KR100555053B1

KR100555053B1 - 비대칭4,6-비스(아릴옥시)피리미딘화합물의개량된제조방법

Info

Publication number: KR100555053B1
Application number: KR1019980035505A
Authority: KR
Inventors: 벤카타라만 카메스와란
Original assignee: 바스프 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1997-09-05
Filing date: 1998-08-31
Publication date: 2006-06-13
Also published as: HUP9802020A3; ATE209636T1; AU735102B2; CZ291587B6; JPH11147879A; MXPA98007127A; ZA988032B; CZ275598A3; ES2169480T3; PT902020E; EP0902020B1; KR19990029377A; DE69802636T2; AU8304798A; IL125997A; HUP9802020A2; HU9802020D0; US5849910A; AR015431A3; EP0902020A1

Abstract

본 발명은 화학식 1의 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 개량된 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

비디칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물은 살충제로 유용하다.

Description

비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 개량된 제조방법

본 발명은 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 개량된 제조방법에 관한 것이다. 살충제로서 유용한 대칭 및 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)-피리미딘 화합물이 WO 94/02470에 기재되어 있다. 대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물은 4,6-디할로피리미딘 화합물을 페놀 화합물 2 몰 당량과 반응시킴으로써 1 단계로 제조된다. 이와는 대조적으로, 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물은 아릴옥시 그룹을 별도의 반응에 의해 도입시켜야 하기 때문에 제조하기가 훨씬 더 어렵다.

4,6-디할로피리미딘 화합물을 염기의 존재하에 제 1 페놀 화합물 1 몰 당량과 반응시킨 다음, 생성되는 화합물을 염기의 존재하에 제 2 페놀 화합물과 반응시킴으로써 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물이 제조됨이 WO 94/02470에 기술되어 있다. 그러나, 이러한 방법은 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 공업적 제조에 전적으로 만족스럽지만은 않다. 4,6-디클로로피리미딘이 사용될 경우, 반응식 1에 예시된 바와 같이, 아릴옥시 그룹의 스크램블링이 발생하여, 목적하는 비대칭 산물로부터 분리해내기가 곤란한 대칭 화합물이 생성된다.

[반응식 1]

4,6-디클로로피리미딘 사용과 연계된 스크램블링 문제를 극복하기 위해서 4,6-디플루오로피리미딘이 사용되어 왔다. 그러나, 4,6-디플루오로피리미딘은 고가 시약의 사용을 요하고 대량의 에너지를 소모하는 할로겐 교환 반응에 의해 4,6-디클로로피리미딘으로부터 제조된다.

1997년 3월 3일자로 출원된 동시계류중인 미국 특허출원 제 08/813,947호에는 4,6-디플루오로피리미딘의 사용을 요하지 않으면서 4,6-디클로로피리미딘의 사용과 결부된 스크램블링 문제를 극복하는 방법이 기술되어 있다. 이 출원에는 암모늄 할라이드 중간체 화합물을 사용함으로써 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물이 제조될 수 있음이 기술되어 있다. 그러나, 이 출원에 기술되어 있는 방법은 암모늄 할라이드 화합물을 분리해내어야 하고 다중 용매 시스템이 사용되는 이유로, 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 공업적 제조에 전적으로 만족스럽지만은 않다.

따라서, 본 발명의 목적은 종래방법과 결부된 문제점을 극복하는 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 개량된 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 화학식 2의 4-할로-6-(아릴옥시)피리미딘 화합물을 방향족 탄화수소 및 할로겐화 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매의 존재하에, C₁-C₄트리알킬아민, 1 내지 3 개의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 C₁-C₄알콕시 그룹으로 임의로 치환된 5원 내지 6원 포화 또는 5원 내지 14원 불포화 헤테로사이클릭 아민 적어도 약 1 몰 당량과 반응시켜 화학식 3의 암모늄 할라이드 화합물을 형성시킨 다음; 암모늄 할라이드 화합물을 동일 반응계내에서 화학식 4의 페놀 화합물 적어도 약 1 몰 당량 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 개량된 제조방법을 제공하는 것이다.

