CN1222515A - 改进的制备不对称4,6－双(芳氧基)嘧啶化合物方法 - Google Patents

改进的制备不对称4,6－双(芳氧基)嘧啶化合物方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了制备下式Ⅰ的不对称4,6－双(芳氧基)嘧啶化合物的改进方法。不对称4,6－双(芳氧基)嘧啶化合物可用作杀虫剂。

Description

改进的制备不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物方法
本发明提供了制备不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物的改进方法的改进方法
WO 94/02470中揭示了可用作杀虫剂的对称和不对称的4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物。通过使4,6-二卤嘧啶化合物与2摩尔当量苯酚化合物反应的一个步骤可制备对称的4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物。相反地，不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物明显更难制备，因为芳氧基必须通过各自的反应引入。
WO 94/02470揭示了通过使4,6-二卤代嘧啶化合物与一摩尔当量第一苯酚化合物在碱的存在下反应，然后将所得的化合物与第二苯酚在碱的存在下反应来制备不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶。但是，该方法不能完全令人满意地用于工业上制备不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物。使用4,6-二氯嘧啶时，发生芳氧基基团混乱，产生的对称化合物难以如流程Ⅰ所示的与需要的不对称产品分开。
                         流程Ⅰ
为了克服与使用4,6-二氯嘧啶有关的混乱问题，已经使用4,6-二氟嘧啶。但是，4,6-二氟嘧啶通过卤素交换反应从4,6-二氯嘧啶中制得，这需要使用昂贵的试剂并耗费大量能量。
待批美国专利申请08/813,947(1997,3,3提交)揭示了克服使用4,6-二氯嘧啶涉及的混乱问题而不需要使用4,6-二氟嘧啶的方法。该申请揭示，通过使用卤化铵中间体化合物可制备不对称的4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物。但是，该申请揭示的方法不能完全令人满意地用于工业上制备不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物，因为必须分离出卤化铵化合物，并使用多个溶剂系统。
因此，本发明的一个目的是提供制备不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物的改进方法，它克服了现有技术中存在的问题。
本发明提供了下式Ⅰ的不对称4,6-双(芳氧基)-嘧啶化合物的改进的制备方法：其中
R和R8各自独立地是氢或卤素；
R1和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基或烷氧基羰基；
R2和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基烷基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基亚硫酰基、卤代烷基磺酰基、硝基或氰基；
R3和R5独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基；和
R4是氢、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基或苯基；
条件是R2和R6中的至少一个不是氢，芳氧基不相同；该方法包括使具有下式Ⅱ结构的4-卤代-6-(芳氧基)-嘧啶化合物
Figure A9811887300121
其中R、R1、R2、R3和R4的定义同上，X是Cl、Br或I，与至少约1摩尔当量C1-C4三烷胺、任选地被1到3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的5-到6-元饱和或5-到14-元不饱和杂环胺在溶剂存在下反应以形成下式Ⅲ卤化铵化合物，所述的溶剂选自芳烃和卤代芳烃及其它们的混合物，
Figure A9811887300122
其中R、R1、R2、R3、R4和X的定义同上，Q+是
Figure A9811887300131
R9、R10和R11各自独立地是C1-C4烷基，当结合在一起时，R9和R10可形成5-或6-元环，其中R9R10由下式结构代表：任意被O、S或NR14隔断的-(CH2)n-，其中n是3,4或5，条件是R11是C1-C4烷基；
Z是O、S或NR14，
R12和R13各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，结合在一起时，R12和R13可形成任意被O、S或NR14隔断、并任选地被一到三个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的的5-或6-元饱和或不饱和环；
R14是C1-C4烷基；和
使卤化铵化合物在原地与至少一摩尔当量的下式Ⅳ苯酚化合物和碱反应其中R5、R6、R7和R8的定义同上。
