CN110922783A - 硅基罗丹明衍生物及其制备方法 - Google Patents

硅基罗丹明衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种硅基罗丹明衍生物及其制备方法。该方法包括：(1)将式(I’)所示化合物进行还原胺化/亚甲基桥连反应，以便获得式(II’)所示化合物：(2)将式(II’)所示化合物进行硅烷基化/氧化反应，以便获得式(III’)所示化合物；(3)将式(III’)所示化合物进行金属试剂加成/水解脱保护基反应，以便获得硅基罗丹明衍生物。利用根据本发明实施例的方法，硅基罗丹明衍生物的合成效率高，反应条件简单，操作方便，能够实现硅基罗丹明衍生物的大量制备，大大丰富了底物的选择范围，可以合成一些采用以前方法难以合成的硅基罗丹明衍生物，有利于硅基罗丹明衍生物的进一步修饰与应用。

Description

硅基罗丹明衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体地，本发明涉及硅基罗丹明衍生物及其制备方法。
背景技术
罗丹明是一类典型的氧杂蒽类化合物。罗丹明类染料是指以罗丹明为母体，经过官能团修饰得到的一系列染料衍生物。该类染料具有光稳定性好，荧光量子产率高，化学合成和修饰简单等优点，是一种重要的荧光小分子染料探针，广泛应用于生物样品的染色与荧光标记中。但是罗丹明作为荧光探针在应用过程中，特别是应用于生物样品时，也存在着一些不足。传统罗丹明类染料的吸收和发射波长一般都在600nm以下，比如罗丹明B染料的激发波长位于紫外可见光区，而生物样品在紫外可见光区会产生严重的信号干扰。另一方面，紫外可见光对组织的穿透能力较差，对生物样品的光毒性较大。这些因素大大的影响了罗丹明染料探针在生物样品荧光分析中灵敏度和准确性，极大的限制了其在生物样品荧光成像中的进一步应用。
为了改善罗丹明类染料的光谱学性能，研究者们提出了很多修饰方法。目前报道的修饰方法大概可分为以下几类：(1)增加芳香环或者固定氮端来扩大共轭体系或增强分子刚性，这种修饰方法使荧光量子产率提高，最大吸收波长可以大于600nm；(2)在发射基团上引入给电子基团，例如—NR1R2(R1，R2＝H，—CH3，—C2H5)，—OR等，使波长红移，荧光强度也有显著增加；在发射基团上引入吸电子基团，例如在中心碳原子上引入氰基，波长红移，但是荧光减弱；在发射基团上引入卤素，由于氯，溴原子的重原子效应使得荧光量子产率提高，但是最大吸收波长仍然小于600nm；(3)用氮原子替换氧杂蒽酮中心碳原子，得到噁嗪类染料，氮原子的吸电子作用使得此类化合物最大吸收波长相应红移80nm，但同时量子产率和摩尔消光系数降低。
最近发展了一类新兴的修饰方法：用碳，硅，氮，硫，硒，碲等原子替换罗丹明母核中心氧桥原子，其中用硅替换罗丹明母核中心氧桥原子形成的是硅基罗丹明。此类修饰方法相比上述三类方法除了合成步骤较少，结构变化简单以外，更重要的是新生产的修饰罗丹明类衍生物的最大吸收波长和发射波长都高于600nm，从而可以克服传统罗丹明类染料作为荧光探针在应用过程中的不足。
硅基罗丹明是近几年新发展起来的一类荧光染料。其优势在于通过将罗丹明分子中的氧原子替换为硅原子，在保留了罗丹明类化合物的优点的同时，其光谱范围红移，达到近红外光区，从而满足了生物样品分析成像的要求。由于该类荧光染料的优良的理化性质和光学性能，自从2011年首例报道该类型化合物的合成和应用以来，已经有越来越多的硅基罗丹明类荧光染料应用方面的报道。然而，到目前为止，硅基罗丹明类化合物的合成路线的却不多。目前已知的合成路线存在底物范围狭窄，步骤较多，反应条件苛刻，产率低，不能够用于大量的合成。
综上所述，硅基取代的罗丹明是一类具有很高应用潜力的荧光染料，具有很高的经济附加值。因此，设计一种步骤少，反应条件简单，产率高，底物选择多样，能实现大量制备的方法用于合成硅基罗丹明衍生物的是十分必要的。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提出一种新型的硅基罗丹明衍生物，并提出了制备该硅胶罗丹明衍生物的方法，该方法具有原子经济性高，操作简便，低成本，易于大规模生产的优势。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure BDA0001804551430000021
其中，A为苯环，A任选地被一个或多个F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷基氨基所取代；
R2，R3独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，各R2，R3独立任选地被一个或多个R1所取代；
R4，R5，R6，R7，R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，各R4，R5，R6，R7，R8独立任选地被一个或多个R1所取代；
各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基或C1-4卤代烷基氨基；
Ra，Rb独立地为C1-6烷基或Ra，Rb分别与邻近的R5所连接的碳原子一起形成5-6个原子组成的杂环。
根据本发明实施例的化合物为一种新型的硅基罗丹明衍生物，该硅基罗丹明衍生物的波普范围红移，最大吸收波长和发射波长都高于600nm，可以很好的满足生物样品分析成像的要求。
根据本发明的实施例，上述化合物还可以进一步具有如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述化合物具有式(II)所示结构，
Figure BDA0001804551430000031
根据本发明的实施例，所述化合物具有式(III)所示结构，
