KR20080090400A

KR20080090400A - 5-아미노-3Ｈ-티아졸로[4,5-ｄ]피리미딘-2-온의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080090400A
Application number: KR1020087014973A
Authority: KR
Inventors: 팅민 왕; 존 에스 엔지; 스티븐 이 웨버
Original assignee: 애나디스 파마슈티칼스, 인코포레이티드
Priority date: 2005-11-21
Filing date: 2006-11-20
Publication date: 2008-10-08
Also published as: CN101365705A; JP2009516709A; JP5117391B2; SG152296A1; EP1973920A2; TW200736265A; AU2006318260B2; DE602006015700D1; AR058210A1; CA2630463C; CA2630463A1; WO2007062355A3; WO2007062355A2; US20070117979A1; EP1973920B1; AU2006318260A1; IL191568A0; BRPI0618789A2; ES2345904T3; NO20082365L

Abstract

본 발명은 면역조절제로서의 용도를 가진 티아졸로[4,5-d]피리미딘 뉴클레오사이드의 제조에서 유용한 중간체인 표제 화합물인 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법에 관한 것이다.

면역조절제, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온

Description

5-아미노-3Ｈ-티아졸로[4,5-ｄ]피리미딘-2-온의 제조 방법{Process for the preparation of 5-amino-3H-thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-one}

다양한 D- 및 L-퓨린 뉴클레오사이드 유사체는 면역조절제로서의 용도로서 연구하였다. 이런 목적에 대한 용도를 가질 수 있는 뉴클레오사이드 유사체의 종류는 전문이 본 명세서에 참조로 포함되고, 아나디스 제약회사에 양도된 미국특허출원 제 2005/0070556에 개시된 화합물들과 같은 티아졸로[4,5-d]피리미딘 뉴클레오사이드들이다. 이런 화합물들은, 예를 들어, 아래 구조식의 5-아미노-3-β-D-리보퓨라노실-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온

을 포함한다.

이런 및 다른 티아졸로[4,5-d]피리미딘 뉴클레오사이드의 제조에서 유용한 중간체는 피리미딘 염기인 아래 구조식의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온

이다.

이런 화합물의 제조를 위해 효과적이고 비용이 저렴한 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 본 발명은 이런 방법을 제공한다.

본 발명은 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조에 관한 것이다. 상기 방법은

(i) 아래 구조식의 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘

(상기 X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로를 나타낸다)

을 형성하기 위해 아래 구조식의 2,4-다이아미노피리미딘의 할로겐화 단계;

(ii) 아래 구조식의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온

을 형성하기 위해 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘을 축합환화(cyclocondensing)하는 단계; 및

(iii) 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온을 형성하기 위해 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 산화하는 단계를 포함한다.

한 실시예에서, 본 발명은 아래 구조식의 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘

을 축합환화하는 방법에 관한 것이다.

상기 X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로이고, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 형성하기 위해, 축합환화는 아래 구조식을 가진 크산토겐산염

의 존재하에서 수행되며 상기 M은 금속 양이온이고 및 R¹은 알킬 그룹이고;

반응은 불활성 용매의 존재하는 가운데 질소 하에서 상기 시약들을 가열하는 단계를 포함한다.

다른 실시예에서, 본 발명은 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온을 형성하기 위해 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 산화하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 염기 조건하에서 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 산화제와 반응시키고 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온을 생산하기 위해 후속의 산성 가수분해하는 단계를 포함한다.

본 발명은 5-아미노-3-β-D-리보퓨라노실-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온과 같은 티아졸로[4,5-d]피리미딘 뉴클레오사이드의 제조에서 유용한 중간체인 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 및 정제를 위한 새로운 방법을 제공한다. 상기 방법은 2,4-다이아미노피리미딘을 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘으로 변환하고, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 형성하기 위해 축합환화하고 표제의 화합물로 산화하는 후속 단계를 포함한다.