有利的是，本发明方法提供了得率高于现有技术方法的不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物，克服了与使用4,6-二氯嘧啶有关的混乱问题，使用的试剂成本低于现有技术方法中的4,6-二氟嘧啶，并避免了卤化铵现有技术方法需要的分离和多溶剂。
本发明的方法优选地包括使上述式Ⅱ的4-卤-6-(芳氧基)-嘧啶化合物与至少约1摩尔当量上述的胺在约0-100℃温度下、在选自芳烃和卤代芳烃的溶剂存在下进行反应以形成上述式Ⅲ卤化铵化合物，并使式Ⅲ化合物与至少一摩尔当量上式Ⅳ苯酚化合物和至少一摩尔当量碱优选地在约0-100℃温度下在原地反应以形成所需的式Ⅰ的不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物。反应流程如流程Ⅱ所示。
                           流程Ⅱ
Figure A9811887300151
式Ⅰ不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物可用现有技术已知的标准方法分离。
令人惊奇的是，现已发现当式Ⅲ卤化铵化合物与式Ⅳ苯酚化合物和碱在选自芳烃、卤代芳烃和它们的混合物存在下在原地反应时，不对称4,6-双(芳氧基)需的分离。另外，本发明方法比卤化铵技术方法使用的溶剂明显少，因为现有技术方法需要的第三溶剂通过式卤化铵化合物在原地与苯酚化合物和碱反应而得以避免。
适合用于本发明的芳烃包括，但不限于，甲苯、二甲苯、苯之类和它们的混合物，甲苯更为适合。适合使用的卤代芳烃包括，但不限于，氯苯、氟苯。溴苯之类及其它们的混合物。
可用于本发明方法以制备卤化铵化合物的胺是烷胺、任意被1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的5-到6-元饱和和5-到14-元不饱和杂环胺。优选的胺是C1-C4三烷胺、5-到6-元饱和杂环胺和5-到14-元不饱和杂环胺，其中杂环系统含1-3个氮原子，在环系统中任意地包括硫或氧。
更优选的胺包括三甲胺，三乙胺，饱和杂环胺，包括，但不限于，吡啶，甲基吡啶，吡嗪，哒嗪，三嗪，喹啉，异喹啉，咪唑，苯并噻唑和苯并咪唑，它们可任意地被1-3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，和不饱和杂环胺，如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、噻唑烷和硫代吗啉。
适合用于本发明方法的碱包括，但不限于，碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾，碱土金属碳酸盐，如碳酸钙和碳酸镁，碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾，和碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾，和碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙和氢氧化镁，优选的是碱金属碳酸盐。
在上式Ⅰ中，烷基是含最多8个，如达6个碳原子的直链或支链基团。优选的是，烷基最多含4个碳原子。形成另一个基团的烷基部分，如卤代烷基的烷基或烷氧基的每个烷基合适的是最多可达6个碳原子，优选的是最多含4个碳原子的烷基。
在上式Ⅰ中，卤素是氟、氯、溴或碘。卤代烷基和卤代烷氧基特别是三氟甲基、五氟乙基和三氟甲氧基。本发明式Ⅱ化合物可这样制备：使式Ⅴ的4,6-二卤代嘧啶化合物
Figure A9811887300161
其中R4的定义同上，X是Cl、Br或I，与最高达1摩尔当量式Ⅵ苯酚化合物其中R、R1、R2和R3的定义同上，和碱在溶剂存在下，优选地在约0-100℃温度下反应。
在制备式Ⅱ化合物中适合使用的碱包括，但不限于，碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾，碱土金属化合物，如碳酸钙和碳酸镁，碱金属氢化物，如氢化钠和氢化钾，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾，和碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙和氢氧化镁。
在制备式Ⅱ化合物中适合使用的溶剂包括，但不限于，醚，如乙醚、四氢呋喃和二噁烷，羧酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺、卤代烃，如，1,2-二氯乙烷、四氯化碳、二氯甲烷和氯仿，砜类，如二甲亚砜，酮类，如丙酮，、N-甲基吡咯烷酮，芳烃，如甲苯二甲苯和苯，卤代芳烃，如氯苯、氟苯和溴苯，以及它们的混合物和与水的混合物。用于制备式Ⅱ化合物的优选溶剂包括羧酰胺、芳烃、卤代芳烃、芳烃/水混合物。应当明白，当溶剂包括水时，应当使用在水中稳定的碱。
有利的是，当用于制备式Ⅱ化合物的溶剂是芳烃/水或卤代芳烃/水混合物时，用于从式Ⅴ的4,6-二卤代嘧啶化合物中制备所需的式Ⅰ化合物的全部过程是完整的。在式Ⅱ化合物形成后通过从溶剂系统中除去水使过程完整。可用标准的过程，如轻轻倒出，来除去水。所得的芳烃或卤代芳烃溶剂含式Ⅱ化合物，它可直接用于该方法的下个步骤。
本发明方法在制备下面定义的式Ⅰ不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物中尤为有用，其中
R和R8是相同的，各自代表氢或氟；
R1和R7独立地是氢、卤素、氰基、硝基或C1-C4烷基；
