JPH09510693A - アミンイミド含有分子のモジュール設計および合成 - Google Patents

アミンイミド含有分子のモジュール設計および合成

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JPH09510693A JP7517995A JP51799595A JPH09510693A JP H09510693 A JPH09510693 A JP H09510693A JP 7517995 A JP7517995 A JP 7517995A JP 51799595 A JP51799595 A JP 51799595A JP H09510693 A JPH09510693 A JP H09510693A
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ケースビア，デイヴィッド
ファース，ポール
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Abstract

(57)【要約】 新規なアミンイミド誘導分子モジュールの設計および合成、ならびに新たな分子および加工材料の構築における該モジュールの使用を開示する。この新しい分子および加工材料は薬剤の設計および合成に有用な分子認識剤であって、分離および材料科学の分野で利用される。

Description

【発明の詳細な説明】 アミンイミド含有分子のモジュール設計および合成 １．発明の分野 本発明は、生化学的および生物薬学的活性物質の、さらに繊維、ビーズ、フィ ルム、ゲルなどの加工材料を含む新規材料の、論理的な開発に関する。詳細には 、本発明は、アミンイミドおよび関連構造に基づく分子モジュールの開発、なら びに希望通りの性質（この性質は個々のビルディングモジュールの寄与により計 画および決定され得る）を有する単純もしくは複雑な分子、ポリマーおよび加工 材料の組立て（アセンブリー）におけるこれらモジュールの使用に関する。本発 明の分子モジュールはキラルなものであることが好ましく、生物学的受容体、酵 素、遺伝物質、その他のキラルな物質を認識しうる新規な化合物および加工材料 の合成に使用することができ、かくして、医薬品、分離および材料科学の分野に おいて大いに注目されている。 ２．発明の背景 新しい分子の発見は伝統的に２つの広い分野に集中しており、すなわち、命に かかわる病気の治療用薬剤として使用される生物活性物質、および商業的用途、 特に高度な応用技術に用いられる新材料の分野である。両分野において、新分子 の発見のために用いられる戦略は２つの基本的な操作、つまり（ｉ）化学合成に より製造されたまたは天然源から単離された、候補分子の多かれ少なかれ無作為 な選択、および（ii）対象となる１以上の性質についての候補分子の試験、を包 含するものであった。この発見のサイクルは、希望の性質をもつ分子が突き止め られるまで繰り返される。多くの場合、試験のために選ばれた分子のタイプは、 むしろ狭く規定された化学クラスに属していた。例えば、新しいペプチドホルモ ンの発見はペプチドに関する研究を、新しい治療用ステロイドの発見はステロイ ド核に関する研究を、コンピュータチップまたはセンサーの作製に用いる新しい 表面の発見は無機材料に関する研究を含んでいた。その結果、新しい機能性分子 （特に自然界にあって、偶然にうまく発見することを当てにしているもの）の発 見は膨大な時間と労力を要し、予測がつかず、費用も高くつく作業であった。 新分子の発見に用いられる戦略および方策を以下で簡単に説明する。生物学的 に興味のある分子に重点が置かれるが、ここに概略される生物活性分子の発見に おいて出くわす技術的問題はまた、高度応用技術のための新材料として利用され る分子の発見において遭遇する問題を示すものでもある。さらに、後述するよう に、こうした問題は高度応用技術のための加工材料の開発の際に遭遇する問題を よく示すものでもある。 