JPH09511225A

JPH09511225A - オキサゾロン誘導分子のモジュール設計および合成

Info

Publication number: JPH09511225A
Application number: JP7517993A
Authority: JP
Inventors: シー．ジュニアホーガン，ジョゼフ; ケースビア，デイヴィッド; ファース，ポール; トゥ，チェン
Original assignee: アーキュールパートナーズ，エル．ピー．
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1993-12-28
Publication date: 1997-11-11
Also published as: EP0738155A4; EP0738155A1; AU6049994A; WO1995017903A1

Abstract

(57)【要約】新規なオキサゾロン誘導分子モジュールの設計および合成、ならびに新たな分子および加工材料の構築における該モジュールの使用を開示する。この新しい分子および加工材料は薬剤の設計および合成に有用な分子認識剤であって、分離および材料科学の分野で利用される。

Description

【発明の詳細な説明】オキサゾロン誘導分子のモジュール設計および合成１．発明の分野本発明は、生化学的および生物薬学的活性物質の、さらに繊維、ビーズ、フィルム、ゲルなどの加工材料を含む新規材料の、論理的な開発に関する。詳細には、本発明は、アミンイミドおよび関連構造に基づく分子モジュールの開発、ならびに希望通りの性質（この性質は個々のビルディングモジュールの寄与により計画および決定され得る）を有する単純もしくは複雑な分子、ポリマーおよび加工材料の組立て（アセンブリー）におけるこれらモジュールの使用に関する。本発明の分子モジュールはキラルなものであることが好ましく、生物学的受容体、酵素、遺伝物質、その他のキラルな物質を認識しうる新規な化合物および加工材料の合成に使用することができ、かくして、医薬品、分離および材料科学の分野において大いに注目されている。２．発明の背景新しい分子の発見は伝統的に２つの広い分野に集中しており、すなわち、命にかかわる病気の治療用薬剤として使用される生物活性物質、および商業的用途、特に高度な応用技術に用いられる新材料の分野である。両分野において、新分子の発見のために用いられる戦略は２つの基本的な操作、つまり（ｉ）化学合成により製造されたまたは天然源から単離された、候補分子の多かれ少なかれ無作為な選択、および（ii）対象となる１以上の性質についての候補分子の試験、を包含するものであった。この発見のサイクルは、希望の性質をもつ分子が突き止められるまで繰り返される。多くの場合、試験のために選ばれた分子のタイプは、むしろ狭く規定された化学クラスに属していた。例えば、新しいペプチドホルモンの発見はペプチドに関する研究を、新しい治療用ステロイドの発見はステロイド核に関する研究を、コンピュータチップまたはセンサーの作製に用いる新しい表面の発見は無機材料に関する研究を含んでいた。その結果、新しい機能性分子（特に自然界にあって、偶然にうまく発見することを当てにしているもの）の発見は膨大な時間と労力を要し、予測がつかず、費用も高くつく作業であった。新分子の発見に用いられる戦略および方策を以下で簡単に説明する。生物学的に興味のある分子に重点が置かれるが、ここに概略される生物活性分子の発見において出くわす技術的問題はまた、高度応用技術のための新材料として利用される分子の発見において遭遇する問題を示すものでもある。さらに、後述するように、こうした問題は高度応用技術のための加工材料の開発の際に遭遇する問題をよく示すものでもある。 2.1 薬剤の設計生物学的活性についての近頃の理論によると、生物学的活性それゆえに生理学的状態は分子認識現象の結果であると言える。例えば、ヌクレオチドは相補的塩基対を形成することができ、その結果、相補的な一本鎖分子同士がハイブリダイズして二重または三重らせん構造を形成するが、このらせん構造は遺伝子発現の調節に関与していると思われる。別の例では、リガンドと呼ばれる生物活性分子がもう一つの分子、通常はリガンドアクセプターと呼ばれる巨大分子（例：受容体、酵素）と結合し、この結合が一連の分子現象を誘起し、最終的に生理学的状態、例えば正常な細胞の成長および分化、発がんへ導く異常な細胞増殖、血圧の調節、神経インパルスの発生および伝達などを引き起こす。リガンドとリガンドアクセプターの結合は幾何学的特徴を有し、著しく特異的であって、相応の三次元構造配置および化学的相互作用を伴うものである。 2.1.1 ヌクレオチドの設計および合成遺伝子治療および遺伝子発現操作における近年の関心は、アンチセンス、リボザイムまたは三重らせんの作用機構により遺伝子発現を阻止または抑制するために使用しうる合成オリゴヌクレオチドの設計に集中している。そのために、天然標的ＤＮＡまたはＲＮＡ分子の配列が決定され、標準方法を用いて所望の標的配列の相補鎖に相当するオリゴヌクレオチドが合成される（S．Crooke，The FASEB Journal，Vol．7，Apr．1993，p．533およびそこに引用された文献を参照のこと）。in vivo 使用を目的としたオリゴヌクレオチドのより安定した形態を設計しようとする試みは、一般に、リボースまたはデオキシリボースサブユニットのさまざまな位置に種々の基、例えばハロゲン、アジド、ニトロ、メチル、ケトなどを付加させるものであった（核酸の有機化学(The Organic Chemistry of Nucl eic Acids)，Y．Mizuno，Elsevier Science Publishers BV，アムステルダム，オランダを参照のこと）。 2.1.2 グリコペプチド生物学的炭水化物化学の近年の進展の結果、炭水化物は生命の過程、例えば細胞認識、免疫、胚の発生と発達、発がん、細胞死などを統率するのに必要な莫大な量の情報のコード化に必要とされる非常に複雑な構造を有する生物系の構成成分であると見なされつつある。かくして、自然界に存在する２種類のアミノ酸は、２つの基本的な分子メッセージを２つの可能なジペプチド構造の形成を介して伝達するために用いられ、そして４種類のヌクレオチドは２４の分子メッセージを伝達するのに対して、２種類の異なる単糖サブユニットは１１のユニークな二糖を生成させ、そして４種類の異なる単糖は最高で35,560のユニークな四量体を生成させることができ、それぞれが所定の生理学的系において基本的な別個の分子メッセンジャーとして機能することができる。ガングリオシドは生物が糖構造を可変的にかつ有効に使用することができる例である。これらの分子はグリコリピド（糖−脂質複合物質）であり、そのままで細胞壁上の戦略的に重要な位置にそれ自体を位置づけることができる。つまり、その脂質成分がそれを細胞壁の疎水性内部に定着させ、その親水性成分を細胞外の水性環境に位置づける。こうして、ガングリオシドが（他の多くの糖と同様に）細胞の歩哨として働くように選ばれた。すなわち、それらはバクテリア毒素の不活性化と接触阻害の両方に関与している。接触阻害はあまり理解されていない複雑な過程であって、この過程により正常細胞は隣接細胞の増殖を阻止する（大部分の腫瘍細胞ではこの性質が失われている）。コレラ菌により分泌された毒素の強力な阻害剤であり、枝分かれした複雑な五量体構造をもつ点に特徴があるガングリオシドＧＭの構造を以下に示す。ヒト血液型抗原（Ａ、ＢおよびＯ血液クラス）に関与するグリコプロテイン（糖−タンパク質複合物質）のオリゴ糖成分を以下に示す。不適合な血液クラスに属する赤血球上の糖タンパク質と相補的タンパク質との相互作用は凝集物つまりクラスターの形成を引き起こし、ヒトの輸血が失敗する原因となる。その他の数多くの生物学的過程および巨大分子がグリコシル化（すなわち、糖との共有結合）によって制御されている。こうして、エリトロポエチンの脱グリコシル化はこのホルモンの生物活性を失わせ、ヒト生殖腺刺激ホルモンの脱グリコシル化は受容体結合を高めるが生物活性をほぼ完全に消失させ（Rademacherら，Ann．Rev．Biochem 57，785(1988)を参照のこと）、そして組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）の３部位のグリコシル化は、これらの部位の２つがグリコシル化されているポリペプチドよりも活性が３０％高いグリコポリペプチドをもたらす。 2.1.3 生物学的リガンドの擬似物の設計および合成病気治療用の薬剤を開発するための最近の有利な戦略は、生物学的受容体、酵素または関連した巨大分子のリガンドに類似していて、そのリガンドの活性を増強する（つまり、作動薬として働く）かまたは抑制する（つまり、拮抗薬として働く）リガンドの形態を発見することによるものである。このような望ましいリガンド形態の発見は、分子（化学合成により製造されたもの、または天然源から単離されたもの）の無作為スクリーニングにより、あるいはリード構造（通常は天然リガンドの構造）の同定と、多数回に及ぶ反復構造設計および生物学的試験からのその性質の最適化を含むいわゆる「合理的」方法を用いることにより、行われてきた。大多数の有効な薬剤は「合理的」方法によってではなく無作為に選ばれた化合物のスクリーニングによって見いだされてきたので、最近になって、コンビナトリアル・ケミストリー(combinatorial chemistry)を使って無作為に構築された化学構造の巨大ライブラリー（化合物群）を合成し、そのライブラリーを特定の生物活性についてスクリーニングすることに基づく薬剤発見のハイブリッド方法が出現してきた（S．Brenner and R.A．Lerner，1992，Proc．Natl． Acad．Sci．USA 89:5381）。「合理的」薬剤設計において用いられたリード構造（lead-structure）の大半は受容体または酵素の天然ポリペプチドリガンドである。大部分のポリペプチドリガンド、特に小型のもの、はペプチド結合が酸性媒体中でまたはペプチダーゼの存在下で加水分解を受けやすいため、生理学的液体中で比較的不安定である。従って、このようなリガンドは薬物速度論的に非ペプチド系化合物よりも明らかに劣っており、薬剤として好ましくない。小型ペプチドの薬剤としての更なる制限はリガンドアクセプターに対するその親和性が低いことである。この現象は大型の折り畳まれたポリペプチド（例：タンパク質）が特異的アクセプター（例：受容体、酵素）に対して示す親和性（ナノモル以下の範囲であり得る）とまさに対照的である。ペプチドが有効な薬剤となるためには、それらを非ペプチド有機構造、すなわちペプチド擬似物、に変換する必要があり、こうした擬似物は固く（好ましくはナノモル範囲で）結合し、しかも生物学的組織および液体と共存するという化学的および生化学的にきびしい状況に耐えねばならない。ペプチド擬似物設計の分野で数多くの進歩が見られるにもかかわらず、ポリペプチド−リガンド構造をペプチド擬似物に変換する問題の一般的解決策はなにも定められていない。現在、「合理的」ペプチド擬似物設計がその場限りで行われている。再設計−合成−スクリーニングを多数回繰り返すことにより、ある種の生化学クラスに属するペプチドリガンドが有機化学者と薬理学者のグループによって特定のペプチド擬似物に変換された。しかしながら、多くの場合、生化学のある分野（例えば、リード物質として酵素基質を用いるペプチダーゼ阻害剤の設計）で得られた成果を、他の分野（例えば、リード物質としてキナーゼ基質を用いるチロシンーキナーゼ阻害剤の設計）で使用するために移し変えることはできない。多くの場合、「合理的」方法を用いてペプチド構造リード物質から得られるペプチド擬似物は人為的なα−アミノ酸を含むものである。これらの擬似物の多くは天然ペプチド（これらもα−アミノ酸を含む）の厄介な特性のいくつかを示し、それゆえ、薬剤として使用するのに適していない。最近、ステロイドまたは糖構造のような非ペプチド足場を用いて特異的な受容体結合基を一定の幾何学的関係で固定させる基礎的な研究が記述された（例えば、Hirschmann，R.ら，1992， J．Am．Chem．Soc.，114:9699-9701; Hirschmann，R.ら，1992，J．Am．Chem．S oc．，114:9217-9218を参照のこと）。しかし、この方法の成功にはまだ出会っていない。リード構造の同定と、無作為に選ばれた化合物のスクリーニングからの有用な薬剤候補物質の同定を促進させようとして、研究者らは、希望の生物活性についてスクリーニングされるペプチドおよびいくつかのタイプの、ペプトイド(pepto id)と呼ばれる、ペプチド擬似物の大きなコンビナトリアル・ライブラリーを構築する自動化方法を開発した。例えば、H.M．Geysen の方法（1984，Proc．Natl ．Acad．Sci．USA 81:3998）はMerrifieldペプチド合成法の変法を用いており、この方法では、合成すべきペプチドのＣ末端アミノ酸残基がポリエチレンピンとして形作られた固相支持体粒子に結合される。これらのピンは追加のアミノ酸残基を導入して目的のペプチドを形成するように個々にまたは集合的に順次処理される。その後、ペプチドはピンから取り出すことなく活性についてスクリーニングされる。Houghton（1985，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 82:5131および米国特許第4,631,211 号）は固相支持体に結合させたＣ末端アミノ酸を含む個々のポリエチレンバッグ（「ティーバッグ」）を利用している。これらは混合され、そして固相合成法を使って必要なアミノ酸とカップリングされる。その後、製造されたペプチドは回収され個別的に試験される。Fodorら(1991，Science 251:767)はアドレス指定可能なペプチドの大きなアレイを作製するためのシリコンウエハー上の光指向的、空間的にアドレス指定可能なパラレル−ペプチド合成を記述しており、ペプチドは生物学的ターゲットへの結合について直接試験され得る。さらに、これらの研究者はファージの表面に巨大ペプチドライブラリーを発現させるための組換えＤＮＡ／遺伝子工学的操作法を開発した（Cwirlaら，1990，Proc． Natl．Acad．Sci．USA 87:6378）。別のコンビナトリアルアプローチにおいて、V.D．HuebnerとD.V．Santi（米国特許第5,182,366 号）は官能化されたポリスチレンビーズを利用している。こうしたポリスチレンビーズをいくつかの部分に分割し、各部分を希望のアミノ酸でアシル化し、ビーズ部分を一緒に混ぜ合わせた後に再分割し、各部分を２番目の希望のアミノ酸でアシル化して固相ペプチド合成の技法によりジペプチドを製造する。この合成法を用いると、指数的に増加する数のペプチドが均一な量で合成され、続いてペプチドは興味の対象となる生物活性について別個にスクリーニングされる。また、Zuckerman ら(1992，Int．J．Peptide Protein Res．91:1)はペプチドライブラリーを合成するための類似方法を開発し、これらの方法を「ペプトイド」と呼ばれるＮ−アルキルグリシンペプチド誘導体のライブラリー（さまざまな生化学ターゲットに対する活性についてスクリーニングされる）を構築するためのモジュール合成化学の自動化に応用した（Symonら，1992，Proc．Natl．Acad ．Sci．USA 89:9367も参照のこと）。暗号化されたコンビナトリアル化学合成が最近記述されている（S．Brenner and R.A．Lerner，1992，Proc．Natl．Acad． Sci．USA 89:5381）。最近、治療上有効な擬似リガンドを設計するための代替戦略として、核酸に結合する性質を保持する分子の構築および使用が多くの注目を集めている。これらの物質は、それらが直接ワトソン−クリック型「アンチセンス」ヌクレオチド擬似物であろうと、フーグスティーン型結合体またはDervanと共同研究者が初めて提唱したような小溝（minor groove）結合化合物であろうと、多種多様な誘導体および自然界に存在する糖−リン酸骨格（バックボーン）の変異型を使用している。塩基相補を支持するためにポリアミド骨格も使用された。これらの系では結合および所望の機能性がin vitroで観察されるが、それらは変異遺伝子またはその潜在ＲＮＡに対するハイブリダイゼーションのためのin vivo 使用において設計上の固有の欠点を有している。これらポリアミド系の２つの主要な欠点は、（ａ）タンパク質の加水分解開裂を受けやすいアミド結合への粘り強い信頼、および（ｂ）化合物がクラスとしてまたは単独でさえも効率のよい膜透過性を示すことができないこと、にある。しかしながら、この研究の過程で、膨大な量の知識が次のことに関して蓄積された。すなわち、１）天然の核酸への密着結合が観察されるような方法で一連の天然または修飾塩基を担持する合成足場の能力、および２）天然の塩基またはヌクレオチドに効率よく水素結合する（ハイブリダイズする）ための設計されたヌクレオチド塩基またはグアノシン、シトシン、チミジン、アデニンまたはウリジン以外の自然界に存在するヌクレオチド塩基としての要件である。中でも、これらの天然ヌクレオチド擬似物はショードマイシン（１）、プソイドウリジン（２）、そして合成化合物（３）および（４）である。このような人工または修飾塩基は、アデニンまたはグアニンに結合し得る５− ブロモウラシルの両互変異性体についてここに示すように、足場から突き出ているのであれば効率のよいハイブリダイゼーションを示すことが実証された。「アンチセンス」または「遺伝子治療」の第一の目標は、非常に固い特異的なハイブリダイゼーションによって公的記録変異情報（有害ＤＮＡ）またはメッセンジャー情報（対応ＲＮＡ）を不活性化することである。先に述べたように、「アンチセンス」剤が代謝されたり完全に破壊されたりする経路は多数存在する。こうした既知の障害物の結果として、化学者達は、化合物が（ａ）免疫および代謝経路の分解反応を生き残れるような、また（ｂ）細胞膜と核膜を通過してハイブリダイゼーションが起こり得る部位に到達できるような代替骨格を捜し求めてきた。リード構造のほかに、好ましい「合理的」薬剤発見の実現にとって非常に有用な情報源は生物学的リガンドアクセプターである。これは、分子モデリング予測と共同して、リガンドとそのアクセプターとの結合様式を模倣するために使用される。結合様式に関する情報はリード構造の結合特性を最適化する上で有用である。しかし、リガンドアクセプターの構造、好ましくはアクセプターと高親和性リガンドとの複合体の構造、を見つけるには、そのアクセプターまたは複合体を純粋な結晶状態で単離し、続いてＸ線結晶構造解析を行う必要がある。生物学的受容体、酵素およびそのポリペプチド基質の単離精製には時間と労力、それに費用がかかる。生物化学のこの重要な領域での成功は複雑な分離技術の有効利用に依存している。結晶化は分離技術としての価値を有するが、多くの場合、特に複雑な生物学的環境からの生体分子の単離を必要とする場合には、クロマトグラフによる分離がうまくいく。クロマトグラフ分離は混合物が天然、合成または半合成の活性表面上を移動するときの混合物の諸成分の可逆的かつ示差的結合の結果であり、移動しつつある混合物中の密着結合成分が最後まで一緒に表面に残り、その結果として分離が起こる。分離に用いる支持体または担体の開発には、さまざまな条件下で単量体分子の重合−架橋を行ってビーズ、ゲル、フィルムなどの加工材料を製造するか、または市販されている種々の加工材料の化学的修飾（例えば、ポリスチレンビーズのスルホン化）を行って希望の新材料を製造することが必要であった。多くの場合、従来の担体材料は特殊な分離または特殊なタイプの分離を行うために開発されたものであり、従って用途が限られている。これらの材料の多くは生物学的巨大分子と不適合であり、例えば、高圧液体クロマトグラフィーを行うために度々用いられる逆相シリカは疎水性タンパク質や他のポリペプチドを変性させることがある。その上、多くの担体はタンパク質、酵素、糖タンパク質などの感受性生体分子と適合しない条件（例えば極端なｐＨ）下で使用される。こうした担体を用いて実施される分離に伴う更なる難点は、分離結果がしばしば担体バッチに依存する、すなわち再現性がない、ことである。最近、市販の加工材料を性質の向上した製品に変えるため、いろいろなコーティング材料や複合形成材料が用いられている。しかし、この方法の成功にはまだ出会っていない。クロマトグラフの担体が複雑な混合物の一成分と特異的に結合する分子を保持する場合、その成分は混合物から分離され、その後に実験条件（例：緩衝液、ストリンジェンシーなど）を変えることによって放出されるだろう。このタイプの分離は「アフィニティークロマトグラフィー」という適切な呼び名がついており、依然として非常に有効かつ広範に用いられる分離技術である。これは確かに慣例的なクロマトグラフィー技術よりも相当に選択的である。例えば、シリカ、アルミナ、長鎖炭化水素や多糖をコーティングしたシリカやアルミナ、他のタイプのビーズまたはゲルを用いる慣例的クロマトグラフィーは、その最大分離効率を達成するために、生体分子に害を及ぼす条件、例えば高圧、有機溶媒や他の変性剤の使用などの条件下で使用することが必要である。より強力な分離技術の開発は、材料科学の分野における、特に生理学的媒体中に見いだせる条件に類似した実験条件（すなわち、これらの実験条件は温度およびｐＨが生理学的レベルに近似していて、生体分子に害を及ぼしたり変性することが知られている物質を何も含まない水性媒体を使用するものでなければならない）下で特定の分子形状を認識することができる材料の設計および構築における飛躍的な前進にかかっている。こうした「インテリジェント」材料の構築は、多くの場合、いろいろな化学的修飾により既存の材料（例：表面、フィルム、ゲル、ビーズ）に他者を特異的に認識する能力のある小分子を導入することを必要とする。また、認識能のある分子が単量体に変換されて、重合反応により「インテリジェント」材料を作りだすために用いられている。２．２オキサゾロンオキサゾロン、すなわちアズラクトンは、一般式：の構造を有しており、式中のＡは官能基、ｎは０−３である。五員環を含み、第４位に単一の置換基を有するオキサゾロンは、通常、ペプチドの化学合成の間に、問題のあるラセミ化を生じる一過性の中間生成物として生じる。オキサゾロンは、原則的に、第４位に１ないし２個の置換基を有することができる。これらの置換基が均等なものでない場合には、この第４位の炭素が不斉となり、２つの重ね合わせることのできないオキサゾロン構造（アズラクトン）：が生じる。（キラルな）天然のアミノ酸誘導体、たとえば活性化アシルアミノアシル構造から誘導された、単一の４置換基を有するキラルなオキサゾロン（５（４Ｈ）− オキサゾロンとしても公知）が、純粋な結晶状態で生成、単離されている（Boda nsky，M; Klausner，Y.S.; Ondetti，M.A．in "Peptide Synthesis"，Second Ed ition，John Wiley & Sons，New York，1976，p．14、ならびにこの文献に記載された参考文献）。これらのオキサゾロンのうちのいくつかの容易な塩基触媒ラセミ化については、ペプチド合成で重大な問題となっているラセミ化の研究との関連で調べられている（Kemp，D.S．in "The Peptides，Analysis，Synthesis， and Biology"，Vol．1，Gross，E．& Meienhofer，J．editors，1979，p．315を参照のこと）。ペプチド合成の間に生じるラセミ化は、アミノ末端からのペプチド鎖伸長反応の場合のように、所望のペプチドの合成が活性化ペプチジルカルボキシルのアミノリシスによって行われる場合（たとえば下記のＩ−ＶＩ）に特に甚だしい（At herton，E.；Sheppard，R.C．"Solid Phase Peptide Synthesis，A Practical A pproach"，IRL Press at Oxford University Press，1989，p11-12を参照のこと）。こうしたラセミ化について記載した、十分に調べられた作用機序の一つでは、活性化されたアシル誘導体（ＩＩ）がオキサゾロン（ＩＩＩ）に転化され、その後、オキサゾロンの容易な塩基触媒ラセミ化が、共鳴安定化した中間生成物（ＩＶ）を経由して生じ、さらに、ラセミ化オキサゾロン（Ｖ）のアミノリシスが生じて、ラセミペプチド生成物（ＶＩ）が生成する。オキサゾロンIII（あるいは、その活性化アシル前駆物質II）をトラッピングして、アミノリシスに際してほとんどまたは全くラセミ化を生じないアシル化剤を生成するべく広範な研究が実施され、こうした領域が成功をおさめた結果（たとえば、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用）、ペプチド合成技術がおおいに前進することとなった（Kemp，D.S．in”The Peptides，Analysis，Synthes is，and Biology”，Vol．1，Gross，E．& Meienhofer，J．editors，1979，p． 315）。このように、ペプチド合成で生じるラセミ化の問題を処理する試みでは、オキサゾロン中間生成物の生成を一律に抑制してきた。さらに、第４位に水素置換基を有するある種のビニルオキサゾロンも熱転位を受けることがあり（23 Tetrahedron 3363(1967)）、その結果、もっと別の所望の変換、たとえばミカエル型の付加が抑制されることがある。３．発明の概要新規な分子を構築する新たな方法について記載する。この方法では、適当な原子ならびに官能基を含む、オキサゾロン（アズラクトン）から誘導した分子ビルディングブロックを開発する。この分子ビルディングブロックは、キラルであってもよく、所望の特性を有する分子のモジュールアセンブリーにおいて使用され、各モジュールは、組立られた分子の全体としての特性に貢献している。本発明のオキサゾロン誘導体であるビルディングブロックは、天然のリガンドの三次元構造ならびに機能を模倣し、そして／または、天然の受容体の結合部位と相互に作用するよう設計された新規な分子を合成する際に使用することができる。