화학식 1

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

상기식에서,

R 및 R₈은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;

R₁ 및 R₇은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬 또는 알콕시카보닐이며;

R₂ 및 R₆는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬티오, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알콕시알킬, 알콕시카보닐, 할로알콕시카보닐, 할로알킬설피닐, 할로알킬설포닐, 니트로 또는 시아노이며;

R₃ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이며;

R₄는 수소, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐 또는 페닐이며;

단, R₂와 R₆ 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 아릴옥시 그룹은 동일하지 않으며;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

Q⁺는

이며;

R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬이며, 함께 취해질 때, R₉과 R₁₀은 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있으며, 이때 R₉R₁₀은 O, S 또는 NR₁₄에 의해 임의로 단속되는 화학식 -(CH₂)n-으로 표시되며, 여기에서 n은 3, 4 또는 5인 정수이며, 단, R₁₁은 C₁-C₄알킬이며;

Z는 O, S 또는 NR₁₄이며;

R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이며, 함께 취해질 때, R₁₂와 R₁₃은 O, S 또는 NR₁₄에 의해 임의로 단속되고 1 내지 3 개의 C₁-C₄ 알킬 그룹 또는 C₁-C₄ 알콕시 그룹에 의해 임의로 치환되는 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환을 형성할 수 있으며;

R₁₄는 C₁-C₄알킬이다.

유리하게는, 본 발명의 방법은 종래의 방법보다 고수율로 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물을 제공하며, 4,6-디클로로피리미딘의 사용과 결부된 스크램블링 문제를 극복하며, 종래의 4,6-디플루오로피리미딘법보다 가격이 저렴한 시약을 사용하며, 종래의 암모늄 할라이드법의 분리 및 다중 용매 요구조건을 회피한다.

본 발명의 방법은 바람직하게는, 전술한 화학식 2의 4-할로-6-(아릴옥시)-피리미딘 화합물을 방향족 탄화수소 및 할로겐화 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매의 존재하에, 약 0 내지 100℃의 온도에서 전술한 아민 적어도 약 1 몰 당량과 반응시켜 전술한 화학식 3의 암모늄 할라이드 화합물을 형성시킨 다음, 화학식 3의 화합물을 동일 반응계내에서 전술한 화학식 4의 페놀 화합물 적어도 약 1 몰 당량 및 염기 적어도 약 1 몰 당량과, 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 온도에서 반응시켜 화학식 1의 목적하는 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다. 반응도식을 반응식 2에 도시한다.

[반응식 2]

화학식 1의 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물은 당해분야에 공지되어 있는 표준절차에 의해 분리해 낼 수 있다.

놀랍게도, 화학식 3의 암모늄 할라이드 화합물을 동일반응계내에서 방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매의 존재하에 화학식 4의 페놀 화합물 및 염기와 반응시킬 때 종래의 방법에서 보다 고수율로 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물이 수득됨이 밝혀졌다. 유리하게는, 본 발명의 방법은 종래의 암모늄 할라이드법의 분리 요구조건을 회피한다. 또한, 본 발명의 방법은 암모늄 할라이드 화합물을 동일반응계내에서 페놀 화합물 및 염기와 반응시킴으로써 종래방법의 제 3 용매의 요구조건이 회피되므로 종래의 암모늄 할라이드법보다 훨씬 더 적은 양의 용매를 사용하게 된다.

본 발명의 방법에 사용하기 적당한 방향족 탄화수소에는 톨루엔, 자일렌, 벤젠 등과 이들의 혼합물이 포함되며 이로써 제한되지는 않으며, 톨루엔이 바람직하다. 사용하기 적당한 할로겐화 방향족 탄화수소에는 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 브로모벤젠 등 및 이들의 혼합물이 포함되며 이로써 제한되지는 않는다.

암모늄 할라이드 화합물 제조를 위해 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 아민은 1 내지 3 개의 C₁-C₄ 알킬 그룹 또는 C₁-C₄ 알콕시 그룹으로 임의로 치환된 알킬 아민, 5원 내지 6원 포화 및 5원 내지 14원 불포화 헤테로사이클릭 아민이다. 바람직한 아민은 C₁-C₄ 트리알킬아민, 5원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 아민, 및 5원 내지 14원 불포화 헤테로사이클릭 아민이며, 여기에서 헤테로사이클릭 환 시스템은 1 내지 3 개의 질소원자를 함유하고 임의로는 환 시스템에 황 또는 산소를 포함한다.

