CN104592130A - 一种瑞舒伐他汀主链的新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀主链的新的制备方法,其包括式(Ⅳ)化合物、对氟苯甲醛和甲基胍或者甲基胍盐在催化剂存在下缩合制备得到式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)和甲磺酰氯在碱性条件下缩合制备得到式(Ⅱ)化合物，最后经过氧化脱氢成嘧啶环制备得到式(I)化合物；本发明的方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。

Description

一种瑞舒伐他汀主链的新的制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种他汀类中间体及其衍生物(式【Ⅰ】化合物)的新的制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙，英文名：Rosuvastatin Calcium，化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐。该药物是由日本Shionogi公司研发的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基嘧啶衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。降低低密度脂蛋白胆固醇(LDC-C)、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用在已上市的他汀类药物中最优，对于该药的研究也越来越收到众多的关注。

专利US20050124639和专利EP521471分别公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中，就涉及到所述式【Ⅰ】化合物的制备方法，主要步骤如下所示：

该路线以对氟苯甲醛为原料，经过缩合、环合、脱氢成环、氧化、还原等等一系列步骤最终制备得到瑞舒伐他汀钙，该路线使用到DDQ、CMPBA等剧毒或者危险试剂，操作要求高，步骤多，不易纯化，总收率低，不适宜于大生产。

发明内容

本发明的目的是针对现有工艺的不足，经过大量的实验努力，提供一种新的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，该方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。

本发明的目的可以通过以下措施达到：

一种式(I)化合物的制备方法，其包括如下步骤：式(Ⅳ)化合物、对氟苯甲醛和甲基胍或者甲基胍盐在催化剂存在下缩合制备得到式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)和甲磺酰氯在碱性条件下缩合制备得到式(Ⅱ)化合物，最后经过氧化脱氢成嘧啶环制备得到式(I)化合物；

其中，R为C1～C6烷基、芳基取代的C1～C6烷基或芳基。

本发明所指的芳基包括苯基、萘基、联苯基等，优选采用苯基。

在一种方案中，R为C1～C6烷基、苯基取代的C1～C6烷基或苯基。在一种优选方案中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、苄基等。

在制备式(Ⅲ)化合物的反应中，式(Ⅳ)化合物、对氟苯甲醛和甲基胍或者甲基胍盐在催化剂和硫酸存在下缩合制备得到式(Ⅲ)化合物，所述催化剂为氯化亚铜或溴化亚铜。反应过程中搅拌升温反应，反应结束后降温析晶，抽滤得到式(Ⅲ)化合物。

在制备式(Ⅲ)化合物的反应中，对氟苯甲醛与催化剂的摩尔比为1.0：0.02～3，优选为1.0：0.05～0.2。对氟苯甲醛与硫酸的质量比为5～10：1，优选为7～8：1；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或几种，优选溶剂为甲醇、乙醇。反应的温度可以为20～90℃或室温至溶剂的沸点，优选温度为40度至溶剂的沸点或40～90℃。

在制备式(II)化合物的反应中，碱作为缚酸剂，其中碱可选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶中的一种或几种，优选碳酸氢钠或三乙胺。

在制备式(II)化合物的反应中，反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或几种；反应温度为20～30℃；溶剂与底物(式Ⅱ化合物)的质量比可以为0.5～40:1，优选配比为5～10：1。式(Ⅲ)化合物和甲磺酰氯的配比最为关键，一般可以为：1.0：0.5～6，优选配比为1.0：0.8～1.2。如果甲磺酰氯配比过低会导致原料反应不完全，如果过量会导致副反应的发生。

一种式(Ⅱ)化合物的具体制备方法包括：将式(Ⅲ)溶解在溶剂中，搅拌下加入适当的碱作为缚酸剂，控制一定温度下缓慢滴加甲磺酰氯，滴毕继续控温反应，反应结束后加入水搅拌后分层，水层再用溶剂萃取后合并有机层，食盐水洗涤，有机层减压浓缩干后得到粗品，粗品用溶剂精制得到合格的式(Ⅱ)化合物。

在制备式(Ⅱ)化合物的氧化脱氢反应中，式(Ⅱ)化合物在氧化剂作用下反应，所述氧化剂选自硝酸或亚硝酸钠中的一种或几种。投加式(Ⅱ)化合物时有放热现象，投加时要控制温度，防止冲料，式(Ⅱ)化合物与氧化剂的混合和反应温度为10～40℃，优选20～25℃。反应溶剂可选自水、甲醇或乙醇。反应后式(Ⅰ)化合物可以通过用醇类溶剂、酯类溶剂等来重结晶纯化，优选甲醇和乙醇。