分子構築に対してのこうした論理的なアプローチは、あらゆる種類の分子の合成、たとえば、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、炭水化物、脂質、ポリマーを模倣した化合物、ならびに材料科学で有用な加工材料の合成に適用することができ、例はこれらに限定されるものではない。こうしたアプローチは、特定の操作を行う機械装置であって、各モジュールが、装置の全体としての操作の役に立つ特定の作業を行うようになっている機械装置のモジュール構成に似ている。本発明は、部分的には、発明者の下記のような洞察に基づくものである。（１）あらゆるリガンドは単一で普遍的な構造特性を共有している。すなわち、それらはアミド結合、炭素−炭素結合、またはホスホジエステル結合によって形づくられた足場構造から構成され、この足場構造によって、いくつかの官能基が、正確で、比較的固い幾何学的配置で担持されている。（２）リガンドと受容体との結合の仕方にも単一で普遍的な特性がある。すなわち、それらは互いに相補的な構造要素間の吸引的相互作用、例えば、電荷相互作用およびπ型相互作用、疎水力およびファンデルワールス力、水素結合が関与している。（３）直径１００オングストロームから１ｃｍまでの寸法範囲の一連の加工材料が存在し、それらは、各種の構成、幾何形状、形態、ならびに機能を有する材料から構成されている。そのいずれも、共通の特徴として、生物学的に活性な分子または分子混合物に提示される機能性表面を有しており、その結果、分子（または混合物中の所望の分子）と表面との間の認識が達成される。そして（４）ペプチドの合成の間に生じることのある、これまでは望ましくない中間生成物だと考えられてきたオキサゾロン誘導体構造が、オキサゾロン構造のラセミ化が防止または抑制されるのであれば、所望のリガンドに似ており、そして／また適当な受容体結合部位と相互作用する適当な官能基を支持する骨格または足場を構成したり、直交して官能基を有する足場の各種の部分の合成を行ったりするうえで理想的なビルディングブロックとなる。このように、本発明は、こうしたラセミ化することのないオキサゾロン誘導体が、新規な分子を合成するにあたっての普遍的なビルディングブロックとして使用できることを、さらに見いだしたことにも、部分的には基づいている。さらに、オキサゾロン誘導体を、上述の一連の加工材料に関してさまざまな方法で利用して、特定の分子を認識しうる新規な材料を生成することもできる。このようなオキサゾロン誘導体は、キラル的に純粋であってもよく、多くの生物活性分子（例えば、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、炭水化物、脂質を含むがこれらに限らない）を模倣した分子、ならびに各種の他のポリマーおよび新材料として有用な加工材料（例えば、カラムクロマトグラフィー、触媒、固相イムノアッセイに有用な固相支持体、ドラッグデリバリー用の担体、フィルム、複雑な混合物の各種成分の選択的分離に使用するべく設計された「インテリジェント」材料を含むがこれらに限らない）の合成に使用することができる。オキサゾロンから誘導したモジュールを、各種の分子構造のモジュールアセンブリーに使用する実施例を挙げておく。分子構造としては、ラセミ混合物の光学分割で有用な官能化したシリカ表面、ヒトエラスターゼ、プロテインキナーゼ、ＨＩＶプロテアーゼを阻害するペプチド擬似物、炭水化物、オリゴヌクレオチド、ファーマコフォア擬似物、ならびにオキサゾロン含有モノマーのフリーラジカル重合あるいは縮重合によって形成したポリマーがある。本発明では、対象であるオキサゾロン誘導分子が、所望の立体化学的性質を有しており、必要であれば、エナンチオマーとして純粋な分子として得ることができる。単一の分子の合成に加えて、本明細書に記載する技術、あるいはそうした技術に、コンビナトリアル・ケミストリーを実施するうえで当分野で周知の変更を加えた技術を使用して、オキサゾロン誘導分子のライブラリーを合成することも本発明の範囲に含まれる。さらに、オキサゾロン誘導分子は、加水分解ならびに酵素に対する安定性が増大しており、in vivoで、生物活性物質を標的であるリガンド・アクセプター巨大分子に輸送する際にも、重大な副作用を生じることがない。本発明によると、不斉中心が第４位のジ置換炭素であるようなキラルなオキサゾロンも、対称で非キラルなオキサゾロンも、容易に合成することができ、それらを、他の各種分子との制御された反応を生じうる分子モジュールとして使用して、設計通りのキラルな認識剤ならびに結合体を製造することができる。段階的あるいは連鎖的に重合反応を実施することによって、こうしたキラルなオキサゾロンを互いに結合して、特定の配列ならびに立体化学的性質を有する高分子の生物学的リガンド擬似物を生成することもできる。さらに、本発明では、４−ジ置換キラルオキサゾロンは、各種の固相支持体ならびに生物学的巨大分子の不斉官能化を行ったり、有用な特性を有する各種キラルポリマーを生成したりするうえで極めて有用である。これらの反応生成物は、いずれも、各種の化学的、酵素的環境で驚くほど安定で、各種の高度に薬剤学的な用途や、先端技術の用途に独特の適性を有している。オキサゾロン前駆物質の第４位がキラルである必要がない用途、たとえば、ある種の高分子材料の構築や、２つ以上の薬剤学上有用な、あるいは単に生物学的に活性なリガンドを結合するためのリンカーを構築するにあたってオキサゾロンを使用する場合などでは、化学合成において、対称な、すなわち非キラルなオキサゾロンを使用する。さらに、オキサゾロンから誘導した生成物が、オキサゾロン前駆物質の第４位をエナンチオマーとして純粋な状態で含む必要がない場合には、合成にあたって、エナンチオマーとして純粋でないオキサゾロン前駆物質を使用することもできる。本発明は、特定の水への溶解度を有するポリマーの製造方法にも関するものであり、この方法は、ａ）式：を有しており、式中のＲおよびＲ’が同一あるいは異なっており、疎水性を示す有機部分から選ばれるものであるような第一のモノマーを選び、ｂ）式：を有しており、式中のＲおよびＲ’が同一あるいは異なっており、親水性を示す有機部分から選ばれるものであるような第二のモノマーを選び、そしてｃ）上記の双方のモノマーを反応させて、所望の水への溶解度を有するポリマーが生成するまで、伸長中のポリマー鎖に有効量の各モノマーを供給する工程を有する。この方法では、上記の疎水性の有機部分は、カルボキシル、アミノ、あるいはエステル官能基を有さないものとすることができる。また、上記の親水性部分は、カルボキシル、アミノ、あるいはエステル官能基を有するものとすることができる。本発明は、さらに、上記式を有する生物活性化合物の構造を模倣または補足する化合物を製造するにあたっての、上記の合成化合物の製造方法の使用にも関する。この方法は、たとえば、ファーマコフォア、ペプチド擬似物、ヌクレオチド擬似物、炭水化物擬似物、ならびにリポーター化合物を製造する際に使用できる。本発明は、さらにまた、コンビナトリアル・ライブラリーの構築方法にも関するものであり、この方法は、ａ）式：を有しており、式中のｎが≧１である化合物を製造し、そしてｂ）この化合物を用いてさらなる反応を行ってコンビナトリアル・ライブラリーを構築する工程を有する。本発明は、さらにまた、複数の化合物から所望の化合物を分離する方法にも関するものであり、この方法は、ａ）式：（ｎ≧１）を有する分離用化合物を製造し、ｂ）この分離用化合物を複数の化合物と接触させ、そしてｃ）上記の複数の化合物から、上記の第二の化合物と、分離された化合物とを分別する工程を有する。本発明の化合物は、多くの異なった経路で合成することができる。有機合成の分野では、所定の化合物を製造するうえで、数多くの異なった合成プロトコールを使用しうることが周知である。経路が異なると、使用する反応試薬の価格が上下したり、分離・精製方法の難易度が上下したり、スケールアップの煩雑さが上下したり、収量が上下したりすることがある。熟練した有機合成化学の技術者であれば、各種合成方法の互いに競合する特性のバランスをうまくとる方法を熟知している。したがって、本発明の化合物は、選択した合成方法によって限定されるものではなく、以下に記載する化合物が得られる合成方法であれば任意のものを用いることができる。本発明の範囲は、上述のマーカッシュ群のそれぞれの化合物種を包含するものである。したがって、たとえば、クレームで数値指定を行っており、それが整数、すなわちｍまたはｎである場合、本発明の範囲は、それぞれの異なった整数によって表されることになるそれぞれの化合物種をカバーするものとする。４．１キラルな置換オキサゾロンの合成適当なＮ−アシルアミノ酸から、キラルな４，４’−ジ置換オキサゾロンを製造することができ、その際には、当業者に周知のいくつかの標準的なアシル化ならびに環化方法の任意のもの、たとえば、を使用することができる。第２位の置換基が付加反応を受ける場合には、第４位でのキラリティーを保持したまま付加反応を行って、新たなオキサゾロンを生成することができる。このことを、アルケニルオキサゾロンに対するミカエル型の付加について、以下に示す。ここで、ＸはＳまたはＮＲ、そしてＡ’は官能基である。オキサゾロンの合成にあたって必要なキラルアミノ酸前駆物質は、キラルな補助物質を用いた立体選択的な反応で生成することができる。こうしたキラルな補助物質の例としては、以下に示すような（５）−（−）−１−ジメトキシメチル −２−メトキシメチルピロリジン（ＳＭＰＤ）（Liebig's Ann．Chem．1668(198 3)）がある。ここでＲ²はＣＨ₃、ｉ−Ｂｕまたはベンジル、そしてＲ³はＣＨ₃、ＣＨＦ₂、Ｃ₂ Ｈ₅、ｎ−Ｂｕまたはベンジルである。２つめの例としては、５Ｈ，１０β−ホキサゾロ［３，２−ｃ］［１，３］ベンゾキサジン−２（３Ｈ），５−ジオンがある（55 J．Org．Chem．5437(1990)）。ここで、Ｒ¹はフェニルまたはｉ−Ｐｒ、そしてＲ²はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅またはＣＨ₂ ＝ＣＨ−ＣＨ₂である。また、所望のキラルなアミノ酸は、ラセミ混合物の立体選択的生化学的変換によって得ることもでき、ラセミ混合物は、以下に、市販の生物を用いた事例について示すような標準的な反応を経由して合成することができる（53 J．Org．C hem．1826(1988)）。ここで、Ｒ¹はｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルまたはフェネチル、そしてＲはＣＨ₃、あるいはＣ₂Ｈ₃である。４，４’−ジ置換オキサゾロンのラセミ混合物は、以下に示す変換のような第４位のアルキル化によって、モノ置換オキサゾロンから生成することができる（ Synthesis Commun.，Sept．1984，at 763: 23 Tetrahedron Lett．4259（1982））。オキサゾロンのラセミ混合物の分割は、当業界で周知の適当な条件下でクロマトグラフィーあるいはキラル支持体を使用し、キラルな酸を用いたオキサゾロンの安定な塩の分別晶出を使用したり、あるいは、単に、ラセミオキサゾロンを加水分解してアミノ酸誘導体とし、ラセミ修飾物を標準的な分析方法で分割したりすることによって行うことができる。アルデヒド、ケトンまたはイミンと、Ｎ−アシルグリシンから形成されるオキサゾロンと、の縮合反応から高収率で得られた対応不飽和誘導体を還元することによって、多岐にわたる各種の４−モノ置換アズラクトンを容易に製造することができる。49 J．Org．Chem．2502(1984); 418 Synthesis Communications（1 984）立体特異的な水素化触媒を使用して水素化を行い、エナンチオマーとして純粋な生成物を製造することができる。その後、この生成物を立体選択的にアルキル化して、エナンチオマーであるジ置換オキサゾロンモジュールを製造することができる。こうした例を、以下に、エナンチオマーとして純粋なアデニン誘導化ヌクレオチド擬似オキサゾロンモジュールについて示す。ステップ１．−カルボニル末端スペーサーの結合ステップ２．−オキサゾロン４−位へのカップリングステップ３．−立体特異的還元および相間移動メチル化こうして、置換基を、天然のポリペプチドおよびオリゴヌクレオチドの側鎖、これらの擬似物および変異体、炭水化物および薬剤用変異体および擬似物、または標的系との望ましい相互作用を生じさせるために骨核または中枢部に結合することができるその他の側鎖置換基のいずれかの必要な形態に模倣して組み合わせた、広範にわたる種類のオキサゾロンの多官能性鏡像異性体を製造するために、極めて多数の化学的および生物学的方法を使用することができる。４．２キラル認識 “キラル認識”とは、個々のキラル鏡像異性体が鏡像異性体として純粋なキラル標的または認識試薬との間で差異のある結合エネルギーを示すプロセスのことである。この試薬は表面に結合させてクロマトグラフィー用のキラル固定相（ＣＳＰ）を生成させるか、またはラセミ体標的とジアステレオマー複合体を形成するのに使用することができる。これらの複合体は物理化学的に異なる特性を有しているので、分別結晶化などの標準的な単位プロセスを使用して分離することができる。ＣＳＰを使用するこの認識プロセスには次の２つのステップが必要である；１）吸収および２）鏡像異性体間のエネルギー分別。鏡像異性体と表面との間の絶対結合エネルギーによって、その結合の緊密度が決定される。複合体間のエネルギーの差異によって、選択性が決定される。これは以下の図式によって表される。エネルギーＣＳＰと鏡像異性体ＲおよびＳ間の相互作用は“３点相互作用”であると想像される。これは実際に３点での結合または連関が必要であるというのではなくて、ジアステレオマー複合体内での何らかの３種類の引力または反発力がその鏡像異性体を区別（“認識”）するのに役立っているという意味である。２つのキラル種間の、水素結合、イオン相互作用、双極子相互作用、疎水性ｐｉ−ｐｉ相互作用および立体的相互作用を含む、引力および／または反発力相互作用の多重組合せによって、複合体間でのより大きな区別（“認識”）が助長される。これらの相互作用の数が多いほど、またそのタイプがより多種にわたるほど、その結果生じる複合体間のエネルギーの差異は大きくなり、相互作用による“認識”度も大きくなる。これを下記の図式で示す。鏡像異性体として純粋な、あるオキサゾロン誘導体について、こうした“３点相互作用”に関与することが可能な相互作用の様式を下に示す。４．３キラルオキサゾロンの合成的換４．３．１複合体を形成する１または２つの親核剤との反応下記のように、キラルオキサゾロンを各種の親核剤で開環反応させて、キラル分子を生成させる。上記の構造において、Ｙは酸素、硫黄または窒素原子を表す。Ｒ¹およびＲ²は互いに異なっており、それぞれが以下のものの中の１つを表す；炭素環式を含むアルキルおよびそれらの置換体；アリル、アラルキル、アルカリールおよびそれらの置換体またはヘテロ環体。Ｒ¹およびＲ²の好ましい形態は、天然のポリペプチドおよびオリゴヌクレオチド中にある側鎖置換基、これらの変異体若しくは擬似物、炭水化物、薬剤、これらの変異体若しくは擬似物、または標的系との望ましい相互作用を生じさせるために骨核または中枢部に結合することができるその他の側鎖置換基である。上記の開環反応は、触媒として作用する、カルボン酸、その他のプロトン若しくはルイス酸などの酸、または第３級アミン若しくは水酸化物などの塩基の存在または非存在下で、室温または高温下で、メチレンクロライド、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの有機溶媒中、または水中のいずれかで実施することができる。ＢＹＨの構造が開環アシル化を妨害する恐れのある親核官能基を含む場合は、当分野で知られている多数の保護基に基づく好適な直交保護法を使用して、これらの親核官能基を一時的に保護しなければならない；例えば、Protective Groups in Organic Synthesis ，2ed.,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,J ohn Wiley & Sons,New York,N.Y.,1991参照）。表示した置換基ＡおよびＢは各種の構造のものがあり、物理的および官能性特性が著しく異なっていても同じでもよい。またキラルでも対称性でもよい。ＡおよびＢは好ましくは以下のものから選択される。１）（ＡＡ）Ｎの形態のアミノ酸誘導体。これには例えば以下のような天然および合成のアミノ酸残基（Ｎ＝１）が含まれる。天然に存在するすべてのαアミノ酸、特にアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン；アミノイソ酪酸、およびイソバリンその他などの天然に存在する２置換アミノ酸；α−２置換変異体、α位においてオレフィン置換したもの、天然に存在する側鎖の誘導体、変異体または擬似物を含む、各種合成アミノ酸残基；Ｎ−置換グリシン残基：スタチン、ベスタチンその他などの官能性における擬似アミノ酸残基として知られる天然および合成のもの。上記のアミノ酸で構築される、アンギオテンシノーゲンおよびこれに類する生理学的に重要なアンギオテンシン加水分解生成物などのペプチド（Ｎ＝２−30）、同様に上記のすべての天然および合成残基の各種組合せおよび互換体から製造される誘導体、変異体および模倣体。ビッグエンドテリン、パンクレアスタチン、ヒト成長ホルモン放出因子およびヒト膵臓ポリペプチドなどのポリペプチド（Ｎ＝31−70）。コラーゲンなどの構造タンパク質、ヘモグロビンなどの機能性タンパク質、ドーパミンおよびトロンビン受容体などの調節タンパク質を含む、タンパク質（Ｎ＞70）。２）（ＮＵＣＬ）Ｎの形態のヌクレオチド誘導体、これにはアデノシン、チミン、グアニジン、ウリジン、シトシンなどの天然および合成ヌクレオチド、これらの誘導体、およびプリン環、糖環、リン酸連結の各種変異体および擬似物、ならびにこれらのいくつかまたはすべての組合せが含まれる。ヌクレオチドプローブ（Ｎ＝２−25）およびオリゴヌクレオチド（Ｎ＞25）、これには天然に存在するヌクレオチド、誘導体、および合成プリン若しくはピリミジンまたはこれらの類似体、各種糖環擬似物を含有する変異物質の各種可能なホモおよびヘテロ合成的組合せおよび互換体のすべてを含み、そして限定するわけではないが、ホスホジエステル、ホスホロチオネート、ホスホロジチオネート、ホスホロアミデート、アルキルホスホトリエステル、スルファメート、3'−チオホルムアセタール、メチレン（メチルイミノ）、3-N-カルバメート、モルホリノカルバメートおよびペプチド核酸類似体を含む、極めて多種の互換骨格類似体。３）（ＣＨ）ｎ型態の炭水化物誘導体。これには、グルコース、ガラクトース、シアル酸、共にガラクトシダーゼの阻害剤であるβ-D- グルコシルアミンおよびノジョリマイシン、Klebsiella pneumoniaの生育を阻害することが知られている5a- カルバ-2-Ｄ-ガラクトピラノースなどの疑似糖などの関連化合物を含む天然の生理学的に活性な炭水化物（ｎ＝１）、合成炭水化物残基およびそれらの誘導体（ｎ＝１）ならびに高マンノースオリゴサッカライド、既知の抗生物質ストレプトマイシンを含む、天然に見出だされるようなこれらのすべてのオリゴマー互換複合体（ｎ＞１）が含まれる。４）天然に存在するかまたは合成の有機構造要素。この用語は、例えば酵素に対して相補的な構造を有するなどの生物学的活性があり、特定の構造を有する有機分子を意味するものとして定義される。この用語は薬効物質またはその代謝産物を含む薬剤化合物の周知の基本構造のいずれをも含むものである。これらには、細菌の細胞壁の生合成を阻害することが知られているペニシリンなどのβ−ラクタム；ＣＮＳ受容体に結合することが知られ、抗うつ薬として使用されるジベンズアゼピン；細菌リボサイムに結合することが知られているポリケチドマクロライド、その他が含まれる。これらの構造要素はリガンドアクセプターへの結合に必要な特異的特性を有するものとして一般に知られているものである。５）オキサゾロン構造中または反応スキーム中に合成的に取り込まれ、官能基のリポーター官能性に逆干渉することなくその官能基を介して結合することができる反応性官能基を有する、天然若しくは合成の染料または写真増幅能のある残基などのリポーター要素。好ましい反応性基は、アミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボキシル酸、カルボキシル酸エステル、特にメチルエステル、酸塩化物、イソシアナートアルキルハライド、ハロゲン化アリルおよびオキシラン基である。６）２重結合などの重合可能な基またはその他の縮重合若しくは共重合し得る官能性を有する有機成分。好適な基としてはビニル基、オキシラン基、カルボキシル酸、酸塩化物、エステル、アミド、ラクトンおよびラクタムが含まれる。ＲおよびＲ’として定義されるものなどの、他の有機成分も使用することができる。７）上に概説した各種反応性基を介して、結合基のリガンド受容体への結合が逆効果を及ぼさず、結合基の官能性の相互作用活性が巨大分子によって決まるかまたは制限されるような状態で、オキサゾロンモジュールに結合することができる、巨大分子表面またはその構造などの、巨大分子成分。これには以下のものが含まれる。順相および逆相クロマトグラフィー分離、水の精製、塗料用色素その他などの各種用途において一般に使用されるような、例えばシリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニアなどの多孔性および非多孔性無機巨大分子成分；タンパク質の精製、水の軟水化およびその他の各種用途において一般に使用されている、スチレン−ジビニルベンゼンビーズ、各種メタクリレートビーズ、ＰＶＡビーズなどの合成成分、例えばアガロース、キチンなどの天然および官能性化セルロースなどの天然成分、ナイロン、ポリエーテルスルホンまたは上記のいずれかの材料で製造したシートおよび中空繊維膜を含む、多孔性および非多孔性有機巨大分子成分。これらの巨大分子の分子量の範囲は約1000ダルトンから可能な限り大きくてもよい。それらの形態は、ナノ粒子（nanoparticle）（dp＝100-1000オングストローム）、ラテックス粒子（dp＝1000-5000オングストローム）、多孔性または非多孔性ビーズ（dp＝0.5-1000ミクロン）、膜、ゲル、巨視的表面若しくは官能性化または被覆加工物、あるいはこれらの複合体でもよい。Ａおよび／またはＢは、好適な有機成分への化学結合、水素原子、アルデヒド、エステル、ハロゲン化アルキル、ケトン、ニトリル、エポキシドなどの好適な親電子基、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシレート、アミド、カルバニオン、尿素などの好適な親核基を含有する有機成分、または下記定義のＲ基のうちの１つでもよい。さらに、ＡとＢが結合して、環または前記図式によって定義した化合物の反復単位の末端を連結した構造をとるか、あるいは別々に他の成分に連結してもよい。本発明の組成をより一般化した構造は、以下の図式で定義される。式中、ａ．ＡおよびＢの少なくとも１つが上記定義のものであり、ＡおよびＢは任意に互いにまたは別の化合物に連結している；ｂ．ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、それぞれが化学結合または炭素、窒素、イオウ、酸素の１若しくはそれ以上またはそれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同じかまたは異なっていて、それぞれがＢ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝アルキル鎖、炭素環式アリールおよびそれらの置換またはヘテロ環誘導体を表し、このとき、ＲおよびＲ’は隣接するｎ単位間で異なっていてもよく、それらが結合する炭素原子に対して、選択された立体化学配置を取っている。ここで使用する用語、直鎖または分枝アルキル基とは、アルカン、アルケンおよびアルキンを含む、置換または非置換の非環式炭素含有化合物のいずれかを意味している。30までの炭素原子を有するアルキル基が好ましい。アルキル基の例には以下のものが含まれる；例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ−プロピル、n-ブチル、イソ−ブチルまたは第３級ブチルなどの低級アルキル；例えばコチル、ノニル、デシルなどの高級アルキル；例えばエチレン、プロピレン、プロピルジエン、ブチレン、ブチルジエンなどの低級アルキレン；1-デセン、1-ノネン、2,6-ジメチル-5- オクテニル、6-エチル-5- オクテニルまたはヘプテニルなどの高級アルケニル；1-エチニル、2-ブチニル、1-ペンチニルなどのアルキニル。当業者は膨大な数の直鎖および分枝アルキル基に精通しており、それらは本発明の範囲内に含まれる。さらに、これらのアルキル基は１またはそれ以上の水素原子が官能基と入れ替わった各種置換基を含有していてもよい。官能基としては、限定するわけではないが、２，３例をあげると、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アミド、エステル、エーテル、およびハロゲン（フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）が含まれる。特定の置換アルキル基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、ペントキシなどのアルコキシ；1,2-ジヒドロキシプロピル、1,4-ジヒドロキシ -1- ブチルなどのポリヒドロキシ；メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノなど；プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸基など；ホルムアミド、アセトアミド、ブタンアミドなど；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど；クロロホルミル、ブロモホルミル、1,1-クロロエチル、ブロモエチルなど；またはジメチルまたはジエチルエーテル基などがある。