상기 방법은 작업이 단순하고, 효율적이고 강하게 될 수 있어서, 높은 전체 수율과 높은 생산량을 가져온다. 예를 들어, 본 발명의 3 단계 방법은 50% 이상의 수율을 낼 수 있다. 게다가, 상기 방법은 부산물을 총량을 낮추어 환경친화적으로 만들 수 있다. 또한, 상기 방법은 저렴한 시약의 사용을 포함하며, 크로마토그래피의 사용 없이 실행될 수 있고, 규모를 증가시키기 위해 수정될 수 있다. 이와 관련하여, 상기 방법의 출발 물질인, 2,4-다이아미노피리미딘은 비교적 저렴하고 다량으로 상업적으로 구입할 수 있다.

본 발명에서 사용된 대로, "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고 "할로"라는 용어는 이의 치환기를 의미한다.

본 발명에서 사용된 대로, "알킬"이란 용어는 직선형, 가지형 또는 고리형 모이어티(융합 및 브리지드(bridged) 바이사이클 및 스파이로사이클(spirocyclic) 모이어티를 포함) 또는 상기 모이어티의 조합을 가진 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예를 들어, 사이클 모이어티를 가진 알킬 그룹의 경우, 적어도 3개의 탄소 원자를 가져야 한다. 특히 중요한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 포함한다.

본 발명의 화합물들은 토오토머 현상을 나타낼 수 있다. 제공된 각각의 구조식이 모든 가능한 토오토머 형태를 묘사할 수 없지만, 각 구조식은 묘사된 화합물의 어떠한 토오토머 형태를 나타내며 구조식으로 묘사한 특정 화합물 형태에만 한정되는 것은 아니라고 이해된다. 예를 들어(아래 도시), 아래 구조식의 경우 치환기들이 에놀 또는 케토 형태에 도시되는가 아닌가에 상관없이, 동일한 화합물을 나타내는 것으로 이해된다.

본 발명에서 사용된 대로, "금속 양이온"이란 용어는 양이온 금속 이온을 의미한다. 특히 중요한 금속 양이온은 리튬(Li), 나트륨(Na) 및 칼륨(K)의 양이온을 포함하는 주기율표 1A 그룹의 양이온들이다.

본 발명에서 사용된 대로, "불활성 용매"라는 용어는 소정의 반응 또는 반응계의 반응물을 용해시키나 현저하게 반응하지 않을 임의의 용매를 의미한다. 예를 들어, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 형성하기 위해 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘의 축합환화에서, 적절한 불활성 용매는, 예를 들어, N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc) 및 N-메틸 피롤리디논(NMP)을 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용된 대로, "산화제"라는 용어는 화학반응에서 전자를 얻는 물질 또는 종들을 의미한다. 예를 들어, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온을 형성하기 위한 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온의 산화에서, 적절한 산화제는, 예를 들어, 과산화수소(H₂O₂), 우레아 과산화수소(NH₂CONH₂·H₂O₂) 및 하이포아염소산나트륨(NaClO)을 포함할 수 있다.

본 발명의 범위 내에 해당하는 발명의 첫 단계는 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘을 형성하는 2,4-다이아미노피리미딘의 할로겐화를 포함한다. 이 단계는, 예를 들어, 적절한 용매에 2,4-다이아미노피리미딘을 먼저 용해하고 할로겐화제를 반응 혼합물에 주입하여 수행될 수 있다.

이 단계에서 반응 혼합물의 온도는, 예를 들어, 약 0℃부터 실온(약 25℃)과 같은 약 -20℃부터 50℃에 이를 수 있다. 또한, 2,4-다이아미노피리미딘 대 할로겐화제의 몰 비는, 예를 들어, 약 1.0:1.1 대 1.0:1.0과 같은 약 1.0:1.5부터 1.0:1.0에 이를 수 있다. 2,4-다이아미노피리미딘의 그램 당 용매의 부피는, 예를 들어, 약 10ml 내지 30ml와 같이 약 5ml부터 100ml에 이를 수 있다.