Figure BDA0001804551430000032
根据本发明的实施例，所述化合物具有式(IV)所示的结构，
Figure BDA0001804551430000033
根据本发明的实施例，各R2，R3独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基氨基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，各R2，R3独立任选地被一个或多个R1所取代。
根据本发明的实施例，R4，R5，R6，R7，R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基氨基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，各R4，R5，R6，R7，R8独立任选地被一个或多个R1所取代。
根据本发明的实施例，A任选地被一个或多个F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基氨基所取代。
根据本发明的实施例，各R2，R3独立地为F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，正己基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、环丙烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噻吩基。
根据本发明的实施例，各R4，R5，R6，R7，R8独立地为H、D、F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，正己基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、环丙烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噻吩基。
根据本发明的实施例，A任选地被一个或多个F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基所取代。
根据本发明的实施例，各R2，R3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基或苯基。
根据本发明的实施例，各R4，R5，R6，R7，R8独立地为H、D、甲基、乙基、正丙级、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基或苯基。
根据本发明的实施例，A任选地被一个或多个F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲氧基、乙氧基、三氟甲基所取代。
根据本发明的实施例，所述R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NO2、CN、N3、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、叔丁氧基、甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟甲基、或三氟甲基氨基。
根据本发明的实施例，所述Ra，Rb独立地为甲基、乙基或丙基。
根据本发明的实施例，所述化合物具有以下其中之一的结构：
Figure BDA0001804551430000051
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备硅基罗丹明衍生物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：(1)将式(I’)所示化合物进行还原胺化/亚甲基桥连反应，以便获得式(II’)所示化合物；(2)将式(II’)所示化合物进行硅烷基化/氧化反应，以便获得式(III’)所示化合物；(3)将式(III’)所示化合物进行金属试剂加成/水解脱保护基反应，以便获得硅基罗丹明衍生物，所述硅基罗丹明衍生物具有式(I)所示结构；
Figure BDA0001804551430000052
Figure BDA0001804551430000061
其中，A，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，Ra，Rb具有如本发明所述的定义。
根据本发明的实施例，上述方法可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，步骤(1)包括：(1-1)将式(I’)所示化合物进行还原胺化反应，以便获得甲基取代的四氢喹啉中间体；(1-2)将所述甲基取代的四氢喹啉中间体进行付克烷基化反应，以便获得式(II’)所示化合物。其中，在步骤(1-1)中，式(I’)所示化合物，即溴代喹啉衍生物被还原，进而获得四氢喹啉中间体，在步骤(1-2)中，四氢喹啉中间体进一步进行付克烷基化反应，以便获得式(II’)所示化合物，即亚甲基桥连中间体。亚基因桥连中间体可作为下一步反应的底物，进一步用于合成关键硅基酮中间体。
根据本发明的具体实施例，所述还原胺化反应和/或所述付克烷基化反应是在氰基硼氢化钠、多聚甲醛、和HCO2H存在的条件下进行的。氰基硼氢化钠作为还原试剂的作用下，式(I’)所示化合物可与甲酸发生还原胺化反应，进而由式(I’)所示化合的还原胺化产物，在HCO2H的作用下，与多聚甲醛发生付克烷基化反应，获得式(II’)所示化合物。具体反应过程如下所述：
首先式(I’)所示化合物与HCO2H反应生成中间体a此步反应中HCO2H作为碳源。然后，氰基硼氢化钠将中间体a还原为四氢喹啉中间体b(即还原胺化产物)。此步反应中氰基硼氢化钠为还原剂。这两步反应合起来被称作还原胺化反应。