ここで使用する、炭素原子数が約20までの置換および非置換炭素環式基とは、限定するわけではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アドマンチルなどを含む、環式炭素含有化合物を意味する。これらの環式基は水素原子の１またはそれ以上が官能性基と入れ替わった、各種置換体をも含んでもよい。これらの官能性基としては上記のもの、および上記の低級アルキル基が含まれる。本発明の環式基はさらに異種原子を含んでいてもよい。例えば、特定の実施態様において、Ｒ₂はシクロヘキサノールである。ここで使用する、置換および非置換アリール基とは、通常６またはそれ以上の偶数の（pi）電子を含有し、共役２重結合系を形成する炭化水素環を意味する。限定するわけではないが、アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アニシル、トルイル、キシレニルなどが含まれる。本発明においては、アリールにはアリールオキシ、アラルキル、アラルキロキシおよびヘテロアルキル基も含まれ、例えばピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、安息香酸、トルエンまたはチオフェンなどである。これらのアリル基は任意の数の各種官能基で置換されていてもよい。置換アルキル基およびカルボキシル基に関連して、上記の官能基の他に、アリル基上の官能基としてニトロ基でもよい。上に示したように、Ｒ₂はアルキル、炭素環またはアリール基のどのような組合せであってもよく、例えば、1-シクロヘキシルプロピル、ベンジルシクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシルプロピル、2,2-メチルシクロヘキシルプロピル、 2,2-メチルフェニルプロピル、2,2-メチルフェニルブチルなどである。ｄ．Ｇは化学結合または結合基であり、そしてＧは隣接するｎ単位間で異なっていてもよく、ｅ．ｎは１またはそれ以上である。好ましくは、Ｇが化学結合の場合、Ｙは第４級窒素に結合させるための末端炭素原子を含む。そして、ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合の場合、ＲおよびＲ’ は同じであり、ＡおよびＢは異なっていて、一方はＨとＲ以外のものである。ある条件下において、Ａおよび／またはＢは、好適な有機成分への化学結合、水素原子、またはアルデヒド、エステル、ハロゲン化アルキル、ケトン、ニトリル、エポキシドなどの好適な親電子基、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシレート、アミド、カルバニオン、尿素などの好適な親核基を含有する有機成分、または下記定義のＲ基のうちの１つでもよい。さらに、ＡとＢが結合して、環または前記図式によって定義した化合物の反復単位の末端を連結した構造をとるか、あるいは別々に他の成分に連結してもよい。本発明の組成をより一般化して表現すると、以下の構造式で定義される。式中、ａ．ＡおよびＢの少なくとも１つが上記定義のものであり、ＡおよびＢは任意に互いにまたは別の化合物に連結している；ｂ．ＸおよびＹは同じかまたは異なっていて、それぞれが化学結合または炭素、窒素、イオウ、酸素の１若しくはそれ以上またはそれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は等しいかまたは異なっていて、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝アルキル鎖、炭素環式、アリールおよびそれらの置換またはヘテロ環誘導体からなる群から選択され、このとき、ＲおよびＲ’は隣接するｎ単位間で異なっていてもよく、それらが結合する炭素原子に対して、選択された立体化学配置を取っている。ｄ．Ｇは隣接するｎ単位間で異なっていてもよい結合基または化学結合であり、そして、ｅ．ｎ≧１である。好ましくは、(1)ｎが１でありＸ及びＹが化学結合である場合は、Ａ及びＢは異なっていて一方が化学結合、Ｈ又はＲより他のものであり；(2)ｎが１でありＹが化学結合である場合は、Ｇはカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨ又はＳＨ末端基を含み、Ｇ−Ｂはアミノ酸残基又はペプチドより他のものであり；(3 )ｎが１であり、Ｘ、Ｙ及びＧの各々が化学結合である場合は、Ａ及びＢは各々、化学結合、アミノ酸残基又はペプチドより他のものであり；そして(4)ｎが１である場合は、Ｘ又はＡのいずれかがＮＨ基への直接連結のためのＣＯ基を含まなければならない。これら化合物を、ペプチド、ヌクレオチド、炭水化物、薬学的化合物、リポーター化合物、重合性化合物又は基質の如き種々の化合物を模倣させるのに用いることができる。本発明の１つの態様においては、Ａ及びＢの少なくとも１が、ヒドロキシル、スルフヒドリル又はアミン基で官能化された有機又は無機高分子表面に相当する。好ましい高分子表面の例には、シリカ及びアルミナの如きセラミックス；多孔質又は非孔質ビーズ；ビーズ、膜、ゲル、巨視的表面の形にあるラテックスの如きポリマー；又はそれらの被覆型又は複合体又はハイブリッドが含まれる。これら物質のキラル体の一般構造を次に示す。本発明の他の態様においては、上の構造中でのＡとＢの役割が逆転して、Ｂが上に示したリストから選ばれる置換基となりそしてＡが次の鏡像体のうちの１つについて示される官能化された表面を表すことになる。以下の記載中では、ｎが整数であるＲⁿをＲ及びＲ¹の定義からの基を指定するのに用いることとする。好ましい態様においては、上の構造中の基Ａ又はＢはアミンイミド部分である。この部分は、例えば、オキサゾロンを不斉置換ヒドラジンと反応させてそのヒドラジドをアルキル化することにより（例えば、ハロゲン化アルキル又はエポキシドとの反応により）導入することができる。そのような表面の例を次に示す。本発明の他の態様は、次の構造を有するオキサゾロン環に関する。式中、Ａ、Ｒ及びＲ¹は上記の通りでありｑは０又は１である。好ましくはＹは化学結合である。この環は所望のオキサゾロン誘導体を調製するのに有用である。本発明の更なる態様は、２位に適当な置換基を有するオキサゾロンが反応性物質として働く能力を利用する。適する置換基には、そのオキサゾロンをマイゲル受容体にするビニル基、ハロアルキル及びアルキルスルホン酸エステル及びエポキシド基が含まれる。例えば、キラルな２−ビニルオキサゾロンの二重結合にマイケル（Michael）付加を行ってから開環反応を行うと、キラルな複合構造体ができる。２−ビニルアズラクトン誘導体のケースについて示されるこの一般的反応スキームは次の通りである。式中、Ｘは硫黄、酸素又は窒素原子を表すことができ；Ｙは硫黄、酸素又は窒素原子を表すことができ；そして置換基Ａ及びＢは上記の通り種々の構造を取り入れてもよく、それらの物理的又は機能的特性が顕著に相違していても同じであっても、キラルであってもアキラルであってもよく、好ましくは、アミノ酸；オリゴペプチド；ポリペプチド及びタンパク質；ヌクレオチド；オリゴヌクレオチド；リガンド擬似物；炭水化物；アミンイミド；治療剤、代謝産物、染料、写真的に活性な化学物質に見出される構造体；又は所望の立体的、電荷的、水素結合的又は疎水的特性を有するか又は重合性ビニル基を含有する有機分子から選択される。上記のマイケル反応は、通常、理論量の求核体、つまりＡＸＨ、とオキサゾロンを用いて、トルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アルコール等の如き適する溶媒中で行われる。このマイケル付加の生成物は、好ましくは、反応溶媒を減圧留去することにより単離され、そして再結晶又はクロマトグラフィーの如き技術を用いて精製される。順相又は逆相条件下、適する溶媒系の存在下での、種々の担体のうちの１種、例えば、シリカ、アルミナでの重力又は圧力クロマトグラフィーを精製に用いることができる。このマイケル及びオキサゾロン開環プロセスを選択すると、上に示したＡＸＨ及びＢＹＨ求核体の選択に一定の制限が強いられる。具体的には、ＲＯＨ型の求核体は、主として開環反応を経て付加する傾向にあり、通常は酸性触媒（例えば、ＢＦ₃）を必要とする。かくして、Ｘは普通は酸素であるべきではない。同じく、１級アミンは開環を経て付加する傾向にあるので、ＸはＮＨであるべきではない。２級アミンは適切な反応条件下で容易に二重結合に付加するが、多くは開環も起こす。従って、ＸもＹもＮであってもよいが、ＡとＢが共に水素であることはないことを条件とする。ＲＳＨ型の求核体は、そのスルフヒドリル基がイオン化されるなら、即ち、ＳＨプロトンを引き抜くのに十分な強さの（非オキサゾロン反応性）塩基の存在下でイオン化されるなら、専ら開環を経て付加するであろう。一方、かかる求核体含有硫黄は、非イオン化条件、即ち、中性又は穏和な酸性条件下ではマイケル反応を経て専ら付加するであろう。Michael 付加の間、開環副反応を避けるためには反応混合液中でのヒドロキシル系化学種（例えば、水分）の存在を制限することが重要である。要約すると、ＡＸＨは第２アミン又はチオールであることができ、そしてＢＹＨは１級アミンでも２級アミンでもチオールでもアルコールでもよい。上に示したマイケル−開環と続く反応の１つの変形では、Ａが前述のリストから選択される置換基であり、そしてＢＸＨが、開環反応において求核体として役立つヒドロキシル、スルフヒドリル又はアミン基で官能化された、有機又は無機高分子表面、例えば、セラミック；多孔質又は非孔質ビーズ；ビーズ、膜、ゲルの形にあるラテックスの如きポリマー；又はこれらの複合体又はハイブリッードを含む。この連続反応は、非ポリマーケースについて示した条件と類似の条件下で行われ、最終生成物の精製は、洗浄、透析等の如き、誘導体化後に支持体及び他の表面を精製するために当該技術分野で用いられる技術を包含する。この連続反応の結果生じるのは、次に示す如き構造体である。他の変形では、ＡＸＨとＢＹＨの役割は逆転して、ＢＹＨが上のリストから選択される置換基となりそしてＡＸＨが官能化された表面を表すことになる。他の重要な二官能的反応性オキサゾロン誘導体には、が含まれる。これらは、α，α−二置換アミノ酸残基を適切な官能化酸クロリドでアシル化してからオキサゾロンに環化することにより作られる。また、２位に反応基を有するオキサゾロンは、反応性ｐ−ベンジル基を含有する塩化ベンゾイルオキサゾロン誘導体の次の具体例について示すように、適するアシル化反応により作ることができる。Ｘが、塩化ベンジル基の場合のように、その反応性がオキサゾロン環の反応性に対して直交性である基の一部分である場合は、ＢＹＨで開環付加を行ってから適切なＡＸＨ基、例えば、１級アミンと反応させて次の生成物を得ることができる。上の連続反応式において、ベンジル求電子体が求核性ＢＹＨについてオキサゾロン環と競合するなら、以下にＢ₁として示す適する保護基を用いて、ベンジル求電子体を保護してもよい。ＢＹＨを開環付加させた後、標準的技術を用いて保護基を除去（例えば、保護基がＢｏｃである場合は、ＣＨ₂Ｃｌ₂中で薄いＴＦＡを用いることによってそれを除去）してから、得られる生成物を適切な求電子体、例えば、Ａ−ＣＨ₂−Ｂｒと反応させ、かくして置換基Ａをこの分子内に導入する。 4.3.2. キラルなオリゴマー及びポリマーを生成するキラルなオキサゾロンのカテネーション標的分子との予測可能な結合性相互作用を生じさせることができる官能基を有するオキサゾロン誘導構成単位を選ぶこと及びそれら構成単位のカテネーション（連結）を行うために上に大まかに記載した技術の如き合成技術を用いることにより、選択した天然オリゴマー又はポリマー、例えば、ペプチド及びポリペブチド、オリゴヌクレオチド、炭水化物、並びに他のあらゆる生物活性種であって、それらの三次元結合の幾何学的形態が、主鎖及び側鎖を含有するオキサゾロン誘導体の種々の組み合わせにより模倣されることができる生物活性種を模倣する、オキサゾロン誘導サブユニット擬似物の配列を構築することが可能である。これは、天然に存在するアミノ酸の側鎖中に見出される置換基；プリン及びピリミジン基並びにこれらの誘導体及び変異体；シアル酸の如き天然及び合成の炭化水素認識基；細菌細胞壁生合成の有効な阻害物質であることが知られているβ−ラクタム系抗生物質の部分の如き既知の薬理活性を有する有機構造を含有する基を含むがこれらに限定されない多種多様な側鎖認識置換基を用いて、高度に特異的な活性を有する構造体を生成させることにより達成することができる。これら部分を位置特異的なやり方で主鎖に沿って取り付け、整え、そして一定の間隔を置くことができる。その主鎖とは、その基本的な幾何学的形態、間隔、硬さ及び他の特性が、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド又は炭水化物中に見出される天然の主鎖を機能的に模倣するようにデザインされることができそして局部的に一致させられることができる主鎖であるか、又はこれら側鎖認識基の序列又は組み合わせをその主鎖との及び互いとの適切な構造的関係に整列させて、高度に特異的かつ選択的な活性を有する種を生成させるのに単に役立つことができる主鎖である。加えて、これらオキサゾロン誘導連結体の向上した加水分解安定性及び酵素安定性の故に、これらデザインされた機能性分子は、天然種よりも良好な安定性及び薬物動態特性を有するであろう。化学の集積されたモジュール性で、電子的装置のデザインと類似のやり方で、比較的少数の交換可能な反応性モジュール及び手順を用いて成分二次組織を組み合わせることにより、この多種多様な分子の構築を行うことが可能になる。これを以下に概略図で示す。以下に、カルボニル末端スペーサーを経て連結されたオキサゾロン誘導主鎖中への一般的な“塩基”（プリン又はピリミジン）基の導入について、このアプローチを説明する。この例では認識基として塩基を用いるが、この基は所望の目的生成物を与える、例えば、炭水化物、薬作用発生団部分又はデザインされた合成認識要素の如きどのような基であってもよいことに留意すべきである。以下の具体的な連続反応式は、１つ置きのオキサゾロン誘導モジュールに付いた塩基を有するリガンドの構築を示すものである。また、各々の連続するオキサゾロンモジュールに付いた塩基を有する種を構築することもできる。認識基保有モジュール上の置換基は、個々の認識基の間の及び各々の認識基とバックボーン主鎖との間の所望の構造的関係に依存して、全て同じキラル性を有しても、規則正しく交互するキラル性を有しても、ラセミ性であってもよい。また、二重結合を介して主鎖に付いた塩基を有する誘導体を生成させる非水素化モジュールを用いる変形物を含む、他の変形物を構築することもできる。これら構造物においては、組み立てたリガンドをこの不飽和結合の多同時的立体特異的水素化に付し、立体的に制御したやり方でα水素置換基を有する誘導体を生成させ、α水素含有オキサゾロンを経由してこれらリガンドを構築する際に問題となる上に概略を示したようなラセミ化を回避することができる。 4.3.2.1. 求核的オキサゾロン開環付加反応を行ってからオキサゾロン形成環化反応を交互に行うことによるカートネーションａ．α，α−二置換配列このアプローチによれば、通常はリチウム塩である（キラルな）α，α−二置換アミノ酸誘導体のアミノ基による開環性求核的攻撃を経てオキサゾロンモジュールをカテネーションする。続いて、得られた付加物を再環化して（キラル性を保持したまま）末端オキサゾロンを形成させる。次いで、このオキサゾロンを更に求核的開環カテネーション反応に付して、以下に示すような成長性キラル鎖を作る。この操作を所望のポリマーが得られるまで繰り返す。式中、Ｍはアルカリ金属であり；置換基対Ｒ¹とＲ²、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ⁵とＲ⁶及びＲⁿとＲ^n-1の各メンバーはその他方と相違していて、各々は単独でアルキル、シクロアルキル、又はそれらの置換型；アリール、アラルキル又はアルカリール、又はそれらの置換型及び複素環型を意味し；これら置換基対がつながって１つの炭素環又は複素環を形成してもよく；Ｒ¹とＲ²の好ましい形は、天然のポリペプチド、オリゴヌクレオチド、炭水化物、薬作用発生団に存在する側鎖置換基、これらの変異体又は擬似物、又は主鎖若しくはバックボーンに付いて標的の系と所望の相互作用を起こすことができる他のあらゆる側鎖置換基であり；Ｘは酸素、硫黄、又は窒素原子を表し；そしてＡとＢは上記の置換基である。保護された末端アミノ基を含有するキラルなオキサゾロン誘導体は、次に示すように、当業者にとって既知の標準的技術により調製された、保護された二置換ジペプチドから調製することができる。式中、Ｂ₁はＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）又はＦｍｏｃ（フルオレニルメトキシカルボニル）の如き適切な保護基である。次いで、このオキサゾロンを用いて、上記の反応条件を用いてアミン、ヒドロキシル、又はスルフヒドリル基をリンカー構造体に又はＡＸＨにより一般的に表される官能化固体支持体上にアシル化することができる。このアシルの後、このアミドの全体の構造に適合性の（即ち、この分子内に存在し得るあらゆる他の保護基又は官能基に関してそのアミン保護基が反応的に直交性である）標準的なアミン脱保護法を用いて脱保護し、そして、以下に示すように、得られたアミノ基を新たな二官能性オキサゾロンとの反応に用いて成長性キラルポリマー構造体を生成させる。示した反応式において、Ｙは例えば官能化されたアリール基の如きリンカーであり；Ｘは適する構造の窒素原子、酸素又は硫黄原子であり；置換基対Ｒ¹とＲ² 、Ｒ³とＲ⁴、Ｒ^n-1とＲⁿの各メンバーはその他方とは相違していて、各々は単独でアルキル、炭素環、又はそれらの官能化型、アリール、アラルキル又はアルカリール、又は官能価であって、それらの複素環型を含み；Ｒ¹とＲ²の好ましい形は、天然のポリペプチド、オリゴヌクレオチド、炭水化物、薬作用発生団に存在する側鎖置換基、これらの変異体又は擬似物、又は主鎖若しくはバックボーンに付いて標的の系と所望の相互作用を起こすことができる他のあらゆる側鎖置換基であり；置換基Ｒは炭素環又は複素環の一部分であってもよく；Ａは上記の置換基であり；ＣはＡについての諸構造から選択される置換基であり；そしてＢ₁は保護基である。上のカテネーションがポリマー延長サイクル当たり２つのアミノ酸残基の導入を包含するので、偶数の残基を有するリガンドができることが分かる。奇数の残基を含有するリガンドを得るには、標準的合成法を経て調製される以下に示すような適当なアミノ酸誘導体で予備的工程を行うことができる。上記のポリマーでは、個々のモジュールは、ペプチドを模倣させるためにデザインされたリガンドについての場合のように、認識置換基を保有してもよい。また、この連続反応を用いて、付いている各置換基の、つまりは、得られるリガンドの構造的及び機能的特性の周期性及び立体化学の連続的に変化する段階的制御でリガンドを構築することができる。これは、認識基を保有しない１又は２以上のモジュールによって認識基を保有するモジュールを互いから離すことにより行うことができる。これら介在モジュールは、アキラルなα，α二置換モジュールであってもよく、キラル性が重要でない場合にはそれらは標準的な水素保有αアミノ酸モジュールであってもよい。これらは置換の周期性を規制するためのスペーサーとして役立ち得るか又はリガンドの柔軟性を制限するなどの他の種々の補助機能に有用であり得る。認識基保有モジュール上の置換基は、個々の認識基の間の及び各々の認識基とバックボーン主鎖との間の所望の構造的関係に依存して、全て同じキラル性を有するように構築しても、規則正しく交互するキラル性を有しても、ラセミ性であってもよい。また、より高いオーダーの構造的特性を与えることができるモジュールの“サブアセンブリ”を予備構築し、より高いオーダーの構造の制御ができるようなやり方でこれら同じ連続反応を用いて一緒に組み立ててもよい。これを、次のタイプの交互モジュールの繰り返しパターンで形成されたポリマーの場合について説明する。このポリマーは、反復性の隣接の二置換により課せられる配座的制限により生ずる３〜１０のヘリックスを形成するであろう。この三つ組周期性で、そのヘリックスの一方の側に沿って規則正しく並んだ荷電スルホネート基を有するヘリックス上部構造が形成される。このヘリックス形成現象は、天然に存在するペプチドで観察されており、それは隣り合うアミノイソ酪酸（ａｉｂ）残基、つまり天然に存在するアキラルなα ，α−二置換アミノ酸の配列を含有している。これの例には、アレメチシン（al emethicin）及びスズキシリン（suzukicillin）の如き一定の天然に存在するペプチド系抗生物質が含まれ、それらのａｉｂ誘導ヘリックス構造は、これら抗生物質の作用の細胞攪乱様式における重要な構成であると仮定されている。ｂ．二官能的に反応性の他の要素上に示したポリマー合成のどの時点においても、(1)オキサゾロンに開環付加できる末端ＯＨ、−ＳＨ又は−ＮＨ₂基及び(2)キラルなα，α−二置換アミノ酸のアミノ基と反応できるもう１つの末端基、を有する構造種を以下に示すようにポリマー骨格中に挿入することができる。所望により、この合成におけるオキサゾロン環を生成させる各工程においてこのプロセスを反復してもよい。用いる二官能性種は、この合成の個々の工程で同じであっても異なっていてもよい。オキサゾロン形成のため及びアシル化剤としてオキサゾロンを使用するための上記の実験操作は、これらオキサゾロン統制カテネーションに有用であると考えられる。特定のケースに起こり得る溶解性及びカップリングの問題は、ポリペプチド及びペプチド擬似物合成の分野における当業者に効果的に取り扱われ得る。カテネーションは漸進的により大きな分子を生成してゆくので、例えば、双極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドＤＭＦ、ジメチルスルホキシドＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン等）の如き特定の溶媒及びカオトロピック（ chaotropic）（分子凝集破壊）剤（例えば、尿素）は非常に有用であろう。 4.3.2.2. 二官能的に反応性のオキサゾロンを用いるカートネーションオキサゾロン（アズラクトン）環の２位の置換基が４位のキラル性を保持したまま進行する付加反応を受けることができるときは、この付加反応は開環アシル化と組み合わさってキラルなポリマー配列を生成することができる。これを、アルケニルアズラクトンのケースについて以下に示す。上の反応の順序において、Ａは上記の型の構造体を表しＨＮｕ¹−Ｚ−Ｎｕ²Ｈはメチルアミノ−エチルアミン、１−アミノプロパン−３−チオール等の如き反応性に差のある２種の求核基を含有する構造体を表し；基Ｎｕ¹、Ｎｕ²、Ｎｕ³ 及びＮｕ⁴は同一である必要はなくそしてＺは上記の通りのリンカー構造体である。構造体ＨＮｕ¹−Ｚ−Ｎｕ²Ｈは、上述の通り、反応性に差のある２種の求核基を含有することができ、Ｎｕ¹とＮｕ²が匹敵する反応性の基であるなら、これら求核基のうちの一方を他方と競合するのを防ぐために保護してアシル化の後に選択的に脱保護する。当該技術分野又はペプチド合成分野において広く用いられる（例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオ等の如き求核基のための）保護基が、このＨＮｕ¹−Ｚ−Ｎｕ²Ｈ構造体のＮｕ置換基の一方の保護に有用である。ＨＮｕ¹−Ｚ−Ｎｕ²Ｈとのアシル化反応の（必要な場合はＮｕ脱保護後の）生成物を新たなオキサゾロン単位とマイケル様式で更に反応させ、そしてこの付加後に追加の二求核体で開環アシル化する。この合成工程の順序の繰り返しで成長性ポリマー分子が生成する。これらプロセスを行うための反応条件は、関連するポリマーについて上記した条件と類似である。上のタイプのオリゴマーは、生物学的主鎖(scaffolds)、特にポリペプチド主鎖に対するそれらの構造的類似性の故に、生化学的に非常に有用である。置換基Ｒをそのオリゴマーの立体的、電荷的又は疎水的特性に適合するように選ぶことができるので、いろいろに使える擬似物を生じさせることができる。 4.3.3. オキサゾロンを用いるペプチド及びタンパク質の官能化本発明の更なる態様においては、不斉二置換オキサゾロンの求核的開環を利用してペプチド又はタンパク質中の選択した位置にキラルな残基又は配列を導入し、向上した加水分解安定性及び酵素安定性を有するハイブリッド分子を生成させることができる。キラルなアズラクトンとメリフィールド支持体に付いた合成トリペプチドのアミノ末端との反応を以下に示す。上のアミノ分解で用いられるオキサゾロンは、このアミノ分解の後に脱保護されそしてアシル化を経て更なる延長に利用されるところの保護されたアミノ末端を含有してもよい。この合成を変形したものを以下に示す（Ｂ₁は上記の通りの適する保護基を表す）。所望のオキサゾロン単位を用いて所与のポリペプチドを延長した後は、所望により、標準的なペプチド合成技術を用いてそのポリペプチド合成を続けてもよい。以下の構造体は、上のようにして調製して固相合成支持体から切り離した９のサブユニットを含有する短いポリマーを示すものである。上に示したポリアミド構造体において、各々のＲ基はアルキル、炭素環、又はそれらの置換型；アリール、アラルキル、アルカリール、又はそれらの複素環型を含む置換型を意味し；複数のＲ基が１つの炭素環又は複素環を規定してもよく；この適用におけるＲ基の好ましい構造は、天然に存在するアミノ酸の側鎖の構造を模倣する構造である。上に概略を示した合成は、関連する分子及び巨大分子について先に記載したものと類似の操作を用いて行うことができる。また、二置換されたキラルなアズラクトンを次の複数工程操作を用いて種々の新規な非天然残基をペプチド又はタンパク質中に導入するのに用いることができる。ａ．カルボキシル末端残基がキラルであり二置換されたペプチドを、好ましくは固相合成により合成する。ｂ．