RU2404162C2 - Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты - Google Patents
Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2404162C2 RU2404162C2 RU2008144400/04A RU2008144400A RU2404162C2 RU 2404162 C2 RU2404162 C2 RU 2404162C2 RU 2008144400/04 A RU2008144400/04 A RU 2008144400/04A RU 2008144400 A RU2008144400 A RU 2008144400A RU 2404162 C2 RU2404162 C2 RU 2404162C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetylpyrrole
- iron
- acid methyl
- carboxylic acid
- acetyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты взаимодействием 2-ацетилпиррола с четыреххлористым углеродом и метанолом в автоклаве в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(С5Н5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромид железа (FeBr2), ацетат железа (Fe(СН3СОО)2) при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:375÷1500:3250÷9750, при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч. Способ обеспечивает получение целевого продукта с выходом 21-98%. 1 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) (МЭАПК).
Пирролкарбоновая кислота и ацетилпирролкарбоновые кислоты служат исходными соединениями при синтезе порфиринов [1. Патент США 5179120, 1993; 2. JACS, 1960, 82(11); 2750-2755].
Пирролкарбоновые кислоты проявляют высокую биологическую активность. Так, производные 5-пирролкарбоновых кислот обладают противовирусным действием, в частности они активно подавляют вирусы классической чумы птиц (ВКЧП) [3. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Бахарева Е.В. и др. // Хим.-фарм. журнал, 1992, №11-12, С.57-59], а натриевые соли 2-арил-5-пирролкарбоновых кислот проявляют противосудорожную активность [4. Собенина Л.Н., Михалева А.И., Бахарева Е.В. и др. // Хим.-фарм. журнал, 1992, №6, С.26-29].
2-Пирролкарбоновые кислоты можно получить при галоформном расщеплении соответствующих 2-трифторацетилпроизводных. Реакция протекает при кипячении спиртовых растворов трифторацетилпирролов в присутствии 4 н. NaOH при 80°С в течение 5 ч [5. Mackie R.K., Mhatre S, Tedder J.M. //J.Fluorine Chem., 1977, №10, P.437; 6. Собенина Л.Н., Сергеева М.П., Михалева А.И. и др.// ХГС, 1990, №5, С.612-616].
Исходный 2-фенил-5-трифторацетилпиррол получен реакцией 2-фенилпиррола (0.05 моль) с ангидридом трифторуксусной кислоты (0.05 моль) в 50 мл бензола в присутствии 0.06 моль пиридина при 20°С в течение 3 ч. Выход конечного продукта составляет 83% [7. Б.А.Трофимов и др. / ЖОрХ, 1979, т.15, С.2042]
Недостатки метода:
1. Использование агрессивных реагентов: NaOH и HCl.
2. Применение в качестве ацилирующего агента труднодоступного ангидрида трифторуксусной кислоты.
Метиловый эфир 4-ацетил- 2-пирролкарбоновой кислоты может быть синтезирован в несколько стадий из пиррола [8. Belanger P. // Tetrahedron Lett, 1979, 2505; 9. Harbuck J.W., Rapoport Н. J. Org. Chem., 37, 3618 (1972)].
К раствору 2-трихлорацетилпиррола (22 г, 0.1 моль) (его получают ацилированием пиррола хлорангидридом трихлоруксусной кислоты) в 100 мл хлороформа при 0°С прикапывали эквивалентное количество ацилирующего агента - хлористый ацетил CH3COCl в присутствии AlCl3, растворенного в хлористом метилене. В результате реакции с выходом 94% образуется 4-ацетил-2-трихлорацетилпиррол. Для превращения 4-ацетил-2-трихлорацетилпиррола в целевой метиловый эфир 4-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты его обрабатывали метилатом натрия. Выход метилового эфира 4-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты составляет 89%.
Недостатки метода:
1. Многостадийность процесса.
2. Использование низких температур (0°С).
3. Использование хлорангидридов уксусной кислоты и трихлоруксусной кислоты, которые легко гидролизуются при контакте с водой.
4. Необходимость использования металлического натрия (метилат натрия получают растворением Na в МеОН).
5. Образование большого количества отходов, содержащих NaCl, AlCl3, CH2Cl2 и метанол.