2.1 薬剤の設計 生物学的活性についての近頃の理論によると、生物学的活性それゆえに生理学 的状態は分子認識現象の結果であると言える。例えば、ヌクレオチドは相補的塩 基対を形成することができ、その結果、相補的な一本鎖分子同士がハイブリダイ ズして二重または三重らせん構造を形成するが、このらせん構造は遺伝子発現の 調節に関与していると思われる。別の例では、リガンドと呼ばれる生物活性分子 がもう一つの分子、通常はリガンドアクセプターと呼ばれる巨大分子（例：受容 体、酵素）と結合し、この結合が一連の分子現象を誘起し、最終的に生理学的状 態、例えば正常な細胞の成長および分化、発がんへ導く異常な細胞増殖、血圧の 調節、神経インパルスの発生および伝達などを引き起こす。リガンドとリガンド アクセプターの結合は幾何学的特徴を有し、著しく特異的であって、相応の三次 元構造配置および化学的相互作用を伴うものである。 2.1.1 ヌクレオチドの設計および合成 遺伝子治療および遺伝子発現操作における近年の関心は、アンチセンス、リボ ザイムまたは三重らせんの作用機構により遺伝子発現を阻止または抑制するため に使用しうる合成オリゴヌクレオチドの設計に集中している。そのために、天然 標的ＤＮＡまたはＲＮＡ分子の配列が決定され、標準方法を用いて所望の標的配 列の相補鎖に相当するオリゴヌクレオチドが合成される（S．Crooke，The FASEB Journal，Vol．7，Apr．1993，p．533 およびそこに引用された文献を参照のこ と）。in vivo 使用を目的としたオリゴヌクレオチドのより安定した形態を設計 しようとする試みは、一般に、リボースまたはデオキシリボースサブユニットの さまざまな位置に種々の基、例えばハロゲン、アジド、ニトロ、メチル、ケトな どを付加させるものであった（核酸の有機化学(The Organic Chemistry of Nucl eic Acids)，Y．Mizuno，Elsevier Science Publishers BV，アムステルダム， オランダを参照のこと）。 2.1.2 グリコペプチド 生物学的炭水化物化学の近年の進展の結果、炭水化物は生命の過程、例えば細 胞認識、免疫、胚の発生と発達、発がん、細胞死などを統率するのに必要な莫大 な量の情報のコード化に必要とされる非常に複雑な構造を有する生物系の構成成 分であると見なされつつある。かくして、自然界に存在する２種類のアミノ酸は 、２つの基本的な分子メッセージを２つの可能なジペプチド構造の形成を介して 伝達するために用いられ、そして４種類のヌクレオチドは２４の分子メッセージ を伝達するのに対して、２種類の異なる単糖サブユニットは１１のユニークな二 糖を生成させ、そして４種類の異なる単糖は最高で35,560のユニークな四量体を 生成させることができ、それぞれが所定の生理学的系において基本的な別個の分 子メッセンジャーとして機能することができる。 ガングリオシドは生物が糖構造を可変的にかつ有効に使用することができる例 である。これらの分子はグリコリピド（糖−脂質複合物質）であり、そのままで 細胞壁上の戦略的に重要な位置にそれ自体を位置づけることができる。つまり、 その脂質成分がそれを細胞壁の疎水性内部に定着させ、その親水性成分を細胞外 の水性環境に位置づける。こうして、ガングリオシドが（他の多くの糖と同様に ）細胞の歩哨として働くように選ばれた。すなわち、それらはバクテリア毒素の 不活性化と接触阻害の両方に関与している。接触阻害はあまり理解されていない 複雑な過程であって、この過程により正常細胞は隣接細胞の増殖を阻止する（大 部分の腫瘍細胞ではこの性質が失われている）。コレラ菌により分泌された毒素 の強力な阻害剤であり、枝分かれした複雑な五量体構造をもつ点に特徴があるガ ングリオシドＧＭの構造を以下に示す。 ヒト血液型抗原（Ａ、ＢおよびＯ血液クラス）に関与するグリコプロテイン（ 糖−タンパク質複合物質）のオリゴ糖成分を以下に示す。 Ｏ型抗原、タイプII ＡおよびＢ型抗原 不適合な血液クラスに属する赤血球上の糖タンパク質と相補的タンパク質との相 互作用は凝集物つまりクラスターの形成を引き起こし、ヒトの輸血が失敗する原 因となる。 