R2和R6各自独立地是氢、氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯基、C1-C4烷氧基羰基或硝基；
R3和R5各自独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；和
R4是氢、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基硫酰基；
条件是R2和R6中的至少一个不是氢，芳氧基是不同的。
特别是本发明方法用于制备下列定义的式Ⅰ(不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物，其中：
R、R3、R4、R5和R8是氢；
R和R7中的一个是氢、氯或氰基，另一个是氟；
R2和R6是三氟甲基。
为了更容易地理解本发明，用下列实施例更特定地进行揭示。本发明除了权利要求书的定义外不为这些实施例所限制。
实施例1
从4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶中制备4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶-本发明方法
Figure A9811887300181
Figure A9811887300191
在室温下将三甲胺(35.5克，0.6摩尔)通入4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶(58.5克，0.2摩尔)在甲苯(250毫升)中的混合物达2.5小时。让所得的反应混合物搅拌18小时，用碳酸钾(27.6克，0.2摩尔)和α,α,α-三氟-4-氯-间-甲苯酚(39.3克，0.2摩尔)处理，搅拌三小时，用水稀释。分离各相，有机相用5％氢氧化钠溶液和水依次洗涤，真空浓缩得到油。用庚烷使油结晶得到固体的标题产品(86.2克，96.2％纯度，91.6％分离得率)。
从实施例1的数据可见，从4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶开始制备标题产品的得率为91.6％。
实施例2
从4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶制备4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶-现有技术方法
a)三甲基{6[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]-4-嘧啶}氯化铵的制备
Figure A9811887300192
将液化三甲胺(1,255克，21.24摩尔)加到4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶(2,038克，6.97摩尔)在甲苯(17升)中的溶液里。在室温下使反应混合物搅拌过夜后过滤。所得的固体用甲苯和己烷依次洗涤，在60-65℃的真空烘箱里干燥过夜以得到白色固体的标题产品(1,962克，80％得率)。
b)制备4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶
Figure A9811887300201
将α,α,α-三氟-4-氯-间-甲苯酚(1,118.9克，5.96摩尔)加到三甲基{6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]-4-嘧啶基}氯化铵(1,962克，5.58摩尔)和碳酸钾(793.2克，5.74摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(8.5升)中的混合物中。让反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却到5℃，慢慢用水(2.27升)稀释。过滤所得的水性混合物以得到固体。固体依次用水、己烷和水洗涤，在40-45℃的真空烘箱里干燥过夜，用己烷重结晶得到黄色固体的标题产品(1,731.5克，69％得率)。
从实施例2的数据可见，用现有技术的方法从4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶开始制备标题产品的得率为55.2％。
有利的是，本发明方法提供了从4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶开始制备4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶，其得率明显高于现有技术的方法(91.6％对55.2％)。
实施例3
从4,6-二氯嘧啶和α,α,α,4-四氟-间-甲苯酚制备4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶-本发明方法
a)4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶的制备
在20分钟里用α,α,α,4-四氟-间-甲苯酚(144.1克，0.8摩尔)处理4,6-二氯嘧啶(119.2克，0.8摩尔)和碳酸钾(110.6克，0.8摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(585毫升)的混合物，在45℃下搅拌5小时，在室温下搅拌过夜，用水(1200毫升)稀释。所得的水性混合物用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，依次用5％氢氧化钠溶液和水洗涤，真空浓缩以得到油(248.1克，根据步骤(b)使用的甲苯溶液分析计算为79.4％得率)。