Figure BDA0001804551430000062
接着，在甲酸的作用下，还原胺化产物(四氢喹啉中间体b)与多聚甲醛反应得到化合物c，此步反应中多聚甲醛的作用是提供碳源，甲酸作用是催化剂。然后在甲酸的催化下，c与另一分子b发生反应，得到式(II’)所示化合物。这两步反应整体叫做付克烷基化反应。
Figure BDA0001804551430000071
其中，Ra、Rb为甲基。
发明人在实验中发现，用硼氢化钾，硼氢化钠，硼氢化锂，醋酸硼氢化钠中的任意一种代替氰基硼氢化钠，或用商业化的甲醛水溶液代替多聚甲醛，目标产物的收率均会有所下降，还原胺化反应和/或所述付克烷基化反应在上述反应条件下进行，目标产物产率高。
根据本发明的实施例，所述式(I’)所示化合物是以溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中的形式提供的。发明人在实验中发现，用THF，DMSO，1，4-二氧六环，N-甲基吡咯烷酮等其中任意一种作为溶剂代替N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，目标产物的收率均会有所下降，式(I’)所示化合物在DMF中的溶解度大，以溶解在无水DMF中的形式提供式(I’)所示化合物，可进一步提高产率。
根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物、氰基硼氢化钠、多聚甲醛和HCO2H的摩尔比为1:10:10:20。进而式(I)所示化合物还原胺化/亚甲基桥连反应的效率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物、氰基硼氢化钠、多聚甲醛和HCO2H是在0℃的条件下进行混合。氰基硼氢化钠、多聚甲醛和HCO2H开始混合时，会产生比较剧烈放热，因此，在0℃的条件下进行混合，可以防止反应过于剧烈。
根据本发明的再一具体实施例，所述还原胺化反应和所述付克烷基化反应是在60℃的条件下进行10～14小时。进而，当混合后，反应趋于平静，在60℃的条件下进行还原胺化反应和所述付克烷基化反应，可进一步提高反应速率和产率。
根据本发明的实施例，进一步包括依次将付克烷基化反应后体系进行水淬灭处理、氢氧化钠调pH处理、萃取处理以及硅胶柱层析处理，进而获得较纯的式(II)所示化合物以用于下一步的硅烷基化/氧化反应，提高下一步的硅烷基化/氧化反应的反应效率。
根据本发明的实施例，所述硅胶柱层析处理的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂、石油醚和二氯甲烷的混合溶剂、石油醚和乙醚的混合溶剂或石油醚和甲醇的混合溶剂。
根据本发明的具体实施例，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为50：1，所述石油醚和二氯甲烷的体积比为25:1，所述石油醚和乙醚的体积比为35:1，所述石油醚和甲醇的体积比为100:1。
根据本发明的实施例，步骤(2)包括：(2-1)将式(II’)所示化合物与正丁基锂进行反应，以便获得式(II-1)所示化合物；(2-2)将式(II-1)所示化合物进行关环反应，所述关环反应在二烃基二氯硅烷存在的条件下进行的，以便获得式(II-2)所示化合物；(2-3)将式(II-2)所示化合物进行氧化反应，所述氧化反应是在高锰酸钾存在的条件下进行的，以便获得式(III’)所示化合物；
Figure BDA0001804551430000081
其中，在步骤(2-1)中，式(II’)所示化合物在正丁基锂存在的条件下，发生取代反应，进而在锂所连接的碳原子处形成碳负离子，进而在步骤(2-2)中，碳负离子进攻二烃基二氯硅烷中的硅原子，进而发生亲核取代反应，而获得式(II-2)所示化合物，在步骤(2-3)中，式(II-2)所示化合物在高猛酸钾存在的条件下，发生氧化反应，而获得关键的硅基酮中间体，即式(III’)所示化合物，硅基酮中间体可用于后续的金属试剂加成/水解脱保护基反应，以便获得最终的硅基罗丹明衍生物。
根据本发明的实施例，所述步骤(2-1)是在-78℃的条件下，在干燥乙醚或四氢呋喃中进行2小时。优选地，在干燥乙醚中进行2小时。式(II-1)所示化合物在高温下会快速分解，步骤(2-1)在-78℃的条件下进行，可有效保证反应产物的稳定而提高式(II-1)所示化合物的产量，同时，步骤(2)在干燥乙醚或四氢呋喃中进行，可有效避免式(II-1)所示化合物与水发生反应，进而减少副反应的发生，提高式(II-1)所示化合物的产量。发明人发现，在干燥乙醚中反应式(II-1)所示化合物的产率高于在四氢呋喃中的式(II-1)所示化合物的产率。
根据本发明的实施例，所述式(II’)所示化合物与正丁基锂、二烷基二氯硅烷、高锰酸钾的摩尔比为1:3:1.5:3。进而式(II’)所示化合物进行硅烷基化/氧化反应的效率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述二烃基二氯硅烷是以溶于干燥乙醚中的形式提供的。二烃基二氯硅烷在乙醚中的溶解度高，且溶解在干燥乙醚中，也可防止二烃基二氯硅烷和水发生反应，进而可有效提高关环反应的反应速率，有效减少副反应的发生和副产物的产生。根据本发明的实施例，所述关环反应是在-78℃到室温的逐渐升温的条件下进行10～14小时。发明人在实验中发现，如果关环反应直接在室温下进行或者一直在-78℃的条件下进行，关环反应的目标产物的收率明显不如在-78℃到室温的逐渐升温的条件下进行的收率，副产物的含量和种类也会偏高。关环反应在-78℃到室温的逐渐升温的条件下进行，反应物利用充分、反应效率高、目标产物产率高。
根据本发明的实施例，所述步骤(2-2)之后、步骤(2-3)之前进一步包括将含有所述式(II-2)所示化合物的反应体系进行水淬灭处理和萃取处理。进而萃取产物用于下一步的氧化反应，反应效率进一步提高。