その他の数多くの生物学的過程および巨大分子がグリコシル化（すなわち、糖 との共有結合）によって制御されている。こうして、エリトロポエチンの脱グリ コシル化はこのホルモンの生物活性を失わせ、ヒト生殖腺刺激ホルモンの脱グリ コシル化は受容体結合を高めるが生物活性をほぼ完全に消失させ（Rademacherら ，Ann．Rev．Biochem 57，785(1988)を参照のこと）、そして組織プラスミノー ゲン活性化因子（ＴＰＡ）の３部位のグリコシル化は、これらの部位の２つがグ リコシル化されているポリペプチドよりも活性が３０％高いグリコポリペプチド をもたらす。 2.1.3 生物学的リガンドの擬似物の設計および合成 病気治療用の薬剤を開発するための最近の有利な戦略は、生物学的受容体、酵 素または関連した巨大分子のリガンドに類似していて、そのリガンドの活性を増 強する（つまり、作動薬として働く）かまたは抑制する（つまり、拮抗薬として 働く）リガンドの形態を発見することによるものである。このような望ましいリ ガンド形態の発見は、分子（化学合成により製造されたもの、または天然源から 単離されたもの）の無作為スクリーニングにより、あるいはリード構造（通常は 天然リガンドの構造）の同定と、多数回に及ぶ反復構造設計および生物学的試験 からのその性質の最適化を含むいわゆる「合理的」方法を用いることにより、行 われてきた。大多数の有効な薬剤は「合理的」方法によってではなく無作為に選 ばれた化合物のスクリーニングによって見いだされてきたので、最近になって、 コンビナトリアル・ケミストリー(combinatorial chemistry)を使って無作為に 構築された化学構造の巨大ライブラリー（化合物群）を合成し、そのライブラリ ーを特定の生物活性についてスクリーニングすることに基づく薬剤発見のハイブ リッド方法が出現してきた（S．Brenner and R.A．Lerner，1992，Proc．Natl． Acad．Sci．USA 89:5381）。 「合理的」薬剤設計において用いられたリード構造（lead-structure）の大半 は受容体または酵素の天然ポリペプチドリガンドである。大部分のポリペプチド リガンド、特に小型のもの、はペプチド結合が酸性媒体中でまたはペプチダーゼ の存在下で加水分解を受けやすいため、生理学的液体中で比較的不安定である。 従って、このようなリガンドは薬物速度論的に非ペプチド系化合物よりも明らか に劣っており、薬剤として好ましくない。小型ペプチドの薬剤としての更なる制 限はリガンドアクセプターに対するその親和性が低いことである。この現象は大 型の折り畳まれたポリペプチド（例：タンパク質）が特異的アクセプター（例： 受容体、酵素）に対して示す親和性（ナノモル以下の範囲であり得る）とまさに 対照的である。ペプチドが有効な薬剤となるためには、それらを非ペプチド有機 構造、すなわちペプチド擬似物、に変換する必要があり、こうした擬似物は固く （好ましくはナノモル範囲で）結合し、しかも生物学的組織および液体と共存す るという化学的および生化学的にきびしい状況に耐えねばならない。 ペプチド擬似物設計の分野で数多くの進歩が見られるにもかかわらず、ポリペ プチド−リガンド構造をペプチド擬似物に変換する問題の一般的解決策はなにも 定められていない。現在、「合理的」ペプチド擬似物設計がその場限りで行われ ている。再設計−合成−スクリーニングを多数回繰り返すことにより、ある種の 生化学クラスに属するペプチドリガンドが有機化学者と薬理学者のグループによ って特定のペプチド擬似物に変換された。しかしながら、多くの場合、生化学の ある分野（例えば、リード物質として酵素基質を用いるペプチダーゼ阻害剤の設 計）で得られた成果を、他の分野（例えば、リード物質としてキナーゼ基質を用 いるチロシン−キナーゼ阻害剤の設計）で使用するために移し変えることはでき ない。 多くの場合、「合理的」方法を用いてペプチド構造リード物質から得られるペ プチド擬似物は人為的なα−アミノ酸を含むものである。