CN101365705A - 制备5-氨基-3H-噻唑并[4,5-d]嘧啶-2-酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及标题化合物5－氨基－3H－噻唑并[4，5－d]嘧啶－2－酮的制备方法，该化合物是制备某些可用作免疫调节剂的噻唑并[4，5－d]嘧啶核苷的有用中间体。
Description
发明领域
本发明涉及制备标题化合物，5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的方法，该化合物是制备某些可用作免疫调节剂的噻唑并[4，5-d]嘧啶核苷的有用中间体。
发明背景
已经研究出多种D-和L-嘌呤核苷类似物用作免疫调节剂。可用于该用途的一类核苷类似物是噻唑并[4，5-d]嘧啶核苷，例如转让给安那迪斯药品股份有限公司(Anadys Pharmaceuticals，Inc)的美国公开的申请第2005/0070556号中所揭示的那些化合物，该申请的全部内容纳入本文作为参考。这些化合物包括例如下式的5-氨基-3-β-D-呋喃核糖基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮，
制备这种和其它的噻唑并[4，5-d]嘧啶核苷的有用中间体是嘧啶碱，下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮
希望能提供一种制备该化合物的有效且成本低的方法。本发明提供了这样一种方法。
发明概述
本发明涉及5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的制备方法，所述方法包括：
(i)卤化下式的2，4-二氨基嘧啶，
以形成下式的2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶
式中X代表选自F、Cl、Br或I的卤素；
(ii)环化缩合所述2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶，以形成下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮
(iii)氧化所述5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮，以形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
在一个实施方式中，本发明涉及环化缩合下式的2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶，以形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮的方法，
式中X是选自F、Cl、Br或I的卤素，其中所述环化缩合是在下式的黄原酸盐化合物的存在下进行的，
式中M是金属阳离子，R1是烷基，且
所述反应包括在氮气下在惰性溶剂的存在下加热上述的反应物。
在另一个实施方式中，本发明涉及将5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮氧化，形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的方法，其中上述方法包括使5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮与氧化剂在碱性条件下反应，接着酸性水解以得到所需的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
发明详述
本发明提供制备和纯化5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的新颖方法，该化合物是制备诸如5-氨基-3-β-D-呋喃核糖基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的噻唑并[4，5-d]嘧啶核苷的有用中间体。上述方法包括将2，4-二氨基嘧啶转化为2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶，然后环化缩合，得到5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮，接着将其氧化为标题化合物。
所述方法操作简单、有效、持久，且总产率高、生产量大。例如，本发明的三步法的产率大于50％。此外，可使得所述方法对环境友好，总的废料量低。而且，所述方法涉及使用廉价的试剂，可在不使用色谱的情况下实施，且可适合于放大。在这点上，用于该方法的原料，2，4-二氨基嘧啶相对廉价且可以从市场上大量购得。
本文所用的术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘，术语“卤代”指的是氟、氯、溴和碘取代基。
本文所用的术语“烷基”包括具有直链、支链或环状部分(包括稠合和桥连的双环和螺环部分)或上述部分的组合的饱和单价烃基。对于具有环状部分的烷基，上述基团必须具有至少三个碳原子。特别值得注意的烷基包括甲基、乙基、丙基和丁基。
本发明的化合物显示出互变异构现象。尽管所提供的各个结构式图不能清楚地描绘所有可能的互变异构形式，但要理解各结构式是用来表示所描述化合物的所有互变异构形式，而不仅仅限于结构式图所描绘的具体化合物形式。例如(如下所示)，对于下式，要理解，不论所示的取代基是烯醇式还是酮式，它们都表示相同的化合物。