固相合成により調製したペプチドを支持体から切り離して、必要な場合にはそのＮ−末端を再保護した後、環化して以下に示すようにオキサゾロソを生成させる。ｃ．固相上で第２目的ペプチド配列を合成する。ｄ．上の工程（ｂ）及び（ｃ）で生成したペプチドを適する反応条件下でカップリングして、そのペプチドを支持体から切り離しそしてその合成の間に用いた全ての保護基を外した後、非天然残基を含有する以下に示す新規なペプチドを生成させる。上の構造体において、各々のＲ基はアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル又はアルカリール、又はそれらの置換型又はそれらの適する複素環型を意味し；複数のＲ基が１つの炭素環又は複素環を規定してもよく；好ましくは、Ｒ基は、天然に存在するアミノ酸の側鎖の構造的擬似物である。やはり、上の工程ａ〜ｄに示した反応は、関連するケースについて上記した条件を用いて行うことができる。支持体上への又は溶液中でのペプチドセグメントのカップリングは、ペプチド合成の分野の伝統的技術を用いて行われる。上の合成の変形においては、上の工程（ｂ）で生成したオキサゾロンペプチドを種々の二官能性求核分子と反応させて、以下に示すようなアシル化生成物を得ることができる。上のアシル化生成物をペプチドとカップリングさせて新規でキラルなハイブリッドを生成させることができる。２種のカップリングルートを用いることができる。（１）Ａがアミノ基と縮合できる基であるなら、その縮合反応をカップリングに用いる。例えば、Ａがカルボキシル基であるなら、ＤＣＣ又は類似の試薬を用いるペプチドアミンとの縮合で所望の生成物が生成する。上に記載した如き当該技術分野で周知の反応条件及び適する（直交性）保護基が有用であると考えられる。（２）Ａが適する求核基（例えば、ヒドロキシル、アミノ、チオ等）であるなら、それを用いて保護されたアミノ末端を含有するペプチドオキサゾロンを開環することができる。以下に示すケースでは、上に示した一般構造の基Ｙ、Ａ及びＺを次のように定義する。Ｙ＝ＮＣＨ₃、Ａ＝ＳＨそしてＺ＝ＣＨ₂ＣＨ₂ 上の反応は、関連するペプチド合成について上記した条件と類似する条件下で行われる。求核性のヒドロキシル、チオ、アミノ及び他の基、例えば、炭水化物を有する非常に多種の分子を、上に概略を示した適するオキサゾロンとの反応を用いて、ペプチド及び関連するフレームワークと結合させることができる。また、オキサゾロンをその環の２位に付いている反応性基と共に用いて、残基をペプチド鎖に付けたりその中に挿入することができる。これは、２−アルケニルアズラクトンのケースについて以下に示す２種の方法のいずれかで行うことができる。（１）前もって誘導体化したオキサゾロンを一般構造ＡＸＨの求核体を用いるマイケル付加によりペプチドアミンで求核攻撃する。（２）ペプチド求核体、例えば、スルフヒドリル基を２−ビニルオキサゾロンの二重結合にマイケル付加してから、そのオキサゾロン環を別のペプチド求核体、例えば、アミンで求核攻撃した後に更に修飾する。この反応順序で、以下に示すような種々の構造のポリマー分子が生成する。 4.3.4. 他の擬似物オキサゾロン誘導擬似物は、上に概略を示したオキサゾロン形成化学及びカートネーション化学を用いて生成させることができ、プリン又はピリミジン塩基、炭水化物、ファーマコフォア等の如き、適切なスペーサーを介して側鎖置換基に付いた天然又は合成の認識基（即ち、上記の一般構造式中のＲ又はＲ¹は、認識基−スペーサーサブアセンブリを表す）を有するバックボーンが生成する。これは、例えば、次の一般的合成スキームを経て達成することができる。 4.3.4.1. オリゴヌクレオチド擬似物の合成先に説明したように、核酸に結合する特性を有する分子の構築及び応用に大きな注目が集まっている。この分野における研究の途上、１．天然の核酸へのしっかりした結合が認められるという具合に一連の天然の又はデザインされた塩基を支持する合成主鎖の能力：２．グアノシン、シトシン、チミジン、アデノシン又はウリジンより他のデザインされたか又は天然に存在する塩基が別の天然塩基又はヌクレオチドに効率的に結合するための要件、に関して大量の知見が集まった。有効な主鎖が考案されれば、非天然の又は修飾された塩基でも有効なハイブリダイゼーションを示せることが証明された。本明細書に開示した戦略は、天然及び／又は非天然の塩基（例えば、チミン、グアニジン、５−フルオロウラシル( ５−ＦＵ)）をオキサゾロン骨格上に付帯させてアンチセンス鎖又はヌクレオチド擬似物を形成する戦略である。得られる結合及びバックボーンは、塩基、酸及びタンパク質分解／加リン酸分解活性に対するそれらの耐性の点で優っている。塩基は、適切なスペーサーを用いて付けることができ、そしてその置換幾何学的形態の立体化学と周期性及び骨格主鎖の硬さは、それら塩基が標的とする対応物とハイブリダイズするのに最適な塩基の配置及び方向を与える間隔にそれら塩基を整列させそして投入できるように、デザインすることができる。オキサゾロン誘導オリゴヌクレオチド擬似物の合成の具体例を以下に示す。４．３．４．２．炭水化物擬似物の合成先に記載したとおり、炭水化物類は、次第に、生命、例えば細胞認識、免疫性、胚発育、発癌および細胞死の過程を所期の効果の得られるよう編成するのに必要とされる多量の情報を暗号化するために必要な非常に複雑な構造を有する生体系の成分として見なされつつある。この情報が含まれ、そして特定の炭水化物の詳細な三次元のトポロジー形態に指向された高度に特異な結合の相互作用をとおして利用される。制御された方法での種々の配列にこれらの部分を配置することおよび結合することができるのは非常に価値がある。このことは、ヘマグルチニン（赤血球凝集素）の結合を阻害することが示された官能化シアル酸基を含むランダム・ビニル共重合体により行われるように、オリゴマー骨格にそって炭水化物認識基を連結することによる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１３、６８６、１９９１）か、または適切な構造スカホールド（足場物質）上の適当なスペーサーと一緒に複合的な炭水化物基を配置することにより行われてもよく、そのため炭水化物基は、それらが標的に選択的に結合し得るような方法で間隙に配向される〔例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１３、５８６５、１９９１年；同書５８６５参照。〕。オキサゾロン誘導炭水化物擬似物は、ハロゲン化カルボン酸、カルボン酸、アルコール、チオール、アミン、アルデヒド、ケトンのような官能基を、上で概説されたオキサゾロン形成およびカーテネーション反応に適合性のある任意の他の基と一緒に含有する炭水化物モジュールから合成されてもよく、そのため炭水化物は基本的スカホールドに付着されるか、または厳密に制御された方法で骨格にそって配列される。このような炭水化物モジュールの合成の例は、以下に概説される。モジュール１．（ａ）（ＣＯＣｌ）₂，ＤＭＳＯ，Ｅｔ₃Ｎ，ＣＨ₂Ｃｌ₂，−６０℃ （ｂ）Ａｃ₂Ｏ．ピリジン．ＣＨ₂Ｃｌ₂，モジュール２．（ａ）２−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジオキサン、サリチル酸Ａｇ塩、ＴＨＦ、室温（ｂ）ＨＣｌ水溶液、ＴＨＦ、室温モジュール３．（ａ）（ＣＯＣｌ）₂、ＤＭＳＯ、Ｅｔ₃Ｎ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、−６０℃ （ｂ）Ａｃ₂Ｏ、ピリジン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、室温モジュール４．（ａ）２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキサン、ＴＨＦ、室温（ｂ）ＨＣｌ、ＴＨＦ、室温４．３．４．３．フォーマコフォア擬似物の合成背景天然リガンドまたは基質が酵素、ヌクレオチドまたは炭水化物の受容体またはこれらの活性部位に対する結合を支配する物理的な原理は、非ペプチド、非ヌクレオチドおよび非炭水化物化合物（競合的阻害剤またはアゴニスト）の結合を支配するのと同一の原理である。先行または原始型として公知の生物学的に活性な化合物の修飾、それからその構造同族体、同族体または類似体を合成しそして試験することは、新規治療剤の開発の基本的戦略である。この方法のいくつかの利点は、・任意に試験されたものより原始型のものに最も類似する生理学的特性を有するこれらの修飾誘導体のより顕著な蓋然性、・医薬上優れた剤を得る可能性、・新規薬の商業的製造、・構造活性相関が確立されて、さらなる発展を助けることである。全ての薬の発見計画の目的は、（ａ）潜在性、特異性、安定性、薬理学的持続期間、毒性、投与の容易さおよび製造の費用において、原始型より望ましい特性を示す薬を得ること、（ｂ）薬理作用を与える分子の特徴を発見することである。ファーマコフォアの語は、この薬理作用を与えるこれらの重要な特徴を記述するのに使用される。生物学的に活性な化合物、例えばタンパク質またはポリペプチドが、樹脂またはガラス表面のような固相支持体に付着するために数種の技術が存在する。これらの結合された化合物は、移動性の部分的欠損にもかかわらず、多様な阻害活性、その結合特性を保持する結合分子の能力の指標を示す。特定の公知様式の活性を示すことが知られている広範な種類の一般的ファーマコフォアには、例えば細菌の細胞壁に介入するβ−ラクタム抗菌剤（ａｃｔｉｂａｃｔｅｒｉｃ，）；向精神薬または抗コリン作用薬として作用し得るピペリジンおよびペペリジン；および刺激剤としてのキサンチンが存在する。以下の一般反応式は、上述の種々のオキサゾロン（ａｏｘａｚｏｌｏｎｅ）誘導高分子骨格形成反応に含まれるファーマコフォアの合成を概説する。詳細な例を以下に示す。１．ＤＡ−アミノ−（Ｎ−（４−（オキソメチル）ベンジル）ベンジル−ペニシリンの合成：２．４−ヒドロキシ−Ｎ−（２，（１，３−ジオキシル）エチル）−４−フェニルピペリジンの合成：等モル量の０．５ＮＨＣｌ水溶液と共に、メタノール／水またはＴＨＦ／水のような適切な溶媒に溶かした４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（１，３−ジオキシル）−エチル−４−フェニルピペリジン（ｘｍｇ，ｘミリモル）の溶液を、５０ ℃で４時間攪拌した。反応混合物を、塩化メチレンまたはジエチルエーテルのような適切な溶媒で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出して酸を中和し、続いてブラインにより抽出した。ロータリーエバポレータで溶媒を除去して、固体を得た（ｘｇ，ｘ％）。一部を再結晶させて、分析用の試料を得た。３．５Ｈ−５−（（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−エテニル）ジベンゾ［Ａ．Ｄ］シクロヘプテンの合成：４．４特異的分子認識能のあるオキサゾロン（Ｏｚａｘｏｌｏｎｅ）由来の高分子構造の創作本発明の具体例で、オキサゾロン誘導分子のビルディングブロックは、特定の分子を認識する能力のある新規な巨大分子構造（「インテリジェント高分子」）を構築するのに利用されうる。「インテリジェント高分子」は、以下の一般式：Ｐ−Ｃ−Ｌ−Ｒ（ここで、Ｒは分子認識能のある構造であり、Ｌはリンカーであり、Ｐは支持台としての役割を果たす巨大分子構造であり、ＣはＰを囲む被覆材（コーティング）として提供される高分子構造である。）で表すことができる。構造Ｒは天然リガンドまたは生物学的リガンドアクセプターまたは上述されたもののようなそれらの擬似物であってもよい。リンカーＬは化学結合または上記で列挙した結合構造の１つ、あるいはアミノ酸、アミンイミドモノマーのようなサブユニットの配列、オキサゾロン由来鎖の原子等でありうる。高分子被覆材Ｃは共有結合または「収縮包装」、すなわち表面が被覆材重合に供される場合に生じる結合を、介して支持台に付着されてもよく、当業者によく知られている。この被覆要素は、１）厚みで１０−５０オングストロームの薄い架橋高分子フィルム、２）制御された微孔性および種々の厚みを有する架橋高分子層、または、３）制御された微孔性ゲルであってもよい。支持台が以下で記載されるとおり、微孔粒子または膜である場合、制御された微孔性ゲルは、支持台の多孔性構造を完全に満たすように操作されうる。高分子被覆材は、当業者によく知られた方法で、被覆材架橋、重合開始剤、溶媒、反応物の濃度の性質および程度のような種々の反応パラメーター、および温度、通気等のような他の反応条件を注意深く制御することによる制御法で構築されうる。支持台Ｐは直径（ｄｐ）１００オングストローム〜１０００ミクロンである薄膜材料、ラテックス粒子（ｄｐ０．１−０．２ミクロン）、微孔性ビーズ（ｄｐ１−１０００ミクロン）、多孔性膜、ゲル、ファイバー、または連続性の巨視的表面でありうる。これらは、シリカ、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリスルホン、アガロース、セルロース等の市販されている高分子材料、または以下に記載されるような合成オキサゾロン含有高分子であってもよい。オキサゾロン由来構造を含む要素Ｐ，Ｃ，ＬまたはＲはいずれも、オキサゾロン由来構造への前駆体を含む要素の形態から得られる。上述の複合サブユニット認識剤は標的の治療剤、ドラッグデリバリーシステム、アジュバント、診断薬、キラル選択剤、分離系、および希望通りの触媒の開発に非常に有用である。本明細書中、「表面」、「基質」および「構造」の語は、上で定義したとおりにＰ、Ｃに結合したＰ、またはＣおよびＬに結合したＰのいずれかを意図する。４．５キラルなアルケニルアズラクトンモノマーおよび重合生成物アルケニルアズラクトンに使用される場合、上で検討されたアズラクトン開環付加反応は、広範な種のキラルなビニルモノマーを直接に生成するのに使用されうる。これらは、重合または共重合されて、キラルなオリゴマーまたは高分子を生成することができ、そしてさらに架橋されてキラルなビーズ、膜、ゲル、被覆材またはこれらの材料の複合材を生成しうる。キラルな架橋可能な高分子類を生成するのに使用されうる他の有用なモノマー類は、キラルな２−ビニルオキサゾロンを適切なアミノアルケンまたは他の不飽和求核試薬で求核開裂させることにより生成しうる。ビニル重合および重合橋架け技術は、当業界でよく知られており（例えば、米国特許第４，９８１，９３３号を参照）、上述の好ましい方法に使用され得る。４．６オキサゾロン基本単位から得られたコンビナトリアルライブラリー上で概説したオキサゾロン類の合成変換は、メリフィールドおよびその他により記載されたとおり、固相ペプチド合成を行うのと類似する方法で固体支持体上で十分におこなわれ得る。［例えば、バラニー，ジー．、メリフィールド，アール．ビー．のＴｈｅｐｅｐｔｉｄｅｓ、２巻、グロスイー．，メイエンホーファー，ジェイ．編、１−２８４頁のＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ、ニューヨーク、１９８０年）；スチュワート，ジェイ．エム．、ヤン，ジェイ．ディー．のＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、２版、ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．、イリノイ、ロックフォード、１９８４年；アサートン，イー．、シェパード，アール．シー．のＳｏｌｉｄＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、ディー．リックウッドおよびビー．ディー．ハメス編、ＩＲＬ編、オッスフォードユニバーシティープレス、１９８９年を参照］オキサゾロン由来構造のアセンブリーは、ビルディングブロック、すなわち分子のサブユニットの連続的コンビナトリアルの結果であるので、オキサゾロン由来オリゴマー構造の膨大なコンビナトリアルライブラリーは、ラム［ケイ．エス．ラムらのＮａｔｕｒｅ、３５４、８２（１９９１）］およびズッカーマン［アール．エヌ．ズッカーマンらのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｒ．ＵＳＡ、８９、４５０５（１９９２）；ジェイ．エム．カーらのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５、２５２９（１９９３）］により記載されたような適切な固相化学合成技術を使用して十分に製造されうる。興味深い生物活性、すなわちレセプターとの結合または酵素との相互作用のある化合物のこれらのライブラリーのスクリーニングは、当業界でよく知られた種々のアプローチを用いて行われうる。「固相」ライブラリー（すなわち、リガンド候補がそれらの合成に使用された固体支持体粒子に付着し続けるライブラリー）では、ラムのビーズ染色技術を使用しうる。この技術は、リガンド候補アクセプター、例えばその活性が色生成物になることができる酵素（例えば、アルカリホスファターゼ）で標識し、こうして活性リガンド候補を含むライブラリー支持体を染色し、そして無色の不活性候補を含有する支持粒子をそのまま残す。染色された支持粒子は、ライブラリーから（例えば、顕微鏡の助けをかりてマイクロマニピュレーター（顕微操作器）に結合されたごく小さなピンセットを使用して）物理的に取り除かれ、そして例えば、８Ｍ塩酸グアニジンで洗浄することにより、複合体からリガンドアクセプターを取り除いた後、ライブラリー中の生物学的に活性なリガンドを構造的に同定するのに使用される。「液相」ライブラリーに、上述のザッカーマンにより記述されたアフィニティー選択技術を使用しうる。特に好ましい型のコンビナトリアルライブラリーは、コード化コンビナトリアルライブラリーであり、それは、ライブラリーのリガンド候補の合成と平行して、（例えば、従来の分析法を用いたシーケンシングにより）容易に解読しうる特徴的な化学コード（例えばオリゴヌクレオチドまたはペプチド）の合成を含む。コードの構造はリガンドの構造を十分記述しており、その構造が従来の分析法を用いて解明するのが困難であるかまたは不可能である生物学的に活性なリガンドを構造的に特徴づけるのに使用される。コンビナトリアルライブラリーの構築のためのコード化反応式が最近記述された（例えば、エス．ブレナーおよびアール．エイ．ラーナーのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８９、５３８１（１９９２）；ジェイ．エム．カーらのＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１５、２５２９（１９９３）を参照）。これらまたは他の関連反応式は、オキサゾロンから誘導されるオリゴマーおよび他の複合体構造のコード化されたコンビナトリアルライブラリーを構築における使用を意図される。例えば薬の発見に関連した化学品化合物のスクリーニング可能なライブラリーをつくる際のコンビナトリアルケミストリーの力は、上述のものを含めて数種の刊行物に記載されている。例えば、ラムらにより概説された「スプリット固相合成」アプローチを使用して、２０のオキサゾロンの５量体構造へのランダム組込み（ここで、５量体中の５つのサブユニットの各々がオキサゾロン類の内の１つに由来する。）で、２０⁵＝３，２００，０００ペプチド擬似物リガンド候補のライブラリーを生成し、各リガンド候補は１つまたはそれ以上の固相合成支持粒子に付着し、そして個々のこのような粒子は単一リガンド候補型を含む。このライブラリーは、わずか２〜３日で構築され、生物活性についてスクリーニングされることが可能である。このようなものは、新規分子候補を構築するためにオキサゾロンモジュールを使用したコンビナトリアルケミストリーの力である。以下は、オキサゾロン由来化合物のランダムコンビナトリアルライブラリー；アミノ酸グリシン、メチル−エチル−グリシン、およびイソプロピルメチルグリシンに由来する３つのオキサゾロンのランダム組み込みを構築する際に使用して、スクシノニル・リンカーを介して支持体に結合された２７の３量体構造を生み出すことが例示されることを意図する多くの方法の内の１つである。（１）適切な固相合成支持体、例えばメリフィールドのクロロメチル樹脂が、３等分される。（２）アシル化ｔ−ブチルエステル誘導体：に変換した後、各部分を上で示されたグリシンの１つ１つに結合する。上述の変換を行う条件は、よく知られており、上で与えられた参考文献に記載されたようなペプチド合成の技術で普通に用いられる。（３）各アミノアシル樹脂部分を、適切なトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）原液のような酸溶液、または好ましくはＴＦＡとＣＨ₂Ｃｌ₂の１：１混液で処理して、ｔ −Ｂｕ保護基を取り除く。得られたアシルアミノ酸樹脂を上述のとおりのクロロギ酸エチルで処理して、オキサゾロン樹脂を製造する。（４）３つのオキサゾロン樹脂部分を十分に混合し、そして得られた混合物を３等分する。（５）個々の樹脂部分を、上述の条件を用いてｔ−ブチルエステルとして保護された別のグリシンに結合する。上述のとおり、各々の樹脂部分についてアミド生成物を脱保護し、クロロギ酸エチルとの反応に用いてオキサゾロンに環化する。（６）得られた樹脂部分を十分に混合し、そしてその後再び３等分する。（７）各々の樹脂部分を、ｔ−ブチルエステルとして保護されたカルボキシルを含有する別のグリシンと結合させ、そして上述のとおりのＴＦＡを用いて生成物を脱保護し、樹脂部分を混合して、２７タイプの樹脂ビーズを含むライブラリーをつくる。各タイプが、スクシノイルリンカーを介して支持体に結合した単一オキサゾロン由来トリペプチド類似体を含み、このリンカーは、そのＮ−末端がスクシノイル化されている「液相」ライブラリーをつくるために加酸分解で役立ちうる。この一般反応式の多くの修飾は、別の研究（「一頭部一ペプチド類似体合成」）についての加酸分解により支持体からリガンド候補をまっすぐ前に脱離できるはずのベンズヒドリル支持体を用いてＣ−Ｎ結合を介して、リガンド候補の直接付着を含むと考えられる。構造指向法でモジュール方式に関連すべきこられの化学の可能性は、構造モチーフを囲む構造要素をモジュール方式に変化させることにより、指向性コンビナトリアルライブラリーを生成する特異的な能力を供与する。これにより、以下のアリール複素環−脂環式アミンの構造テーマ（主題）を囲む１６の分子のマトリックスの発生について具体化される。テーマ：これは、２−フェニルおよび２−（２−ナフチル）−５−オキサゾロン類（グリシンのリチウム塩をアリール酸塩化物と反応させ、続いて０℃でクロロギ酸エチルで環化することによって生成される）を、２−フルフラール、３−フルフラール、２−チオフェナールおよび３−チオフェニルと反応させて、４位で官能化されたオキサゾロンを生成し、続いて４−（３−アミノプロピルモルホリン）および１−（３−アミノプロピル）−２−ピピコリンの開環付加を行うことにより、示された付加物を形成することにより行われる。これは、各バイアルが以下のような１つの純粋な最終化合物を含むような個々のバイアルで反応を行うことにより完成される：１）乾燥ベンゼン中に溶かした等モル量のオキサゾロンおよびアルデヒド（２５ｍｌ／ｇｍの反応物）を１５分間７５℃に加熱し、２）反応混合物を１０℃に冷却し、そしてアミンを攪拌しながら滴下し、３）混合物を２０分間７５℃に再加熱し、そして４）真空中で溶媒を除去して粗固体生成物を得た。４．７オキサゾロン由来グリコペプチド擬似物の設計および合成オキサゾロン由来構造を組み込んだ多種の糖および多糖の構造モチーフが含まれることを意図するが、以下には限定されない。（１）上述された設計および合成技術を用い、糖および多糖レセプターに結合する能力のある天然ペプチドリガンドを擬態するオキサゾロン由来構造。（２）単糖類、オリゴ糖類または多糖類を互いに、またはリガンドアクセプターを認識する能力のある他の構造と結合するオキサゾロン由来構造。上述の糖の合成のための豊富な化学的方法が有用である。炭水化物化学の技術には、選択的に保護された官能基を有する種々の大きさの膨大な糖について記載されており、これはオキサゾロンおよび所望の生成物を生成する関連種との選択的反応が記載されている（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，サーデレックバートン，編集委員長、５巻、イー．ハスラム編、６８７−８１５頁；エイ．ストレイトバイザー，シー．エッチ．ハースコック、イー．コソワーのＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、ＭａｃＭｉｌｌａｎＰｕｂｌ．Ｃｏ．，ニューヨーク、９０３−９４９頁参照）。例えば、以下に示すブリグルの無水物は、よく知られた実験条件でアンヒンダード（阻害されていない）アルコールと反応させて、βグルコシドを生成しうる。２位以外の全ての位置で保護された糖が得られ、適切な不活性有機溶媒中で、ＢＦ₃のような酸触媒を使用し、例えばルイス酸（例えばＥｔＯＡＣ、ジオキサン等）の不存在下または存在下で、上述の反応条件を用いて適当なオキサゾロンを開環する。同様に、Ｄ−グルコースとベンズアルデヒドとの反応から得られる炭水化物は、炭水化物化学の業界でよく知られた技術を用いて、酸の存在下でアルコールを用いた連続的な反応、およびトリチル化（ｔｒｉｔｙｌａｔｉｏｎ）により１位および６位で容易に保護されうる。保護されていない３位を有する糖が得られ、上述のとおり選択的に使用して、所望のオキサゾロン構造を誘導することができる。適切なオキサゾロンは、反応性アミノ置換基、すなわち、アミノ糖またはポリアミノ糖を含む炭水化物によっても開環されうる。例えば、ムラミン酸との反応が以下のとおり進行すると予測される。１−５当量の希望通りのキサゾロンを有する構造的に興味深い抗アメーバ薬（ａｍｂｅｃｉｄｅ）パロモマイシンを以下に示すように同様に処理し、分岐テトラサッカライドスカホールドが形状的に定義された方法でオキサゾロンから誘導されたペプチド擬似物の構造を支持する一連の新規構造を生成することが予測される。（３）グリコシド連結の置換としてのオキサゾロン由来構造の使用。