根据本发明的实施例，将式(II-2)所示化合物进行氧化反应之前，进一步包括将所述式(II-2)所示化合物进行丙酮溶解处理。进而所得溶液可直接用于后续的氧化反应。
根据本发明的实施例，所述氧化处理是在0℃的条件下进行2小时。发明人在实验中发现，所述氧化反应在-78℃,-30℃和室温的条件下进行，目标产物的含量差于在0℃的条件下进行反应的目标产物的含量，副产物的含量以及种类也会增多，而副产物的含量以及种类对最终硅胶柱层析分离目标产物的产率和效率有很大影响。氧化反应在0℃的条件下进行，可有效提高反应体系目标产物的含量，减少副产物的含量和种类，有利于提高柱层析分离的效率，和目标产物的产率。根据本发明的实施例，所述氧化处理后进一步包括将氧化处理产物依次进行硅藻土过滤处理、萃取处理以及硅胶柱层析分离处理。进而将反应过剩的高猛酸钾去除，硅胶柱层析分离处理后可以获得较纯的硅基酮中间体，以用于后续的金属试剂加成/水解脱保护基反应，而获得最终的硅基罗丹明衍生物。
根据本发明的实施例，所述硅胶柱层析分离处理的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂、石油醚和乙醚的混合溶剂、石油醚和二氯甲烷的混合溶剂或石油醚和甲醇的混合溶剂，优选地，所述洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
根据发明的实施例，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1。石油醚和乙酸乙酯的体积比在5:1的条件下，极性大，进而进一步提高所获得的硅基酮中间体的纯度。
根据本发明的实施例，所述石油醚和乙醚的体积比为3:1或所述石油醚和二氯甲烷的体积比为2:1或所述石油醚和甲醇的体积比为20:1。
根据本发明的实施例，步骤(3)包括：将式(III’)所示化合物与式(III-1)所示化合物进行加成反应；以及将加成反应产物进行盐酸后处理，以便获得硅基罗丹明。其中，式(III-1)所示化合物作为锂试剂，其中的碳负中心进攻硅基酮中间体的酮原子处，进而发生加成反应获得加成产物，该加成产物在盐酸后处理的条件下，发生水解脱保护基反应，而获得最终的硅胶罗丹明衍生物，即式(I)所示结构。
根据本发明的实施例，所述式(III-1)所示化合物是通过如下方式获得的：
将溴代恶唑啉与正丁基锂进行反应，以便获得式(III-1)所示化合物，所述溴代恶唑啉具有式(III-1’)所示的结构，
Figure BDA0001804551430000091
其中，R9，R10，R11，R12独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷基氨基。
根据本发明的实施例，R9，R10，R11，R12独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基氨基。
根据本发明的再一实施例，R9，R10，R11，R12独立地为F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基。
根据本发明的再一实施例，R9，R10，R11，R12独立地为F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲氧基、乙氧基、三氟甲基。
溴代恶唑啉衍生物中，溴与
Figure BDA0001804551430000101
可以为邻位、间位或对位，而
Figure BDA0001804551430000102
最后会转化成羧基(-COOH)，而羧基的位置对于最终硅基罗丹明的性质具有重要影响，因此，不同位置取代的溴代恶唑啉衍生物参与的反应，决定了后续所获得的硅基罗丹明的最终性质。根据本发明的具体实施例，所述溴代恶唑啉具有式(III-1’)所示的结构，即溴与
Figure BDA0001804551430000103
为邻位，此溴代恶唑啉衍生物与正丁基锂进行反应，而生成锂取代的恶唑啉衍生物，锂取代的噁唑啉衍生物，即式(III-1)所示化合，可作为锂试剂，进一步用于后续的亲核加成反应。
根据本发明的实施例，所述溴代恶唑啉、正丁基锂、式(III’)所示化合物的摩尔比为2:2:1。进而，式(III’)所示化合物的金属试剂加成反应的效率进一步提高。
根据本发明的实施例，所述溴代恶唑啉是以溶解在乙醚的形式中存在的。溴代恶唑啉在乙醚中的溶解度高，进而可进一步提高反应速率，溶解在乙醚中的溴代恶唑啉可直接用于后续的金属试剂加成反应。
根据本发明的实施例，所述加成反应是在-78℃到室温逐渐升温的条件下进行的。进而进一步提高反应速率和产率。
根据本发明的实施例，所述式(III-1)所示化合物的获得是在-78℃的条件下进行4小时。
根据本发明的实施例，所述加成反应后，盐酸后处理之前，进一步包括将加成反应混合物依次进行淬灭处理和萃取处理。
根据本发明的实施例，所述盐酸后处理是在80℃的条件下进行24小时。进而水解脱保护基反应效率高、水解反应完全。
根据本发明的实施例，进一步包括将盐酸后处理产物依次进行中和处理、萃取、浓缩以及硅胶柱层析分离处理，以便获得所述硅基罗丹明。进而进一步提高硅基罗丹明的产率。
根据本发明的实施例，所述硅胶柱层析分离的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1。进而进一步提高洗脱所获得的硅基罗丹明衍生物的纯度。
具体实施方式
下面将对根据本发明实施例的制备硅基罗丹明的方法做进一步详细描述。可以理解的是，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明提出了一种新的硅基罗丹明衍生物的合成方法，所述硅基罗丹明衍生物的合成是按照如下步骤进行的：