本文所用的术语“金属阳离子”指的是阳离子金属离子。特别值得注意的金属阳离子是周期表1A族的那些金属阳离子，包括锂(Li)、钠(Na)和钾(K)的阳离子。
本文所用的术语“惰性溶剂”指的是能溶解给定反应或反应体系的反应物但不会明显与所述反应物反应的任何溶剂。例如，在环化缩合2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶以形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮中，适合的惰性溶剂可包括例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
本文所用的术语“氧化剂”指的是在化学反应中得到电子的物质或物种。例如，在将5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮氧化形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮中，适合的氧化剂包括例如过氧化氢(H2O2)、过氧化氢合尿素(NH2CONH2.H2O2)和次氯酸钠(NaClO)。
落在本发明范围内的方法的第一步包括将2，4-二氨基嘧啶卤化形成2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶。例如，该步可通过首先将2，4-二氨基嘧啶溶解在适当的溶剂中，然后向反应混合物中引入卤化剂来进行。
例如，该步中的反应混合物的温度范围可约为-20℃到50℃，例如约0℃到室温(约25℃)。此外，例如，2，4-二氨基嘧啶与卤化剂的摩尔比范围可约为1.0:1.5到1.0:1.0，例如约1.0:1.1到1.0:1.0。例如，每克2，4-二氨基嘧啶的溶剂体积约为5-100ml，例如约10-30ml。
适合的溶剂的例子包括四氢呋喃(THF)、乙腈、甲醇、乙醇、水和乙酸。优选的溶剂包括THF和乙酸。卤化剂的例子包括Br2、Cl2、F2、I2和三溴化吡啶鎓(PyHBr3)。优选的卤化剂包括Br2和PyHBr3。当使用Br2或PyHBr3作为卤化剂时，在第一步中所生成的化合物是2，4-二氨基-5-溴-嘧啶。
可通过本领域技术人员已知的任何方法从反应混合物中分离第一步的反应产物。例如，可通过过滤、中和、过滤与用溶剂(例如水)洗涤和/或这些方法的组合来从反应混合物中分离反应产物。
或者，该第一步的反应产物可被中和、浓缩并进行下一步，无需分离。
卤化取代的嘧啶化合物的其它方法在例如English等人的J Am.Chem.Soc’y，68，453-58(1946)中已有揭示。
落在本发明范围内的方法的下一步包括将2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶环化缩合形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮。例如，该步可通过将2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶，例如2，4-二氨基-5-溴-嘧啶与具有以下通式的黄原酸盐化合物反应来进行：
式中，M代表金属阳离子，R1是烷基。例如，该反应可通过在加热和氮气下，将两种试剂溶解在惰性溶剂中一段特定的时间来进行。
在该步中反应溶液的温度的范围可为例如约50-200℃。在另一种实施方式中，该步的温度范围约为130-180℃。此外，所述2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶与黄原酸盐化合物的摩尔比的范围约为1:10到1:1，例如约1:2到1:1。每克2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶的溶剂体积范围可为例如约5-100ml，例如约10-40ml。
适合的惰性溶剂的例子包括DMF、NMP、DMAc(二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、二甲砜和环丁砜(四氢噻吩砜)。
关于黄原酸盐化合物，适合的金属阳离子的例子包括钾和钠。烷基的例子包括甲基和乙基。优选的黄原酸盐化合物的例子是乙基黄原酸钠。
可通过本领域技术人员已知的任何方法从反应混合物中分离该步的反应产物。例如，可通过加入水、中和、过滤、用溶剂(例如水和/或乙醇)洗涤和/或这些方法的组合来从反应混合物中分离反应产物。
落在本发明范围内的方法的下一步包括将5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮氧化形成标题化合物5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮。例如，该步可通过使5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮与氧化剂在碱性条件下反应，接着进行酸性水解来进行。
在该步中反应溶液的温度的范围可为例如约0-100℃。在另一种实施方式中，所述温度范围约为20-90℃。
此外，所述5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮与氧化剂的摩尔比的范围可为例如约1:5到1:1，如约1:3到1:2。每克5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮的溶剂体积范围可为例如约5-100ml，如约10-30ml。
