CN113292402A - 一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成3,8‑二甲基‑3,5,7‑辛三烯‑1,10‑二醛的方法，包括以下步骤：以2‑丁烯‑1,4‑二磷酸四乙酯、4,4‑二甲氧基‑2‑丁酮为原料，首先以环己烷和甲苯为溶剂，加入碱性催化剂、吸水干燥剂和冠醚，进行低温反应，然后将反应物溶于四氢呋喃、乙酸和水的混合溶剂中，再进行较高温度反应，得到3,8‑二甲基‑3,5,7‑辛三烯‑1,10‑二醛。本发明通过将碱性催化剂和吸水干燥剂加入反应体系中，并加入冠醚催化，使得合成β‑胡萝卜素关键中间体的产率明显增加，优化了该中间体的合成工艺，提高了该中间体合成效率，合成工艺原料易得、过程简单，操作方便，成本相对低廉，符合绿色发展，易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及食品添加剂领域，具体涉及一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法。
背景技术
β-胡萝卜素在食品领域作为一种食品添加剂，《GB 8821-2011食品安全国家标准食品添加剂β-胡萝卜素》对化学合成β-胡萝卜素的质量标准进行了相关规定。同时《GB2760-2014食品安全国家标准食品添加剂使用标准》列出化学合成的β-胡萝卜素可以应用各种食品中(乳及乳制品、脂肪，油和乳化脂肪制品、冷冻饮品、水果、蔬菜、可可制品、粮食和粮食制品、焙烤食品、肉及肉制品、水产制品、蛋及蛋制品、甜味料、调味品、饮料、酒等)。
目前，β-胡萝卜素的制备方法有植物提取法、藻类培养法、微生物发酵法以及化学合成法。化学合成法生产的β-胡萝卜素是如今市场上β-胡萝卜素的重要来源。2005年，杨泽慧以β-紫罗兰酮为原料，通过硫叶立德反应、羰基环氧烷基化、开环得到1-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)-3-甲基-2-丁烯-4-醛，再通过与亚甲基二磷酸四乙酯的Wittig-Horner反应得到C15膦酸酯，最后C15膦酸酯与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(十碳烯醛)通过Wittig-Horner反应得到β-胡萝卜素。此路线制备C15膦酸酯的步骤较多，操作繁琐。2021年，陈果以2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯与4,4-二甲氧基-2-丁酮通过Wittig-Horner反应合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛(十二碳烯醛)替代原2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛，以β-紫罗兰酮与亚甲基二磷酸四乙酯的Wittig-Horner反应得到C14膦酸酯，C14膦酸酯与十二碳烯醛通过Wittig-Horner反应得到β-胡萝卜素，优势是此合成路线用C14膦酸酯替代了制备困难的C15膦酸酯。此路线很好解决了制备C15膦酸酯过程存在的问题，但十二碳烯醛产率仅21.4％，导致合成路线成本偏高，还不能达到工业化要求。
发明内容
本发明的目的在于改进工艺，使得3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的产率明显提高，从而提供一种β-胡萝卜素关键中间体的高效制备方法。
合成路线优选如下所示：
本发明目的通过以下技术方案实现：
所述的β-胡萝卜素关键中间体，化学名称为3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛，分子式C12H16O2，相对分子量为192.25，淡黄色油状液体，溶于氯仿、甲苯及油脂中而不溶于水，对光和氧不稳定。
所述的β-胡萝卜素关键中间体的结构式如下所示：
一种上述的β-胡萝卜素关键中间体的合成方法，具体包括以下步骤：
步骤1：以2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯、4,4-二甲氧基-2-丁酮为原料，首先以烷烃和芳香族化合物为混合溶剂，加入碱性催化剂、吸水干燥剂和冠醚，进行低温反应，经处理后得到中间产物。
步骤2：将所述中间产物加入混合溶剂中，再在较高温度条件下反应，经处理后得到产品3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛，即所述β-胡萝卜素关键中间体。
步骤1所述烷烃和芳香族化合物的混合溶剂为甲苯和环己烷，甲苯和环己烷的体积比为1：1；
步骤2所述的混合溶剂为乙酸、四氢呋喃和水，乙酸、四氢呋喃和水的体积比为4：2：1；
所述2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯、4,4-二甲氧基-2-丁酮、碱性催化剂摩尔比为1：4：8～1：4：12，优选为1：4：10；
所述碱性催化剂优选为NaOH；
所述吸水干燥剂优选为K2CO3，加入质量为2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯的1～3倍，优选为1倍；
所述冠醚优选为18-冠-6，加入量为4,4-二甲氧基-2-丁酮质量的0.06～0.1％，优选为0.07％；
步骤1所述的反应温度为0～5℃，优选为0℃；
步骤1所述的反应时间为4h；
步骤2所述的反应温度为40～45℃，优选为45℃；
步骤2所述的反应时间为6h；
所述合成方法具体包括以下步骤：
步骤1：以2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯和4,4-二甲氧基-2-丁酮为起始反应原料，在0-5℃条件下，以0.5毫升每分钟的速度分别将2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯和4,4-二甲氧基-2-丁酮滴入含有碱性催化剂、吸水干燥剂、冠醚的混合溶剂中，该混合溶剂是体积比为1：1的环己烷和甲苯的混合溶剂，加入冠醚进行催化反应4h，反应完后进行分液，有机层旋干后得到中间产物；
步骤2：将该中间产物放入乙酸、四氢呋喃和水体积比为4：2：1的混合溶剂中，在40-45℃条件下反应6h，经处理后得到3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛。