적절한 용매들의 예는 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토나이트릴, 메탄올, 에탄올, 물 및 아세트산을 포함한다. 바람직한 용매는 THF 및 아세트산을 포함한다. 할로겐화제들의 예는 Br₂, Cl₂, F₂, I₂ 및 삼브롬화 피리미듐(PyHBr₃)을 포함한다. 바람직한 할로겐화제는 Br₂ 및 PyHBr₃을 포함한다. Br₂ 및 PyHBr₃이 할로겐화제로 사용될 때, 이 첫 단계에서 생산된 화합물은 2,4-다이아미노-5-브로모-피리미딘이다.

이 첫 단계로부터의 반응 생성물은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 반응 생성물은 여과, 중화, 여과 및 용매(예를 들어, 물)에 의한 세척 및/또는 이들의 조합에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

선택적으로, 이 첫 단계로부터의 반응 생성물은 중화되고, 농축되어 분리 없이 다음 단계로 이어질 수 있다.

치화된 피리미딘 화합물의 할로겐화의 다른 방법들은 예를 들어, 잉글리쉬 등., J Am . Chem . Soc'y, 68, 453-58(1946).

본 발명의 범위 내에 해당되는 방법의 다음 단계는 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 형성하기 위해 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘을 축합환화하는 것을 포함한다. 이 단계는, 2,4-다이아미노-5-브로모-피리미딘과 같은 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘을 예를 들어, 아래 일반식을 갖는 크산토겐산염 화합물과 반응시켜 수행될 수 있다:

여기서 M은 금속 양이온을 나타내고 R¹은 알킬 그룹이다. 이런 반응은, 예를 들어, 특정한 시간 동안 N₂하에서, 가열하며 불활성 용매 속에서 두 시약을 용해시켜 수행될 수 있다.

이 단계에서 반응 온도는, 예를 들어, 약 50℃부터 200℃에 이를 수 있다. 다른 실시예에서, 이 단계를 위한 온도 범위는 약 130℃ 내지 180℃이다. 또한, 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘 대 크산토겐산염 화합물의 몰 비는, 예를 들어, 약 1:2부터 1:1까지와 같은 약 1:10부터 1:1에 이를 수 있다. 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘의 그램 당 용매의 부피는, 예를 들어, 약 10ml부터 40ml와 같이 약 5ml부터 100ml에 이를 수 있다.

적절한 불활성 용매들의 예는 DMF, NMP, DMAc(다이메틸아세트아마이드), DMSO(다이메틸설폭사이드), 다이메틸설폰 및 설폴레인(테트라메틸렌 설폰)을 포함한다.

크산토겐산염 화합물에 관해서, 적절한 금속 양이온의 예는 칼슘과 나트륨을 포함한다. 알킬 그룹의 예는 메틸과 에틸을 포함한다. 바람직한 크산토겐산염 화합물은 크산토겐화 에틸칼륨이다.

이 단계로부터의 반응 생성물은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 반응 생성물은 물의 첨가, 중화, 여과 및 용매(예를 들어, 물 및/또는 에탄올)에 의한 세척 및/또는 이들의 조합에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

본 발명의 범위 내에 해당되는 방법의 다음 단계는 표제 화합물인 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온을 형성하기 위해 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 산화하는 단계를 포함한다. 이 단계는, 예를 들어, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 염기성 조건하에서 산화제와 반응시키고 후속의 산성 가수분해하여 수행될 수 있다.

이 단계에서 반응 온도는, 예를 들어, 약 0℃부터 100℃에 이를 수 있다. 다른 실시예에서, 온도는 약 20℃부터 90℃에 이른다.

또한, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온 대 산화제의 몰 비는, 예를 들어, 약 1:3부터 1:2까지와 같은 약 1:5부터 1:1에 이를 수 있다. 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온의 그램 당 용매의 부피는, 예를 들어, 약 10ml 내지 30ml와 같이 약 5ml부터 100ml에 이를 수 있다.

본 발명의 적어도 하나의 실시예에서, 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온이 산화제와 반응하는 염기 조건은 무기 염기와 같은 염기를 먼저 용해하고, 이어서 물속에서 결과로 얻은 용액에 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 첨가함으로써 제공될 수 있다. 산화제가 용액에 첨가될 수 있다. 염기 대 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온의 몰 비는, 예를 들어, 약 1:3부터 1:1와 같은 약 1:5부터 1:1에 이를 수 있다.