本发明的方法步骤简短、操作简单、适合工业化大生产。

具体实施方式

实施例1 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯制备

步骤1

将300克对氟苯甲醛、甲基胍280克、溴化亚铜3g、异丁酰乙酸乙酯400g和1000克乙醇投入反应瓶，加入40g硫酸，搅拌下升温回流反应30小时左右，TLC检测反应结束后，冷却降温到0℃左右析结晶，抽滤后65℃左右减压干燥8小时得到类白色固体，式(III)化合物，约520g。

步骤2

将步骤1中得到的产品60g和乙酸乙酯600ml投料，加入三乙胺25g，开搅拌，室温下缓慢滴加甲磺酰氯21克，滴毕继续保温搅拌3～4小时后停止反应，加入水150ml搅拌后分层，水层用200ml*2乙酸乙酯萃取两遍，合并有机层用饱和食盐水150ml洗涤后减压浓缩至干,剩余物用乙醇320ml析结晶得到式(II)，产品58g。

步骤3

将65％左右的硝酸150g和亚硝酸钠12g投入瓶中，控制温度20～25度左右分批加入步骤2中得到的产品40g，加料时控制温度不超过30度，加料完毕，继续控制20～25度搅拌反应1～1.5小时，停止反应，用氢氧化钠溶液调节PH＝8～9，用乙酸乙酯350ml*2提取两遍，合并有机层用饱和食盐水200ml洗涤后减压浓缩至干,剩余物用乙醇220ml析结晶得到产品4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯34.7g。

实施例2

步骤1同实施例1，其中催化剂采用4g的氯化亚铜，得到518g式(III)化合物。

步骤2同实施例1，其中采用二氯乙烷作为溶剂，30g吡啶作为缚酸剂，得到56g式(II)化合物。

步骤3同实施例1，其中65％左右的硝酸160g和亚硝酸钠13g，得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-羧酸甲酯35g。

Claims (10)

1.一种式(I)化合物的制备方法，其特征在于式(Ⅳ)化合物、对氟苯甲醛和甲基胍或者甲基胍盐在催化剂存在下缩合制备得到式(Ⅲ)化合物，式(Ⅲ)和甲磺酰氯在碱性条件下缩合制备得到式(Ⅱ)化合物，最后经过氧化脱氢成嘧啶环制备得到式(I)化合物；

其中，R为C1～C6烷基、芳基取代的C1～C6烷基或芳基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式(Ⅲ)化合物的反应中，式(Ⅳ)化合物、对氟苯甲醛和甲基胍或者甲基胍盐在催化剂和硫酸存在下缩合制备得到式(Ⅲ)化合物，所述催化剂为氯化亚铜或溴化亚铜。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在制备式(Ⅲ)化合物的反应中，对氟苯甲醛与催化剂的摩尔比为1.0：0.02～3，对氟苯甲醛与硫酸的质量比为5～10：1，反应温度为20～90℃。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于在制备式(Ⅲ)化合物的反应中，对氟苯甲醛与催化剂的摩尔比为1.0：0.05～0.2，对氟苯甲醛与硫酸的质量比为7～8：1；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或几种，反应温度为40～90℃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式(II)化合物的反应中，所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或吡啶中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式(II)化合物的反应中，反应温度为20～30℃；甲磺酰氯与式(Ⅲ)化合物的摩尔比为0.5～6:1。

7.根据权利要求1或6所述的方法，其特征在于在制备式(II)化合物的反应中，反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或甲苯中的一种或几种；甲磺酰氯与式(Ⅲ)化合物的摩尔比为0.8～1.2:1。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在氧化脱氢反应中，式(Ⅱ)化合物在氧化剂作用下反应，所述氧化剂选自硝酸或亚硝酸钠中的一种或几种。

9.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于在氧化脱氢反应中，式(Ⅱ)化合物与氧化剂的混合和反应温度为10～40℃。

10.根据权利要求1或8所述的方法，其特征在于在氧化脱氢反应中，式(Ⅱ)化合物与氧化剂的混合和反应温度为20～25℃，反应溶剂选自水、甲醇或乙醇。