炭水化物中で１つのヒドロキシル以外の全ての選択的保護をすると、ヒドロキシルの選択的酸化でカルボニル誘導体になり、その後この誘導体はメチレンオキサゾロンとのアルドール型縮合反応に使用されて、アルケンオキサゾロンを生成することができる。これは、その後、例えば炭水化物のアノマー性ヒドロキシルにより開環されて、脱保護後新規炭水化物を与える。４．８オキサゾロン誘導オリゴヌクレオチド擬似物の設計および合成ヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド合成の技術では、オキサゾロン誘導擬似物の構築に非常に有用であると予測される、非常に多種の適切に保護されそして活性化されたフラノースおよび他の中間体が提供された（ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，サーデレックバートン、編集委員長、５巻、イー．ハスラム編、２３−１７６頁）。オキサゾロン由来構造を組み込む、非常に多種のヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド構造モチーフが含まれるが、以下に限定されるものではない。（１）天然オリゴヌクレオチド中で発見されたリン酸ジエステル基群の場所にペプチド性オキサゾロン誘導リンカーを含有するオリゴヌクレオチドの合成のために、以下のアプローチが有用であると予測される多くの中の１つである。（２）複合オリゴヌクレオチド誘導ユニットを結合するのにオキサゾロン誘導基群が使用される構造の合成のために、以下のような攻略法が有用であると予測される。実施例本発明のオキサゾロン誘導体を用いてなされた結果を例示するため、その中の考察に対して本発明の範囲を限定することを何ら企図することなく以下の実施例を提供する。全ての部及びパーセントは、特に示さない限り重量部及び重量％である。実施例１．オクスフェナシンのエナンチオメトリー純度の特徴づけ本実施例は、(R)-及び(S)-p-ヒドロキシフェニルグリシンのメチルエステルのラセミ混合物を用いて、純粋なキラル異性体アザラクトン(S)-(-)-4-ジフルオロメチル-4-ベンジル-2-ビニル-5-オキサゾロン(1)の開環反応を使用して、以下に示すようにジアステレオマー結合体(conjugates)(2)及び(3)を生成させることを教示する。これらのジアステレオマーは、順相のシリカによる標準的HPLCによって分離して、出発のp-ヒドロキシフェニルグリシンのエナンチオマー組成物を定量的にアッセイすることができ、それらからエステルが生成される。 p-ヒドロキシフェニルグリシン（オクスフェナシン）の(S)-異性体は、炭水化物の酸化が高脂肪酸利用レベル（例えば、虚血性心疾患に生ずる）によって低下される場合は、この過程を促進するための有効な治療剤であり、そして、ペニシリン、アモキシシリン及びいくつかの他の半合成抗生物質（セファロスポリン類を含む）を生産する際の重要なキラル中間体でもある。オクスフェナシンはラセミ化しやすく、従って、この実施例に記述されたキラル純度についてのアッセイは、有用な開発及び品質管理の手段を表す。ラセミp-ヒドロキシフェニルグリシンの分割 p-ヒドロキシフェニルグリシンのエステル化 0.3 g(0.2ml)の塩化チオニルを、メタノール中で特徴づけられる4-ヒドロキシフェニルグリシンエナンチオマーの立体異性混合物0.4gの攪拌溶液５mlに滴下して加え、混合物の温度を氷冷で10℃〜20℃の間に保持した。反応を室温で１時間進行させた。次に、ロータリーエバポレーターをアスピレーターで減圧し(10 to rr)、室温でメタノールを除去し、固体を得た。この固体を10mlの脱イオン水に溶解し、0.88M 水酸化アンモニウムでpHを9.2 に調整した。次に、溶液を10℃で１時間攪拌し、沈殿した固形のエステル混合物を濾別し、脱イオン水で洗浄し、そして減圧下に45℃で乾燥し、0.41g の生成物を得た（94％）。開環付加上記概説したように調製したエステル化4-ヒドロキシフェニルグリシン0.181g (0.001mol)を、過酸化物不含の乾燥ジオキサン10ml中に溶解した。この混合物に 0.251g(0.001mol)の(S)-4ジフルオロメチル-4-ベンジル-2-ビニル-5-オキサゾロンを加え、得られる溶液を２時間加熱還流した。ロータリーエバポレーションによりジオキサンを除去し、0.43g(100％)の薄黄色の固形アミド残留物を単離した。ＨＰＬＣ分析ジアステレオマーアミドの溶液を、塩化メチレン中に７mg/ml の濃度で調製した。この溶液を、20μLループバルブ注入システムを使用する254nm での検出セットを備えたDuPont Model 830液体クロマトグラフ内に注入した。シクロヘキサン／n-ブタノール／イソプロパノール（98/1/1）移動相を用いて 5_Spherisorb S5Wシリカゲルを詰めたステンレススチールのHPLCカラム(25cm×0.4cm)上で、流速0.9ml/分で試料をクロマトグラフした。次に、２種類の純粋なエナンチオマーを種々の比率で含む一連の合成混合物を用いて作成された検量線を使用して、エナンチオマーアミド結合体を定量した。純粋なL異性体はSchweizerhall Inc．から購入した。純粋なD異性体は、MTM Research Chemicals/Lancaster Synthesis Inc．から得た、市販の入手可能なD,L ラセミ化合物から、Clark，Phillips and Steer（J.Chem.Soc.,Perkins Trans.I,475[1976]）の方法によって調製した。 (S)-4-ジフルオロメチル 4- ベンジル-2- ビニル-5- オキサゾロン 5.43g(0.05mol)のクロロギ酸エチルを、75mlの乾燥アセトン中13.46g(0.05mol )のN-アクリロイル(S)-2-ジフルオロメチルフェニルアラニンに、室温で、攪拌しながら加えた。次に、7.0ml(0.05mol)のトリエチルアミンを10分間以上かけて滴下して加え、ガスの放出がなくなるまで混合物を室温で攪拌した（1.5 時間）。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去し、ケーキを25mlのアセトンでスラリー状にし、再濾過した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで50mlに濃縮し、再濾過し、-30 ℃に冷却し、結晶化した生成物を濾過により回収し、そして真空中(in vacuo)で乾燥して10.05g（80％）の(S)-4-ジフルオロメチル-4 ベンジル-2- ビニルアズラクトンを得た。NMR(CDCl₃); CH₂=CH- 化学シフト、6ppm 領域における分裂パターン、及び構造の解析に役立つ積分比。FTIR(mull)1820cm^-1 に強いアズラクトンのCOバンド。 N-アクリロイル-(S)-2-ジフルオロメチルフェニルアラニンの合成 Kolb and Barth(Liebigs Ann.Chem.1668(1983))に記載された方法を使用して調製した21.5g(0.1mol)の(S)-2-ジフルオロメチルフェニルアラニンを、水100ml 中8.0g(0.2mol)の水酸化ナトリウム溶液に攪拌しながら加え、完全に溶解されるまでこの温度で攪拌した。次に、9.05g(0.1mol)の塩化アクリロイルを攪拌しながら滴下して加え、外部冷却により10-15 ℃の温度に保持した。添加が完了した後、攪拌を30分続けた。この溶液に、10.3ml(0.125mol)の濃塩酸を10分間以上かけて加え、15℃に温度を保持した。添加が完了した後、その反応混合物をさらに30分攪拌し、０℃に冷却し、そして固形の生成物を濾過により回収し、氷水でよく洗浄し、ラバーダムでしっかりと押しつけた。湿ったケーキをエタノール／水から再結晶化し、18.8g(70％)のN-アクリロイル-(S)-2-ジフルオロメチルフェニルアラニンを生じた。NMR(CDCl₃):化学シフト、CH₂=CH- 分裂パターン、及び構造解析に役立つ積分比。実施例２．アミノプロピルシリカを有する結合体のキラルクロマトグラフィーによる固定相開環形成の調製スターラー、加熱浴、還流冷却器及びディーンスターク管(Dean-Starkトラップ)を備えた三ツ口フラスコ内において、100ml のベンゼン中で5.0gのアミノプロピル−官能化シリカをスラリー化した。混合物を加熱還流し、水を共沸除去した。3.69g(0.01mol)の(S)-4-エチル，4-ベンジル-2-(3',5'-ジニトロフェニル)- 5-オキサゾロンを加え、混合物を３時間加熱還流した。続いて混合物を冷却し、シリカをブッフナーロートで回収し、50mlのベンゼンで洗浄した。湿ったケーキを100ml メタノール中に再度スラリー化し、全部で４回再濾過した。得られた生成物を減圧オーブンセット中で60℃で30秒間乾燥し、4.87g の官能化シリカを得た。結合相を、メタノールからステンレススチールのHPLCカラム(25cm ×0.46cm )中に詰め、うまく使用して、標準条件で一連のマンデル酸誘導体を分離した。( S)-4-エチル-4-ベンジル-2-(3',5'-ジニトロフェニル)-5-オキサゾロンの合成 1.09g(0.01mol)のクロロギ酸エチルを、75mlの乾燥アセトン中3.87g(0.01mol) のN-3,5-ジニトロベンゾイル(S)-2-エチルフェニルアラニンに、室温で攪拌しながら加えた。1.4ml(0.01mol)のトリエチルアミンを10分間以上かけて滴下して加え、ガスの放出がなくなるまで混合物を室温で攪拌した（1.5 時間）。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去し、ケーキを25mlのアセトンでスラリー化し、再濾過した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで50mlに濃縮し、再濾過し、30℃に冷却し、結晶化した生成物を濾過により回収し、そして真空中で乾燥して2.88g(78％)の(S)-4-エチル-4-ベンジル-2-(3',5'-ジニトロフェニル）アズラクトンを生じた。NMR(CDCl₃); 構造解析に役立つ周波数及び積分比。FTIR: 約 1820cm^-1で強いアズラクトンのバンド。 N-3,5-ジニトロベンゾイル-(S)-2-エチルフェニルアラニン Zydowsky，de Lara and Spanton(55 J.Org.Chem.5437(1990))に記載された方法を使用して(S)-フェニルアラニン及びヨウ化エチルから調製した19.3g(0.1mol )の(S)-2-エチルフェニルアラニンを、水100ml中８g(0.2mol)の水酸化ナトリウム溶液に攪拌しながら加え、約10℃に冷却した。次に、その混合物を、完全な溶解がされるまでこの温度で攪拌した。次に、23.1g(0.1mol)の3,5-ジニトロベンゾイルクロリドを攪拌しながら滴下して加え、外部冷却により10-15 ℃の温度を保持した。この添加が完了した後、攪拌を30分続けた。この溶液に、10.3ml(1 .25mol)の濃塩酸を10分間以上かけて添加し、再度15℃に温度を保持した。この添加中に白色の固体が生成された。添加が完了した後、反応混合物をさらに30分攪拌し、０℃に冷却し、そして白色の固体を濾過により回収し、氷水でよく洗浄し、ラバーダムでしっかりと押しつけた。湿ったケーキをエタノール／水から再結晶化し、減圧オーブン中で60℃で30秒乾燥し、27.1g(70％)のN-3,5-ジニトロベンゾイル-(S)-2エチルフェニルアラニンを得た。実施例３．アミノプロピル−官能化シリカ製剤の合成 Teflonのパドルスターラー、温度計、及びクライゼン(claisen)アダプターを介してディーンスタークトラップでセットされた垂直な還流器を備えた三ツ口の丸底フラスコ（１Ｌ）において、500ml のトルエンに200gの0.15M Spherosil(IB F Corporation)を加えた。スラリーを攪拌し、浴温を140 ℃に加熱し、蒸留によって水を共沸除去し、ディーンスタークトラップ中に回収した。トルエンの損失分を測定し、乾燥トルエンを添加することにより補った。125.0gの3-アミノプロピルトリメトキシシランを漏斗を通して慎重に添加し、混合物を攪拌し、そして 140 ℃にセットした浴温で３時間還流した。反応混合物を約40℃に冷却し、得られた官能化シリカをブッフナーロートで回収した。次に、シリカを50mlのトルエンで２回洗浄し、吸引して乾燥し、250ml トルエンに再スラリー化し、再濾過し、250mlメタノールに再スラリー化し、そして全部で３回濾過した。メタノールで得られた湿ったケーキを、減圧オーブン中で60℃で30秒乾燥し、196.4gのアミノプロピルシリカを得た。実施例４．キラルなクロマトグラフィー固相を生成するための、アミノメルカプト官能化シリカ及び(S)-4エチル-4-ベンジル-2-アクリロイル-5-オキサゾロンのマイケル付加生成物を用いた(S)-1-(1ナフチル)エチルアミンの開環結合 (S)-(1)(1ナフチル)エチルアミンとの結合体の形成スターラー、加熱浴、還流冷却器及びディーンスタークトラップを備えた三ツ口フラスコ中において、100mlのベンゼン中に10.0g の(S)-4-エチル-4-ベンジル -2-(エチルチオプロピルシリカ)-5-オキサゾロンをスラリー化した。混合物を加熱還流し、水を共沸除去した。3.42g(0.02mol)の(S)-(-)-(1ナフチル)エチルアミンを添加し、混合物を６時間加熱還流した。次に、混合物を冷却し、ブッフナーフィルターでシリカを回収し、100ml のベンゼンで洗浄した。湿ったケーキを 100ml のメタノール中に再スラリー化し、全部で４回再濾過した。生成物を、減圧オーブン中で60℃で30秒乾燥し、9.72g の官能化シリカを得た。結合相を、メタノールからステンレススチールHPLCカラム(25cm ×0.46cm)中に詰め、うまく使用して、Regis Chemical，Morton Grove，III．60053により配布されたクロマトグラフィーカタログに記載の標準条件を用いて一連のpi-アクセプターアミン誘導体を分離した（例えば、ラセミ2-アミノ-1-ブタノール＋αメチルベンジルアミンの3,5-ジニトロベンゾイル誘導体）。メルカプトプロピルシリカのマイケル(Michael)付加 Teflonのパドルスターラー、温度計、及びクライゼンアダプターを介してディーンスタークトラップでセットされた垂直還流器を備えた三ツ口の丸底フラスコ (500ml)において、200ml のベンゼンに20g のメルカプトプロピルシリカを加えた。スラリーを攪拌し、140 ℃の浴温に加熱し、蒸留によって水を共沸除去し、ディーンスタークトラップ中に回収した。ベンゼン容量の損失を測定し、乾燥ベンゼンを添加することにより補った。6.88g(0.03mol)の(S)-4-エチル-4-ベンジル-2-ビニル-5-オキサゾロンを添加し、混合物を攪拌し、そして16時間還流した。次いで、反応混合物を約40℃に冷却した。得られる官能化シリカをブッフナーロートで回収し、50mlのベンゼンで洗浄し、吸引して乾燥し、100ml のメタノールに再スラリー化し、そして全部で４回濾過した。メタノールで濡れた得られた固形物を、減圧オーブン中で60℃で30秒乾燥し、19.45gのオキサゾロン-官能化シリカを生じた。 (S)-4-エチル-4'-ベンジル-2-アクリロイル-5-オキサゾロンの合成 10.9g(0.1mol)のクロロギ酸エチルを、250ml の乾燥アセトン中24.7g(0.1mol) のN-アクリロイル-(S)-2-エチルフェニルアラニンに、室温で、攪拌しながら加えた。14ml(0.1mol)のトリエチルアミンを10分間以上かけて滴下して加え、ガスの放出がなくなるまで混合物を室温で攪拌した（1.5 時間）。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去し、ケーキを50mlのアセトンでスラリー化し、再濾過した。合わせた濾液をロータリーエバポレーターで150mlに濃縮し、再濾過し、30 ℃に冷却し、結晶化した生成物を濾過により回収し、そして真空中で乾燥して19 .5g(85％)の(S)-4 エチル-4-ベンジル-2-ビニル-5-アズラクトンを得た。NMR 9C DCl): 化学シフト，6ppm領域におけるCH₂=CH- 分裂パターン＋構造解析に役立つ積分比。FTIR + (mull): 1820cm^-1領域において強いアズラクトンのCOバンド。メルカプトプロピル−官能化シリカの調製テフロンの羽根付きスターラー(paddle stirrer)、温度計、クライゼンアダプターを介してディーン・スターク管(Dean Stark trap)を設置した垂直な冷却器とを備えた１Ｌの三ツ口丸底フラスコ中に、500 mLのトルエンを入れ、ここに20 0gの10u(80Ａ)エクシルシリカ(Exsil silica，Exmere Ltd.)を添加した。スラリーを攪拌し、浴温140 ℃で加熱して蒸留によって水を共沸混合して除去し、ディーン・スターク管で集めた。トルエン容量の損失を測定し、乾燥トルエンを加えて補った。110.0gの3-メルカプトプロピルトリメトキシシランを注意深くロートを通して添加し、混合物を攪拌し、浴温を140 ℃にセットして３時間還流した。その後、反応混合物を約40℃に冷却した。生じた官能化シリカをブッフナーフィルター上で集め、50mLのトルエンで２回洗い、絞って乾燥し、250 mLのトルエン中で再度スラリーにし、再濾過した。これを再び濾過し、250 mLのメタノール中で再度スラリーとし、合計３回目の濾過を行った。生じたメタノール湿潤ケーキを60℃にセットした減圧乾燥機中で30秒間(30")乾燥し、196.4gのメルカプトプロピルシリカを得た。実施例５公知のヒトエラスターゼ阻害剤の擬似物の合成本実施例は、公知のN-トリフロロアセチルジペプチドアナライド(analide)阻害剤の構造に基づくヒトエラスターゼのための拮抗阻害剤の合成を教示する−例えば、107 Eur．J．Biochem. 423(1980); 162 J．Mol．Biol．645(1982)およびその中で引用された参考文献を参照せよ。 N-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシル-(S)-2- エチルフェニルアラニルP-イソプロピルアナライドの合成 0.135g(0.001モル)の4-イソプロピルアナリン(analine)を最小量のアセトニトリルなどの適当な溶媒に溶解し、最小量の同じ溶媒に溶解した0.384g(0.001モル )の2-(N-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシル)-(S)-4-メチル-4- ベンジル-5- オキサゾロンを、攪拌された溶液に冷却しながらゆっくりと添加した。添加に続いて、反応混合物を室温に戻し、室温で36時間撹拌した。その後、溶媒を真空中で除去し、ヒトエラスターゼの拮抗阻害剤として有用な固体のN-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシル-(S)-2- エチルフェニルアラニルアナライドを本質的に定量的に得た。 2-(N- トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシル)-(S)-4-メチル-4- ベンジル-5- オキサゾロン 4.1g(0.01モル)のN-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシル-(S)-2- メチルフェニルアラニンリチウム塩を、スターラー、加熱用バス、クライゼンヘッド(claisen head)、下降冷却器、温度計および滴下ロートを設置した三ツ口丸底フラスコ中に入れた50mLの乾燥ベンゼンなどの適当な溶媒中でスラリーとした。この系を65℃に加熱し、10mLの乾燥ベンゼンに溶解した1.09g(0.01モル)のクロロギ酸エチルを10分以上かけて添加した。添加は激しいガスの放出と、ベンゼン／エタノール共沸物の蒸留を伴った。添加の終了後、30分間加熱を続けた。その後、加熱浴を除去してスラリーをさらに15分間攪拌した。沈殿した塩化リチウムを注意深く濾過して除き、ケーキをベンゼンで砕いて再濾過した。濾液を合わせてポット温度40℃でストリッピングし、3.50g(90％)の粗オキサゾロンを得た。生成物をアセトンから-30 ℃で再結晶して精製した。ＦＴＩＲ(mull): 1820cm^-1 の領域に強いアズラクトンのＣＯバンド。 N-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシル-(S)-2- メチルフェニルアラニンの合成 2.23g(0.01モル)の2-トリフルオロアセチル-(S)-4- メチル-4- イソブチル-5- オキサゾロンを攪拌しながら最小量のアセトニトリルなどの適当な溶媒に溶解し、最小量の同じ溶媒に溶解した1.85g(0.01モル)の(S)-2-メチルフェニルアラニンのリチウム塩を、ゆっくりと、冷却しながら加えた。この塩を、(S)-2-メチルフェニルアラニン((S)- フェニルアラニンとヨウ化メチルから、55J．Org．Ch em ．5437(1990)に記載のZydoski らの方法を用いて製造された)をエタノールなどの適当な溶媒に溶かした１当量のLiOHで処理して得、ついで溶媒を真空中で溶媒を留去して得た。リチウム塩を加えた後、反応混合物を室温まで温め、室温で 36時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で留去し、固体のN-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシル-(S)-2- メチルフェニルアラニンリチウム塩をほぼ定量的な収率で得た。 2-トリフルオロアセチル-(S)-4- メチル-4- イソプロピル-5- オキサゾロンの合成 12.05g(0.05モル)のN-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシンを室温で 100 mLの乾燥アセトン中で攪拌し、5.43g(0.05モル)のクロロギ酸エチルを添加した。7.0mL(0.05モル)のトリエチルアミンを10分間以上かけて滴下し、この混合物をガスの放出が終了するまで、室温で攪拌した(1.5時間)。トリエチルアミン塩酸塩を濾別し、ケーキを25mLのアセトンでスラリーにし、再濾過した。濾液を合わせてロータリーエバポレータで75mLまで濃縮し、再濾過し、-30 ℃まで冷却した。結晶化した生成物を濾過して集め、真空中で乾燥して10.6gの(S)-4- メチル-4- イソブチル-2- トリフルオロアセチル-5- オキサゾロンを得た(88 ％) 。ＦＴＩＲ(mull): 1820cm^-1の領域に強いアズラクトンＣＯバンド。 N-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシンの合成 D,L-ロイシンメチルエステル塩酸塩からKolbとBarth の方法(Liebig's Ann．C hem. at 1668(1983))を用いて調製された(S)-2-メチルロイシン14.5g(0.1 モール)を、20mLの水に8g(0.2モル)のNaOHを溶解させた溶液に攪拌しながら添加し、 10℃に冷却した。可溶化が完了するまでこの混合物をこの温度で攪拌した。その後、13.25g(0.1モル)のトリフルオロアセチルクロライドを攪拌しながら滴下し、外部冷却により温度を10℃に保った。添加終了後、攪拌を30分間続けた。この溶液に、10分以上かけて、10.3 mL(0.125 モル)の濃塩を加え、温度を再び15℃ に保った。添加の間に白色の固体が生成した。添加の完了後、反応混合物をさらに30分間攪拌し、０℃に冷却した。白色固体を濾過して集め、氷水で良く洗い、ゴム製のダム(dam)でしっかりと押さえつけた。生じた湿潤ケーキをエタノール／水から再結晶し、真空中で乾燥して17.4g のN-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシンを得た(72%)。N-トリフルオロアセチル-(S)-2- メチルロイシンは、次の工程で直接、配列(sequence)の中で使用される（上述）。実施例６ペプスタチン擬似物の合成本実施例は、公知のアスパルチルプロテアーゼ(aspartyl protease)阻害剤であり、構造が知られているペプスタチンのオキサゾロン由来擬似物の合成を教示する：この擬似物は、ペプスタチンによって阻害されるプロテアーゼについての拮抗阻害剤として有用である。 N-イソバレリル-(S)-2- メチルバレリル-(3S，4S)-スタチル-(S)-2- メチル- アラニル-(3S，4S)スタチンの合成以下に述べるように調製したBoc-保護リチウム塩を、酸の形に変換すると同時に、標準的な脱保護条件の下で酸処理して脱保護した。5.17g(0.01モル)のN-イソバレリル(S)-2-メチル誘導体を100mL の乾燥アセトニトリルに添加して室温にて攪拌し、3.17g(0.01モル)のバリル-(S)-4- メチル-4- イソプロピル-5- オキサゾロンを冷却しながら添加した。添加が終了した後、この混合物を加熱還流し、１時間還流した。その後、溶媒を真空中でストリッピングし、ペプスタチンで阻害されるアルパルチルプロテアーゼのペプスタチン擬似物の拮抗阻害剤として有用な、N-イソバレリル-(S)-2- メチルバリル-(3S，4S)-スタチル-(S)-2- メチルアラニル-(3S，4S)スタチンを定量的な収量で得た(J．Med．Chem．27(1980)およびその中で引用された参考文献を参照せよ)。ＮＭＲ(d₆DMSO): 化学シフト、積分値および構造の解析のためのD₂O 交換実験。 N-Boc-(3S，4S)- スタチル-(S)-2- メチルアラニル-(3S，4S)-スタチンリチウム塩以下のようにして調製された6.84g(0.02モル)のBoc-保護オキサゾロンを室温で100mL 乾燥アセトニトリル中に攪拌し、以下に概要を述べた方法を用いてスタチンから調製された3.62g(0.02モル)の(3S，4S)- スタチンのリチウム塩を冷却しながら添加した。