第一步：通过串联的还原胺化/付克烷基化反应合成具有通式(II’)结构的关键中间体的合成：
Figure BDA0001804551430000111
溴代喹啉衍生物(I’)在氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，多聚甲醛((CH2O)n)和甲酸(HCO2H)的条件下发生还原胺化反应得到氮原子甲基取代的四氢喹啉中间体(b)。该中间体不需要分离，在相同的条件下继续发生下一步付克烷基化反应得到亚甲基桥连中间体(II’)。其反应过程可以表示为：
Figure BDA0001804551430000112
其中R4,R5，R6，R7，R8含义同前。
具体操作方法优选是：将1.0摩尔量溴代四氢喹啉衍生物溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中。0℃下，向上述溶液中依次分批缓慢加入20.0摩尔量的多聚甲醛，20.0摩尔量的甲酸，10.0摩尔量的氰基硼氢化钠。60℃下，搅拌反应过夜。反应结束后，缓慢向反应体系中加入水淬灭反应，继续加入饱和氢氧化钠溶液将pH值调至碱性，萃取，蒸除溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，以体积计，石油醚：乙酸乙酯＝50：1，得到所述的关键中间体。
第二步：通过串联的硅烷基化反应-氧化反应将上述亚甲基桥连中间体(II’)转化为关键硅基酮中间体(III’)
Figure BDA0001804551430000121
上述制备的亚甲基桥连中间体(II’)与正丁基锂(BuLi)反应生产相应的锂试剂(II-1)，再进一步与二烃基二氯硅烷)反应得到关环的硅基中间体(II-2)。硅基中间体不需要分离，直接与高锰酸钾(KMnO4)反应得到关键的酮中间体(III’)：
Figure BDA0001804551430000122
具体的操作方法优选是：1.0摩尔量亚甲基桥连中间体(II’)与3.0摩尔量的正丁基锂,-78℃下在干燥的乙醚中反应2小时，再将1.5摩尔量的二烷基二氯硅烷溶于干燥的乙醚中加入到反应液中，-78℃慢慢升至室温，反应过夜。加水淬灭反应，萃取，蒸除溶剂得到粗产物(II-2)不需要进一步纯化直接用于下一步反应。
将上述反应得到的粗产物(II-2)溶于丙酮中。0℃下，分批缓慢的向丙酮溶液中加入3.0摩尔量的高锰酸钾。相同温度下搅拌反应2小时，硅藻土过滤除去剩余的高锰酸钾，蒸除溶剂，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，以体积计算，石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到关键的酮中间体(III’)。
第三步：关键的硅基酮中间体(III’)与不同位置取代的溴代恶唑啉衍生物反应生产硅基罗丹明衍生物(I)的反应
Figure BDA0001804551430000131
关键的硅基酮中间体与不同位置取代的溴代恶唑啉衍生物反应生产硅基罗丹明衍生物的反应。
溴代恶唑啉(III-1’)与正丁基锂(C4H9Li)反应生成锂试剂(III-1)，然后与上述制备的关键硅酮中间体(III’)发生加成反应。加成反应结束后，后处理加入盐酸得到硅基罗丹明衍生物，该硅基罗丹明衍生物可表示成式(V)所示结构。其反应过程可以表示为：
Figure BDA0001804551430000132
所述溴苯衍生物与关键硅基中间体的投料摩尔比为2：1。
具体操作方法优选是：将2.0摩尔量的溴代恶唑啉衍生物(III-1’)溶解在乙醚中。-78℃下，缓慢向上述乙醚溶液中加入2.0摩尔量的正丁基锂(C4H9Li)，相同温度下搅拌反应4小时。用无水乙醚溶解1.0摩尔量的关键酮中间体(III’)，-78℃下，缓慢滴加到上述反应溶液中。滴加完成后，缓慢升至室温，反应过夜。将反应混合物倒入0℃的冰醋酸的甲醇溶剂中淬灭反应。萃取，蒸除溶剂得到粗产物不需要进一步纯化直接用于下一步反应。
向上述粗产物中加入浓盐酸和水，80℃下搅拌反应24小时。水和乙酸乙酯稀释反应液，饱和碳酸氢钠溶液中和反应液的酸性。萃取，浓缩，硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，以体积计算，石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到硅取代的罗丹明衍生物(V)。
下面结合具体实施例进一步阐明本发明制备硅基罗丹明的方法。下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1
Figure BDA0001804551430000141
在装有磁力搅拌子的500mL圆底烧瓶中，加入7-溴喹啉(Aldrich，2.07g，10.0mmol)，多聚甲醛(Aldrich，6.0g，200mmol)。氩气保护条件下，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(Aldrich，20mL)，0℃下磁力搅拌10min。相同温度下，向反应瓶中缓慢加入甲酸(Aldrich，9.2g，200mmol)。分批次缓慢向反应瓶中加入氰基硼氢化钠(Aldrich，6.28g，100.0mmol)。反应缓慢升至60℃，搅拌过夜。向反应液中加入50mL水淬灭反应，0℃下，向反应液中加入3M氢氧化钠水溶液调节反应液至碱性。向反应液中加入100mL二氯甲烷，分液漏斗分取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，100mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，硅胶柱层析纯化，洗脱剂以体积计为石油醚：乙酸乙酯＝50:1，得到黄色油状物1.5g，产率65％。