在本发明的至少一种实施方式中，可通过首先将碱，例如无机碱溶解在水中，然后向得到的溶液中加入5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮来提供5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮与氧化剂进行反应的碱性条件。然后可以向溶液中加入氧化剂。碱与5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮的摩尔比的范围可为例如约1:5到1:1，如约1:3到1:1。
可使用的碱的例子包括但不限于无机碱，例如NaOH和KOH。氧化剂的例子包括但不限于过氧化氢、过氧化氢合尿素和次氯酸钠。可用于水解的酸包括任何适合的酸，例如HCl(包括浓HCl)。
可通过本领域技术人员已知的任何方法从反应混合物中分离该步的反应产物，即标题化合物。例如，可通过过滤、用碱中和、过滤和用溶剂(例如水和/或乙腈)洗涤和/或这些方法的组合来从反应混合物中分离反应产物。
在本发明的一种实施方式中，对于三个独立的方法步骤的各步骤，无需使用色谱分离或纯化，即可制得标题化合物。
以下非限制性的实施例阐述本发明。
化合物的制备
在下述的实施例中，除非另有说明，所有的温度都是以摄氏度给出，所有的份和百分比都是以重量计的。试剂购自市场供应商，例如奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemical Company)或兰开斯特合成有限公司(Lancaster SynthesisLtd.)，除非另有说明，无需纯化直接使用。四氢呋喃(THF)和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)购自Aldrich，在安全密封瓶(Sure Seal bottle)中，收到即用。
以下给出的反应通常是在正压的氩气或氮气中于室温下(除非另有说明)在无水溶剂中进行的。用TLC分析和/或用LC-MS分析反应，并通过判断原料的消耗终止反应。在玻璃背衬的硅胶60 F254 0.2毫米板(EM Science)上进行分析型薄层色谱(TLC)，并在UV光(254nm)、然后加热下观察。
在Varian Mercury-VX400仪器上于400MHz下操作记录1H-NMR谱和13C-NMR谱。NMR谱从CDCl3溶液(单位ppm)中得到，用氯仿作为参比的标准物(7.27ppm和77.00ppm)，适当时为CD3OD(3.4和4.8ppm和49.3ppm)，DMSO-d6，或内标的四甲基甲硅烷(0.00ppm)。可按需使用其它的NMR溶剂。报道峰多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(加宽的峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数(给出时)记录为赫兹(Hz)。
用安那迪斯药品股份有限公司的分析化学部门管理的(+)-ES或APCI(+)LC/MS记录质谱。
所述的合成途径和实验步骤中使用很多常见的化学缩写：THF(四氢呋喃)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、EtOAc(乙酸乙酯)、DMSO(二甲亚砜)、MeCN(乙腈)、MeOH(甲醇)、HPLC(高压液相色谱)、TLC(薄层色谱)、Br2(溴)、H2O2(过氧化氢)等。
实施例1
步骤1：卤化为2.4-二氨基-5-溴-嘧啶
在室温下，向搅拌的2，4-二氨基嘧啶(25克，0.23摩尔，1.0当量)在乙酸(375毫升)中的混合物加入Br2(36.3克，0.23摩尔，1.0当量)。将得到的混合物在室温(约25℃)下搅拌2小时，然后过滤。将黄色固体与水(250毫升)混合，使用50％的NaOH溶液将所得到的混合物的pH调节到8-9。在室温下继续搅拌30分钟，并过滤混合物，用水洗涤，然后真空干燥，得到38g(87％)2，4-二氨基-5-溴-嘧啶，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 6.06(s，2H，ex.D2O)，6.50(br，2H，ex.D2O)，7.76(s，1H)；MS(+)-ES[M+H]+ m/z 191。
步骤2：环化缩合为5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮
在氮气下，将2，4-二氨基-5-溴-嘧啶(9.5克，50毫摩尔，1.0当量)和乙基黄原酸钾(16克，100毫摩尔，2当量)的DMF(300毫升)溶液加热回流10小时、将反应溶液冷却至室温，并加入水(600毫升)。然后使用H2SO4(2毫升)将溶液的pH调节至约5，将得到的悬浮液在50-60℃搅拌30分钟，冷却至约30℃，过滤并用水洗涤。在50-60℃真空干燥产物，得到8.2g(89％)5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮，为黄色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO).δ 6.91(s，2H，ex.D2O)，8.34(s，1H)，12.3(br，1H，ex.D2O)；MS(+)-ES[M+H]+ m/z 185。