사용될 수 있는 염기들의 예는 염기들의 예는 NaOH 및 KOH 같은 무기 염기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 산화제들의 예는 과산화수소, 우레아 과산화수소및 차아염소산나트륨을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 가수분해에 사용된 산들은, 예를 들어, HCl(농축된 HCl을 포함하는)과 같은 임의의 적절한 산을 포함할 수 있다.

표제 생성물인 이 단계로부터의 반응 생성물은 당업자에게 공지된 임의의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 반응 생성물은 여과, 염기에 의한 중화, 여과 및 용매(예를 들어, 물 및/또는 아세토나이트릴)에 의한 세척 및/또는 이들의 조합에 의해 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

본 발명의 한 실시예에서 표제 화합물은 3개의 개별 공정 단계를 위해 크로마토그래피 또는 정제의 사용 없이 제조될 수 있다.

다음 비제한적인 실시예들은 본 발명을 설명한다.

화합물들의 제조

아래 개시된 실시예들에서, 달리 정의하지 않으면 나타낸 모든 온도는 ℃이고 모든 부(part)와 퍼센트는 중량이다. 시약들은 알드리치 케미컬 컴퍼니 또는 랑카스터 합성 Ltd와 같은 상업적 공급업체로부터 구입하였고 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 사용하였다. 테트라하이드로퓨란(THF) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF)는 확실히 밀봉된 병으로 알드리치로부터 구입하였고 받은 대로 사용하였다.

아래 설명한 반응은 무결정 용매 속에서 주위 온도(달리 나타내지 않음)에서 아르곤 또는 질소의 양압 하에서 일반적으로 수행하였다. 상기 반응은 TLC에 의해 측정 및/또는 LC-MS에 의해 분석 및 출발 물질의 소비에 의해 판단된 대로 종결된다. 분석 박층 크로마토그래피(TLC)를 유리 보강 실리카 겔 60 F254 0.2mm 판(EM Science)에서 수행하였고 UV광(254nm)으로 가시화하고 후속으로 열에 의해 가시화하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 및 ¹³C-NMR은 400MHz에서 작동하는 바리안 머큐리-VX 400 장치상에 기록하였다. NMR 스펙트럼은 참고 기준(7.27ppm 및 77.00ppm)으로서 클로로포름, CD₃OD(3.4 및 4.8ppm 및 49.3ppm), DMSO-d₆ 또는 적절한 경우 내부에 테트라메틸실란(0.00ppm)을 사용하여, CDCl₃ 용액(ppm으로 기록됨)으로 얻었다. 다른 NMR 용액은 필요에 따라 사용하였다. 피크 다중선이 나타낸 경우, 다음 약칭을 사용한다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), m(다중항), br(넒음), dd(이중항의 이중항), dt(삼중항의 이중항). 기록된 결합 상수는 헤르즈(Hz)로 나타낸다.

기록된 질량 스펙트럼은 아나디스 제약회사의 분석 화학부에 의해 수행된 (+)ES 또는 APCI(+)이다.

상기 합성 경로 및 실험 방법은 가장 일반적인 화학 약자, THF(테트라하이드로퓨란), DMF(N,N-다이메틸포름아마이드), EtOAc(에틸 아세테이트), DMSO(다이메틸 설폭사이드), MeCN(아세토나이트릴), MeOH(메탄올), HPLC(고압 액체 크로마토그래피), TLC(박층 크로마토그래피), Br₂(브롬), H₂O₂(과산화수소) 등을 사용한다.