实施例2
Figure BDA0001804551430000142
氩气保护下，向100mL装有磁力搅拌子的圆底烧瓶中加入亚甲基桥连中间体(3，0.31g,1mmol)和无水乙醚(aldrich,10mL)。-78℃下，搅拌30分钟，将n-BuLi(Aldrich,1.87mL,1.6M in n-hexane,3mmol)缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后，相同温度下继续反应2小时。将二甲基二氯硅烷(Aldrich，0.19g，1.5mmol)溶于5.0mL无水乙醚中，缓慢滴加到上述反应液中。滴加完毕后，反应缓慢升至室温，并室温下搅拌反应过夜。向反应瓶中加入20mL水淬灭反应，加入25mL二氯甲烷，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，20mL水洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。旋蒸除溶剂，得到的粗产物不需要纯化，直接用于下一步反应。
将上述反应得到的粗产物溶于15.0mL丙酮中，0℃下，搅拌10分钟。将高锰酸钾(Aldrich，316.0mg，2mmol)分批次，缓慢加入到上述反应液中。完毕后，反应继续在相同温度下搅拌2h。硅藻土过滤反应液中的固体，并用乙酸乙酯冲洗硅藻土。旋蒸除去溶剂后得到粗产物，硅胶柱层析纯化，洗脱剂以体积计为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到黄色固体，产率65％。
实施例3
溴代恶唑啉与正丁基锂反应生成锂试剂，然后与上述制备的关键硅酮中间体发生加成反应。加成反应结束后，加入盐酸得到硅基罗丹明衍生物。其反应过程可以表示为：
Figure BDA0001804551430000151
氩气保护下，向100mL装有磁力搅拌子的圆底烧瓶中加入溴代恶唑啉衍生物(7，0.253g,1mmol)和无水乙醚(aldrich,10mL)。-78℃下，搅拌30分钟，将n-BuLi(Aldrich,1.25mL,1.6M in n-hexane,2mmol)缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后，相同温度下继续反应2小时。将酮中间体(6,0.376g,1mmol)溶解于无水乙醚(Aldrich，10mL)，-78℃缓慢将其滴加到前述反应体系中。滴加完毕后，反应缓慢升至室温，并室温下搅拌反应过夜。向反应瓶中加入20mL水淬灭反应，加入25mL二氯甲烷，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，20mL水洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。旋蒸除溶剂，得到的粗产物不需要纯化，直接用于下一步反应。
将上述反应粗产物溶解在浓盐酸(aldrich，20mL，0.24mmol)和水(20mL)，然后加热到80℃搅拌反应24h。反应结束后，向反应体系中加入20mL水，40mL二氯甲烷和60mL乙酸乙酯，加入饱和碳酸氢钠溶液中和酸性。分取有机层，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，20mL水洗涤一次，20mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。旋蒸除溶剂，得到的粗产物，硅胶柱层析纯化，洗脱剂以体积计为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到黄色固体，产率65％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (23)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
Figure FDA0001804551420000011
其中，A为苯环，A任选地被一个或多个F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷基氨基所取代；
R2，R3独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，各R2，R3独立任选地被一个或多个R1所取代；
R4，R5，R6，R7，R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基、C1-6烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12个原子组成的杂芳基，其中，各R4，R5，R6，R7，R8独立任选地被一个或多个R1所取代；
各R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基或C1-4卤代烷基氨基；
Ra，Rb独立地为C1-6烷基或Ra，Rb分别与邻近的R5所连接的碳原子一起形成5-6个原子组成的杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(II)所示的化合物，
Figure FDA0001804551420000012
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III)所示的化合物，
Figure FDA0001804551420000021
4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IV)所示的化合物，
Figure FDA0001804551420000022