步骤3：氧化为5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮
过程A：向NaOH(0.6克，15毫摩尔，3当量)的水(20毫升)溶液中加入5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮(0.92克，5毫摩尔，1.0当量)。搅拌混合物至溶解。向以上溶液中缓慢滴加H2O2水溶液(0.68克，2.3毫升(30％)，20毫摩尔，4当量)，并使温度保持在50℃以下。然后将反应冷却至室温(约25℃)。向上述溶液中加入浓HCl(37％，6毫升)直到pH小于1。在室温搅拌混合物30分钟。向悬浮液中加入硅藻土(2g)，过滤悬浮液并用水(10毫升)洗涤。向滤液中加入50％的NaOH溶液将pH调节至5-5.5，搅拌30分钟，过滤，用水洗涤并在50℃真空干燥，得到0.52g(62％)5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 6.70(s，2H，ex.D2O)，8.2(s，1H)，12.2(br s，1H，ex.D2O)；MS(+)-ES[M+H]+ m/z 169。
或者，可以使用过氧化氢合尿素代替过氧化氢进行步骤3的过程。
过程B：向NaOH(0.6克，15毫摩尔，3当量)的水(20毫升)溶液中加入5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮(0.92克，5毫摩尔，1.0当量)。搅拌混合物至溶解。向以上溶液中缓慢滴加过氧化氢合尿素(2.8克，30毫摩尔，6当量)，并使温度保持在50℃以下。然后将反应冷却至室温(约25℃)。向上述溶液中加入浓HCl(37％，6毫升)直到pH小于1。在室温搅拌混合物30分钟。向溶液中加入硅藻土(2g)，过滤溶液并用水(10毫升)洗涤。向滤液中加入50％的NaOH溶液将pH调节至5-5.5。将溶液加热到50-60℃持续30分钟。将得到的溶液冷却至室温，过滤，用水洗涤并在50℃真空干燥，得到0.56g(67％)5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为浅黄色固体。该产物的1H NMR、HPLC和LCMS分析与上面的实施例1步骤2的过程A中所述的产物相同。
实施例2
步骤1：卤化为2，4-二氨基-5-溴-嘧啶
在0℃下，分三份向2，4-二氨基嘧啶(5.5克，0.05摩尔，1.0当量)和THF(200毫升)的混合物中加入三溴化吡啶鎓(17.5克，0.055摩尔，1.1当量)。得到的混合物在约0℃搅拌2小时，过滤并用THF(20毫升)洗涤。将黄色固体与水(100毫升)混合，用10％NaOH溶液将所得到的混合物中和至pH约为7。在室温下继续搅拌30分钟，然后过滤混合物，用水(2×20毫升)洗涤并在50℃真空干燥，得到8.2g(87％)2，4-二氨基-5-溴-嘧啶，为白色固体。该产物的1H NMR、HPLC和LCMS分析与实施例1的步骤1中所述的产物相同。
步骤2：环化缩合为5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮
在氮气下，将2，4-二氨基-5-溴-嘧啶(0.95克，5毫摩尔，1.0当量)和乙基黄原酸钾(1.6克，10毫摩尔，2.0当量)的DMF(30毫升)溶液加热回流10小时。将反应溶液冷却至室温(约25℃)并向溶液中加入水(30毫升)。用3.6N H2SO4将溶液的pH调节至约5。将得到的混合物加热到50-60℃，持续1小时，冷却至室温搅拌2小时，过滤并用水(20毫升)和乙醇(20毫升)洗涤，干燥得到0.8g(87％)5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮，为黄色固体。该产物的1HNMR、HPLC和LCMS分析与实施例1步骤2中的产物相同。
步骤3：氧化为5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮
将5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮(0.24克，1.3毫摩尔，1.0当量)溶解在含有0.1gNaOH(2.5毫摩尔，2.5当量)的8毫升水中。将得到的溶液加热到80℃。在约80℃，将次氯酸钠(NaClO)(4.4毫升，10-13％溶液，5当量)缓慢加入到上述溶液中，并在80-90℃继续搅拌30分钟。将溶液冷却至约70℃并加入浓盐酸(0.3毫升，37％，2.3当量)，然后将得到的溶液加热到80-90℃，持续1小时。将得到的反应混合物冷却至室温并通过硅藻土垫过滤。用10％的NaOH溶液将滤液的pH调节至5-5.5。得到的混合物加热至60℃，持续1小时。冷却至室温并搅拌至少2小时，过滤并用水和乙腈洗涤得到0.06g(27％)的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮，为浅黄色固体。该产物的1H NMR、HPLC和LCMS分析与实施例1步骤3中的产物相同。
要理解上面的描述在本质上是示例性和解释性的，旨在阐述本发明及其优选实施方式。通过常规的实验，技术人员会认识到可进行不偏离本发明精神的各种明显改进和变化。因此，本发明不受上面的描述限定，而是受所附权利要求及其等价形式限定。
Claims (20)
1.下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮的制备方法，
所述方法包括：
(i)卤化下式的2，4-二氨基嘧啶，