添加終了後、混合物を加熱還流し、１時間還流した。その後溶媒を真空中でストリッピングし、N-Boc-(3S，4S)- スタチル-(S)-2- メチルアラニル -(3S，4S)- スタチンリチウム塩を定量的な収量で得た。 Boc-保護(3S，4S)- スタチン、［(3S，4S)-4-アミノ3-ヒドロキシ-6- メチルヘプタン酸］を、市販のアミノ酸から製造し、標準的なペプチド合成法を用いて 2-メチルアラニンと結合させ、以下に記載の方法を用いてリチウム塩に変換した。この誘導体18.30g(0.05モル)を150 mLの乾燥アセトニトリル中で室温で攪拌し、5.45g(0.05モル)のクロロギ酸エチルおよび7.0 mL(0.05 モル)のトリエチルアミンを順番に攪拌しながら加えた。そして、この混合物をガス放出が終了するまで攪拌した(1.5時間)。その後、この混合物をロータリーエバポレータでストリッピングして乾固し、残渣を100 mLのベンゼン中で砕いて、濾過により塩を除去した。濾液をロータリーエバポレータでストリッピングし、16.4g（96%）の粗2- Boc-(3S，4S)スタチル-4，4-ジメチル-5- オキサゾロンを得た。分析上純粋な物質をアセトンから-30℃で再結晶して得た。ＮＭＲ(CDCl₃)-化学シフトおよび構造解析に有用な分割(splitting)パターン。ＦＴＩＲ(mull): 1820cm^-1の領域に強いアズラクトンのＣＯバンド。N-イソバレリル-(S)-2- メチルバリル-(S)-4- メチル-4- イソプロピル-5- オキサゾロン以下のようにして調製した2-イソバレリル-(S)-2- メチルバリル-(S)-2- メチルバリンリチウム塩13.46g(0.04モル)を、150 mLの乾燥アセトニトリル中で、室温にて攪拌した。その後、4.36g(0.04モル)のクロロギ酸エチルと5.6 mL(0.04 モル)のトリエチルアミンを順番に攪拌しながら添加し、この混合物を室温でガス放出が終わるまで攪拌した(1.5時間)。その後、この混合物をロータリーエバポレーターでストリッピングして乾固し、残渣を100 mLのベンゼン中で砕いて、濾過して塩を除き、濾液を再度ロータリーエバポレーターでストリッピングし、 12g（96%）の粗N-イソバレリル-(S)-2- メチルバリル-(S)-4- メチル-4- イソプロピル-5- オキサゾロンを得た。分析上純粋な物質を、アセトンから-30 ℃で再結晶して得た。ＮＭＲ(CDC_l3):構造の解析に有用な化学シフトおよび分割(spl itting)パターン。ＦＴＩＲ(mull): 1820cm^-1の領域に強いアズラクトンＣＯバンド。N-イソバレリル-(S)-2- メチルバリル-(S)-2- メチルバリンリチウム塩 6.85g(0.05モル)の(S)-2-メチルバリンリチウム塩を、以下に示す方法によって(S)-メチルバリンから調製し、150 mLの乾燥アセトニトリル中で室温にて攪拌した。以下のように調製した9.93g(0.05モル)のオキサゾロンを、冷却しながら少しずつ加えた。添加終了後、この混合物を加熱還流し、１時間還流した。その後、溶媒を真空中でストリッピングし、N-イソバレリル-(S)-2- メチルバリル-( S)-2- メチルバリンリチウム塩を98％の収率で得た。この塩は、次の工程で直接使用された。2-イソバレリル-(S)-4- メチル-4- イソプロピル-5- オキサゾロン 2-(S)-メチルバリンを(S)-バリンからKolbe とBarth に記載された方法(Liebi g's Ann．Chem．at 1668(1983))によって調製し、標準的なアシル化法を用いて塩化イソバレリルでアシル化し、N-イソバレリル-(S)- メチルバリンを製造した。ついで、N-イソバレリル-(S)-2- メチルバリンを、エタノールに溶解した１当量のLiOHで処理し、溶媒を真空中で除去してN-イソバレリル-(S)- メチルバリンリチウム塩を得た。このリチウム塩22.3g(0.1 モル)を150 mLの乾燥アセトニトリル中で室温にて攪拌し、10.9g(0.01モル)のクロロギ酸エチルおよび14mL(0.1 モル)のトリエチルアミンを攪拌しながら順番に添加した。この混合物をガスの放出が終了するまで、室温で攪拌した(1.5時間)。その後、この混合物をロータリーエバポレーターでストリッピングして乾固し、残渣を150 mLのベンゼン中で砕いて塩を濾別し、濾液を再度ロータリーエバポレーターでストリッピングして、17.4g の粗2-イソバレリル-(S)-4- メチル-4- イソプロピル-5- オキサゾロンを得た(85%)。分析上純粋な物質を、アセトンから-30 ℃で再結晶して得た。ＦＴＩＲ(mull): 1820cm^-1の領域に強いアズラクトンのＣＯバンド。ＮＭＲ(CDCl₃ ):構造の解析に有用な化学シフトおよび分割(splitting)パターン。実施例７ＨＩＶプロテアーゼの擬似阻害剤の合成本実施例は、ＨＩＶプロテアーゼの拮抗阻害剤の合成を、キラルなアズラクトン残基を公知の基質である、Ac-Ser-Leu-Asn-Phe-Pro-Ile-Val-OMeの切断されやすい位置中の戦略的に重要な位置への挿入に基づいて教示する。33 J．Med．Che m．1285(1990) およびその中で引用される参考文献を参照せよ。標準的なペプチド合成技術を用いて調製されたHN-(L)-Pro-(L)-Ile-(L)-ValOM e の0.341g（１ミリモル）を最小量のＤＭＦに溶解した。この混合物に、0.229g （１ミリモル）の2-アクリロイル-(S)-4- エチル-4- ベンジル-5- オキサゾロンを上記のように添加した。この混合物を室温にて、マイケル付加反応が完了するまで攪拌した(TLCでモニターした)。その後、Boc-保護D-アミノ酸から標準的なペプチド保護およびカップリング化学(J．Med．Chem．1285(1990)およびその中で引用された参考文献を参照せよ)を用いて調製されたMeO-D-Ser(Bzl)-D-Leu-D- Asn-NH₂の0.393g（１ミリモル）を添加し、この混合物を60℃に加熱してこの温度でさらに12時間攪拌した。その後、ＤＭＦを高真空下に留去し、残渣を標準的なC18 逆相クロマグラフィーで精製し、保護されたペプチドを得た。ついで側鎖の保護基を標準的なペプチド脱保護技術を用いて除去し、ＨＩＶプロテアーゼの拮抗阻害剤として有用な生成物であるMeO-D-Ser-D-Leu-D-Asn-NH-CO-(S)-Phe-[M e]-NH-COCH₂-CH₂-L-N-Pro-L-Ile-L-Val-OMeを得た。実施例８ＨＩＶプロテアーゼ擬似阻害剤の合成本実施例は、他のＨＩＶプロテアーゼの拮抗阻害剤の合成を教示する。この場合において、フェニル置換基はウラシル誘導体と置換される。以下に示す方法で調製されたウラシル誘導体0.82g（１ミリモル）を、標準的なペプチド結合法を用いて、遊離プロリンのカルボン酸基を介して0.244g（１ミリモル）のIle-Val-OMe に結合させた。この生成物を、標準的なC18 逆相クロマグラフィーによって精製し、保護されたペプチドを得た。その後、Bzl 側鎖保護基を上述した標準的なペプチド脱保護技術を用いて除去し、ＨＩＶプロテアーゼの拮抗阻害剤として有用な、上に示した生成物を得た。 0.47g（１ミリモル）の(S)-(S)-プロリンビニルアズラクトンのマイケル付加物(adduct)を最小量のＤＭＦに溶解した。標準的なペプチド合成技術(33 J．Med ．Chem．1285(1990) およびその中で引用された参考文献を参照せよ）によりBoc 保護されたアミノ酸から調製されたMeO-D-Ser-(Bzl)-D-Leu-D-Asn-NH₂の0.488g （１ミリモル）を、その後添加し、この混合物を60℃に加熱してこの温度で12時間攪拌した。その後、ＤＭＦを高真空下に留去し、0.95g の粗生成物を得た。 2.33g(５ミリモル)のL-プロリンを最小量のＤＭＦに溶解し、1.75g(５ミリモル)のラセミ体のウラシル官能化アズラクトンを添加し、この混合物を室温にてマイケル付加反応が完了するまで攪拌した（TLC でモニターした）。その後、ＤＭＦを高真空下に留去して、ジアステレオマーの混合物を標準的な順相クロマグラフィーで精製し、所望の(S)-(S)-マイケル付加物を得た。 3.69g(0.01モル)のラセミ体のN-アクリロイル-2- メチル(3’メチルウラシル) -5'- アラニンを50mLの乾燥アセトン中で攪拌し、1.09g(0.01モル)のクロロギ酸エチルを添加した。1.4mL(0.01モル)のトリエチルアミンを10分以上かけて滴下した。この混合物を室温にてガスの放出が終了するまで攪拌した(1.5時間)。トリエチルアミンの塩酸塩を濾別し、ケーキを20mLのアセトン中でスラリーにし、再濾過した。濾液を合わせてロータリーエバポレーターで50mLに濃縮し、30℃に冷却して結晶化した生成物を濾過によって集め、真空中で乾燥して、ラセミ体の 4-(2- メチル-5'-[3’メチルウラシル])4-メチル-2- ビニルアズラクトンを得た。 17.15g(0.05 モル)のラセミ体の2-(3'-メチルウラシル)5'-メチルアラニンのエチルエステルを、攪拌しながら4.0g(0.1モル)の水酸化ナトリウムを溶解した1 00 mLの水に添加した。この混合物を溶解が完了するまで攪拌し、その後10℃に冷却した。重合阻害剤として0.05g の2,6-ジ-t- ブチル-p- クレゾールを添加し、ついで4.52g(0.05モル)の塩化アクリロイルを攪拌しながら滴下し、外部冷却により温度を10〜15℃に保った。その後、この溶液に10分以上かけて、5.7mL(0. 0625モル)の濃塩酸を加え、再び温度を15℃に保持した。添加終了後、この反応混合物をさらに30分間攪拌し、０℃に冷却した。固体の生成物を濾過して集め、氷水でよく洗ってゴム製のダムでしっかりと押さえつけた。生じた湿潤ケーキをエタノール／水から再結晶し、６ＮＨＣｌで加水分解して12.91gのラセミ体の N-アクリロイル-(3'- メチルウラシル)-5'- メチルアラニンを得た(70%)。アラニンのエチルエステルとベンズアルデヒドからO'Donnell らの方法(23 Te trahedron Lett ．4259(1982))に従って調製したシッフ塩基20.5g(0.1モル)と、最小量の塩化メチレンに溶解した17.4g(0.1 モル)の3-メチル-5- クロロメチルウラシルとを、微粉末の水酸化カリウムと触媒量(0.01 当量)の同じ溶媒に溶かした相転移試薬C₆H₅CH₂NEt₃Cl との混合物に、０℃で攪拌しながら滴下した。添加に続いて、この混合物を10℃で出発物質が消費されるまで攪拌した（約２時間）。０℃で３時間、１ＮＨＣｌ/Et₂O を用いた粗生成物のおだやかな酸加水分解によって水性の後処理(aqueous workup)を行い、29.5g のラセミ体のαメチルアミノ酸エステルを得た(86%)。 3-メチル-5- クロロメチルウラシルの合成 A．74.08g(１モル)のN-メチル尿素と216.2g（１モル）のジエチルエトキシメチレンマロネートを一緒に122 ℃で24時間、ついで170 ℃で12時間加熱した。酢酸エチルから再結晶した後、3-メチルウラシル-5- カルボン酸エチルエステルを 35% の収率で得た。 B．30gの3-メチルウラシル-5- カルボン酸エチルエステルを10% NaOHで鹸化し、遊離酸を、標準的な検査及び酢酸エチルの再結晶の後、92% の収率で得た。 C．20gの3-メチルウラシル-5- カルボン酸を260 ℃で脱炭酸し、定量的な収率で3-メチルウラシルを得た。 D．3-メチルウラシル-5- カルボン酸を、標準的な条件を用いてＨＣｌとCH₂O で処理し、標準的な後処理及び酢酸エチルの再結晶の後、3-メチル-5- クロロメチルウラシルを52% の収率で得た。実施例９キラルな架橋結合をしている結合体モノマーの調製上記の実施例3.3.3 で調製した(S)-4-エチル,4- ベンジル-2- ビニル5-オキサゾロン4.59g(0.02モル)を、氷浴中で０℃に冷却した75mLの塩化メチレン中に1.1 4g(0.02モル)のアリルアミンを溶かして攪拌した溶液に少しずつ添加した。15分後、この混合物を室温まで温め、その後室温で４時間攪拌した。この溶媒をロータリーエバポレーターを用いて、アスピレータで減圧してストリッピングし、5. 7gの粗モノマーを得て、ＮＭＲおよびＦＴＩＲ解析で同定した。生成物を酢酸エチルから再結晶し、キラル分離のための架橋結合された(croddlinked)キラルなゲル、ビーズ、膜、および複合材料を造るために有用な、純粋な白色の結晶製モノマーを得た。実施例 10 セロトニン- 結合受容体の単離および精製に有用な結合体の合成 28.6g(0.1モル)のシーブ乾燥(sieve-dried)オクタデカンチオールと13.9g(0.1 モル)の2-ビニル-4,4'-ジメチルアズラクトンを、マグネチックスターラーとドライライト(Drierite)を充填した乾燥管とを配置した丸底フラスコ中で混合し、氷浴中で冷却した。１時間後、この混合物を室温に戻し、４日間室温で保持した。その後、この生成物を250 mLの適当な溶媒に溶解し、この系を氷浴中で冷却し、17.62g(0.1モル)のセロトニンを同じ溶媒250 mLに溶かした冷溶液に30分以上かけて添加した。この反応混合物を２時間以上かけて室温に戻し、室温でさらに４時間攪拌した。その後、この溶液を凍結乾燥して、セロトニン−結合受容体タンパク質の安定化および単離のためのリガンドとして有用な誘導体60g を得た。実施例 11 モルフォリン受容体の単離および精製に有用な結合体の合成 0.285g(0.001モル)のノルコデイン(I)をベンゼンなどの適当な溶媒50mLに溶解した溶液に、0.139g(0.001モル)の4,4'- ジメチルビニルアズラクトン(II)を10m Lの同じ溶媒に溶解した溶液を添加した。生じた溶液を70℃に加熱し、この温度で10時間保持した。この時間の終わりに、溶媒を真空下に留去して0.42g のマイケル付加物(III)を得た。0.21g(0.0005モル)のこの付加物を30分以上かけて攪拌しながら、0.23g(0.0005モル)のルシファーイエロー−ＣＨ(IV)を、アセトンなどの適当な溶媒と水との１：１混液50mL中、pH7.5 に調節して窒素雰囲気中、０ ℃で添加した。この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、室温に戻した。その後、この混合物を室温で窒素雰囲気中で７日間攪拌した。真空下に溶媒を留去し、水を凍結乾燥して除いて生成物(V)を得た。(V)は、モルヒネおよびその誘導体に結合する受容体タンパク質の研究のためのプローブとして重要である。実施例 12 シバクロンブルー(Cibacron Blue)に結合するタンパク質の単離および精製に有用な結合体の合成ベンゼンなどの適当な溶媒100 mLに溶かしたチオコレステロール4.03g(0.01モル)の攪拌溶液に、10mLの同じ溶媒に溶解した2-ビニル-4,4'-ジメチル-5- アズラクトン1.39g(0.01モル)の溶液を添加した。この混合物を70℃に加熱し、この温度で４時間攪拌した。溶媒を真空下で完全に留去し、生成物(VI)を200 mLのジメチルホルムアミドに再溶解した。この溶液を氷浴中で冷却し、下記のように調製したシバクロンブルー誘導体(VII)、8.5g(0.01モル)を250 mLのＤＭＦと100 m Lのトリエチルアミンに溶解した溶液を30分以上かけて添加した。この反応混合物を１時間冷却しながら攪拌し、室温に戻して12時間攪拌した。その後、この反応混合物を１Ｌの25％NaCl水溶液に０℃で添加して15分間攪拌した；その後、10 0 mLの10 M 塩酸を冷却しつつ攪拌しながら添加し、青色の沈殿を濾過によって集め、１Ｌの水で再度スラリー化し、再濾過した。この抽出手順をさらに２回繰り返した。この生成物(VIII)を真空乾燥機中で、60℃で30秒間乾燥した。(VIII) は、シバクロンブルーの官能基を挿入し、位置付けるために有用であり、染料の官能基に結合するタンパク質を含むトランスメンブレンプロセスの研究のための広範な用途を有する細胞膜中のアフィニティー認識リガンドである。シバクロンブルー誘導体(VIII)の調製 40.0g(0.05モル)のシバクロンブルーF3 GA を40℃で攪拌しながら１ＬのＤＭＦに溶解した。この溶液に、26.5g(0.23モル)のヘキサメチレンジアミンを攪拌しながら添加し、ついで4.0g(0.05 モル)のピリジンを添加した。この反応混合物を終夜攪拌し、80mLの10Ｍ塩酸と940gのNaClを添加してpHを2.0 に調整した。 3.5Lの水を、修飾された染料を沈殿させるために加えた。この混合物を１時間攪拌し、染料を濾過して集めた。ケーキを、pH2.0 の水3.5Lでさらに洗い、真空乾燥機中、70℃で真空中で30秒間乾燥した。アミノ官能化染料(VII)34.0gを得た。実施例 13 β-N-アセチルグルコサミダーゼの単離および精製に有用な光反応性結合体の合成 3.63g(0.01モル)の2-アセトアミド-2- デオキシ-1- チオb-D-グルコピラノース-3,4,6- トリアセテート(IX)と、1.39g の2-ビニル-4,4'-ジメチルアズラクトンとを攪拌しながら、適当な溶媒100 mLに溶解し、70℃に加熱して12時間攪拌しながらこの温度に保持した。この時間が終了するときに、この混合物を室温に冷却し、同じ溶媒50mLに溶解した1.53g(0.01モル)のドーパミンを冷却しつつ攪拌しながら、30分以上かけて加えた。温度を室温まで上げ、反応混合物を終夜攪拌した。その後、溶媒を凍結乾燥により除去し、6.5gの生成物(X)を得た。生成物( X)は、炭水化物の官能基(functionality)がβ-N- アセチルグルコサミダーゼや同様な特異性を有する関連タンパク質に結合するため、これらのタンパク質の研究のために有用である(350 Biochem．Biophys．Acta. 437(1974)を参照せよ)。ドーパミン結合カテコール官能基は、標準的技術によって写真の増幅を可能にする写真の現像剤である。実施例 14 プロテインキナーゼのリガンドの合成プロテインキナーゼの天然結合ペプチドリガンドPK(5-24)(253 Science 414(1 991)参照)である20-merのシステイン変異体(variant)、Cys-Thr-Tyr-Ala-Asp-Ph e-Ile-Ala-Ser-Gly-Arg-Thr-Gly-Arg-Arg-Asn-Ala-Ile-His-Asp は、標準的なペプチド合成技術によって合成されるが、この100 mgを0.5mL の適当な溶媒に溶解した７mgの2-ビニル-4,4'-ジメチルアズラクトンと、室温で６日間振蘯した。この期間の終了時に、0.5 mLの水に溶解した23mgのルシファーイエロー CH を加え、この混合物を室温で６時間振蘯した。溶媒を凍結乾燥により除去し、130 mgの２官能性付加物(XI)を得た。この(XI)は、プロテインキナーゼおよび構造的に類似のタンパク質のための競合的なリガンドの結合アフィニティーの競合的評価のためのリガンドとして有用である。実施例 15 ２量体オキサゾロンオリゴマー由来4-メチレニル-5- オキサゾロンの合成６- ベンゾイルアミドプリン(23.9g，0.10モル)とジイソプロピルエチルアミン(14.22g，0.11モル、19.16mL)をアセトニトリル(200 mL)に溶解した溶液を、4 -クロロブチルアルデヒド(15.26g，0.10 モル)を滴下する間、０℃に冷却した。この混合物を室温で12時間攪拌し、ジイソプロピルエチルアミン塩酸塩を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルから再結晶し、白色、粉状の結晶性生成物(22.37g，0.063モル、63%)を得た。この物質をメタノール(400mL)に溶解し、水(25mL)とp-トルエンスルホン酸(0 .5g)をここに添加した。この混合物を加熱還流し、アセタールを消費した。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＴＨＦと炭酸水素ナトリウムの水溶液(10% w/v，300mL)とに分配した。水相をＴＨＦで抽出し、有機相を合わせて乾燥し(飽和水性NaCl，MgSO₄)、濾過して濃縮し、再結晶後、6-ベンゾイルアミド-9-(4-オキソブチル)プリン(16.38g，0.053モル、84%)を得た。トリエチルアミン(0.101g，1.0ミリモル)を2-フェニル-5 -オキサゾロン(1.61 g，10ミリモル)と6-ベンゾイルアミド-9-(4-オキソブチル)プリン(3.09g，10ミリモル)を20mLのベンゼンに溶かした溶液に添加した。生じた混合物を50℃で10 分間加熱し、室温に冷却した後、溶媒を真空中に留去した。残渣の糊状の塊をエタノールで砕いて固体を得、ついでエタノールから再結晶してオフホワイトの結晶性のオキサゾリノン- 結合ベンゾイルアデニン(2.84g，63%)を得た。アデニニルオキサゾロン(4.52g，10ミリモル)の懸濁液と酢酸エチル(100mL)中 10% の炭素上パラジウム(106mg，１モル%)を、環外メチレンが十分に還元されるまで乾燥水素ガスとともに噴霧した（１当量）。触媒をセライトのパッドを通す濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(100 mL)と水性NaOH(1.0M，100 mL)に溶解し、水酸化テトラ-n- ブチルアンモニウム(0.26g， 1.0 ミリモル)およびキニン(0.324g，1.0ミリモル)を加えた。この混合物を、ヨウ化メチル(3.53g，25ミリモル、1.55mL)を加える間、０℃に冷却した。この混合物を、オキサゾロンが徹底的にアルキル化されるまで攪拌した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した(2×100mL)。有機相を合わせて乾燥し(飽和水性NaCl，MgSO₄)、濃縮して固体(4.98g)を得た。これをクロマトグラフし、4 -(4- ベンゾイルアデニニルブチル)-4-メチル-5- オキサゾロン(3.87g，8.27ミリモル、83%)を得た。 4-(4- ベンゾイルアデニニルブチル)-4-メチル-5- オキサゾロン(4-(4-benzoy ladeninylbutyl)-4-methyl-5-oxazolone，3.87g，8.27ミリモル)をメタノール(1 00mL)に溶解し、グリシンリチウム塩(1.01g，12.41ミリモル)を加えた。この混合物を50℃で３時間温めた。開環反応完了後、水(100mL)を加えて、希ＨＣｌでp H=5.0の酸性にした。生じた溶液を真空中で濃縮し、固体を少量％の酢酸エチルを添加したベンゼンに溶解した。クロロギ酸エチル(1.31g，12.41ミリモル、1.1 8mL)とトリエチルアミン(1.26g，12.41ミリモル、1.32mL)を添加する間、この溶液を氷浴中で冷却した。ガス放出が終了したのち、吸引濾過によって塩を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、79% の収率で2-(5 - ベンゾイルアデニニル-2- ベンズアミドイル-2- メチルペンチル)-5-オキサゾリジノン(4.54g，8.58ミリモル)を得た。 4-クロロブチルアルデヒド(4-chlorobutryaldehide，15.26g，0.10モル)を氷冷した4-ベンゾイルアミドピリミジノン(21.5g，0.10モル)とジイソプロピルエチルアミン(14.22g，0.11 モル、19.16mL)をアセトニトリル(200mL)に溶解した溶液に滴下した。バスを除去し、この混合物を室温で終夜攪拌した。塩を濾別し、溶媒を真空中に留去し、ついで酢酸エチルから再結晶して所望の生成物(23.8g ，0.072モル、72%)を得た。アセタールをメタノール(400mL)に溶解したこの溶液に、p-トルエンスルホン酸(0.5g)および水(25mL)を加え、この混合物をアセタールが消費されるまで還流した。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦと炭酸水素ナトリウム水溶液(10% w/v，300mL)とに分配した。水相をＴＨＦで抽出し、有機相を合わせて乾燥し(飽和水性NaCl，MgSO₄)、濾過して濃縮し、再結晶後、4-ベンゾイルアミド-1-(4-オキソブチル)-ピリミジノン(16.38g，0.053モル、84%)を得た。 4-ベンゾイルアミド-1-(4-オキソブチル)-ピリミジノン(0.57g，2.0 ミリモル )、予め調製した2-(5-(ベンゾイルアデニニル)-2-ベンズアミドイル-2- メチルペンチル)-5-オキサゾリジノン(1.06g，2.0 ミリモル)、及びトリエチルアミン（触媒として138mL，10mg，0.1ミリモル）をベンゼン(20mL)に溶解した溶液を、出発物質がなくなるまで50℃で２時間温めた。溶媒を真空中に留去し、エタノールで砕いてその後エタノールから再結晶して、生成物(0.99g，1.39ミリモル、70 %)を得た。アデニニルオキサゾロン(0.99g，1.39ミリモル)の懸濁液と酢酸エチル(15mL) 中10% の炭素上パラジウム(15mg,１モル%)とを、環外メチレンが十分に還元されるまで乾燥水素ガスとともに噴霧した（１当量）。触媒をセライトのパッドを通す濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(15mL)と水性NaOH(1.0 M，15mL)に溶解し、水酸化テトラ-n- ブチルアンモニウム(4mg，0.1 5ミリモル)およびキニン(45mg，0.15ミリモル)を加えた。この混合物を、ヨウ化メチル(0.49g，3.5 ミリモル、0.22mL)を加える間、０℃に冷却した。この混合物を、オキサゾロンが徹底的にアルキル化されるまで攪拌した。有機相を分離し、水相をエーテルで抽出した(2×20mL)。有機相を合わせて乾燥し(飽和水性NaCl ，MgSO₄)、濃縮して固体(1.23g)を得た。