Известен метод получения 2-пирролкарбоновой кислоты исходя из 2-бромпиррола. Предварительно 2-бромпиррол реагирует с бутиллитием с замещением брома на литий, а полученное литийорганическое соединение при взаимодействии с диоксидом углерода превращается в 2-пирролкарбоновую кислоту [10. Chen W., Cava M.P. // Tetrahedron Lett., 28, 6025 (1987); 11. Chen W., Stephenson E.K., Cava M.P., Jackson Y.A. // Org. Synth., 70, 151 (1992); 12. Martina S. Enkelmann V., Wtgner G., Schuter A.-D. // Synthesis, 1991, 613].
Метод имеет ряд существенных недостатков:
1. Использование дорогостоящего металлоорганического реагента бутиллития.
2. Необходимость проведения реакции при пониженной температуре (-70°С).
3. Сложности выделения целевого продукта и образование трудноутилизуемых отходов и сточных вод, содержащих большое количество LiCl.
3,4,5-Замещенные 2-пирролкарбоновые кислоты получены конденсацией изоцианоацетатов с α, β-непредельными нитросоединениями с отщеплением азотистой кислоты [13. Дж.Джоуль, К.Миллс. Химия гетероциклических соединений, М.: Мир, 2004, С.728].
Синтез замещенных 2-пирролкарбоновых кислот осуществлен конденсацией 1,3-дикарбонильных соединений и эфиров глицина [14. Mataka S., Takahashi К., Tsuda Y, Tashiro M. // Synthesis, 1982, 157; 15. Walizei G.H., Breitmaier E. // ibid, 1989, 337; 16. Hombrecher H.K., Horter G. // ibid., 1990, 389].
2-Пирролкарбоновые кислоты можно получить синтезом Кеннера. Так, при взаимодействии α, β-ненасыщенных кетонов с тозиламинами образуется дигидропиррол, содержащий тозильную группу при атоме азота; элиминирование толуолсульфоната на заключительной стадии приводит к производным 2-пирролкарбоновой кислоты [17. Terry W.G., Jackson A.Y., Kenner G.W., Kornis G. // J. Chem. Soc., 1965, 4389; 18. Lash T.D, Hoehner M.C. // J. Heterocycl. Chem, 28, 1671 (1991)].
Недостатки методов:
1. Использование труднодоступных реагентов.
Метиловый эфир 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты с низким выходом (8%) был получен в качестве побочного продукта при синтезе метилового эфира 4-ацетил-2-карбоновой кислоты [19. H.J.Anderson, C.W.Huang // Canad. J. Chem., 1967, 45, №9, р.897-902 (РЖХим 23Ж334, 1967)].
Синтез проводили в две стадии. Сначала к раствору 1.9 моля EtMgBr в 600 мл эф. прибавляют по каплям при охлаждении 2 моля пиррола, кипятят 20 мин, охлаждают, вносят 100 мл эфира, прибавляют по каплям раствор ClCOOEt (1 моль) в 150 мл эфира, кипятят 30 мин, охлаждают, гидролизуют 10%-ным NH4Cl, водный слой экстрагируют эфиром, из объединенного органического слоя отгоняют растворитель, фракционируют в вакууме, остаток последовательно экстрагируют бензолом, спиртом и диоксаном, фракции хроматографируют на Al2O3. В реакционной массе обнаружены непрореагировавший пиррол (13 г), метиловый эфир 1-пирролкарбоновой кислоты (0.3 г), метиловый эфир 2-пирролкарбоновй кислоты (28 г), метиловый эфир 3-пирролкарбоновой кислоты (не выделен), метиловый эфир 1,2-пирролдикарбоновой кислоты (10,1 г), метиловый эфир 1,3-пирролдикарбоновой кислоты (8,53 г) и 2-пиррил-2'-пиррилкетон (0.58 г).
Для получения метиловых эфиров 4- и 5-ацетил-2-пирролкарбовых кислот метиловый эфир 2-пирролкарбоновой кислоты подвергают ацилированию с помощью уксусного ангидрида. К смеси 0.9 моль безв. AlCl3 и 250 мл сероуглерода CS2 прибавляют при охлаждении 0.284 моля метилового эфира 2-пирролкарбоновой кислоты в 150 мл CS2, прибавляют по каплям при 50°С 0.3 моля Ас2О, через 15 ч реакционную массу выливают в смесь льда и разб. HCl, отфильтровывают, осадок растворяют в CHCl3, хроматографируют на Al2O3, получают метиловые эфиры 4- и 5-ацетил-2-пирролкарбоновых кислот с выходами 73.4% и 7.6% соответственно.
Недостатки метода:
1. Чрезвычайно низкий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты - 7.6%.
2. Низкая селективность реакции.
3. Образование большого количества отходов, содержащих СН3СООН, Al(ОН)3 и ядовитый сероводород.