これらの擬似物の多く は天然ペプチド（これらもα−アミノ酸を含む）の厄介な特性のいくつかを示し 、それゆえ、薬剤として使用するのに適していない。最近、ステロイドまたは糖 構造のような非ペプチド足場を用いて特異的な受容体結合基を一定の幾何学的関 係で固定させる基礎的な研究が記述された（例えば、Hirschmann，R.ら，1992， J．Am．Chem．Soc.，114:9699-9701; Hirschmann，R.ら，1992，J．Am．Chem．S oc. ，114:9217-9218を参照のこと）。しかし、この方法の成功にはまだ出会ってい ない。 リード構造の同定と、無作為に選ばれた化合物のスクリーニングからの有用な 薬剤候補物質の同定を促進させようとして、研究者らは、希望の生物活性につい てスクリーニングされるペプチドおよびいくつかのタイプの、ペプトイド(pepto id)と呼ばれる、ペプチド擬似物の大きなコンビナトリアル・ライブラリーを構 築する自動化方法を開発した。例えば、H.M．Geysen の方法（1984，Proc．Natl ．Acad．Sci．USA 81:3998）はMerrifieldペプチド合成法の変法を用いており、 この方法では、合成すべきペプチドのＣ末端アミノ酸残基がポリエチレンピンと して形作られた固相支持体粒子に結合される。これらのピンは追加のアミノ酸残 基を導入して目的のペプチドを形成するように個々にまたは集合的に順次処理さ れる。その後、ペプチドはピンから取り出すことなく活性についてスクリーニン グされる。Houghton（1985，Proc．Natl．Acad．Sci．USA 82:5131および米国特 許第4,631,211 号）は固相支持体に結合させたＣ末端アミノ酸を含む個々のポリ エチレンバッグ（「ティーバッグ」）を利用している。これらは混合され、そし て固相合成法を使って必要なアミノ酸とカップリングされる。その後、製造され たペプチドは回収され個別的に試験される。Fodor ら(1991，Science 251:767) はアドレス指定可能なペプチドの大きなアレイを作製するためのシリコンウエハ ー上の光指向的、空間的にアドレス指定可能なパラレル−ペプチド合成を記述し ており、ペプチドは生物学的ターゲットへの結合について直接試験され得る。さ らに、これらの研究者はファージの表面に巨大ペプチドライブラリーを発現させ るための組換えＤＮＡ／遺伝子工学的操作法を開発した（Cwirlaら，1990，Proc ．Natl．Acad．Sci．USA 87:6378）。 別のコンビナトリアルアプローチにおいて、V.D．HuebnerとD.V．Santi（米国 特許第5,182,366 号）は官能化されたポリスチレンビーズを利用している。こう したポリスチレンビーズをいくつかの部分に分割し、各部分を希望のアミノ酸で アシル化し、ビーズ部分を一緒に混ぜ合わせた後に再分割し、各部分を２番目の 希望のアミノ酸でアシル化して固相ペプチド合成の技法によりジペプチドを製造 する。この合成法を用いると、指数的に増加する数のペプチドが均一な量で合成 され、続いてペプチドは興味の対象となる生物活性について別個にスクリーニン グされる。 また、Zuckerman ら(1992，Int．J．Peptide Protein Res．91:1)はペプチド ライブラリーを合成するための類似方法を開発し、これらの方法を「ペプトイド 」と呼ばれるＮ−アルキルグリシンペプチド誘導体のライブラリー（さまざまな 生化学ターゲットに対する活性についてスクリーニングされる）を構築するため のモジュール合成化学の自動化に応用した（Symon ら，1992，Proc．Natl．Acad ．Sci．USA 89:9367も参照のこと）。暗号化されたコンビナトリアル化学合成が 最近記述されている（S．Brenner and R.A．Lerner，1992，Proc．Natl．Acad． Sci．USA 89:5381）。 