더욱 바람직한 아민에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 포화 헤테로사이클릭 아민(1 내지 3 개의 C₁-C₄ 알킬 그룹 또는 C₁-C₄ 알콕시 그룹으로 임의로 치환된, 피리딘, 피콜린, 피라진, 피리다진, 트리아진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 이미다졸, 벤조티아졸 및 벤즈이미다졸 포함, 이로써 제한되지는 않음), 및 불포화 헤테로사이클릭 아민(예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티아졸리딘 및 티아모폴린)이 포함된다.

본 발명의 방법에 사용하기 적합한 염기에는 알칼리 금속 카보네이트(예를 들면, 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리 토 금속 카보네이트(예를 들면, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘), 알칼리 금속 하이드라이드(예를 들면, 수소화나트륨 및 수소화칼륨), 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 및 알칼리 토 금속 하이드록사이드(수산화칼슘 및 수산화마그네슘)이 포함되며, 이로써 제한되지는 않으며, 알칼리 금속 카보네이트가 바람직하다.

화학식 1에서, 알킬 그룹은 적절하게는 8 개 이하의 탄소원자, 예를 들면, 6 개 이하의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 그룹이다. 바람직하게는, 알킬 그룹은 4 개 이하의 탄소원자를 함유한다. 다른 그룹의 부분을 형성하는 알킬 잔기, 예를 들면, 할로알킬 그룹의 알킬 또는 알콕시알킬 그룹의 각 알킬은 적절하게는 6 개 이하의 탄소원자, 바람직하게는 4 개 이하의 탄소원자를 함유한다.

화학식 1에서, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 할로알킬 및 할로알콕시는 특히 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 및 트리플루오로메톡시이다.

본 발명의 화학식 2의 화합물은 화학식 5의 4,6-디할로피리미딘 화합물을 용매의 존재하에, 바람직하게는 약 0 내지 100℃의 온도에서 화학식 6의 페놀 화합물 1 몰 당량 이하 및 염기와 반응시켜 제조할 수 있다.

[화학식 5]

[화학식 6]

상기식에서,

R, R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 전술한 바와 같고,

X는 Cl, Br 또는 I이다.

화학식 2의 화합물의 제조에 사용하기 적합한 염기에는 알칼리 금속 카보네이트(예를 들면, 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리 토 금속 카보네이트(예를 들면, 탄산칼슘 및 탄산마그네슘), 알칼리 금속 하이드라이드(예를 들면, 수소화나트륨 및 수소화칼륨), 알칼리 금속 하이드록사이드(예를 들면, 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 및 알칼리 토 금속 하이드록사이드(예를 들면, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘)이 포함되며, 이로써 제한되지는 않는다.

화학식 2의 화합물 제조에 사용하기 적합한 용매에는 에테르(예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 디옥산), 카복실산 아미드(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드), 할로겐화 탄화수소(예를 들면, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 메틸렌 클로라이드 및 클로로포름), 설폭사이드(예를 들면, 디메틸 설폭사이드), 케톤(예를 들면, 아세톤 및 N-메틸피롤리돈), 방향족 탄화수소(예를 들면, 톨루엔, 자일렌 및 벤젠), 할로겐화 방향족 탄화수소(예를 들면, 클로로벤젠, 플루오로벤젠 및 브로모벤젠), 및 이들의 혼합물, 및 물과의 혼합물이 포함되며, 이로써 제한되지는 않는다. 화학식 2의 화합물 제조에 사용하기 바람직한 용매에는 카복실산 아미드, 방향족 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 방향족 탄화수소/물 혼합물, 및 할로겐화 방향족 탄화수소/물 혼합물이 포함된다. 용매가 물을 포함할 때, 물에서 적당히 안정한 염기가 사용되어야 할 것으로 이해된다.