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，各R2，R3独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基氨基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，各R2，R3独立任选地被一个或多个R1所取代。
6.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，R4，R5，R6，R7，R8独立地为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基氨基、C3-8碳环基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基，其中，各R4，R5，R6，R7，R8独立任选地被一个或多个R1所取代。
7.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，A任选地被一个或多个F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基氨基所取代。
8.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，各R2，R3独立地为F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，正己基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、环丙烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噻吩基。
9.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，各R4，R5，R6，R7，R8独立地为H、D、F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，正己基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基、环丙烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、吡咯基、咪唑基、噻唑基或噻吩基。
10.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，A任选地被一个或多个F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基所取代。
11.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，各R2，R3独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基或苯基。
12.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，各R4，R5，R6，R7，R8独立地为H、D、甲基、乙基、正丙级、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基或苯基。
13.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，A任选地被一个或多个F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲氧基、乙氧基、三氟甲基所取代。
14.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，所述R1独立地为H、D、F、Cl、Br、I、＝O、OH、NH2、NO2、CN、N3、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、叔丁氧基、甲氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟甲基、或三氟甲基氨基。
15.根据权利要求1～4任一项所述的化合物，其特征在于，所述Ra，Rb独立地为甲基、乙基或丙基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有以下其中之一的结构：
Figure FDA0001804551420000041
17.一种制备硅基罗丹明衍生物的方法，其特征在于，包括：
(1)将式(I’)所示化合物进行还原胺化/亚甲基桥连反应，以便获得式(II’)所示化合物；
(2)将式(II’)所示化合物进行硅烷基化/氧化反应，以便获得式(III’)所示化合物；
(3)将式(III’)所示化合物进行金属试剂加成/水解脱保护基反应，以便获得硅基罗丹明，所述硅基罗丹明具有式(I)所示结构；
Figure FDA0001804551420000042
Figure FDA0001804551420000051
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，步骤(1)包括：
(1-1)将式(I’)所示化合物进行还原胺化反应，以便获得甲基取代的四氢喹啉中间体；
(1-2)将所述甲基取代的四氢喹啉中间体进行付克烷基化反应，以便获得式(II’)所示化合物；
任选地，所述还原胺化反应和/或所述付克烷基化反应是在氰基硼氢化钠、多聚甲醛、和HCO2H存在的条件下进行的。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式(I’)所示化合物是以溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺中的形式提供的；