4. Использование большого количества катализатора хлорида алюминия (на 1 моль метилового эфира 2-пирролкарбоновой кислоты необходимо 3 моля AlCl3).
5. Следует отметить, что уксусный ангидрид является прекурсором наркотических препаратов, входит в список веществ, подлежащих строгому учету и контролю за его расходованием.
Авторами предлагается способ получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (МЭАПК), не имеющий вышеперечисленных недостатков.
Сущность способа заключается во взаимодействии 2-ацетилпиррола с четыреххлористым углеродом и метанолом в присутствии железосодержащих катализаторов - ферроцена (Fe(C5H5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромида железа (FeBr2), ацетата железа (Fe(СН3СОО)2) при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:375÷1500:3250÷9750. Выход соединения (1) составляет 21-98%.
Следует отметить, что при оптимальных условиях ([катализатор]: [2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:750:6500, при 95°С, 5-6 ч выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты достигает 98% в зависимости от природы используемого катализатора. В отсутствие CCl4 или метанола реакция не идет.
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа.
Для получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты из 2-ацетилпиррола используют реагент: CCl4-СН3ОН-катализатор (катализатор:ферроцен Fe(C5H5)2, трис(2,4-пентанодионато)железа Fe(асас)3, бромид железа FeBr2, ацетат железа Fe(СН3СОО)2)
Преимущества предлагаемого метода.
1. Высокий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкрбоновой кислоты.
2. Селективность процесса.
3. Отсутствие агрессивных реагентов.
4. Доступность и дешевизна исходных реагентов и катализаторов.
5. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет уменьшения энерго- и трудозатрат.
Предлагаемый способ поясняется примерами
ПРИМЕР 1. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - ферроцена Fe(C5H5)2, 10 ммоль 2-ацетилпиррола, 75 ммоль CCl4 и 650 ммоль СН3ОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 95°С в течение 6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент - гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают (бензол-гексан). Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) составляет 98%.
Выделенный метиловый эфир 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты имеет т.пл. 112.5°С (лит. 109-110°С) ([19] H.J.Anderson, C.W.Huang // Canad. J. Chem. 1967, 45, №9, р.897-902 (РЖХим 23Ж334, 1967)]; 110-111.5 °С [20. C.E.Loader, M. Sc. Thesis, Memorial University of Newfounland, S. John's, Newfouland. 1965]
Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 2.48 (с, 3Н, СН3СО), 3.90 (с, 3Н, ОСН3), 6.80-6.95 (м, 2Н, пиррол, =СН-СН=), 7.27(с, 1Н, N-H). ЯМР 13С, δ, м.д.: 25.85 (СОСН3), 52.04 (ОСН3), 115.58 (С4), 116.04 (С3), 134.18 (С2), 155.50(С5), 116.50 (СООСН3), 188.59 (СОСН3).
Масс-спектр, m/e (Iотн, %): 167 [M]+ (92), 43(22), 53(115), 64(18), 118(20), 120(100), 136(50), 152(85).
ПРИМЕР 2. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), 10 ммоль 2-ацетилпиррола, 75 ммоль CCl4 и 650 ммоль СН3ОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 95°С в течение 6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают (бензол-гексан). Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) составляет 98%.
ПРИМЕР 3. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - бромида железа (FeBr2), 10 ммоль 2-ацетилпиррола, 75 ммоль CCl4 и 650 ммоль СН3ОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 95°С в течение 6 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают (бензол-гексан). Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) составляет 98%.
ПРИМЕР 4. Реакции проводили в стеклянной ампуле (V=20 мл) или в микроавтоклаве из нержавеющей стали (V=17 мл).
В микроавтоклав (ампулу) под аргоном помещают 0.1 ммоль катализатора - ацетата железа (Fe(СН3СОО)2), 10 ммоль 2-ацетилпиррола, 75 ммоль CCl4 и 650 ммоль СН3ОН, автоклав герметично закрывают (ампулу запаивают) и нагревают при 95°С в течение 5 часов с постоянным перемешиванием. После окончания реакции автоклав (ампулу) охлаждают до 20°С, вскрывают, реакционную массу фильтруют через слой силикагеля (2 г) (элюент-гексан:эфир=1:1). Растворитель отгоняют, остаток перекристаллизовывают (бензол-гексан). Общий выход метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты (1) составляет 98%.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице.