以形成下式的2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶
式中X代表选自F、Cl、Br或I的卤素；
(ii)环化缩合所述2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶，以形成下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮
(iii)氧化所述5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮，以形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，X选自Br或Cl。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，X是Br。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述环化缩合步骤是在下式的黄原酸盐化合物的存在下进行的，
式中M代表金属阳离子，R1是烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，M选自钾阳离子或钠阳离子，R1选自甲基或乙基。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，M是钾阳离子，R1是乙基。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化步骤包括使5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮与氧化剂在碱性条件下反应，接着进行酸性水解。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述氧化剂选自过氧化氢、过氧化氢合尿素，和次氯酸钠。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述氧化剂是过氧化氢。
10.如权利要求4所述的方法，其特征在于，X选自Br或Cl，M选自钾阳离子或钠阳离子，R1选自甲基或乙基，所述氧化步骤包括使5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮与氧化剂在碱性条件下反应，接着进行酸性水解。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，X是Br，M是钾阳离子，R1是乙基，所述氧化剂是过氧化氢。
12.一种方法，所述方法用于环化缩合下式的2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶
式中X是选自F、Cl、Br或I的卤素；
以形成下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮
其中所述环化缩合是在下式的黄原酸盐化合物的存在下进行的，
式中M是金属阳离子，R1是烷基，且
所述反应包括在惰性溶剂的存在下加热上述反应物的溶液。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，X选自Br或Cl，M选自钾阳离子或钠阳离子，R1选自甲基或乙基，所述惰性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，X是Br，M是钾阳离子，R1是乙基，所述惰性溶剂是DMF。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶与黄原酸盐化合物的摩尔比的范围约为1:10到1:1，温度范围约为50-200℃，每克2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶的惰性溶剂的体积范围约为5-100ml。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶与黄原酸盐化合物的摩尔比的范围约为1:2到1:1，温度范围约为140-165℃，每克2，4-二氨基-5-卤代-嘧啶的惰性溶剂的体积范围约为10-40ml。
17.一种方法，所述方法用于氧化下式的5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮，
以形成5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮，
其中所述方法包括：
使5-氨基-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-硫酮与氧化剂在碱性条件下反应，接着进行酸性水解。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述碱选自NaOH或KOH，所述氧化剂选自过氧化氢、过氧化氢合尿素，和次氯酸钠。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述碱是NaOH，所述氧化剂是过氧化氢，所述酸是HCl。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述氧化反应和接着的酸性水解反应的温度范围约为20-100℃。
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