CN1726195B - 嘧啶化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种制备式(1)化合物的方法和该方法中有用的中间体。该方法包括使式R1-CO-CH2-E化合物与式R2-CHX1X2化合物在式R3R4N-C(＝NH)NH2化合物和催化剂存在下反应，生成二氢嘧啶；和氧化二氢嘧啶，生成式(1)化合物。R1为H或烷基基团；R2为H、烷基或芳基基团；R3和R4各自独立地为H、烷基或芳基，或R3和R4相连，与跟它们相连接的氮一起形成5到7元杂环；E为H、未取代的烷基基团、芳基基团或吸电子基团；而X1和X2各自独立地为离去基团，或X1和X2一起代表＝O。
Description
本发明涉及一种制备嘧啶的方法及其制备中有用的中间体化合物。
取代的嘧啶化合物特别在制药工业应用中是有价值的化合物。某些2-氨基嘧啶化合物是制备药用化合物的中间体，尤其是用于治疗高胆甾醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药用化合物。取代的嘧啶化合物的合成路线已经公开于EP-A-0521471和WO0104100中。然而，仍然需要确定制备取代的嘧啶化合物的其他方法。
根据本发明的第一个方面，提供了一种制备式(1)化合物的方法：
式(1)
其包括
a)使式R1-CO-CH2-E的化合物与式R2-CHX1X2的化合物在式R3R4N-C(＝NH)NH2的化合物和催化剂存在下反应，从而生成二氢嘧啶；和
b)将步骤a)中制备的二氢嘧啶氧化，生成式(1)的化合物
其中
R1为H或烷基基团；
R2为H或烷基或芳基基团；
R3和R4各自独立地为H、烷基或芳基，或R3和R4相连，与跟它们相连接的氮一起形成5到7元杂环；
E为H、未取代的烷基基团、芳基基团或吸电子基团；以及X1和X2各自独立地为离去基团，或X1和X2一起代表＝O。
步骤a)中制备的二氢嘧啶可以由式(2)代表：
式(2)
应该理解的是，式(2)化合物可以以多种互变异构体的形式存在，其中双键离域到分子中的其他位置，特别是离域到嘧啶环周围的不同位置。不希望被任何理论所束缚，可以相信，对于式(2)的某些化合物，其主要的互变异构体形式是式(2a)的化合物：
式(2a)
R1代表的烷基基团包括通常含有1到8个碳原子的直链、支链和环状烷基基团。优选的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团。优选的直链和支链烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基基团。最优选R1代表异丙基。
R2代表的烷基基团如以上所述R1所代表的基团。
R2代表的芳基基团既包括芳基也包括杂芳基，而且通常含有至少一个5到7元芳香环。芳基基团的例子包括苯基、萘基和吡啶基基团。最优选R2代表苯基。
R3和R4代表的烷基和芳基基团如以上对R1和R2所述。在某些优选的实施方案中，R3代表甲基并且R4代表H。在其他优选的实施方案中，R3和R4都是H。
R1、R2、R3和R4代表的烷基和芳基基团可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。取代基的例子包括任选取代的烷氧基(优选C1-4-烷氧基)、任选取代的烷基(优选C1-4-烷基)、任选取代的芳基(优选苯基)、任选取代的芳氧基(优选苯氧基)、任选取代的杂环基、聚环氧烷基(优选聚环氧乙烷或聚环氧丙烷)、羧基、氧代、磷代、硫代、硝基、氰基、卤素，尤其是氯和氟、脲基、-SO2F、羟基、酯、-NRaRb、-CORa、-CONRaRb、-NHCORa、羧基酯、砜和-SO2NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为H、任选取代的烷基(优选C1-4-烷基)或任选取代的芳基(优选苯基)，或在-NRaRb、-CONRaRb和-SO2NRaRb中，Ra和Rb同其所连接的氮一起代表脂肪环或芳香环系。所述取代基的任选取代基可以选自同样的取代基列表。
E代表的未取代的烷基为如以上对R1所述的那些未取代的烷基基团。
E代表的芳基基团如以上对R2所述。
E代表的吸电子基团包括硝基基团；腈基团；全卤代烷基基团，如三氟甲基和五氟乙基；酯基团，尤其是羧酸烷基酯基团；磺酰胺基团；酮基团；酰胺基团；和醛基团，尤其是甲醛基团。
E还可以代表式-CHXaXb基团，其中Xa和Xb各自独立地代表卤素，尤其是氯或溴基团、烷氧基基团，尤其是C1-4烷氧基，如甲氧基或乙氧基基团、烷硫基基团，尤其是C1-4烷硫基基团，或Xa和Xb相连，同Xa和Xb所连接的碳一起形成环状乙缩醛或环状硫代乙缩醛，其通常在环上含有5到7个原子。当E代表式-CHXaXb基团时，优选Xa和Xb相同。