所述合成方法中，步骤2反应结束后还包括以下纯化步骤：向反应液中加入饱和氯化钠溶液，分液，将有机层洗涤后，加入干燥剂干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，产物过层析柱，得到3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛。
本发明以有机合成理论为基础，2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯和4,4-二甲氧基-2-丁酮进行Wittig-Horner反应，由于溶剂中携带的少量水会增加副反应的发生，降低产品的最终收率，因此，本申请的方案中加入了干燥剂，能吸收水分，减少副反应的发生，增加产品最终收率；本申请的方案中还加入了冠醚，基于冠醚与碱金属离子的络合反应，发生相转移催化，增加反应概率；同时，寻找合适的反应条件，最终制备出3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛，并有效地提高了产率；采用气质联用(GC-MS)和核磁共振(NMR)对产物进行结构鉴定和表征，确定其为目标产物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明通过改进工艺，使得合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛收率明显提高，由21.41％提高到最佳反应条件的42.80％，从而使经过此中间体合成β-胡萝卜素的工艺路线更加成熟。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。本发明涉及的原料均可从市场上直接购买。对于未特别注明的工艺参数，可参照常规技术进行。
以下实施例使用的2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯通过如下步骤制备：将1,4-二溴丁烯溶于亚磷酸三乙酯中，160℃下磁力搅拌48h并冷凝回流。待反应结束并冷却至室温，柱层析纯化，旋蒸洗脱液并真空干燥，得到浅黄色液体2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯。
实施例1
一种3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：在200mL烧瓶中加入氢氧化钠(1.92g，48mmol)，碳酸钾6g和甲苯与环己烷体积比1:1的混合溶液50mL。反应瓶置于0℃下搅拌，以0.5毫升每分钟的速度分别将2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯(1.97g，6mmol)和4,4-二甲氧基-2-丁酮(3.17g，24mmol)滴加至反应瓶中，并加入0.02g 18-冠-6。将反应液在0℃条件下反应4h。反应结束后加40mL水洗涤，分液取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得到中间产物。
步骤2：将上述得到的中间产物置于50mL烧瓶中，加入4mL乙酸、2mL四氢呋喃、1mL水，在45℃下搅拌反应6h后冷却至室温，加饱和氯化钠溶液(10mL)稀释反应液，接着用乙醚与二氯甲烷体积比4：1的混合溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，柱层析洗脱(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)，旋蒸洗脱液并真空干燥得到淡黄色液体3,8-二甲基-3,5,7-三烯二醛0.42g，产率36.75％。
实施例2
步骤1：在200mL烧瓶中加入氢氧化钠(2.16g，54mmol)，碳酸钾4g和甲苯与环己烷体积比1:1的混合溶液50mL。反应瓶置于0℃下搅拌，以0.5毫升每分钟的速度分别将2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯(1.97g，6mmol)和4,4-二甲氧基-2-丁酮(3.17g，24mmol)滴加至反应瓶中，并加入0.03g 18-冠-6。将反应液在0℃条件下反应4h。反应完成后参照例1步骤1的后处理方式，得到中间产物。
步骤2：参照例1的步骤2，得到0.43g产品3,8-二甲基-3,5,7-三烯二醛，产率37.28％。
实施例3
步骤1：在200mL烧瓶中加入氢氧化钠(2.40g，60mmol)，碳酸钾2g和甲苯与环己烷体积比1:1的混合溶液50mL。反应瓶置于0℃下搅拌，以0.5毫升每分钟的速度分别将2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯(1.97g，6mmol)和4,4-二甲氧基-2-丁酮(3.17g，24mmol)滴加至反应瓶中，并加入0.02g 18-冠-6。将反应液在0℃条件下反应4h。反应完成后参照例1步骤1的后处理方式，得到中间产物。
步骤2：参照例1的步骤2，得到0.51g产品3,8-二甲基-3,5,7-三烯二醛，产率42.80％。
实施例4
步骤1：在200mL烧瓶中加入氢氧化钠(2.64g，66mmol)，碳酸钾2g和甲苯与环己烷体积比1:1的混合溶液50mL。反应瓶置于0℃下搅拌，以0.5毫升每分钟的速度分别将2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯(1.97g，6mmol)和4,4-二甲氧基-2-丁酮(3.17g，24mmol)滴加至反应瓶中，并加入0.02g 18-冠-6。将反应液在0℃条件下反应4h。反应完成后参照例1步骤1的后处理方式，得到中间产物。
步骤2：参照例1的步骤2，得到0.46g产品3,8-二甲基-3,5,7-三烯二醛，产率40.57％。
实施例5
步骤1：在200mL烧瓶中加入氢氧化钠(2.88g，72mmol)，碳酸钾2g和甲苯与环己烷体积比1:1的混合溶液50mL。反应瓶置于0℃下搅拌，以0.5毫升每分钟的速度分别将2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯(1.97g，6mmol)和4,4-二甲氧基-2-丁酮(3.17g，24mmol)滴加至反应瓶中，并加入0.03g 18-冠-6。将反应液在0℃条件下反应4h。反应完成后参照例1步骤1的后处理方式，得到中间产物。