b)4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶的制备
Figure A9811887300211
在2.5小时里将三甲胺气体(127.6克，2.16摩尔)通入步骤a)得到的所有4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶在甲苯(800毫升)中的溶液，所得的混合克，0.72摩尔)处理20分钟，在室温下搅拌5小时，以水(800毫升)稀释，并搅拌15分钟。分离水相，有机相用水洗涤，真空浓缩得到油，油状物用庚烷结晶得到黄色固体的标题产品(271.1克，89.7％纯度，67.2％分离率，6.8％留在母液中)。
从实施例3数据可见，从4,6-二氯嘧啶和α,α,α,4-四氟-间-甲苯酚开始制备标题产品的分离得率为67％。
实施例4
从4,6-二氯嘧啶和α,α,α,4-四氟-间-甲苯酚制备4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶-现有技术方法
a)4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶的制备
Figure A9811887300221
将α,α,α,4-四氟-间-甲苯酚(1,208.9克，6.71摩尔)慢慢加到4,6-二氯嘧啶(1,000.0克，6.71摩尔)和碳酸钾(967.5克，7.00摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(10升)中。在室温下使反应混合物搅拌过夜，在45℃下搅拌2小时，在71℃下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜，倒人水(20升)中。得到的水性混合物用二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用水、5％氢氧化钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到褐色油的标题产品(1,943.3克，99％得率)。
b)三甲基{6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]-4-嘧啶基}氯化铵的制备
Figure A9811887300231
将液化的三甲胺(1,255克，21.24摩尔)加到4-氯-6[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶(2,038.8克，6.97摩尔)在甲苯(17升)中的溶液。让反应混合物在室温下搅拌过夜，并过滤。所得的固体依次用甲苯和己烷洗涤，在60-65℃的真空烘箱里干燥过夜以得到白色固体的标题产品(1,962克，80％得率)。
c)4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四-氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶的制备
Figure A9811887300232
将α,α,α-三氟-4-氯-间-甲苯酚(1,118.9克，5.69摩尔)加到三甲基{6[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]-4-嘧啶基}氯化铵(1,962.0克，5.58摩尔)和碳酸钾(793.2克，5.74摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(8.5升)中的混合物。让反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却到5℃，慢慢用水(2.27升)稀释。所得的水性混合物过滤以得到固体。固体依次用水、己烷和水洗涤，在40-45℃下的真空烘箱里干燥过夜，用己烷重结晶得到黄色固体的标题产物(1,731.5克，69％得率)。
从实施例4的数据可见，用现有技术方法从4,6-二氯嘧啶和α,α,α,4-四氟-间-甲苯酚开始制备的标题产物的总得率为55％。
有利的是，本发明方法从从4,6-二氯嘧啶和α,α,α,4-四氟-间-甲苯酚开始制备的4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶的得率明显高于现有技术的方法(67％对55％)。
实施例5
从4,6-二氯嘧啶和α,α,α-三氟-4-氯-间-甲苯酚制备4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶-本发明方法
a)4-氯-6-[(4-氯-α,α,α,4-三氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶的制备
Figure A9811887300241
在20分钟里用α,α,α-三氟-4-氯-间-甲苯酚(157.3克，0.8摩尔)处理4,6-二氯嘧啶(119.2克，0.8摩尔)和碳酸钾(110.6克，0.8摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(585毫升)中的混合物，在45℃下搅拌5小时，在室温下搅拌过夜，用水(1200毫升)稀释。所得的水性混合物用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，依次用5％氢氧化钠溶液和水洗涤，真空浓缩，得到油状物的标题产物(249.4克)。