유리하게는, 화학식 5의 4,6-디할로피리미딘 화합물로부터 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는데 사용되는 전체공정은 화학식 2의 화합물 제조에 사용된 용매가 방향족 탄화수소/물 또는 할로겐화 방향족 탄화수소/물 혼합물일 때 통합시킬 수도 있다. 통합과정은 화학식 2의 화합물이 형성된 후에 용매 시스템으로부터 물을 제거함으로써 달성된다. 물은 경사와 같은 표준절차를 사용하여 제거시킬 수 있다. 화학식 2의 화합물을 함유하는, 생성되는 방향족 탄화수소 또는 할로겐화 방향족 탄화수소 용매는 이어서 공정의 후속단계에 직접 사용될 수 있다.

본 발명의 방법은

R 및 R₈이 동일하고 각각 수소 또는 불소이고;

R₁ 및 R₇이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C₁-C₄ 알킬이며;

R₂ 및 R₆가 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, C₂-C₄ 할로알케닐, C₁-C₄ 알콕시카보닐 또는 니트로이며;

R₃ 및 R₅가 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C₁-C₄ 알킬이며;

R₄는 수소, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알킬티오 또는 C₁-C₄ 알킬설피닐이며;

단, R₂와 R₆ 중 적어도 하나는 수소가 아니며, 아릴옥시 그룹이 동일하지 않은 화학식 1의 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 제조에 특히 유용하다.

특히, 본 발명의 방법은

R, R₃, R₄, R₅ 및 R₈이 수소이고;

R₁과 R₇ 중 하나가 수소, 염소 또는 시아노이고, 다른 하나가 불소이며;

R₂ 및 R₆가 트리플루오로메틸인 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 제조에 사용된다.

본 발명의 좀 더 상세한 이해를 돕도록, 하기 실시예를 더욱 구체적인 세부사항 설명을 위해 제시한다. 본 발명은 특허청구범위에 정의된 것을 제외하고는 이로써 제한되지 않는다.

실시예 1

4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘으로부터 4-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조 - 본 발명의 방법

트리메틸아민(35.5g, 0.6 몰)을 톨루엔(250ml) 중의 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘(58.5g, 0.2 몰)의 혼합물을 통해 실온에서 2.5 시간에 걸쳐서 버블링시킨다. 생성되는 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 탄산칼륨(27.6g, 0.2 몰) 및 α,α,α-트리플루오로-4-클로로-m-크레졸(39.3g, 0.2 몰)로 처리하여, 3 시간 동안 교반한 다음 물로 희석한다. 상을 분리해내고 유기상을 5% 수산화나트륨 용액 및 물로 순차적으로 세척한 다음 진공농축하여 오일을 수득한다. 오일을 헵탄으로부터 결정화하여 표제 화합물을 고체로서(86.2g, 96.2% 순도, 91.6% 분리 수율)로 수득한다.

실시예 1의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 표제산물은 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘을 출발물질로 하여 91.6% 수율로 제조된다.

실시예 2

4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘으로부터 4-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조 - 종래방법

a) 트리메틸{6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]-4-피리미딜}암모늄 클로라이드의 제조

액화 트리메틸아민(1,255g, 21.24 몰)을 톨루엔(17ℓ) 중의 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘(2,038.8g, 6.97 몰)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과한다. 생성되는 고체를 톨루엔과 헥산으로 순차적으로 세척한 다음 진공오븐중 60 내지 65℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서(1,962g, 80% 수율) 수득한다.

b) 4-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조

α,α,α-트리플루오로-4-클로로-m-크레졸(1,118.9g, 5.69 몰)을 N,N-디메틸포름아미드(8.5ℓ)중의 트리메틸{6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]-4-피리미딜}암모늄 클로라이드(1,962.0g, 5.58 몰) 및 탄산칼륨(793.2g, 5.74 몰)의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 5℃로 냉각한 다음 물로(2.27ℓ) 서서히 희석한다. 생성되는 수성 혼합물을 여과하여 고체를 수득한다. 고체를 물, 헥산 및 물로 순차적으로 세척하고, 진공 오븐내 40 내지 45℃에서 건조시킨 다음 헥산으로부터 재결정하여 표제산물을 황색 고체로서(1,731.5g, 69% 수율) 수득한다.

실시예 2의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 종래방법은 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘을 출발물질로 하여 표제산물을 55.2% 수율로 제공한다.