E还可以代表的基团是式-CH2E2基团，其中E2代表卤素，尤其是溴或氯，或含磷残基，如磷酸酯，例如式-OP(＝O)(ORc)2、膦酸酯，例如式-P(＝O)(ORc)2、亚磷酸酯，例如式-P(ORc)2、膦，例如式-P(Rc)2，或氧化膦，例如式-P(＝O)(Rc)2，每个中的Rc代表烷基，如C1-4烷基、或芳基，如苯基基团。当E2代表含磷残基时，优选为式-P(＝O)(Rd)2的氧化膦，其中Rd代表甲基、乙基或苯基。
E还可以代表式-CRx＝CRyRz基团，其中Rx、Ry和Rz各自独立地代表H、烷基或芳基。优选Rx和Ry代表H，而Rz代表任选取代的C1-5烷基链。Rz优选被两个羟基取代，通常作为被保护的1，3-二羟基残基出现。Rz优选含有末端羧基基团，尤其是羧基酯基团。Rz最优选为下式基团：
其中R1为烷基基团，优选为叔丁基基团。
式R1-CO-CH2-E的特定化合物是下式的化合物：
其中R1为烷基基团，优选为叔丁基基团。
优选E代表式-CO2(C1-4烷基)基团，尤其是-CO2Me、-CO2Et或-CO2iPr。
X1和X2代表的离去基团包括氯、溴和碘基团，尤其是氯，和烷氧基基团，尤其是C1-4烷氧基基团，如甲氧基。通常当X1和X2为离去基团时，两者都选自氯、溴或碘，或者两者都为烷氧基。最优选X1和X2一起代表＝O。
可以用于本发明方法中的氧化剂包括本领域已知的用于将二氢嘧啶氧化成嘧啶的那些氧化剂。合适的氧化剂的例子包括醌类，如四氯化苯醌，特别是取代的苯醌如2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌；卤素，如溴，过渡金属氧化剂如锰酸钡、氯化铜，任选存在邻二氮杂菲，以及二氧化锰；金属氧化剂，如钯/炭或其他合适的铂系金属；和硫元素。最优选的氧化剂是元素硫和二氧化锰。
在本发明的某些实施方案中，特别是当E代表H或未取代的烷基时，尤其是H时，步骤(a)中得到的反应产物是取代的嘧啶而不是二氢嘧啶。不希望被任何理论所束缚，可以相信，任何生成的二氢嘧啶在氧气存在下自动地被氧化成嘧啶，或二氢嘧啶自我氧化或歧化。
优选的式R1-CO-CH2-E化合物是式(C1-4烷基)-CO-CH2CO2R5化合物，其中R5代表C1-4烷基基团，尤其是甲基、乙基或异丙基基团。最优选的式R1-CO-CH2-E化合物是下式化合物：
式(CH3)2CH-CO-CH2-CO2-C3H7化合物，优选(CH3)2CH-CO-CH2-CO2-CH(CH3)2，构成本发明的另一个方面。上述化合物可以通过类似于本领域已知的制备相似化合物如异丁酰乙酸甲酯和异丁酰乙酸乙酯的方法进行制备。
优选的式R2-CHX1X2化合物是下式的化合物：
其中X3代表取代基，尤其是卤素，并且n是0或1-5。优选X3是氯或氟、烷基，优选甲基，或烷氧基，优选甲氧基。最优选n是1，而X3位于4位上。尤其优选的是4-氟苯甲醛。
优选的式R3R4N-C(＝NH)NH2化合物是胍和甲基胍。式R3R4N-C(＝NH)NH2化合物可以以游离碱形式进行使用，但在许多实施方案中有利的是使用其盐，如硝酸盐、碳酸盐或硫酸盐，尤其是盐酸盐。
可用于本发明的优选催化剂是碱。
可用于本发明方法中的碱优选是无机碱。无机碱的例子包括碱金属和碱土金属的碳酸盐和碳酸氢盐，尤其是钠或钾的碳酸氢盐，最优选钠或钾的碳酸盐。
本发明方法的步骤a)优选使用在所用的反应条件下为惰性的溶剂。在许多实施方案中，使用极性溶剂，优选极性的非质子性溶剂，例如包括二氯甲烷、二甲基亚砜和四氢呋喃。优选的溶剂是酰胺，如N-甲基吡咯烷酮，尤其是二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。如果需要可以使用溶剂的混合物。
在本发明的许多优选实施方案中，任选地在存在溶剂和加到混合物中的催化剂的情况下生成含有式R1-CO-CH2-E化合物、式R2-CHX1X2化合物和式R3R4N-C(＝NH)NH2化合物的混合物。
应该理解的是，本发明方法的步骤a)中采用的反应条件可以在很宽的范围内变化，取决于例如反应物的性质和/或所使用的溶剂。步骤a)中通常采用约50℃到约80℃，例如大约55℃到大约65℃的反应温度。在许多实施方案中，式R3R4N-C(＝NH)NH2化合物与式R1-CO-CH2-E化合物的摩尔比可以有利地采用约1.5∶1至约3.5∶1，例如约2∶1。在许多实施方案中，采用化学计量摩尔比式R2-CHX1X2化合物与式R1-CO-CH2-E化合物，或少量的摩尔过量，例如最高的约1.2∶1的。
方法的步骤b)优选使用在所用反应条件下为惰性的溶剂。根据使用的氧化剂的性质选择溶剂，还可以包括上述步骤a)中所述的溶剂。可用于步骤b)中的溶剂还包括非极性溶剂，例如烃类，如甲苯，和二烷基醚类，如甲基叔丁基醚。如果需要可以使用溶剂的混合物。