b)4-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)]-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶的制备
在2.5小时里将三甲胺气体(127.6克，2.16摩尔)通人步骤a)得到的所有4-氯-6-[(4-氯-α,α,α-三氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶在甲苯(800毫升)中的溶液，让所得的混合物搅拌18小时，用碳酸钾(99.5克，0.72摩尔)和α,α,α,4-四氟-间-甲苯酚(129.7克，0.72摩尔)处理20分钟，在室温下搅拌5小时，用水(800毫升)稀释，搅拌15分钟。分离各相，有机相用水洗涤，真空浓缩得到油，油状物用庚烷结晶得到黄色固体的标题产品(273.4克，92.8％纯度，70％分离得率)。
从实施例5数据可见，从4,6-二氯嘧啶和α,α,α-三氟-4-氯-间-甲苯酚开始制备标题产品的得率为70％。
实施例6
用甲苯/水混合物作为溶剂制备4-氯-6-[(α,α,α,4-四氟-间-甲苯基)氧基]嘧啶
Figure A9811887300261
用50％氢氧化钠溶液(8.0克，0.1摩尔)处理4,6-二氯嘧啶(14.9克，0.1摩尔)和α,α,α,4-四氟-间-甲苯酚(18.0克，0.1摩尔)在甲苯(100毫升)和水(25毫升)中的混合物，在78℃下搅拌6小时，冷却，用水稀释。分离各相，真空浓缩有机相得到油状物的标题产物(27.0克，70％HPLC的真正得率)。当反应用苄基三乙基氯化铵(10摩尔％)作为催化剂重复时，反应得率为72.3％。

Claims (24)

1．一种制备下式Ⅰ的不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物的方法
Figure A9811887300021
其中
R和R8各自独立地是氢或卤素；
R1和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基或烷氧基羰基；
R2和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基烷基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基亚硫酰基、卤代烷基磺酰基、硝基或氰基；
R3和R5独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基；和
R4是氢、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基或苯基；
条件是R2和R6中的至少一个不是氢，芳氧基是不同；该方法包括使下式Ⅱ的4-卤代-6-(芳氧基)-嘧啶化合物
Figure A9811887300022
其中R、R1、R2、R3和R4的定义同上，X是Cl、Br或I，与至少约1摩尔当量C1-C4三烷胺、任选地被1到3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的5-到6-元饱和或5-到14-元不饱和杂环胺在溶剂存在下反应以形成下式Ⅲ化合物，所述的溶剂选自芳烃和卤代芳烃及其它们的混合物，
Figure A9811887300031
其中R、R1、R2、R3、R4和X的定义同上，Q+是
Figure A9811887300032
R9、R10和R11各自独立地是C1-C4烷基，当结合在一起时，R9和R10可形成5-或6-元环，其中R9R10由下式结构代表：任意被O、S或NR14隔断的-(CH2)-n，其中n是3,4或5，条件是R11是C1-C4烷基；
Z是O、S或NR14,
R12和R13各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，当结合在一起时，R12和R13可形成任意被O、S或NR14隔断、并任选地被一到三个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的的5-或6-元饱和或不饱和环；
R14是C1-C4烷基；和
使卤化铵化合物在原地与至少一摩尔当量的下式Ⅳ苯酚化合物和碱反应其中R5、R6、R7和R8的定义同上。
2．根据权利要求1所述的方法，其中溶剂选自甲苯、二甲苯、苯和氯苯及其它们的混合物。
3．根据权利要求2所述的方法，其中溶剂是甲苯。
4．根据权利要求1所述的方法，其中碱选自碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。
5．根据权利要求4所述的方法，其中碱是碱金属碳酸盐。
6．根据权利要求1所述的方法，其中X是Cl。
7．根据权利要求1所述的方法，其中Q+是：
Figure A9811887300042
8．根据权利要求7所述的方法，其中Q+是(CH3)3N+。
9．根据权利要求1所述的方法，其中4-卤-6-(芳氧基)嘧啶化合物与胺在约0-100℃温度下反应，卤化铵化合物与苯酚化合物和碱在约0-100℃温度下反应。
10．根据权利要求1所述的方法，其中
R和R8是相同的，各自代表氢或氟；
R1和R7各自代表氢、卤素、氰基、硝基或C1-C4烷基；
R2和R6各自代表氢、氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯基、C1-C4烷氧基羰基或硝基；
R3和R5各自独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；和