最近、治療上有効な擬似リガンドを設計するための代替戦略として、核酸に結 合する性質を保持する分子の構築および使用が多くの注目を集めている。これら の物質は、それらが直接ワトソン−クリック型「アンチセンス」ヌクレオチド擬 似物であろうと、フーグスティーン型結合体またはDervanと共同研究者が初めて 提唱したような小溝（minor groove）結合化合物であろうと、多種多様な誘導体 および自然界に存在する糖−リン酸骨格（バックボーン）の変異型を使用してい る。塩基相補を支持するためにポリアミド骨格も使用された。これらの系では結 合および所望の機能性がin vitroで観察されるが、それらは変異遺伝子またはそ の潜在ＲＮＡに対するハイブリダイゼーションのためのin vivo 使用において設 計上の固有の欠点を有している。これらポリアミド系の２つの主要な欠点は、（ ａ）タンパク質の加水分解開裂を受けやすいアミド結合への粘り強い信頼、およ び（ｂ）化合物がクラスとしてまたは単独でさえも効率のよい膜透過性を示すこ とができないこと、にある。 しかしながら、この研究の過程で、膨大な量の知識が次のことに関して蓄積さ れた。すなわち、１）天然の核酸への密着結合が観察されるような方法で一連の 天然または修飾塩基を担持する合成足場の能力、および２）天然の塩基またはヌ クレオチドに効率よく水素結合する（ハイブリダイズする）ための設計されたヌ クレオチド塩基またはグアノシン、シトシン、チミジン、アデニンまたはウリジ ン以外の自然界に存在するヌクレオチド塩基としての要件である。中でも、これ らの天然ヌクレオチド擬似物はショードマイシン（１）、プソイドウリジン（２ ）、そして合成化合物（３）および（４）である。 このような人工または修飾塩基は、アデニンまたはグアニンに結合し得る５− ブロモウラシルの両互変異性体についてここに示すように、足場から突き出てい るのであれば効率のよいハイブリダイゼーションを示すことが実証された。 「アンチセンス」または「遺伝子治療」の第一の目標は、非常に固い特異的な ハイブリダイゼーションによって公的記録変異情報（有害ＤＮＡ）またはメッセ ンジャー情報（対応ＲＮＡ）を不活性化することである。 先に述べたように、「アンチセンス」剤が代謝されたり完全に破壊されたりす る経路は多数存在する。こうした既知の障害物の結果として、化学者達は、化合 物が（ａ）免疫および代謝経路の分解反応を生き残れるような、また（ｂ）細胞 膜と核膜を通過してハイブリダイゼーションが起こり得る部位に到達できるよう な代替骨格を捜し求めてきた。 リード構造のほかに、好ましい「合理的」薬剤発見の実現にとって非常に有用 な情報源は生物学的リガンドアクセプターである。これは、分子モデリング予測 と共同して、リガンドとそのアクセプターとの結合様式を模倣するために使用さ れる。結合様式に関する情報はリード構造の結合特性を最適化する上で有用であ る。しかし、リガンドアクセプターの構造、好ましくはアクセプターと高親和性 リガンドとの複合体の構造、を見つけるには、そのアクセプターまたは複合体を 純粋な結晶状態で単離し、続いてＸ線結晶構造解析を行う必要がある。生物学的 受容体、酵素およびそのポリペプチド基質の単離精製には時間と労力、それに費 用がかかる。生物化学のこの重要な領域での成功は複雑な分離技術の有効利用に 依存している。 結晶化は分離技術としての価値を有するが、多くの場合、特に複雑な生物学的 環境からの生体分子の単離を必要とする場合には、クロマトグラフによる分離が うまくいく。クロマトグラフ分離は混合物が天然、合成または半合成の活性表面 上を移動するときの混合物の諸成分の可逆的かつ示差的結合の結果であり、移動 しつつある混合物中の密着結合成分が最後まで一緒に表面に残り、その結果とし て分離が起こる。 分離に用いる支持体または担体の開発には、さまざまな条件下で単量体分子の 重合−架橋を行ってビーズ、ゲル、フィルムなどの加工材料を製造するか、また は市販されている種々の加工材料の化学的修飾（例えば、ポリスチレンビーズの スルホン化）を行って希望の新材料を製造することが必要であった。