应该理解的是，本发明方法的步骤b)中采用的反应条件可以在很宽的范围内变化，取决于例如氧化剂的性质和/或所使用的溶剂。步骤b)通常采用约50℃至约140℃，例如约100℃至约120℃的反应温度。在许多实施方案中，氧化剂比二氢嘧啶采用化学计量摩尔比或摩尔过量。在某些非常优选的实施方案中，使用的氧化剂是MnO2，并采用共沸条件，最优选使用甲苯作为溶剂，尤其优选MnO2与二羟基嘧啶的摩尔比为约2∶1至4∶1。
式(2)化合物和其互变异构体，尤其是式(2a)化合物是新的，其中当R2是未取代的苯基或邻硝基苯基时，E不是H，R3和R4不都为未取代的烷基基团并且R1不为-CH3，因此构成了本发明的又一方面。在这些化合物中，优选R3和R4中至少一个代表H，并且R2优选代表被一个或多个卤素取代的苯基，而且最优选代表4-氟苯基基团。
本发明第一个方面的方法的步骤a)构成了本发明的第三个方面。
本发明第一个方面的方法的步骤b)构成了本发明的第四个方面。
当R3和R4之一为H或都为H时，式(1)或(2)化合物可以和反应物反应，从而在环外的氮上引入取代基，尤其是引入烷基，特别是甲基，或烷基磺酰基或芳基磺酰基，尤其是甲磺酰基取代基。
在本发明的特别优选的方面中，提供了一种制备式(3)化合物的方法：
式(3)
其包括
a)使式R1-CO-CH2-E化合物与式R2-CHX1X2化合物在式R7HN-C(＝NH)NH2化合物和催化剂存在下反应，从而生成二氢嘧啶，其可以由如上所述的式(2)或(2a)化合物代表，但其中R3代表R7并且R4是H；
b)将步骤a)中制备的二氢嘧啶氧化，生成式(4)化合物
式(4)
和
c)使式(4)化合物和式R6SO2-X4化合物反应，生成式(3)化合物；
其中
R1、R2、E、X1和X2如前面所述；
R6代表烷基或芳基，优选甲基；
R7为H、烷基或芳基；和
X4代表离去基团，优选为Cl或Br。
R7代表的烷基和芳基基团如以上对R3所述。在许多实施方案中，R7代表H或甲基基团。
R1、R2、E、X1和X2优选的特征如前面所述。
通过以下实施例进一步对本发明进行描述，但并不局限于此。
实施例1.2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯的制备
a)在一个装有冷凝器并和氮气管线相连的100ml双颈圆底烧瓶中加入对-氟苯甲醛(0.57ml，5mmol)、异丁酰乙酸甲酯(“MIBA”，0.79g，5.5mmol)、盐酸胍(1.19g，12.5mmol)、碳酸钾(2.76g，40mmol)和10ml无水二甲基甲酰胺(DMF)。将混合物在70℃下搅拌加热20个小时。反应混合物在这段时间从无色变为黄色。冷却之后，在真空下除去DMF，残留物在盐水(50ml)和乙酸乙酯(200ml)之间分配。用乙酸乙酯(200ml)洗涤水相并将合并的有机层用硫酸镁干燥并过滤。在真空下除去溶剂得到1g黄色固体。1HMR和LC显示2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯为主要成分(82％)。
b)在一个抽空并反填充氮气的25ml三颈圆底烧瓶中加入2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯(100mg)和15ml无水THF。在氮气下加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(135mg，0.45mmol)。在室温下搅拌红色溶液。40分钟后，用HPLC和LC-MS检测到2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-羧酸甲酯。通过与用不同化学路线制备的高纯度标准品比较而鉴定产物。两种样品在HPLC中被一起洗脱，并且正和负电喷雾质谱显示了相同的离子。
1H NMR(250MHz，C2D6SO)；δ0.95-1.1(2xd，6H，CH(CH3)2)，3.45(s，3H，O-CH3)，4.0(七重峰，1H，CH(CH3)2)，6.1(宽峰，2H，NH2)，7.1-7.3(m，5-H，N-H & 4C-H芳香族的)。
实施例2.2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的制备
在一个装有冷凝器并和氮气管线相连的容器中加入盐酸胍(12.1g)、4-氟苯甲醛(7.0g)、4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯(8.9g)和DMF(150ml)。搅拌所得的混合物直到得到澄清的溶液。加入碳酸钾(17.5g)，并将混合物加热到70℃保持3个小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。其含有2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯，产率为55％。通过减压蒸馏除去反应溶剂制备得到分析试样，在乙腈中从得到的油中沉淀产物，并从乙腈中重结晶。