これをクロマトグラフし、2-(5- ベンゾイルアデニニル)-2-ベンズアミドイル-2- メチルペンチル)-4-(4- ベンゾイルシチジニルブチル)-4-メチル-5- オキサゾロン(0.87g，1.2 ミリモル、86%)を得た。 2-(5- ベンゾイルアデニニル)-2-ベンズアミドイル-2-メチルペンチル)-4-(4- ベンゾイルシチジニルブチル)-4-メチル-5- オキサゾロン(0.87g，1.2 ミリモル)とグリシンのリチウム塩(150mg，1.8 ミリモル)を溶解したメタノール溶液を、50℃で３時間温めた。開環反応完了後、水(10mL)を加えて、希ＨＣｌでpH=5.0 の酸性にした。生じた溶液を真空中で濃縮し、固体を少量％の酢酸エチルを添加したベンゼンに溶解した。クロロギ酸エチル(190mg，1.8 ミリモル、0.17mL)とトリエチルアミン(183mg，1.8 ミリモル、0.19mL)を添加する間、この溶液を氷浴中で冷却した。３時間後、吸引濾過によって塩を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、62% の収率で2-(2-(5-ベンゾイルアデニニル)-2-ベンズアミドイル-2- メチルペンタノイルアミド)-2-(4- ベンゾイルシチジニル)-2-メチルペンチル)-5-オキサゾロン(585mg，0.74ミリモル)を得た。エルレンマイヤー生成物もまた、認識基が存在する足場を提供するために還元せずに残すことができる。これは「平面的な」構造を提供するにもかかわらず、それがまた、異なる空間とこれらの基の存在とを提供するだろう。以下に示すのは、このような分子のための発展性を秘めたユニットを提供する実験の順序である。アデニニルオキサゾロン(2.84g，6.3 ミリモル)をメタノール(10mL)に溶解し、グリシンのリチウム塩(0.77g，9.45ミリモル)を加えた。この混合物を50℃で３時間温めた。開環反応完了後、水(100mL)を加えて、希ＨＣｌでpH=5.0の酸性にした。生じた溶液を真空中で濃縮し、固体を少量％の酢酸エチルを添加したベンゼンに溶解した。クロロギ酸エチル(1.03g，9.45ミリモル、0.9mL)とトリエチルアミン(0.96g，9.45ミリモル、1.32mL)とを添加する間、この溶液を氷浴中で冷却した。続くガスの放出が終了した後、吸引濾過によって塩を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、67% の収率でオキサゾリジノン(2.12g，4.24ミリモル)を得た。 4-ベンゾイルアミド-1-(4-オキソブチル)ピリミジノン(0.57g，2.0 ミリモル) 、予め調製したオキサゾリジノン- 結合ベンゾイルアデニン(1.18g，2.0 ミリモル)、およびトリエチルアミン(触媒として138mg，10mg，0.1ミリモル）をベンゼン(20mL)に溶解した溶液を、出発物質がなくなるまで50℃で２時間温めた。溶媒を真空中に留去し、エタノールで砕き、その後、エタノールから再結晶して生成物(0.90g，1.16ミリモル、58%)を得た。この生成物をメタノール(15mL)に溶解し、グリシンのリチウム塩(0.14g，1.74 ミリモル)で処理して添加した。この混合物を50℃で３時間温めた。開環反応完了後、水(10mL)を加えて希ＨＣｌでpH=5.0の酸性にした。生じた溶液を真空中で濃縮し、固体を少量の酢酸エチルを添加したベンゼンに溶解した。クロロギ酸エチル(1.89mg，1.74ミリモル、165mL)とトリエチルアミン(176mg，1.74ミリモル、242mL)とを添加する間、この溶液を氷浴中で冷却した。続いてガスの放出が終了した後、吸引濾過によって塩を除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をエタノールから再結晶し、51% の収率でオキサゾリジノン(493mg，0.59ミリモル)を得た。実施例 16 炭水化物モジュール Iの合成三ツ口丸底フラスコにCH₂Cl₂などの適当な溶媒５mLと337 mLの塩化オキサリル (3.9ミリモル、1.2 当量)とを入れた。溶液を攪拌し、5mL のジクロロメタンを含む460mL DMSO(505mg，6.5 ミリモル、２当量)を速い速度で滴下しながら-60℃ に冷却した。５分後に、化合物１（１g，3.23 ミリモル、1.0 当量）を、温度を -60 ℃に保ちながら、10分以上かけて滴下した。さらに15分後に、トリエチルアミン(4.5mL，32.3ミリモル、10当量）を温度を-60 ℃に保ちながら滴下した。５分間攪拌を続け、その後この混合物を室温に戻して水を加えた。水層を分離し、酢酸エチルなどの幾分極性の溶媒で抽出した。有機層を合わせ、１％ＨＣＬで塩基性でなくなるまで洗い、飽和塩化ナトリウムで再び洗って、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過した溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、アルデヒド２(900mg，91%)を得た。このアルデヒド２(500mg，1.63ミリモル)がピリジン(1.32mL，16.3 ミリモル、10当量)に溶解された溶液に、無水酢酸(996mg，9.8 ミリモル、６当量)に加えた。反応混合物を蒸気浴上で６時間加熱した。過剰のピリジン、無水酢酸および酢酸を減圧下に留去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物３(758mg，95%)を得た。実施例 17 炭水化物モジュールIIの合成ＴＨＦなどの適当な溶媒（５mL）に溶解した化合物４(500mg，0.98ミリモル) に銀- サリチレート(Ag-salicylate、265mg，1.08 ミリモル、1.1 当量)を加えた。室温で10分後、2-(2- ヒドロキシエチル)-1,3-ジオキサン(130mg，0,98ミリモル、1.0 当量)をこの混合物に加えた。この反応混合物を室温で２時間攪拌した。１Ｎの水性ＨＣｌ(5mL)をこの反応混合物に加え、そして反応をさらに30 分間行わせた。その後、この反応液に水を添加した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相抽出物を合わせ、飽和水性NaCl で洗い、MgSO₄で乾燥し、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物５(483mg，90%) を得た。実施例 18 炭水化物モジュールIII の合成三ツ口の丸底フラスコに、CH₂Cl₂などの適当な溶媒10mLと540 mLの塩化オキサリル(6.2ミリモル、1.2 当量)とを入れた。この溶液を攪拌し、5mL のジクロロメタンを含む740mL のDMSO(810mg，10.4ミリモル、２当量)を速い速度で滴下しながら-60 ℃に冷却した。５分後に、化合物６（１g，51.8 ミリモル、1.0 当量）を、温度を-60 ℃に保ちながら、10分以上かけて滴下した。さらに15分後に、トリエチルアミン(7.2mL，51.8ミリモル、10当量)を温度を-60 ℃に保ちながら滴下した。５分間攪拌を続け、その後この混合物を室温に戻して水を加えた。水層を分離し、酢酸エチルなどの幾分極性の溶媒で抽出した。有機層を合わせ、１％ＨＣｌで塩基性でなくなるまで洗い、飽和塩化ナトリウムで再び洗って、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過した溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、アルデヒド７(890mg，90%)を得た。このアルデヒド７(800mg，4.2 ミリモル)がピリジン(3.4mL，42ミリモル、10 当量)に溶解された溶液に、無水酢酸（３ｇ，29.3ミリモル、７当量）を加えた。反応は、室温で12時間攪拌した。過剰のピリジン、無水酢酸および酢酸を減圧下に留去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物８(1.48g，88%)を得た。実施例 19 炭水化物モジュールIVの合成 CH₂Cl₂などの適当な溶媒（５mL）に溶解したアミン６(500mg，2.59ミリモル) にTMSCl(1.55g，14.2 ミリモル、5.5 当量)を加え、ついでトリエチルアミン(2. 9mL，20.7ミリモル、８当量)を加えた。この反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応をクエンチするために水を加えた。有機層を水と飽和NaClとで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過した溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、シリル化された生成物９(1.3g，91%)を得た。ＴＨＦなどの適当な溶媒（８mL）に溶解した化合物９（１ｇ，1.8ミリモル）に、2-(2- ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(387mg，1.98ミリモル、1.1 当量)を加えた。室温で２時間後、１Ｎ水性ＨＣｌ（10mL）をこの反応混合物に加え、そして反応をさらに室温で30分間行わせた。その後、この反応液に水を添加した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。有機相抽出物を合わせ、飽和水性NaCl で洗い、MgSO₄で乾燥し、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製し、純粋な生成物10(400mg，89%)を得た。実施例 20 DA- アミノ-(N-(4-（オキソメチル）ベンジル）ベンジル- ペニシリンの合成 Dα- アミノ-(N-(4-(オキソメチル)ベンジル)ベンジル- ペニシリンの合成： Dα- アミノ-(N-(4-（ジエトキシメチル）ベンジル)ベンジル-ペニシリン、メチルエステル(32.6g，58.7ミリモル)を、メタノール／水またはＴＨＦ／水などの適当な溶媒(100mL)に溶解し、当モル量の水性0.5 ＮＨＣｌとともに、50℃ で４時間攪拌した。この溶媒を凍結乾燥して留去し、固体(29.5g，99%)を得た。一部を再結晶し、分析試料とした。 Dα- アミノ-(N-(4-(ジエトキシメチル)ベンジル)ベンジル- ペニシリン、メチルエステルの合成： Dα- アミノベンジルペニシリン、メチルエステル(36.3g，99.9ミリモル、ナフィオン(Nafion)のような樹脂に支持された超強酸の存在下に無水メタノール溶液などの中でD(-)-a- アミノベンジルペニシリンから合成された)およびＴＨＦまたはメタノールなどの無水溶媒(400mL)にアルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下で溶解した4-(ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド(21.2g，101.8 ミリモル)を、典型的には終夜、イミン中間体が形成され、出発試薬が薄層クロマトグラフィー(TLC)で示されたように消費されるまで攪拌した。この反応混合物を０ ℃に冷却してシアノボロヒドリドナトリウム(sodium cyanoborohydride、7.63g ，121.4ミリモル)を加え、この混合物を０℃で少なくとも15分間、TLC によって示されるイミン中間体が消費されるまで攪拌した。溶媒を一部ロータリーエバポレーターで留去した。残渣を塩化メチレンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒に溶解し、飽和水性NaHCO₃(2×200mL)で抽出し、ついでブリン(brine)(1×1 00mL)で抽出し、Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、オフホワイトの固体(52.8g，95%)を得た。一部を再結晶し、分析試料とした。実施例 21 4-ヒドロキシ-N-(2-(1,3- ジオキシル)-エチル)-4-フェニルピペリジンの合成 4-ヒドロキシ-N-(1,3-ジオキサン-2-イル)-エチル)-4-フェニルピペリジンの合成： 4-ヒドロキシ-4- フェニルピペリジン(5.00g，28.2ミリモル)と2-(2- ブロモエチル)-1,3-ジオキサン(5.53g，28.4ミリモル)とをキシレンまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適当な溶媒(100 mL)に、アルゴンまたは窒素などの不活性雰囲気下に溶解した溶液を、数時間から終夜、K₂CO₃または別の適当な無機の塩基の存在下に、おだやかに還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、塩化メチレンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒で希釈し、飽和水性NaHC O₃(2×100mL)で、ついでブリン(1×100mL)で抽出し、無水Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、オフホワイトの固体(7.31g，89%)を得た。一部を再結晶し、分析試料とした。 4-ヒドロキシ-N-(3-オキソプロピル)-4-フェニルピペリジンの合成： 4-ヒドロキシ-N-((1,3- ジオキサン-2- イル)エチル)-4-フェニルピペリジン( 5.30g，18.2ミリモル)をメタノール／水またはＴＨＦ／水などの適当な溶媒(100 mL)に溶解し、1.5 倍モル過剰の水性0.5 ＮＨＣｌとともに、50℃で４時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒で希釈し、酸を中和するまで飽和水性NaHCO₃(2×100mL)で、続いてブリン(1 ×100mL)で抽出し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで留去し、オフホワイトの固体(4.04g，95%)を得た。一部を再結晶し、分析試料とした。実施例 22 5H-5-((1,3- ジオキサン-2- イル)-2-エテニル)-ジベンゾ[A,D]シクロヘプテンの合成ＴＨＦなどの適当な無水溶媒(300mL)に溶解した2-(1,3- ジオキサン-2- イル) -エチルトリフェニルホスフォニウムブロミド(27.8g，60.8ミリモル)の溶液を０ ℃に冷却する一方、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M/25.0 mL)の溶液などの当モル量の強塩基を30分以上かけて攪拌しながら滴下した。この混合物をさらに１時間またはアニオン生成が確実になるまで室温で攪拌した。ＴＨＦなどの適当な無水溶媒(100mL)に溶解したジベンゾスベレノン(dibenzosuberenone，12.5g， 60.6 ミリモル)を30分以上かけて、攪拌しながら滴下した。０℃でさらに２時間攪拌を続けた。反応を水の添加(50mL)によって止めた。溶媒を、一部ロータリーエバポレーターで留去した。残渣を塩化メチレンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒に溶解し、飽和水性NaHCO₃(2×100mL)で、ついでブリン(1×100mL)で抽出し、無水Na₂SO₄上で乾燥した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮し、39gの着色油状物を得た。この未精製物質を、順相シリカゲルなどの適当な固相上でヘキサン／酢酸エチル混液などの適当な移動相で溶出してカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(15.7g，85%)を得た。一部を再精製し、分析試料とした。 5H-5-((1- オキソ-3- プロペニル)-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンの合成： 5H-5-((1,3- ジオキサン-2- イル)-2-エテニル)-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン(14.3g，47.0ミリモル)をメタノール／水またはＴＨＦ／水などの適当な溶媒( 100mL)に溶解し、1.5 倍モル過剰の水性0.5 ＮＨＣｌとともに、50℃で４時間攪拌した。この反応混合物を塩化メチレンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒で希釈し、飽和水性NaHCO₃(2×100mL)で酸を中和するまで抽出し、ついでブリン(1×100mL)で抽出し、MgSO₄上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮し、13g の着色油状物を得た。この未精製物質を、順相シリカゲルなどの適当な固相上でヘキサン／酢酸エチル混液などの適当な移動相で溶出してカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物(11.1g，96%)を得た。一部を再精製し、分析試料とした。 5H-5-((N-(2,2-ジメトキシエチル)-1-アミノ-3- プロペニル)-ジベンゾ[A,D]シクロヘプテンの合成： 5H-5-(1-オキソ-3- プロペニル)-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン(9.80g，39.8 ミリモル)とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(4.21g，40.0ミリモル) とを、ＴＨＦまたはメタノールなどの適当な無水溶媒(100mL)に溶解し、アルゴンまたは窒素などの不活性な雰囲気中で、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって示されたようにイミン中間体が生成され、出発試薬が消費されるまで、典型的には終夜、攪拌した。反応混合物を０℃に冷却した。シアノボロヒドリドナトリウム(3.06g，48.7ミリモル)を加え、TLC によって示されたように、イミン中間体が消費されるまで、少なくとも30分間、０℃で攪拌した。溶媒を一部、ロータリーエバポレーターで留去した。残渣を塩化メチレンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒に溶解し、飽和水性NaHCO₃(2×100mL)で、ついでブリン(1×100m L)で抽出し、Na₂SO₄上で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで濃縮し、固体(12.02g，90%)を得た。一部を再結晶し、分析試料とした。 5H-5-((N-(ジメチル-N-(2-オキソエチル)-1-アミノ-3- プロペニル)-ジベンゾ[A ,D]シクロヘプテンの合成： 5H-5-((N-(2,2-ジメトキシエチル)-1-アミノ-3- プロペニル)-ジベンゾ[a,d] シクロヘプテン(9.71g，28.9ミリモル)と１当量のピリジンなどの非求核的塩基とを、ＴＨＦまたはメタノールなどの適当な無水溶媒(100mL)に溶解し、ヨードメタン(8.35g，58.8ミリモル)を加えた。この反応液を、TLC によって示されたように、出発物質が消費され、４級置換アミノ化合物が生成されるまで、数時間から終夜おだやかに還流した。10モル過剰の水性1.0 ＮＨＣｌを加え、50℃で４時間攪拌を続けた。溶媒を一部、ロータリーエバポレーターで留去した。残渣を塩化メチレンまたはジエチルエーテルなどの適当な溶媒に溶解し、飽和水性Na HCO₃(100mL)で酸を中和するまで抽出し、ついでブリン(100mL)で抽出し、その後 MgSO₄で乾燥した。溶媒をロータリーエバポレーターと真空ポンプを用いて留去し、固体(8.16g，80%)を得た。一部を再結晶し、分析試料とした。実施例 23 被覆剤として有用な物質の合成本実施例は、開環反応とそれに続くマイケル付加による被覆剤の調製を教示する。最初の合成工程において、8.82g(0.113 モル)の95% N-メチルエチレンジアミンを75mLの塩化メチレン中で攪拌しながら、氷浴中で０℃に冷却して溶解した。その後、予め０℃に冷却した13.9g(0.10モル)のジメチルビニルアズラクトン(式３にR₂=R₃=CH₃で表された出発種)を、この塩化メチレン混合物に、温度を５℃以下に保ったまま加えた。この溶液を室温で攪拌した。約15分後、白色沈殿が生成され始めた。その後、この混合物をさらに２時間、０℃で攪拌した。白色固体をブッフナーロート上で集め、25mLの塩化メチレンで２回洗い、空気乾燥して 13.92gの開環付加物を得た。核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびフーリエ変換赤外吸収（ＦＴＩＲ）スペクトル分析により以下のように同定した: ＮＭＲ(CDCl₃):構造解析に役立つCH₃-N/gem(CH₃)₂比１：２；６ ppmの領域におけるCH₂=CH- 分割パターン、積分比およびD₂O交換実験。FITR(null):1820 cm^-1でのアズラクトンのＣＯバンドなし; 強いアミドのバンドが1670〜1700cm^-1の領域に存在。次の合成工程においては、6.39g(0.3 モル)の(I)と4.17g(0.3モル)のジメチルビニルアズラクトンとを、50mLのベンゼンに溶解し、70℃で４時間加熱した。このフラスコを室温まで冷却し、栓をして３日間室温で放置した。その後、生成されたどろどろの油状物から溶媒をデカントして除いた。この油状物を50mLのアセトンに溶解し、別のどろどろの油状物を生成するためにストリッピングした。この後者の油状物を終夜１torrの減圧下におき、3.53g の白色固体を得た。ＮＭＲおよびＦＴＩＲスペクトル分析により以下のように同定した: ＮＭＲ: 構造解析に役立つCH₃-N/gem(CH₃)₂比１：４；６ppm の領域におけるCH₂=CH- 分割パターン、積分比およびD₂O交換実験。FITR(null):1800 cm^-1で強いアズラクトンのＣＯバンド。最終合成工程において、3.5g(0.01モル)の(II)と1.61g(0.01モル)のH₂N(CH₂)₃ CH(OC₂H₅)₂を０℃に冷却した50mLのアセトンに溶解し、０℃で４時間攪拌した。この溶液を室温で２日間放置した。生じた黄色がかった溶液をストリッピングし、終夜、室温で１torrの減圧下におき、5.0gの白色固体を得た。4.5gのこの固体を熱酢酸エチルに溶解し、熱ヘキサンで曇点にし、室温で終夜結晶化させた。3. 54g の白色結晶性固体を濾過して集め、真空乾燥器中で、室温で30秒間真空として終夜乾燥した。最終生成物をＮＭＲおよびＦＴＩＲスペクトル分析により、以下のように同定した: ＮＭＲ(CDCl₃):構造解析に役立つ６ ppmの領域におけるCH₂ =CH- 分割パターン、積分比およびD₂O 交換実験。FITR(mull):1820 cm^-1でのアズラクトンのＣＯバンドなし。実施例 24 アフィニティークロマトグラフィーにおいて有用な被覆シリカ支持体の調製本実施例は、前記実施例で調製された化合物(III)からのアフィニティー被覆の調製を記載する。 1.76g(0.0034モル)の(III)と0.328g(0.0032モル)のn-メチロールアクリルアミドを50mLのメタノールに溶解し、その後1.11mLの水を添加した。この溶液に、５ g のグリシドキシプロピルトリメトキシシラン官能化シリカ（「エポキシシリカ」）を加えた。この混合物を室温で、ロータリー(a rotary)中で15分間混合した。その後、44℃の浴を用いてストリッピングし、重量損失で測定した揮発物含量は15% であった（サンガン(a sun gun)を用いて25〜200 ℃で測定）。成分の混合物に曝した結果として被覆されたシリカを、32.0g のVAZO-64(すなわち、窒素で脱気されたトルエン0.5mL に溶解した重合触媒、2,2'- アゾビスイソブチロニトリル)を含む50mLのイソオクタン中でスラリーにした。その後、このスラリーを窒素で完全に脱気し、ついで70℃で２時間攪拌した。その後、被覆されたシリカを濾過して集め、50mLのメタノール中で３回洗い、空気乾燥した。最後にこのシリカを120 ℃で２時間加熱して被覆を硬化させ、5.4gの被覆シリカを得た。このシリカは、以下の接着された基を含んでいた： 1.5gの被覆シリカビーズを20mLの水性ＨＣｌ(pH=3.0)とともに、４時間、室温で振蘯した。反応の工程は、アンモニア性硝酸銀溶液による遊離アルデヒドの生成のための試験（トレンス試験(Tollens test)）により確認した。生じた固体をブッフナー濾過により集め、その後、再度スラリーにし、洗浄液が中性になるまで再度集めた。このシリカ粒子を、その後空気乾燥し、以下のように単一のアルデヒド基で置換された末端メトキシ基を有する1.25ｇのアルデヒド充填材を得た。レプリゲンタンパク質Ａ(Repligen Protein A)を、Chromatochem Inc.，Misso ula，MT からの指示書(技術ノート(Technical Note)No.．4151))に従って、ウシ血清アルブミンの接着のために与えられた標準的な条件を用いて、アルデヒド充填材に結合した。１cmのガラスカラムをプロテインＡ機能化物質で充填し、ヒトIgG をPBS 緩衝液(pH=7.4)から、流速1.6mL/分でロードした。このIgG を0.01 M NaOAc(pH=3.0) で溶出した。このIgG を集め、標準的な検量線を用いて、量を分光光学的に測定した。充填材の測定された能力は、カラム容積1ml に対して、12mg IgGであった。実施例 25 アズラクトン−含有ポリマーの官能化アズラクトンが存在する官能化されたポリマー性表面を得ること（例えば、米国特許4,737,560号）およびそれらを上記で概要を述べた段階に従って官能化することが可能である。