Claims (1)
- Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты формулы
характеризующийся тем, что 2-ацетилпиррол подвергают взаимодействию с CCl4 и метанолом в автоклаве под аргоном в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(С5Н5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромид железа (FeBr2), ацетат железа (Fe(СН3СОО)2 при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:375÷1500:3250÷9750, при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008144400/04A RU2404162C2 (ru) | 2008-11-10 | 2008-11-10 | Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008144400/04A RU2404162C2 (ru) | 2008-11-10 | 2008-11-10 | Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008144400A RU2008144400A (ru) | 2010-05-20 |
| RU2404162C2 true RU2404162C2 (ru) | 2010-11-20 |
Family
ID=42675638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008144400/04A RU2404162C2 (ru) | 2008-11-10 | 2008-11-10 | Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2404162C2 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108299270A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种双取代吡咯化合物的制备方法 |
| CN108299355A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种2,5-双取代呋喃化合物的制备方法 |
| CN108299356A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种呋喃二羧酸化合物的制备方法 |
-
2008
- 2008-11-10 RU RU2008144400/04A patent/RU2404162C2/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.Chem., v.45, n.9, 1967, p.897-902. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, v.44, n.8, 1631-33. ARKIVOC 2004 (XI), 53-60. Нефтехимия, 48 (6), 2008, с.467-473. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108299270A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种双取代吡咯化合物的制备方法 |
| CN108299355A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种2,5-双取代呋喃化合物的制备方法 |
| CN108299356A (zh) * | 2017-01-12 | 2018-07-20 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种呋喃二羧酸化合物的制备方法 |
| CN108299270B (zh) * | 2017-01-12 | 2021-08-17 | 中国科学院宁波材料技术与工程研究所 | 一种双取代吡咯化合物的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008144400A (ru) | 2010-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cepanec et al. | Antimony (III) chloride-catalysed Biginelli reaction: a versatile method for the synthesis of dihydropyrimidinones through a different reaction mechanism | |
| JP4788343B2 (ja) | ニトリル化合物、カルボン酸化合物又はカルボン酸エステル化合物の製法 | |
| JPH0730031B2 (ja) | ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法 | |
| RU2404162C2 (ru) | Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты | |
| RU2404173C2 (ru) | Способ получения метилового эфира 5-ацетилфуран-2-карбоновой кислоты | |
| CN111808023B (zh) | 一种制备3-芳基异喹啉衍生物的方法 | |
| Sidler et al. | Toward a Scalable Synthesis and Process for EMA401, Part II: Development and Scale-Up of a Pyridine-and Piperidine-Free Knoevenagel–Doebner Condensation | |
| CN114573512B (zh) | 一种合成c2-二氟烷基苯并咪唑衍生物的方法 | |
| KR20230117260A (ko) | 1-(3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 및그의 유도체의 제조 방법 | |
| CN115894205A (zh) | 一种制备1-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙酮的方法、中间体及其应用 | |
| JPH03271290A (ja) | ５Ｈ―［１］ベンゾピラノ［２，３―ｂ］ピリジン誘導体の製造方法 | |
| KR20040039430A (ko) | (2-니트로페닐)아세토니트릴 유도체의 제조방법 및 그합성중간체 | |
| JP3810858B2 (ja) | ４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法 | |
| CN101248060B (zh) | 用于制备苯并咪唑化合物的方法 | |
| JP3907722B2 (ja) | ２−ヒドロキシピリジン類および／または２（１ｈ）−ピリドン類の製造法 | |
| Wu et al. | CuLi2Cl4 catalysed cross-coupling strategy for the formal synthesis of the diterpenoid (+)-subersic acid from (–)-sclareol | |
| CN107286074A (zh) | 3‑羟基异吲哚‑1‑酮衍生物及其制备方法 | |
| CN117285479B (zh) | 一种3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑的制备方法 | |
| CN110256438B (zh) | 一种阿可替尼的制备方法 | |
| PT857713E (pt) | Processo para producao de acido 3-hidroxi-2-metilbenzoico e acido 3-acetoxi-2-metilbenzoico | |
| CN104961747B (zh) | 一种四氢苯并[d][1,2,6]氧杂二氮*类化合物及其制备方法 | |
| JP2561500B2 (ja) | ピリジン−２，３−ジカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| Mihovilovic et al. | Diastereoselective synthesis of cis-2, 6-disubstituted perhydro-4-pyranones using elevated pressure hydrogenation | |
| CN116178265A (zh) | 一种3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法 | |
| Zhang et al. | Green synthesis and antitumor activity of (E)-diethyl 2-styrylquinoline-3, 4-dicarboxylates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20101111 |