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实施例3.2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
在一个装有冷凝器并和氮气管线相连的容器中加入盐酸胍(24.1g)、4-氟苯甲醛(13.9g)、4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(16.2g)和DMF(300ml)。搅拌所得的混合物直到得到澄清的溶液。加入碳酸钠(26.8g)并将混合物加热到70℃保持4个小时。反应混合物含有2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯，产率为75％。减压蒸馏除去DMF直到反应混合物中含有35-40％重量的DMF。加入甲苯(112ml)并将温度调到55℃。用10％氯化钠水溶液洗涤该溶液三遍，冷却到10℃，用甲苯(32ml)洗涤，并用真空烘箱在50℃下干燥。
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实施例4.4-甲基-3-氧代-戊酸异丙酯的制备
将4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯(304g)、异丙醇(500ml)和对甲苯磺酸(3.8g)一起搅拌并加热至90℃回流。3个小时后，在常压下蒸馏收集到400ml溶剂。加入新的异丙醇并将混合物再回流3个小时。继续进行蒸馏、加入新的溶剂和回流的循环，直到转化达到95％，通过用LC测得产物：起始原料的峰面积比为95∶5而测定。蒸馏除去剩余的挥发性溶剂，并且用10％碳酸钠溶液洗涤所得到的液体，用无水硫酸钠干燥并过滤，得到4-甲基-3-氧代-戊酸异丙酯澄清液体(301g，83％)。
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实施例5.2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸异丙酯的制备
在一个装有冷凝器并和氮气管相连的容器中加入盐酸胍(12.1g)、4-氟苯甲醛(7.0g)、4-甲基-3-氧代-戊酸异丙酯(8.9g)和DMF(150ml)。搅拌所得的混合物直到得到澄清的溶液。加入碳酸钾(17.5g)并将混合物加热到70℃保持3个小时。将反应混合物冷却到室温，过滤，减压蒸馏除去溶剂。将得到的油在80℃下在水中研磨，冷却得到浆液，将其过滤并干燥得到2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸异丙酯，产率为67％。
1H NMR(250MHz，C2D6SO)；δ0.9-1.15(d，12H，C-CH(CH3)2，O-CH(CH3)2)，4.0(七重峰，1H，C-CH(CH3)2)，4.75(七重峰，1H，O-CH(CH3)2)，5.2(s，1H，N-C-H)，6.1(宽峰，2H，NH2)，7.1(t，2H，C-H芳香族的)，7.2(m，3H，N-H & 2C-H芳香族的)。
实施例6.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲氨基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
在一个装有冷凝器并和氮气管相连的容器中加入1-甲基盐酸胍(8.25g)、4-氟苯甲醛(4.2g)、4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(5.0g)和DMF(100ml)。搅拌所得的混合物直到得到澄清的溶液。加入碳酸钠(4.0g)并将混合物加热到70℃保持2个小时。将反应混合物冷却到室温，过滤，并减压蒸馏除去反应溶剂。将得到的油在50℃下在水中研磨，冷却得到浆液，将其过滤并干燥，得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲氨基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯，产率为63％。