실시예 1

단계 1: 2,4- 다이아미노 -5- 브로모 -피리미딘으로 할로겐화

아세트산(375ml) 속의 2,4-다이아미노피리미딘(25g, 0.23mol, 1.0eq)의 교반하는 혼합물에 실온에서 Br₂를 첨가하였다(36.3g, 0.23mol, 1.0eq). 결과로 얻은 혼합물을 실온(약 25℃)에서 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 노란색 고체를 물(250ml)과 혼합하고 결과로 얻은 혼합물의 pH를 50% NaOH 용액을 사용하여 8-9로 조절하였다. 30분 동안 실온에서 계속 교반하고 혼합물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 흰색 고체인 38g(87%)의 2,4-다이아미노-5-브로모-피리미딘을 생산하였다. ¹H NMR(400 MHz, d ₆ -DMSO) δ6.06(s, 2H, ex. D₂O), 6.50(br, 2H, ex. D₂O), 7.76(s, 1H); MS (+)-ES [M+H] ⁺ m/z 191.

단계 2: 5-아미노-3H- 티아졸로[4,5- d ]피리미딘 -2- 티온으로의 축합환화

DMF(300ml) 속의 2,4-다이아미노-5-브로모-피리미딘(9.5g, 50mmol, 1.0eq)과 크산토겐산화 에틸칼륨(16g, 100mmol, 2eq)의 용액을 N₂하에서 10시간 동안 환류될 때까지 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물(600ml)을 첨가하였다. 용액의 pH를 H₂SO₄(2ml)를 사용하여 약 5로 조절하고 결과로 얻은 현탁액을 30분 동안 50-60℃에서 교반하고 약 30℃로 냉각하고, 물로 세척하였다. 생성물을 50-60℃에서 진공하에서 건조하여 노란색 고체인 8.2g(89%)의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 생산하였다. ¹HNMR(400 MHz, d ₆ -DMSO). δ6.91(s, 2H, ex. D₂O), 8.34(s, 1H), 12.3(br, 1H ex. D₂O); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 185.

단계 3: 5-아미노-3H- 티아졸로[4,5- d ]피리미딘 -2-온으로의 산화

방식 A: 물(20ml) 속의 NaOH(0.6g, 15mmol, 3eq)의 용액에 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온(0.92g, 5mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하여 용해하였다. 상기 용액에 H₂O₂(0.68g, 2.3ml(30%), 20mmol, 4eq)의 수용액을 적하하여 천천히 첨가하고, 50℃이하로 유지하였다. 반응 용액을 실온(약 25℃)으로 냉각하였다. 농축된 HCl(37%, 6ml)을 pH가 1 미만일 때까지 상기 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트(2g)를 현탁액에 첨가하고 현탁액을 여과하고 물(10ml)로 세척하였다. pH를 5-5.5로 조절하기 위해 50% NaOH 용액을 여과물에 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 50℃에서 건조하여 옅은 노란색 고체인 0.52g(62%)의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온을 생산하였다. ¹H NMR(400 MHz, d ₆ -DMSO) δ6.70(s, 2H, ex. D₂O), 8.2(s, 1H), 12.2(br s, 1H, ex. D₂O); MS (+)-ES [M+H]⁺ m/z 169.

선택적으로, 단계 3을 위한 방식은 과산화수소 대신에 우레아 과산화수소를 사용하여 수행될 수 있다:

방식 B: 물(20ml) 속의 NaOH(0.6g, 15mmol, 3eq)의 용액에 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온(0.92g, 5mmol, 1.0eq)을 첨가하였다. 상기 용액에 우레아 과산화수소(2.8g, 30mmol, 6eq)의 수용액을 적하하여 천천히 첨가하고, 50℃ 이하로 유지하였다. 반응 용액을 실온(약 25℃)으로 냉각하였다. 농축된 HCl(37%, 6ml)을 pH가 1 미만일 때까지 상기 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트(2g)를 현탁액에 첨가하고 현탁액을 여과하고 물(10ml)로 세척하였다. pH를 5-5.5로 조절하기 위해 50% NaOH 용액을 여과물에 첨가하였다. 용액을 30분 동안 50-60℃까지 가열하였다. 결과로 얻은 용액을 실온으로 냉각하고, 교반하고, 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 50℃에서 건조하여 옅은 노란색 고체인 0.56g(67%)의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온을 생산하였다. 이 생성물의 ¹H NMR, HPLC 및 LCMS 분석은 상기 실시예 1의 단계 2에서의 방식 A에서 개시한 생성물과 동일하다.