유리하게는, 본 발명의 방법은 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘을 출발물질로 하여 종래방법보다 월등히 높은 수율로(91.6% : 55.2%) 4-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘을 제공한다.

실시예 3

2,6-디클로로피리미딘 및 α,α,α,4-테트라플루오로-m-크레졸로부터 4-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조 - 본 발명의 방법

a) 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드(585ml) 중의 4,6-디클로로피리미딘(119.2g, 0.8 몰)과 탄산칼륨(110.6g, 0.8 몰)의 혼합물을 20 분에 걸쳐서 α,α,α,4-테트라플루오로-m-크레졸(144.1g, 0.8 몰)로 처리하고 45℃에서 5 시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하고 물로(1200ml) 희석한다. 생성되는 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 5% 수산화나트륨 용액과 물로 순차적으로 세척한 다음 진공농축하여 오일을 수득한다( 248.1g, 단계 (b)에서 사용된 톨루엔 용액의 분석 기준으로 79.4%).

트리메틸아민 가스(127.6g, 2.16 몰)을 톨루엔(800ml) 중의 단계(a)에서 수득한 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘 전체의 용액을 통해 2.5 시간에 걸쳐 버블링시킨다. 생성되는 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 탄산칼륨(99.8g, 0.72 몰) 및 α,α,α-트리플루오로-4-클로로-m-크레졸(141.7g, 0.72 몰)로 20 분에 걸쳐서 처리한 다음, 실온에서 5 시간 교반하고 물로(800ml)로 희석하고 15 분간 교반한다. 상을 분리하고 유기상을 물로 세척한 다음 진공농축하여 오일을 수득한다. 오일을 헵탄으로부터 결정화하여 표제산물을 황색 고체로서(271.1g, 89.7% 순도, 67.2% 분리수율, 모액에 6.8% 잔류) 수득한다.

실시예 3의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 표제산물은 4,6-디클로로피리미딘 및 α,α,α,4-테트라플루오로-m-크레졸을 출발물질로 하여 67% 분리수율로 제조된다.

실시예 4

2,6-디클로로피리미딘 및 α,α,α,4-테트라플루오로-m-크레졸로부터 4-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조 - 종래방법

a) 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의의 제조

α,α,α,4-테트라플루오로-m-크레졸(1,208.9g, 6.71 몰)을 N,N-디메틸포름아미드(10ℓ)중의 4,6-디클로로피리미딘(1,000.0g, 6.71 몰)과 탄산칼륨(967.5g, 7.00 몰)의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반, 45℃에서 2 시간 교반, 71℃에서 2 시간 교반, 실온에서 밤새 교반한 다음 물(20ℓ)에 붓는다. 생성되는 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물, 5% 수산화나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척한 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공농축하여 표제산물을 갈색오일로서(1,943.3g, 99% 수율) 수득한다.

b) 트리메틸{6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]-4-피리미딜}암모늄 클로라이드의 제조

액화 트리메틸아민(1,255g, 21.24 몰)을 톨루엔(17ℓ) 중의 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘(2,038.8g, 6.97 몰)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과한다. 생성되는 고체를 톨루엔 및 헥산으로 순차적으로 세척하고, 진공 오븐내 60 내지 65℃에서 밤새 건조시켜 표제산물을 백색 고체로서(1,962g, 80% 수율) 수득한다.

c) 4-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조

α,α,α-트리플루오로-4-클로로-m-크레졸(1,118.9g, 5.69 몰)을 N,N-디메틸포름아미드(8.5ℓ)중의 트리메틸{6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]-4-피리미딜}암모늄 클로라이드(1,962.0g, 5.58 몰)과 탄산칼륨(793.2g, 5.74 몰)의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 5℃로 냉각한 다음, 물로(2.27ℓ) 서서히 희석한다. 생성되는 수성 혼합물을 여과하여 고체를 수득한다. 고체를 물, 헥산 및 물로 순차적으로 세척하고, 진공 오븐 중 40 내지 45℃에서 밤새 건조시킨 다음 헥산으로부터 재결정하여 표제산물을 황색 고체로서(1,731.5g, 69% 수율) 수득한다.

실시예 4의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 종래방법은 4,6-디클로로피리미딘 및 α,α,α,4-테트라플루오로-m-크레졸을 출발물질로 하여 표제산물을 55% 전체 수율로 제공한다.