1H NMR(250MHz，C2D6SO)；δ0.95-1.1(m，9H，CH2CH3 & CH(CH3)2)，2.7(s，3H，NH-CH3)，3.9(q，2H，CH2CH3)，4.0(七重峰，1H，CH(CH3)2)，5.2(s，1H，N-C-H)，6.4(宽峰，1H，NH-CH3)，7.1(t，2H，C-H芳香族的)，7.2(m，3H，N-H & 2C-H芳香族的)。
实施例7.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(1-吡唑基)-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯的制备
将1H-吡唑脒(根据Bernatowicz，Wu和Mastsueda；J.Org.Chem.，52，2497-2502，1992的方法制备；0.91g)、4-氟苯甲醛(0.37g)、4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯(0.4g)、碳酸钾(1.38g)和DMF(10ml)加到小容器中。将所得的混合物加热到85℃保持6个小时。将反应混合物冷却到室温，过滤，并减压蒸馏除去溶剂。将得到的油在水中研磨得到浆液，将其过滤、洗涤并干燥。用柱层析分离，得到的主要成分为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(1-吡唑基)-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸甲酯。
1H NMR(250MHz，C2D6SO)；δ1.05-1.2(2xd，6H，CH(CH3)2)，3.55(s，3H，O-CH3)，4.0(七重峰，1H，CH(CH3)2)，5.5(s，1H，N-C-H)，6.55(m，1H，吡唑基C-H)，7.0(t，2H，苯基C-H)，7.3(m，3H，N-H & 2苯基C-H)，7.7(m，1H，吡唑基C-H)，8.4(m，1H，吡唑基C-H).
实施例8.2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶的制备
在一个烧杯中加入盐酸胍(1.19g)、4-氟苯甲醛(0.62g)、3-甲基丁-2-酮(0.47g)和DMF(20ml)。搅拌所得的混合物直到得到澄清的溶液。加入叔丁醇钠(2.36g)并在室温下搅拌混合物18个小时。反应混合物含有2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶，产率为30％。通过闪光硅胶柱色谱，采用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，分离出主成分。
1H NMR(250MHz，CDCl3)；δ1.25(d，6H，CH(CH3)2)，2.8(七重峰，1H，CH(CH3)2)，6.6(宽峰，2H，NH2)，7.35(t，2H，C-H芳香族的)，8.15(m，2C-H芳香族的)。
实施例9.2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
将2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(22.6g)溶解在甲苯(150ml)中并加热直到得到溶液。将二氧化锰(18.8g)浆液加入到甲苯(150ml)中，并将混合物在共沸的条件下回流6个小时直到转化完成。在迪安斯达克榻分水器中收集到少量的水。过滤浆液，减压蒸馏除去溶剂，得到2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-羧酸乙酯晶体固体，产率为96％。
1H NMR(250MHz，C2D6SO)；δ0.95(t，3H，CH2CH3)，1.2(d，6H，CH(CH3)2)，3.1(七重峰，1H，CH(CH3)2)，4.05(q，2H，CH2CH3)，7.1(宽峰，2H，NH2)，7.3(t，2H，C-H芳香族的)，7.55(m，2C-H芳香族的)。
实施例10.2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
重复实施例9的方法，但使用元素硫(4.7g)代替二氧化锰，反应时间为24个小时。接近定量转化地得到产物。
实施例11.4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲氨基-嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