例えば、HNu¹-Z-Nu²H 形の二求核種(dinucleophilic spec ies)と適当なアズラクトンとを連続反応を用いて、（表面）-(X)-Az 形の表面を、〔ここで、Ｘはリンカーであり、Azはアズラクトンを表し、種である（表面）-(X)-CONHC(CH₃)₂CONu¹-(Z)Nu²CH₂CH₂-Az に変換することができる。〕この種は、所望により、生体分子に結合されていてもよく、以下の結合体を形成してもよい。適切な実験手順は以下の通りである。アズラクトン- 官能支持体を、CHCl₃などの適当な溶媒中でスラリーにし、０ ℃に冷却した。モルベースで、表面アズラクトン基の存在の総数に対して等しい量の二官能性求核試薬を、同じ溶媒に溶解し、振蘯しながら添加した。その後、この混合物を０℃で６時間振蘯し、室温に戻して、終夜室温で振蘯した。支持体を濾過によって集め、新しい溶媒で洗い、適当な溶媒中で再度スラリーにし、同じ溶媒に溶解した１当量のビニルアズラクトンをこれに加えた。その後、この混合物を振蘯し、70℃に加熱してこの温度に12時間保った。この時間の終了のときに、この混合物を冷却し、支持体を濾過によって集めた。その後支持体を、新しい溶媒で完全に洗い、真空中で乾燥した。実施例 26 血清からのヒトＩｇＧの精製に有用な支持体の調製上記のように調製された官能性ビーズを、pH 7.5の水性リン酸緩衝液中に懸濁した。10mMのリン酸緩衝液(pH7.0)に濃度10mg/900μL(Ul)で溶解したプロテインＡ(Repligen)を加え、その後、この混合物を室温で３時間、穏やかに振蘯した。遠心してビーズを濃縮し、上清をデカントして除き、pH7.5の水性リン酸緩衝液で５回、ビーズを洗った。その後、ビーズを内径0.46cmのガラスカラムにロードし、標準的なアフィニティー精製技術を用いて、血清からヒトＩｇＧを精製するために用いた。本明細書中で特に開示されていない組成物を調製するための他の組成物および方法が、それにもかかわらず、予期されるということは、当業者にとって自明なはずである。このような他の組成物および方法は、本発明の範囲内にあり、本質であると思われる。かくして、本発明は、ここで記載された特定の実施太陽に何ら限定されるものではないが、後述する請求の範囲に限定されないというわけではない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/785 9284−4ＣＡ６１Ｋ 31/785 38/00 ＡＥＤ 7433−4Ｃ 47/48 Ｚ 38/46 ＡＡＫ 9284−4ＣＣ０７Ｄ 211/52 38/55 8615−4Ｃ 239/47 ＺＡＤＺ 9639−4Ｃ 263/42 47/48 9639−4Ｃ 265/10 Ｃ０７Ｄ 211/52 7822−4Ｃ 307/54 239/47 9454−4Ｃ 319/06 263/42 9455−4Ｃ 333/22 265/10 9271−4Ｃ 473/34 ３６１ 307/54 8615−4ＣＣ０７Ｈ 5/06 319/06 8615−4Ｃ 7/027 333/22 9356−4ＨＣ０７Ｋ 5/062 473/34 ３６１ 9356−4Ｈ 5/103 Ｃ０７Ｈ 5/06 7433−4ＣＣ０８Ｂ 37/00 Ｚ 7/027 0276−2ＪＧ０１Ｎ 33/545 ＺＣ０７Ｋ 5/062 9051−4ＣＡ６１Ｋ 48/00 5/103 9638−4ＣＣ０７Ｄ 207/08 Ｃ０８Ｂ 37/00 7124−2ＨＧ０３Ｃ 5/30 Ｇ０１Ｎ 33/545 9051−4ＣＡ６１Ｋ 37/02 ＡＥＤ // Ａ６１Ｋ 48/00 9051−4Ｃ 37/64 ＡＤＺＣ０７Ｄ 207/08 9051−4Ｃ 37/54 ＡＡＫＧ０３Ｃ 5/30 9051−4Ｃ 37/64 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ケースビア，デイヴィッドアメリカ合衆国 01749 マサチューセッツ州ハドソン，プリーストストリート 45番地 (72)発明者ファース，ポールアメリカ合衆国 01749 マサチューセッツ州ウァルサム，カレッジファームロード 310番地アパートメント 13 (72)発明者トゥ，チェンアメリカ合衆国 02139 マサチューセッツ州ケンブリッジ，メモリアルドライブ 305番地

Claims

【特許請求の範囲】１．次の構造：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、または巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよく、Ｒは以下で定義するとおりである；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、（１）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合であるとき、ＡおよびＢは異なるもので、一方が化学結合、ＨまたはＲ以外のものであり、そしてＡおよびＢはそれぞれアミノ酸残基またはペプチド以外のものである；（２）ｎが１で、Ｙが化学結合であるとき、Ｇはカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含み、Ｇ−Ｂはアミノ酸残基またはペプチドではない；（３）ｎが１で、Ｘ、ＹおよびＧがそれぞれ化学結合であるとき、ＡおよびＢはそれぞれ化学結合、アミノ酸残基またはペプチド以外のものである；そして（４）ｎが１であるとき、ＸかＡのどちらかがＮＨ基に直接連結するためのＣＯ基を含まねばならない〕を有する組成物。２．Ｇが化学結合または求核基とオキサゾロンとの開環反応生成物であり、そしてｎ＞２である、請求項１に記載の組成物。３．ＲおよびＲ’の少なくとも１つがヒドロキシル含有置換基を含む、請求項１に記載の組成物。４．Ｘがカルボニル基である、請求項１に記載の組成物。５．Ｇがカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む、請求項１に記載の組成物。６．Ｇが化学結合であり、ＹがＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む化合物である、請求項１に記載の組成物。７．Ｇが化学結合で、Ｙが酸素原子で、Ｂが水素である、請求項１に記載の組成物。８．Ｇが芳香環、複素環、炭素環部分、アルキル基またはこれらの置換誘導体のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。９．ＡおよびＢは同一である、請求項１に記載の組成物。 10．組成物がキラルとなるようにＲおよびＲ’が異なる、請求項１に記載の組成物。 11．ＡおよびＢの少なくとも一方が式Ｔ−Ｕの末端構造部分であり、ここで、ａ．Ｕは炭素原子数２〜６の脂肪族鎖、置換または非置換のアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換の複素環より成る群から選ばれ、そしてｂ．ＴはＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺、ＳＯ₃ ^-、ＣＯＯ^-、ＣＨ₃、Ｈおよびフェニルより成る群から選ばれる、請求項１に記載の組成物。 12．ＡおよびＢの少なくとも一方がＨＯ−ＣＨ₂−（ＣＨＯＨ）_nであり、ｎは整数である、請求項11に記載の組成物。 13．ＡおよびＢが同じ環部分の一部である、請求項１に記載の組成物。 14．ｎが１であり、Ｇがカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む、請求項１に記載の組成物。 15．Ｇがオキサゾロンの開環反応に用いられる求核試薬の原子を含む基である、請求項14に記載の組成物。 16．組成物がキラルとなるようにＲおよびＲ’が異なる、請求項14に記載の組成物。 17．ＲおよびＲ’が異なり、Ｘが化学結合であり、Ａがヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、または巨大分子成分である、請求項１に記載の組成物。 18．次の構造：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が形態（ＡＡ）_mのアミノ酸誘導体であり、ここでＡＡは天然または合成のアミノ酸残基であり、ｍは整数であり、そしてＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、（１）ｎが１で、Ｙが化学結合であるとき、Ｇはカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含み、Ｇ−Ｂはアミノ酸残基またはペプチドではない；（２）ｎが１で、Ｘ、ＹおよびＧがそれぞれ化学結合であるとき、ＡおよびＢはそれぞれ化学結合、アミノ酸残基またはペプチド以外のものである；そして（３）ｎが１であるとき、ＸかＡのどちらかがＮＨ基に直接連結するためのＣＯ基を含まねばならない〕を有するペプチド擬似物。 19．Ｇが（１）Ｎｕ¹−Ｙ−Ｐであり、ここでＮｕ¹は求核基、Ｙは上で定義したとおり、そしてＰは保護基を含んでいてもよい反応性基である；または（２）α −α−二置換アミノ酸残基である、請求項１に記載の組成物。 20．Ｐが保護基を含んでいてもよい求核基である、請求項19に記載の組成物。 21．次の構造：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方がヌクレオチド誘導体であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合であるとき、Ｇはカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む〕を有するヌクレオチド擬似物。 22．Ａが形態（ＮＵＣＬ）_lのヌクレオチド誘導体であり、ここでｌは整数であって、（ＮＵＣＬ）_lは、ｌ＝１であるとき天然または合成のヌクレオチドであり、ｌ＝２〜２５であるときヌクレオチドプローブであり、そしてｌ＞２５であるときオリゴヌクレオチドであり、デオキシリボース（ＤＮＡ）変異体とリボース（ＲＮＡ）変異体の両方を含む、請求項21に記載のヌクレオチド擬似物。 23．次の構造：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が炭水化物誘導体であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合であるとき、Ｇはカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む〕を有する炭水化物擬似物。 24．ＡおよびＢがそれぞれ天然の炭水化物、合成の炭水化物残基またはその誘導体またはその関連有機酸である、請求項23に記載の炭水化物擬似物。 25．次の構造：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が有機構造モチーフであり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合であるとき、Ｇはカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む〕を有する薬剤化合物。 26．有機化合物の構造モチーフが薬剤化合物またはそのファーマコフォア（phar macophore）または代謝産物から得られ、リガンドに対する特異的結合特性を有する、請求項25に記載の薬剤化合物。 27．次の構造：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方がリポーター要素であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合であるとき、Ｇはカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む〕を有するリポーター化合物。 28．リポーター要素が天然もしくは合成の色素または写真活性残基（photograph ically active residues）であって、オキサゾロン構造または反応図式に合成的に組み込むことができる反応性基を有し、その基のリポーター機能を妨げることなく反応性基を介して結合され得るものである、請求項27に記載のリポーター化合物。 29．反応性基がアミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボン酸、酸塩化物、イソシアネートアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物またはオキシラン基である、請求項28に記載のリポーター化合物。 30．次の構造：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が重合可能な基を含む有機部分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である：そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合であるとき、Ｇはカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む〕を有する重合可能な化合物。 31．有機部分の重合可能な基がビニル基、オキシラン基、カルボン酸、酸塩化物、エステル、アミド、ラクトンまたはラクタムである、請求項30に記載の重合可能な化合物。 32．次の構造：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合であるとき、Ｇはカルボニル基に連結するためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む〕を有する支持体。 33．巨大分子成分が反応性基を介してオキサゾロンモジュールに結合される表面または構造であり、この結合種のリガンド受容体分子への結合に悪影響を与えないような方法で上記モジュールに結合されるものであり、結合された官能基の相互作用活性が巨大分子成分によって決定または制限される、請求項32に記載の支持体。 34．巨大分子成分が少なくとも約１０００ダルトンの分子量を有する、請求項32 に記載の支持体。 35．分子成分がセラミック粒子、ナノ粒子(nanoparticle)、ラテックス粒子、多孔性または非多孔性ビーズ、膜、ゲル、巨視的表面、またはその官能化もしくはコーティングされたまたは複合された材料の形をしている、請求項32に記載の支持体。 36．次の構造：〔式中、ａ．Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、または巨大分子成分であり、ここでＲは以下で定義するとおりである；ｂ．Ｙは化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール基またはその置換または複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；そしてｄ．ｑ＝０または１である〕を有する組成物。 37．Ｙが−（ＣＧ₂）_n−基（ここでｎは１〜２）に結合された窒素、酸素または硫黄基を含む少なくとも１つの求核種を含み、ＲおよびＲ’が同一であるかまたは異なり、それぞれが水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール基、または炭素環もしくは複素環である、請求項36に記載の組成物。 38．Ｙが化学結合で、ｑ＝０であるか、またはＹが（ＲＩＮＧ）−（ＣＨ₂）_n であり、ここでｎ＝０〜４であり、（ＲＩＮＧ）は二置換フェニル環または置換もしくは非置換の炭素数６〜２０の芳香環、複素環または脂環式環を表し、Ｙがオキサゾロン環と反応し得る末端を含むときはＡが保護基である、請求項36に記載の組成物。 39．次式：Ｂ−Ｙ−（ＣＯ−ＣＲＲ’−ＮＨ）_n−Ｈ〔式中、ａ．Ｂはアミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、または巨大分子成分である；ｂ．Ｙは化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧２である〕を有する化合物の合成方法であって、次式：Ｂ₁−ＮＨ−ＣＲＲ’−ＲおよびＲ’をもつオキサゾロン環の第１のアミノ保護オキサゾロンを用意し；第１のアミノ保護オキサゾロンを、開環を促進する条件下で、Ｂを含みかつ開環反応性部分を有する化合物と反応させて、アミノ保護開環付加物を形成し；そしてアミノ保護基を除去することによりその付加物を脱保護する；ことを含んでなる方法。 40．脱保護した付加物上の遊離アミノ基を用意し；第２のアミノ保護オキサゾロンを用意し；該付加物の遊離アミノ基を第２のアミノ保護オキサゾロンと反応させて第２の付加物を形成し；そして必要であれば、上記の工程を繰り返して、化合物の目的の構造を得る；ことをさらに含む、請求項39に記載の方法。 41．開環を促進させるためにアミン、ヒドロキシルまたはスルフヒドリル基を含むように第１のオキサゾロンと反応させる化合物を選択し、そしてキラル分子が得られるように異なるＲおよびＲ’を選択することをさらに含む、請求項39に記載の方法。 42．用いる出発物質がアキラル性であるか、またはエナンチオマーとして純粋でない、請求項39に記載の方法。 43．オキサゾロンの遊離アミノ基をペプチドのカルボキシル末端と反応させる工程をさらに含む、請求項39に記載の方法。 44．次の構造：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、それぞれがアミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、または巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である〕を有する化合物の合成方法であって、次式：〔式中、Ａ、Ｒ、Ｒ’およびＹは先に定義したとおりであり、ｑ＝０または１である〕を有するオキサゾロンを用意し；そしてこのオキサゾロンを、開環を促進する条件下で、Ｂを含みかつ開環反応性部分を有する化合物と反応させて、開環付加物を形成する；ことを含んでなる方法。 45．前工程の開環生成物に対して適当な後続の反応を実施することをさらに含み、ここで後続の反応は、１）Ｇが化学結合である場合は、末端のα，α−非対称二置換アミノ酸を環化して末端アズラクトン環を形成させる；２）Ｇが−Ｎｕ−Ｚ（ここで、Ｎｕは硫黄、窒素または酸素を含む基であり、ＺＸはカルボキシル、イソシアネートまたは酸ハロゲン化物末端を含む）である場合は、Ｚの末端をα，α−非対称二置換アミノ酸のアミノ末端に付加させ、その後得られたアミノ酸を環化して末端オキサゾロン環を形成させる；または３）Ｇが−Ｎｕ₁−Ｚ−Ｎｕ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ−（ここで、Ｎｕ₁およびＮｕ₂はそれぞれ硫黄、窒素または酸素を含む基であり、Ｚは連結基である）である場合は、Ｎｕ₂末端をミカエル付加反応を促進する条件下で 4,4'-非対称二置換2-ビニルオキサゾロンのビニル基と反応させて末端オキサゾロン環を形成させる；ことからなり、必要であれば、上記の工程を繰り返して化合物の目的の構造を形成し；そして末端オキサゾロン環を式：Ｇⁿ−Ｂ−ＹＨの化学種と反応させて該化合物を形成する、請求項44に記載の方法。 46．次式：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、それぞれがアミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、または巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；ｄ．Ｇは連結基または化学結合である〕を有する化合物の合成方法であって、ＲおよびＲ’が上記のとおりである構造のアミノ酸をカルボン酸、酸ハロゲン化物またはオキサゾロンと反応させて、式：の付加物を形成し；この付加物を環化してオキサゾロンを形成し；該オキサゾロンを式：ＨＸ−Ｚ−Ｙ（ここで、ＨＸはアミン、ヒドロキシルまたはスルフヒドリル基を含み、Ｙは化学種Ｂと結合し得る反応性基を含む）の二官能性種と反応させ；そして得られた生成物を化学種Ｂと反応させる；ことを含んでなる方法。 47．ペプチド配列がキラルである、請求項46に記載の方法。 48．ペプチド配列を含む化合物の合成方法であって、 α，α’−二置換キラルアミノ酸のアミノ末端にＣＯ基を介して結合させた支持体を用意し；該アミノ酸をオキサゾロンに環化し；該オキサゾロンを第２のα，α’−二置換キラルアミノ酸のアルカリ金属塩と反応させて、結合されたジペプチド塩を形成し；第２のα，α’−二置換キラルアミノ酸を環化し；必要であれば、工程（ｃ）および（ｄ）を繰り返して目的のペプチド配列を形成する；ことを含んでなる方法。 49．化合物の構造がキラル的に純粋な状態で得られない、請求項48に記載の方法。 50．化合物を支持体から切り離す工程をさらに含む、請求項49に記載の方法。 51．環化オキサゾロン中間体をアミン、ヒドロキシルまたはスルフヒドリル基の反応性部分を含む化学種と反応させる工程をさらに含む、請求項48に記載の方法。 52．Ｙ−Ｚ−Ｂがアミンイミドである、請求項48に記載の方法。 53．ペプチド配列がキラルである、請求項48に記載の方法。 54．請求項39〜53のいずれか１つに記載の方法により製造された化合物。 55．特定の水溶解度を有するポリマーの製造方法であって、式：〔式中、ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、疎水性を示す有機部分から選ばれる〕を有する第１のモノマーを選択し；式：〔式中、ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、親水性を示す有機部分から選ばれる〕を有する第２のモノマーを選択し；そして希望の水溶解度を有するポリマーが得られるまで、伸長しつつあるポリマー鎖に各モノマーの有効量を導入すべく上記のモノマー類を反応させる；ことを含んでなる方法。 56．疎水性有機部分がカルボキシル、アミノまたはエステル官能基をもたないものを含む、請求項55に記載の方法。 57．親水性部分がカルボキシル、アミノまたはエステル官能基をもつものを含む、請求項55に記載の方法。 58．生物学的に活性な化合物または物質の構造を模倣または補足する合成化合物の製造方法であって、次式：〔式中、Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ’、アミノ酸誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、または巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよく、Ｒは以下で定義するとおりである；ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、ＡおよびＢの異性体、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環、アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そしてｎ＞１である〕を有する化合物を合成することを含んでなる方法。 59．前記の化合物がファーマコフォア（pharmacophore）である、請求項58に記載の方法。 60．前記の化合物がペプチド擬似物である、請求項58に記載の方法。 61．前記の化合物がヌクレオチド擬似物である、請求項58に記載の方法。 62．前記の化合物が炭水化物擬似物である、請求項58に記載の方法。 63．前記の化合物がリポーター化合物である、請求項58に記載の方法。 64．コンビナトリアル・ライブラリー(combinatorial library)の構築方法であって、次式：〔式中、Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ’、アミノ酸誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、または巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよく、Ｒは以下で定義するとおりである；Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ’、アミノ酸誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、または巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよく、Ｒは以下で定義するとおりである；ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す；ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、ＡおよびＢの異性体、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環、アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する；Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そしてｎ≧１である〕を有する化合物を製造し；その分離用化合物を複数の化合物と接触させ；そして複数の化合物から第２の化合物を分別する；ことを含んでなる方法。 65．Ｇが次式：を有するオキサゾロン異性体である、請求項55または64に記載の方法。 66．Ｇが次式：を有するオキサゾロン異性体である、請求項１、11、18、21、23、24、25、27 、30、32、36、44、46、55、58または64に記載の組成物。