유리하게는, 본 발명의 방법은 4,6-디클로로피리미딘 및 α,α,α,4-테트라플루오로-m-크레졸을 출발물질로 하여 종래방법보다 월등히 높은 수율로(67% : 55%) 4-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘을 제공한다.

실시예 5

2,6-디클로로피리미딘 및 α,α,α-트리플루오로-4-클로로-m-크레졸로부터 4-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조 - 본 발명의 방법

a) 4-클로로-6-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조

N,N-디메틸포름아미드(585ml) 중의 4,6-디클로로피리미딘(119.2g, 0.8 몰)과 탄산칼륨(110.6g, 0.8 몰)의 혼합물을 20 분에 걸쳐서 α,α,α-트리플루오로-4-클로로-m-크레졸(157.3g, 0.8 몰)으로 처리하고, 45℃에서 5 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하고 물로(1200ml) 희석한다. 생성되는 수성 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 합하여 5% 수산화나트륨 용액과 물로 순차적으로 세척한 다음 진공농축하여 표제산물을 오일로서(249.4g) 수득한다.

트리메틸아민 가스(127.6g, 2.16 몰)을 톨루엔(800ml) 중의 단계(a)에서 수득한 4-클로로-6-[(4-클로로-α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘 전체의 용액을 통해 2.5 시간에 걸쳐 버블링시킨다. 생성되는 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 탄산칼륨(99.5g, 0.72 몰) 및 α,α,α,4-테트라플루오로-m-크레졸(129.7g, 0.72 몰)로 20 분에 걸쳐서 처리한 다음, 실온에서 5 시간 교반하고 물로(800ml) 희석하여 15 분간 교반한다. 상을 분리하고 유기상을 물로 세척한 다음 진공농축하여 오일을 수득한다. 오일을 헵탄으로부터 결정화하여 표제산물을 황색 고체로서(273.4g, 92.8% 순도, 70% 분리수율) 수득한다.

실시예 5의 데이터로부터 알 수 있는 바와 같이, 표제산물은 4,6-디클로로피리미딘 및 α,α,α-트리플루오로-4-클로로-m-크레졸을 출발물질로 하여 70% 수율로 제조된다.

실시예 6

용매로서 톨루엔/물 혼합물을 사용하는 4-클로로-6-[(α,α,α,4-테트라플루오로-m-톨릴)옥시]피리미딘의 제조

톨루엔(100ml) 및 물(25ml) 중의 4,6-디클로로피리미딘(14.9g, 0.1 몰)과 α,α,α,4-테트라플루오로-m-크레졸(18.0g, 0.1 몰)의 혼합물을 50% 수산화나트륨 용액(8.0g, 0.1 몰)으로 처리하고 78℃에서 6 시간 동안 교반하고 냉각한 다음 물로 희석한다. 상을 분리하여 유기상을 진공농축하여 표제산물을 오일로서(27.0g, HPLC에 의해 70% 실제 수율) 수득한다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(10 몰%)를 촉매로서 사용하여 반응을 반복할 경우, 반응수율은 72.3%이다.

Claims

톨루엔, 자일렌 및 벤젠 중에서 선택되는 방향족 화합물, 카복실산 아미드, 이들의 혼합물, 및 이들과 물과의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용매의 존재 하에서, 화학식 2의 4-할로-6-(아릴옥시)피리미딘 화합물을 C₁-C₄ 트리알킬아민, 1 내지 3 개의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 C₁-C₄알콕시 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원 포화 또는 5원 내지 14원 불포화 헤테로사이클릭 아민 1 몰 당량 이상과 반응시켜 화학식 3의 암모늄 할라이드 화합물을 형성시키는 단계; 및

암모늄 할라이드 화합물을 동일 반응계내에서 화학식 4의 페놀 화합물 1 몰 당량 이상 및 염기와 반응시키는 단계

를 포함하는, 화학식 1의 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 제조방법.