重复实施例9的方法，但使用10mmol的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-甲氨基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯代替2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-1，6-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯，其它的试剂和成分按比例减少。接近定量转化地得到产物。
1H NMR(250MHz，C2D6SO)；δ0.95(t，3H，CH2CH3)，1，2(d，6H，CH(CH3)2)，2.85(d，3H，N-CH3)，3.1(七重峰，1H，CH(CH3)2)，4.05(q，2H，CH2CH3)，7.3(t，2H，C-H芳香族的)，7.45-7.65(宽峰，3-H，N-H & 2C-H芳香族的)
Claims (22)
1.一种制备式(1)化合物的方法：
式(1)
其包括
a)使式R1-CO-CH2-E的化合物与式R2-CHX1X2的化合物在式R3R4N-C(＝NH)NH2的化合物和催化剂存在下反应，生成二氢嘧啶；和
b)将步骤a)中制备的二氢嘧啶氧化，生成式(1)化合物
其中
R1为H或C1-8烷基基团；
R2为H或C1-8烷基或含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、C1-8烷基或含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基，或R3和R4相连，与跟它们相连接的氮一起形成5到7元杂环；
E为H、未取代的C1-8烷基基团、含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基基团或吸电子基团，该吸电子基团选自硝基基团；腈基团；三氟甲基；五氟乙基；酯基团；磺酰胺基团；酮基团；酰胺基团；醛基团；式-CHXaXb基团，其中Xa和Xb各自独立地代表卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基基团，或Xa和Xb相连，同Xa和Xb所连接的碳一起形成环状乙缩醛或环状硫代乙缩醛，其在环上含有5到7个原子；式-CH2E2基团，其中E2代表卤素或式-OP(＝O)(ORc)2、式-P(＝O)(ORc)2、-P(ORc)2、-P(Rc)2或-P(＝O)(Rc)2含磷残基，每个中的Rc代表C1-4烷基或苯基；或式-CRx＝CRyRz基团，其中Rx和Ry各自代表H，和Rz代表氢或任选被两个羟基取代的或者含末端羧基基团或其酯的C1-5烷基链；
而X1和X2各自独立地为离去基团，或X1和X2一起代表＝O。
2.根据权利要求1的方法，其中所述的二氢嘧啶由式(2a)或其互变异构体代表：
式(2a)
其中R1、R2、R3、R4和E如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1或2的方法，其中式R1-CO-CH2-E的化合物是下式化合物：
4.根据权利要求1或2的方法，其中式R2-CHX1X2的化合物是下式化合物：
其中X3代表卤素，并且n是0或1-5。
5.根据权利要求4的方法，其中式R2-CHX1X2的化合物是4-氟苯甲醛。
6.根据权利要求1或2的方法，其中式R3R4N-C(＝NH)NH2的化合物是胍或甲基胍。
7.根据权利要求6的方法，其中以盐酸盐或硫酸盐形式使用式R3R4N-C(＝NH)NH2的化合物。
8.根据权利要求1或2的方法，其中所述的催化剂是碱。
9.根据权利要求8的方法，其中碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐。
10.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(b)中所述的氧化是通过使用二氧化锰作为氧化剂来进行的。
11.式(2a)化合物或其互变异构体：
式(2a)
其中
R1为H或C1-8烷基基团；
R2为H或C1-8烷基或含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、C1-8烷基或含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基，条件是R3和R4不同时为未取代的烷基；而