실시예 2

2,4-다이아미노피리미딘(5.5g, 0.05mol, 1.0eq)와 THF(200ml)의 혼합물에 3 부분으로 0℃에서 삼브롬화 피리디늄(17.5g, 0.055mol, 1.1eq)을 첨가하였다. 결과로 얻은 혼합물을 약 0℃에서 2시간 동안 교반하고 여과하고 THF(20ml)로 세척하였다. 노란색 고체를 물(100ml)과 혼합하고 결과로 얻은 혼합물을 10% NaOH 용액으로 중화하여 pH를 약 7로 조절하였다. 30분 동안 실온에서 계속 교반하고 그 후 혼합물을 여과하고, 물(2x20ml)로 세척하고 진공하에서 50℃에서 건조시켜 흰색 고체인 8.2g(87%)의 2,4-다이아미노-5-브로모-피리미딘을 생산하였다. 이 생성물의 ¹H NMR, HPLC 및 LCMS 분석은 상기 실시예 1의 단계 1에서 개시한 생성물과 동일하다.

DMF(30ml) 속의 2,4-다이아미노-5-브로모-피리미딘(0.95g, 5mmol, 1.0eq)과 크산토겐산화 에틸칼륨(1.6g, 10mmol, 2eq)의 용액을 N₂하에서 10시간 동안 환류될 때까지 가열하였다. 반응 용액을 실온(약 25℃)으로 냉각하고, 물(20ml)을 첨가하였다. 용액의 pH를 3.6 N H₂SO₄에 의해 약 5로 조절하였다. 결과로 얻은 혼합물을 1시간 동안 50-60℃까지 가열하고 2시간 동안 실온으로 냉각하고 여과하고, 물(20ml)과 에탄올(20ml)로 세척하고 건조하여 노란색 고체인 0.8g(87%)의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 생산하였다. 이 생성물의 ¹H NMR, HPLC 및 LCMS 분석은 상기 실시예 1의 단계 2에서 개시한 생성물과 동일하다.

5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온(0.24g, 1.3mmol, 1.0eq)을 0.1g NaOH(2.5mmol, 2.5eq)를 함유하는 8ml 물에 용해하였다. 결과로 얻은 용액을 80℃로 가열하였다. 차아염소산 나트륨(NaClO)의 용액(4.4ml, 10-13% 용액, 5eq)을 약 80℃에서 상기 용액에 천천히 첨가하고 30분 동안 80-90℃에서 계속해서 교반하였다. 상기 용액을 약 70℃로 냉각하고 농축된 HCl 용액(0.3ml, 37%, 2.3eq)을 첨가하고, 그 후 결과로 얻은 용액을 1시간 동안 80-90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 10% NaOH 용액을 사용하여 여과물의 pH를 5-5.5로 조절하였다. 결과로 얻은 혼합물을 1시간 동안 60℃까지 가열하고, 실온으로 냉각하고 적어도 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 물과 아세토 나이트릴로 세척하여 진공하에서 옅은 노란색 고체인 0.06g(27%)의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온을 생산하였다. 이 생성물의 ¹H NMR, HPLC 및 LCMS 분석은 상기 실시예 1의 단계 3에서 개시한 생성물과 동일하다.

상기 설명은 예시적이고 설명을 위한 것이고, 본 발명과 이의 바람직한 실시예를 예시하려는 것으로 이해된다. 일상적인 실험을 통해, 당업자는 본 발명의 취지를 벗어나지 않으며 할 수 있는 뚜렷한 변형과 변화를 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 설명에 의해 정의되지 않고 다음 청구항과 이의 균등물에 의해 정의된다.