任选地，所述式(I’)所示化合物、氰基硼氢化钠、多聚甲醛和HCO2H的摩尔比为1:10:10:20；
任选地，所述式(I’)所示化合物、氰基硼氢化钠、多聚甲醛和HCO2H是在0℃的条件下进行混合；
任选地，所述还原胺化反应和所述付克烷基化反应是在60℃的条件下进行10～14小时；
任选地，进一步包括依次将付克烷基化反应后体系进行水淬灭处理、氢氧化钠调pH处理、萃取处理以及硅胶柱层析处理；
任选地，所述硅胶柱层析处理的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂、石油醚和二氯甲烷的混合溶剂、石油醚和乙醚的混合溶剂或石油醚和甲醇的混合溶剂，
任选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为50:1；
任选地，所述石油醚和二氯甲烷的体积比为25:1；
任选地，所述石油醚和乙醚的体积比为35:1；
任选地，所述石油醚和甲醇的体积比为100:1。
20.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，步骤(2)包括：
(2-1)将式(II’)所示化合物与正丁基锂进行反应，以便获得式(II-1)所示化合物；
(2-2)将式(II-1)所示化合物进行关环反应，所述关环反应在二烃基二氯硅烷存在的条件下进行的，以便获得式(II-2)所示化合物；
(2-3)将式(II-2)所示化合物进行氧化反应，所述氧化反应是在高锰酸钾存在的条件下进行的，以便获得式(III’)所示化合物；
Figure FDA0001804551420000061
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述步骤(2-1)是在-78℃的条件下，在干燥乙醚中进行2小时；
任选地，所述式(II’)所示化合物与正丁基锂、二烷基二氯硅烷、高锰酸钾的摩尔比为1:3:1.5:3；
任选地，所述二烃基二氯硅烷是以溶于干燥乙醚中的形式提供的；
任选地，所述关环反应是在-78℃到室温的逐渐升温的条件下进行10～14小时；
任选地，所述步骤(2-2)之后、步骤(2-3)之前进一步包括将含有所述式(II-2)所示化合物的反应体系进行水淬灭处理和萃取处理；
任选地，将式(II-2)所示化合物进行氧化反应之前，进一步包括将所述式(II-2)所示化合物进行丙酮溶解处理；
任选地，所述氧化处理是在0℃的条件下进行2小时；
任选地，所述氧化处理后进一步包括将氧化处理产物依次进行硅藻土过滤处理、萃取处理以及硅胶柱层析分离处理；
任选地，所述硅胶柱层析分离处理的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂、石油醚和乙醚的混合溶剂、石油醚和二氯甲烷的混合溶剂或石油醚和甲醇的混合溶剂，优选地，所述洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂；
优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1；
任选地，所述石油醚和乙醚的体积比为3:1；
任选地，所述石油醚和二氯甲烷的体积比为2:1；
任选地，所述石油醚和甲醇的体积比为20:1。
22.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，步骤(3)包括：
将式(III’)所示化合物与式(III-1)所示化合物进行加成反应；以及
将加成反应产物进行盐酸后处理，以便获得硅基罗丹明；
任选地，所述式(III-1)所示化合物是通过如下方式获得的：
将溴代恶唑啉与正丁基锂进行反应，以便获得式(III-1)所示化合物，所述溴代恶唑啉具有式(III-1’)所示的结构，
Figure FDA0001804551420000071
其中，R9，R10，R11，R12独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6烷基氨基；
任选地，R9，R10，R11，R12独立地为F、Cl、Br、I、OH、NH2、NO2、CN、N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基氨基；
任选地，R9，R10，R11，R12独立地为F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、正己基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、羟甲基、羟乙基、三氟甲基；
任选地，R9，R10，R11，R12独立地为F、Cl、Br、OH、NH2、NO2、CN、甲氧基、乙氧基、三氟甲基。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于，所述溴代恶唑啉、正丁基锂、式(III’)所示化合物的摩尔比为2:2:1；
任选地，所述溴代恶唑啉是以溶解在乙醚的形式中存在的；
任选地，所述加成反应是在-78℃到室温逐渐升温的条件下进行的；
任选地，所述式(III-1)所示化合物的获得是在-78℃的条件下进行4小时；
任选地，所述加成反应后，盐酸后处理之前，进一步包括将加成反应混合物依次进行淬灭处理和萃取处理；
任选地，所述盐酸后处理是在80℃的条件下进行24小时；
任选地，进一步包括将盐酸后处理产物依次进行中和处理、萃取、浓缩以及硅胶柱层析分离处理，以便获得所述硅基罗丹明；
任选地，所述硅胶柱层析分离的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为5:1。
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