E为未取代的C1-8烷基基团、含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基基团或吸电子基团，该吸电子基团选自硝基基团；腈基团；三氟甲基；五氟乙基；酯基团；磺酰胺基团；酮基团；酰胺基团；醛基团；式-CHXaXb基团，其中Xa和Xb各自独立地代表卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基基团，或Xa和Xb相连，同Xa和Xb所连接的碳一起形成环状乙缩醛或环状硫代乙缩醛，其在环上含有5到7个原子；式-CH2E2基团，其中E2代表卤素或式-OP(＝O)(ORc)2、式-P(＝O)(ORc)2、-P(ORc)2、-P(Rc)2或-P(＝O)(Rc)2含磷残基，每个中的Rc代表C1-4烷基或苯基；或式-CRx＝CRyRz基团，其中Rx和Ry各自代表H，和Rz代表氢或任选被两个羟基取代的或者含末端羧基基团或其酯的C1-5烷基链；进一步的条件是当R2是未取代的苯基或邻硝基苯基时，R1不为-CH3。
12.根据权利要求11的化合物，其中R2代表被一个或多个卤素取代的苯基基团。
13.根据权利要求11或12的化合物，其中R3和R4中至少一个为H。
14.根据权利要求11或12的化合物，其中R1代表异丙基并且R2代表4-氟苯基。
15.根据权利要求11或12的化合物，其中R3是H或甲基，而R4是H。
16.根据权利要求11或12的化合物，其中E代表式-CO2(C1-4烷基)的基团。
17.制备式(2a)化合物或其互变异构体的方法：
式(2a)
其包括
a)使式R1-CO-CH2-E的化合物与式R2-CHX1X2的化合物在式R3R4N-C(＝NH)NH2的化合物和催化剂存在下反应，从而生成式(2a)的化合物；
其中
R1为H或C1-8烷基基团；
R2为H或C1-8烷基或含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、C1-8烷基或含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基，或R3和R4相连，与跟它们相连接的氮一起形成5到7元杂环；
E为H、未取代的C1-8烷基基团、含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基基团或吸电子基团，该吸电子基团选自硝基基团；腈基团；三氟甲基；五氟乙基；酯基团；磺酰胺基团；酮基团；酰胺基团；醛基团；式-CHXaXb基团，其中Xa和Xb各自独立地代表卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基基团，或Xa和Xb相连，同Xa和Xb所连接的碳一起形成环状乙缩醛或环状硫代乙缩醛，其在环上含有5到7个原子；式-CH2E2基团，其中E2代表卤素或式-OP(＝O)(ORc)2、式-P(＝O)(ORc)2、-P(ORc)2、-P(Rc)2或-P(＝O)(Rc)2含磷残基，每个中的Rc代表C1-4烷基或苯基；或式-CRx＝CRyRz基团，其中Rx和Ry各自代表H，和Rz代表氢或任选被两个羟基取代的或者含末端羧基基团或其酯的C1-5烷基链；且X1和X2各自独立地为离去基团，或X1和X2一起代表＝O。
18.根据权利要求17的方法，其中R1代表异丙基，R2代表4-氟苯基，以及R3和R4各自独立地代表H或甲基。
19.根据权利要求18的方法，其中R3是甲基，R4是H。
20.一种制备式(1)化合物的方法：
式(1)
其包括氧化式(2a)的化合物：
式(2a)
其中
R1为H或C1-8烷基基团；
R2为H或C1-8烷基或含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基；
R3和R4各自独立地为H、C1-8烷基或含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基，或R3和R4相连，与跟它们相连接的氮一起形成5到7元杂环；和
E为H、未取代的C1-8烷基基团、含有至少一个5到7元芳香环的芳基或杂芳基基团或吸电子基团，该吸电子基团选自硝基基团；腈基团；三氟甲基；五氟乙基；酯基团；磺酰胺基团；酮基团；酰胺基团；醛基团；式-CHXaXb基团，其中Xa和Xb各自独立地代表卤素，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基基团，或Xa和Xb相连，同Xa和Xb所连接的碳一起形成环状乙缩醛或环状硫代乙缩醛，其在环上含有5到7个原子；式-CH2E2基团，其中E2代表卤素或式-OP(＝O)(ORc)2、式-P(＝O)(ORc)2、-P(ORc)2、-P(Rc)2或-P(＝O)(Rc)2含磷残基，每个中的Rc代表C1-4烷基或苯基；或式-CRx＝CRyRz基团，其中Rx和Ry各自代表H，和Rz代表氢或任选被两个羟基取代的或者含末端羧基基团或其酯的C1-5烷基链。
21.根据权利要求20的方法，其中R1代表异丙基，R2代表4-氟苯基，以及R3和R4各自独立地代表H或甲基。
22.根据权利要求20或21的方法，其中所述的氧化采用二氧化锰。
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