多くの場合 、従来の担体材料は特殊な分離または特殊なタイプの分離を行うために開発され たものであり、従って用途が限られている。これらの材料の多くは生物学的巨大 分子と不適合であり、例えば、高圧液体クロマトグラフィーを行うために度々用 いられる逆相シリカは疎水性タンパク質や他のポリペプチドを変性させることが ある。その上、多くの担体は、変性されやすく極端なｐＨに感受性であるタンパ ク貫、酵素、糖タンパク質などの感受性生体分子と適合しない条件下で使用され る。こうした担体を用いて実施される分離に伴う更なる難点は、分離結果がしば しば但体バッチに依存する、すなわち再現性がない、ことである。 最近、市販の加工材料を性質の向上した製品に変えるため、いろいろなコーテ ィング材料および複合形成材料が用いられている。しかし、この方法の成功には まだ出会っていない。 クロマトグラフの担体が複雑な混合物の一成分と特異的に結合する分子を保持 する場合、その成分は混合物から分離され、その後に実験条件（例：緩衝液、ス トリンジェンシーなど）を変えることによって放出されるだろう。このタイプの 分離は「アフィニティークロマトグラフィー」という適切な呼び名がついており 、依然として非常に有効かつ広範に用いられる分離技術である。これは確かに慣 例的なクロマトグラフィー技術よりも一層選択的である。例えば、シリカ、アル ミナ、長鎖炭化水素または多糖をコーティングしたシリカやアルミナ、他のタイ プのビーズまたはゲルを用いる慣例的クロマトグラフィーは、その最大分離効率 を達成するために、生体分子に害を及ぼす条件、例えば高圧、有機溶媒や他の変 性剤の使用などの条件下で使用することが必要である。 より強力な分離技術の開発は、材料科学の分野における、特に生理学的媒体中 に見いだせる条件に類似した実験条件（すなわち、これらの実験条件は温度およ びｐＨが生理学的レベルに近似していて、生体分子に害を及ぼしたり変性するこ とが知られている物質を何も含まない水性媒体を使用するものでなければならな い）下で特定の分子形状を認識することができる材料の設計および構築における 飛躍的な前進にかかっている。こうした「インテリジェント」材料の構築は、多 くの場合、いろいろな化学的修飾により既存の材料（例：表面、フィルム、ゲル 、ビーズ）に他者を特異的に認識する能力のある小分子を導入することを必要と する。また、認識能のある分子が単量体に変換されて、重合反応により「インテ リジェント」材料を作りだすために用いられている。 ３．発明の要旨 新規分子の構築に対する新規方法を記載する。この方法は、適切な原子および 官能基を含む、アミンイミドをベースとする分子ビルディングブロックの開発に 係り、該ブロックはキラル構造を有していてもよく、希望通りの性質を有する分 子のモジュールアセンブリーにおいて使用され、各モジュールは、ビルディング られた分子の全体の性質に寄与する。本発明の主題である新規のアミンイミド誘 導分子は下記構造を有する。 ［式中、ａ．ＡおよびＢは同一でも異なっていてもよく、各々、化学結合、水素 、求電子基、求核基、Ｒ、Ｒ’、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化 物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、 および巨大分子成分を表し、ＡおよびＢは所望により、互いに、または他の構造 物に結合し、ＲおよびＲ’は以下で定義する通りであり； ｂ．ＸおよびＹは同一でも異なっていてもよく、各々、化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素、リン、ケイ素原子もしくはそれらの組み合 わせを表し； ｃ．ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよく、各々、Ａ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分岐 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびそれらの置換誘導体または複素環式誘導体 を表し、ＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において同一でも異なっていてもよ く、それらが結合している炭素原子に関して選択された立体化学配置を有し； ｄ．Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含 む連結基であり、隣接するｎ個の単位において異なっていてもよく； ｅ．ｎは１以上であり； ただし、（1）Ｇが化学結合の場合、Ｙは第四級窒素に結合するための末端炭素 原子を含み、（2）ｎが１であり、ＸおよびＹが化学結合であり、ＲおよびＲ’ が同 じである場合、ＡおよびＢは異なっていて一方はＨおよびＲ以外である。］ ３．１ アミンイミド官能基の物理的および化学的性質 アミンイミドは下記に示すエネルギー的に同等の二つのルイス構造の共鳴混成 体によって記載される両性イオン構造である。 アミンイミド基の四置換窒素は、下記の二つのエナンチオマーによって示され るように、非対称となるアミンイミドキラル構造であり得る。 実効電荷の不足を除いて、それらの構造の極性の結果として、単純なアミンイ ミドは、水および（特に）有機溶媒の両方に自由に溶解する。 アミンイミドの希釈水溶液は中性であり、伝導率は非常に低い。単純なアミン イミドの共役酸は弱酸性であり、ｐＫａは約 4.5である。アミンイミドの注目す べき性質は、酸性、塩基性または酵素条件下での加水分解に対する安定性である 。例えば、トリメチルアミンベンズアミドを６NのＮａＯＨ中で24時間煮沸して も、アミンイミドは不変のままである。180℃を超える温度で熱分解処理すると 、アミンイミドは分解して下記のようにイソシアネートになる。 本発明のアミンイミドビルディングブロックを使用すると、天然リガンドの三 次元構造および機能を模倣し、および／または天然受容体の結合部位と相互作用 するよう設計した新規分子を合成することができる。分子構築に対するこの論理 的方法は、それらに限定されないが、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチ ド、炭水化物、脂質、ポリマーの擬似物、および材料科学に有用な加工材料など のあらゆる種類の分子の合成に適用できる。それは、特定の操作を行う機械装置 のモジュール構築において、各モジュールが装置全体の操作に寄与する特定の仕 事を行うのと似ている。 本発明の一部は、本発明者らの下記知見に基づく。すなわち、（1）全てのリ ガンドは、単一の普遍的な建築特性を共有する。それらは、精密で比較的堅い幾 何学的配置においていくつかの官能基を支える例えばアミド、炭素−炭素、また はホスホジエステル結合でできた足場構造から成る。（2）リガンドと受容体間 の結合様式も、同様に、単一の普遍性を共有する。それらは全て、相補的構造要 素間の引きつけ合う相互作用に関与し、例えば、電荷およびｐｉ型相互作用、疎 水性およびファン・デル・ワールス力、水素結合が挙げられる。（3）一連の加 工材料は、直径が 100Å〜1 cmの範囲にわたって存在し、構築、幾何学的配列、 形態および機能が異なる種々の材料を含む。それらは全て、分子（または混合物 中の所望の分子）と表面との間の認識を達成するための生物学的に活性な分子ま たは分子混合物に提示される機能的表面という共通の特性を有する。（4）アミ ンイミド構造は、生物学的に活性な化合物、特に薬物の設計および合成において まだ比較的未調査のままであるが、所望のリガンドを模倣し、および／または適 切な受容体結合部位と相互作用する適切な官能基を有する骨格（主鎖）または足 場を構築するための理想のビルディングブロックであるだろう。さらに、アミン イミドモジュールは、上記の一連の加工材料にわたって種々の方法で利用して、 特定の分子認識を可能にする新規物質を作ることができる。