화학식 1

화학식 2

화학식 3

화학식 4

상기식에서,

R 및 R₈은 동일하고 각각 수소 또는 플루오린(fluorine)이고;

R₁ 및 R₇은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로 또는 C₁-C₄알킬이며;

R₂ 및 R₆은 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 클로로, C₁-C₄ 알킬, C₁-C₄할로알킬, C₁-C₄ 할로알콕시, C₂-C₄할로알케닐, C₁-C₄ 알콕시카보닐, 또는 니트로이고;

R₃ 및 R₅는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C₁-C₄알킬이며;

R₄는 수소, C₁-C₄ 할로알킬, C₁-C₄ 알킬티오, 또는 C₁-C₄ 알킬설피닐이고;

X는 Cl, Br 또는 I이며;

Q⁺는

R₉, R₁₀ 및 R₁₁은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬이며, 함께 취해질 때, R₉과 R₁₀은 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있으며, 이때 R₉R₁₀은 O, S 또는 NR₁₄에 의해 단속되거나 단속되지 않은 화학식 -(CH₂)n-으로 표시되며, 여기에서 n은 3, 4 또는 5인 정수이며, 단, R₁₁은 C₁-C₄알킬이며;

Z는 O, S 또는 NR₁₄이며;

R₁₂ 및 R₁₃은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시이며, 함께 취해질 때, R₁₂와 R₁₃은 O, S 또는 NR₁₄에 의해 단속되거나 단속되지 않고 1 내지 3 개의 C₁-C₄ 알킬 그룹 또는 C₁-C₄ 알콕시 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 포화 또는 불포화 환을 형성할 수 있으며;

R₁₄는 C₁-C₄알킬이다.
제 1 항에 있어서, 용매가 톨루엔인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 카보네이트, 알칼리 토 금속 카보네이트, 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 하이드록사이드 및 알칼리 토 금속 하이드록사이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 카보네이트인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 Cl인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Q⁺가

인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

Q⁺가 인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 4의 4-할로-6-(아릴옥시)피리미딘 화합물을 0 내지 100℃의 온도에서 아민과 반응시키는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 3의 암모늄 할라이드 화합물을 0 내지 100℃의 온도에서이 화학식 4의 페놀 화합물 및 염기와 반응시키는 방법.
톨루엔, 자일렌 및 벤젠 중에서 선택되는 방향족 화합물, 카복실산 아미드, 이들의 혼합물, 및 이들과 물과의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 용매의 존재 하에서, 화학식 5의 구조를 갖는 4,6-디할로피리미딘 화합물을 화학식 6의 구조를 갖는 페놀 화합물 1 몰 당량 이하 및 염기와 반응시켜 화학식 2의 구조를 갖는 4-할로-6-(아릴옥시)피리미딘 화합물을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제 1 항에서 정의된 화학식 2의 화합물이 제조되는,

제 1 항 또는 제 2 항에서 청구된 바의 화학식 1의 구조를 갖는 비대칭 4,6-비스(아릴옥시)피리미딘 화합물의 제조 방법.

화학식 5

화학식 6

상기 식에서,

R, R₁, R₃, 및 R₄는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며,

X는 Cl, Br 또는 I이다.
제 10 항에 있어서, 화학식 5의 4,6-디할로피리미딘 화합물을 0 내지 100℃의 온도에서 화학식 6의 페놀 화합물 및 염기와 반응시키는 방법.
제 10 항에 있어서, 화학식 5의 4,6-디할로피리미딘 화합물을 0 내지 100℃의 온도에서 화학식 6의 페놀 화합물 및 염기와 반응시키고; 4-할로-6-(아릴옥시)피리미딘 화합물을 0 내지 100℃의 온도에서 아민과 반응시킨 다음, 암모늄 할라이드 화합물을 0 내지 100℃의 온도에서 청구항 제1항에서 정의된 화학식 4의 페놀 화합물 및 염기와 반응시키는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R 및 R₈은 수소이고;

R₁ 및 R₇은 할로겐이며;

R₂ 및 R₆은 C₁-C₄ 할로알킬이고;

R₃ 및 R₅는 수소이며; 및

R₄는 수소인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R, R₃, R₄, R₅ 및 R₈은 수소이고;

R₁ 및 R₇ 중 하나는 수소, 클로린, 또는 시아노이고 나머지 하나는 플루오린이며; 및

R₂ 및 R₆은 트리플루오로메틸인 방법.