步骤2：参照例1的步骤2，得到0.45g产品3,8-二甲基-3,5,7-三烯二醛，产率39.73％。
实施例6
步骤1：在200mL烧瓶中加入氢氧化钠(2.40g，60mmol)和甲苯与环己烷体积比1:1的混合溶液50mL。反应瓶置于0℃下搅拌，以0.5毫升每分钟的速度分别将2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯(1.97g，6mmol)和4,4-二甲氧基-2-丁酮(3.17g，24mmol)滴加至反应瓶中。将反应液在0℃条件下反应4h。反应完成后参照例1步骤1的后处理方式，得到中间产物。
步骤2：参照例1的步骤2，得到0.25g产品3,8-二甲基-3,5,7-三烯二醛，产率21.33％
实施例中制备的化合物3,8-二甲基-3,5,7-三烯二醛，其表征数据如下所示：
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ10.10(dd,J＝49.9,7.8Hz,2H),6.60(d,J＝15.8Hz,1H),6.21–6.08(m,1H),6.05–5.90(m,2H),3.55–3.34(m,4H),2.39–2.18(m,3H),2.17–1.97(m,3H)。
13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ190.19,189.05,154.53,150.79,136.66,131.56,129.68,126.35,61.42,57.88,11.95,11.65。
GC-MS(m/z):192,163,148,119,105,91,77,69,51。
采用气质联用(GC-MS)和核磁共振(NMR)对产物进行结构鉴定和表征，确定其为目标产物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯、4,4-二甲氧基-2-丁酮为原料，以烷烃和芳香族化合物为混合溶剂，加入碱性催化剂、吸水干燥剂和冠醚，在0-5℃条件下反应，经处理后得到中间产物；
步骤2：将步骤1所述中间产物溶于混合溶剂中，在40-45℃条件下反应，经处理后得到3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛。
2.根据权利要求1所述的一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于：所述吸水干燥剂的加入质量为2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯的1～3倍，优选为1倍；所述冠醚的加入质量为4,4-二甲氧基-2-丁酮的0.06％～0.1％，优选为0.07％。
3.根据权利要求1所述的一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于：所述2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯、碱性催化剂的摩尔比为1：8～1：12。
4.根据权利要求1所述的一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于：所述的2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯、4,4-二甲氧基-2-丁酮、碱性催化剂的摩尔比为1：4：10。
5.根据权利要求1所述的一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于：步骤1所述的反应温度为0℃；步骤2所述的反应温度为45℃。
6.根据权利要求1所述的一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于：步骤1所述的反应时间为4h，步骤2所述的反应时间为6h。
7.根据权利要求1所述的一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于：以滴加的形式将2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯、4,4-二甲氧基-2-丁酮加入到步骤1所述的含有碱性催化剂、吸水干燥剂、冠醚的混合溶剂中进行反应，滴加速度为0.5毫升每分钟。
8.根据权利要求1所述的一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于：步骤1所述烷烃和芳香族化合物的混合溶剂是体积比为1:1的环己烷和甲苯的混合溶剂，所述碱性催化剂为NaOH，所述吸水干燥剂为K2CO3，所述冠醚为18-冠-6，步骤2所述混合溶剂是体积比为4:2:1的乙酸、四氢呋喃和水的混合溶剂。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于：
所述合成方法中，在步骤2反应结束后，还包括以下纯化步骤：向反应液中加入饱和氯化钠溶液，分液，将有机层洗涤后，加入干燥剂干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，产物过层析柱，得到3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛。
10.根据权利要求9所述的一种合成3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛的方法，其特征在于：所述合成方法具体包括以下步骤：
步骤1：以0.5毫升每分钟的速度分别将2-丁烯-1,4-二磷酸四乙酯、4,4-二甲氧基-2-丁酮滴加到含有K2CO3、NaOH和18-冠-6的混合溶剂中，所述混合溶剂是体积比为1:1的环己烷和甲苯的混合溶剂，在0℃条件下反应4h，反应结束后加水洗涤，分液取有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，得到中间产物；
步骤2：将该中间产物加入到体积比为4:2:1的乙酸、四氢呋喃和水的混合溶液中，在45℃条件下反应6h，反应结束后向反应液中加入饱和氯化钠溶液，分液，将有机层洗涤后，加入干燥剂干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，产物过层析柱，得到3,8-二甲基-3,5,7-辛三烯-1,10-二醛。
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