R4是氢、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基亚硫酰基。
11．根据权利要求10所述的方法，其中R、R3、R4、R5和R8是氢；
R1和R7之一是氢、氯或氰基，另一个是氟；和
R2和R6是三氟甲基。
12．一种制备下式Ⅰ的不对称4,6-双(芳氧基)嘧啶化合物的方法
Figure A9811887300051
其中
R和R8各自独立地是氢或卤素；
R1和R7各自独立地是氢、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷氨基、二烷氨基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基或烷氧基羰基；
R2和R6各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷氧基烷基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基亚硫酰基、卤代烷基磺酰基、硝基或氰基；
R3和R5独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基；和
R4是氢、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基或苯基；
条件是R2和R6中的至少一个不是氢，芳氧基是不同；该方法包括使式Ⅴ的4,6-二卤代嘧啶化合物
Figure A9811887300052
其中R4的定义同上，X是Cl、Br或I，与不大于1摩尔当量式Ⅵ第一种苯酚化合物：
Figure A9811887300061
其中R、R1、R2和R3的定义同上，和第一碱在第一溶剂存在下反应形成下式Ⅱ的4-卤代-6-(芳氧基)嘧啶化合物：
Figure A9811887300062
其中R、R1、R2、R3、R4和X的定义同上，使4-卤代-6-(芳氧基)嘧啶化合物与至少约1摩尔当量C1-C4三烷胺、任选地被1到3个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的5-到6-元饱和或5-到14-元不饱和杂环胺在第二种溶剂存在下反应以形成下式Ⅲ化合物，所述的第二种溶剂选自芳烃和卤代芳烃及其它们的混合物，
Figure A9811887300063
其中R、R1、R2、R3、R4和X的定义同上，Q+是
R9、R10和R11各自独立地是C1-C4烷基，当结合在一起时，R9和R10可形成5-或6-元环，其中R9R10由下式结构代表：任意被O、S或NR14隔断的-(CH2)-n，其中n是3,4或5，条件是R11是C1-C4烷基；
Z是O、S或NR14,
R12和R13各自独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，结合在一起时，R12和R13可形成任意被O、S或NR14隔断、并任选地被一到三个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的的5-或6-元饱和或不饱和环；和
R14是C1-C4烷基；和
使卤化铵化合物在原地与至少约一摩尔当量的下式Ⅳ的第二苯酚化合物和第二碱反应
Figure A9811887300081
其中R5、R6、R7和R8的定义同上。
13．根据权利要求12所述的方法，其中第一溶剂选自醚、羧酰胺、卤代烃、芳烃、卤代芳烃、二甲亚砜和酮类及其它们的混合物和它们与水的混合物。
14．根据权利要求13所述的方法，其中第一溶剂选自羧酰胺、芳烃/水混合物和卤代芳烃/水混合物。
15．根据权利要求12所述的方法，其中第二溶剂选自甲苯、二甲苯、苯和氯苯及其它们的混合物。
16．根据权利要求15所述的方法，其中第二溶剂是甲苯。
17．根据权利要求12所述的方法，其中第一和第二碱选自碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。
18．根据权利要求17所述的方法，其中第一碱选自碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物，第二碱是碱金属碳酸盐。
19．根据权利要求12所述的方法，其中X是Cl。
20．根据权利要求12所述的方法，其中Q+是：
Figure A9811887300082
21．根据权利要求20所述的方法，其中Q+是(CH3)3N+-。
22．根据权利要求12所述的方法，其中4,6-二卤代嘧啶化合物与第一苯酚和第一碱在约0-100℃温度下反应，使4-卤代-6-(芳氧基)嘧啶化合物与胺在约0-100℃温度下反应，卤化铵化合物与第二苯酚化合物和第二碱在约0-100℃温度下反应。
23．根据权利要求12所述的方法，其中
R和R8是相同的，各自代表氢或氟；
R2和R6各自代表氢、氟、氯、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C4卤代烯基、C1-C4烷氧基羰基或硝基；
R3和R5各自独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；和
R4是氢、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷硫基或C1-C4烷基亚硫酰基。
24．根据权利要求23所述的方法，其中R、R3、R4、R5和R8是氢；
R1和R7之一是氢、氯或氰基，另一个是氟；和
R2和R6是三氟甲基。
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