본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims

(i) 아래 구조식의 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘

(상기 X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로를 나타낸다)

을 형성하기 위해 아래 구조식의 2,4-다이아미노피리미딘의 할로겐화 단계;

(ii) 아래 구조식의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온

을 형성하기 위해 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘을 축합환화하는 단계; 및

(iii) 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온을 형성하기 위해 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 산화하는 단계를 포함하는 아래 구조식

의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 X는 Br 및 Cl로부터 선택되는 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 2 항에 있어서,

상기 X는 Br인 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

아래 구조식

(상기 M은 금속 양이온이고 및 R¹은 알킬 그룹이다)을 가진 크산토겐산염의 존재하에서 수행되는 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 4 항에 있어서,

상기 M은 칼륨 양이온 및 나트륨 양이온으로부터 선택되고 R¹은 메틸 그룹 및 에틸 그룹으로부터 선택되는 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 5 항에 있어서,

상기 M은 칼륨 양이온이고 R¹은 에틸 그룹인 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 산화 단계는 염기 조건하에서 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 산화제와 반응시키고 후속의 산성 가수분해하는 단계를 포함하는 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 7 항에 있어서,

상기 산화제는 과산화수소, 우레아 과산화수소 및 차아염소산 나트륨으로부터 선택되는 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 8 항에 있어서,

상기 산화제는 과산화수소인 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 4 항에 있어서,

상기 X는 Cl 및 Br로부터 선택되고, M은 칼륨 양이온 및 나트륨 양이온으로부터 선택되고 R¹은 메틸 그룹 및 에틸 그룹으로부터 선택되고 상기 산화 단계는 염기 조건하에서 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온을 산화제와 반응시키고 후속의 산성 가수분해하는 단계를 포함하는 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
제 10 항에 있어서,

상기 X는 Br이고 M은 칼륨 양이온이고, R¹은 에틸 그룹이고 상기 산화제는 과산화수소인 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온의 제조 방법.
아래 구조식의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온

을 형성하기 위해 아래 구조식의 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘

(상기 X는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로이다)을 축합환화하는 방법에 있어서,

상기 축합환화는 아래 구조식

(상기 M은 금속 양이온이고 및 R¹은 알킬 그룹이다)을 가진 크산토겐산염의 존재하에서 수행되고; 상기 반응은 불활성 용매의 존재하에서 상기 반응물의 용액을 가열하는 단계를 포함하는 축합환화 방법.
제 12 항에 있어서,

상기 X는 Br 또는 Cl로부터 선택되고, M은 칼륨 양이온 및 나트륨 양이온으로부터 선택되고, R¹은 메틸 그룹 및 에틸 그룹으로부터 선택되며, 상기 불활성 용매는 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드(DMAc) 및 N-메틸 피롤리디논(NMP)으로부터 선택되는 축합환화 방법.
제 13 항에 있어서,

상기 X는 Br이고, M은 칼륨 양이온이고, R¹은 에틸 그룹이고 상기 불활성 용매는 DMF인 축합환화 방법.
제 12 항에 있어서,

2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘 대 크산토겐산염 화합물의 몰 비는 약 1:10 부터 1:1에 이르고, 온도는 약 50℃부터 200℃에 이르고, 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘의 그램 당 불활성 용매의 부피는 약 5ml부터 100ml에 이르는 축합환화 방법.
제 15 항에 있어서,

2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘 대 크산토겐산염 화합물의 몰 비는 약 1:2부터 1:1에 이르고, 온도는 약 140℃부터 165℃에 이르고, 2,4-다이아미노-5-할로-피리미딘의 그램 당 불활성 용매의 부피는 약 10ml부터 40ml에 이르는 축합환화 방법.
아래 구조식의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-온

을 형성하기 위해 아래 구조식의 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온

을 산화하는 방법에 있어서,

상기 방법은 염기 조건하에서 5-아미노-3H-티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-티온 을 산화제와 반응시키고 후속의 산성 가수분해하는 단계를 포함하는 산화방법.
제 17 항에 있어서,

상기 염기는 NaOH 및 KOH로부터 선택되고 상기 산화제는 과산화수소, 우레아 과산화수소 및 차아염소산 나트륨으로부터 선택되는 산화방법.
제 18 항에 있어서,

상기 염기는 NaOH이고, 상기 산화제는 과산화수소이고 상기 산은 HCl인 산화방법.
제 17 항에 있어서,

상기 산화 및 후속의 산성 가수분해 반응의 온도는 약 20℃부터 100℃에 이르는 산화방법.