これらのアミンイミ ドビルディングブロックは、キラル構造的に純粋であってもよく、それを使用し て、それらに限定されないが、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポ リヌクレオチド、炭水化物、脂質および種々のポリマーなどの生物学的に活性な 多くの分子を模倣した分子ならびに、それらに限定されないが、カラムクロマト グラフィ ーに有用な固体支持体、触媒、固相イムノアッセイ、薬物用ビヒクル、フィルム 、および複雑な混合物の種々の成分の選択的分離に使用するために設計される「 インテリジェント」材料などの新材料として有用な加工材料を合成することがで きる。 種々の分子構造のモジュールアセンブリーにおけるアミンイミドをベースとす るモジュールの使用を記載した例を示す。分子構造は、ラセミ混合物の光学分割 に有用な官能化シリカ表面；ヒトエラスターゼ、プロテインキナーゼおよびＨＩ Ｖプロテアーゼを阻害するペプチド擬似物；アミンイミド含有モノマーの遊離基 または縮合重合によって生成するポリマー；ならびに種々の受容体の検出、単離 および精製に有用な脂質擬似物を含む。従って、本発明は、新規アミンイミド化 合物群ならびに単純な分子、複雑な分子および分子の巨大分子結合体の構築にお けるそれらの使用に関する。 本発明はまた、該アミンイミド化合物の生化学的および生物薬剤学的応用にお ける使用ならびに繊維、ビーズ、フィルムおよびゲルなどの材料における使用に 関する。 本発明はまた、生物学的受容体、酵素、遺伝物質およびキラル分子を認識する ことができるインテリジェント分子および加工材料を論理的に開発するための本 発明化合物群の使用に関する。 さらに、本発明は、本明細書に記載する方法または当業者に周知の他の方法を 使用する、アミンイミドをベースとする分子のライブラリーの合成に関する。 さらに、本発明は、キラル構造的に純粋に合成することができ、他のキラル化 合物の認識に使用することができる、キラル構造的に純粋な化合物に関する。 さらに、本発明は、生物学的に活性な多くの物質に対する擬似物として使用す ることができるアミンイミド化合物群に関する。 本発明はまた、加水分解安定性および酵素安定性が高められたアミンイミド分 子に関し、生物学的に活性な物質の場合は、重大な副作用を引き起こすことなく in vivo で標的とするリガンドアクセプター巨大分子に運ばれるアミンイミド分 子に関する。 本発明はまた、特定の水溶解度を有するポリマーの製造法に関し、該方法は、 ａ）式： ［式中、ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよく、疎水性を示す有機部分か ら選択される］を有する第一のモノマーを選択し、ｂ）式： ［式中、ＲおよびＲ’は同一でも異なっていてもよく、親水性を示す有機部分か ら選択される］を有する第二のモノマーを選択し、ｃ）該モノマーを反応させて 、所望の水溶解度を有するポリマーが得られるまで、生成しているポリマー鎖に 有効量の各モノマーを与える工程を含む。この方法によると、疎水性有機部分は 、カルボキシル、アミノまたはエステル基をもっていないものを挙げることがで きる。また、該親水性部分は、カルボキシル、アミノまたはエステル基を有する ものを挙げることができる。 本発明は、さらに、合成化合物の該製造法を使用して、生物学的に活性な化合 物の構造を模倣または補足した化合物を作ることに関する。この方法は、例えば 、ファーマコフォア、ペプチド擬似物、ヌクレオチド擬似物、炭水化物擬似物お よびリポーター化合物の製造に使用することができる。 本発明はまた、コンビナトリアル・ライブラリーの構築法にも関し、該方法は 、ａ）式： ［式中、ｎ＞１である］を有する化合物を合成し、ｂ）さらにその化合物との反 応を行ってコンビナトリアル・ライブラリーを構築することを含む。 本発明はさらに、複数の化合物から所望の化合物を分離する方法に関し、該方 法は、ａ）式： ［式中、ｎ＞１である。］を有する分離用化合物を合成し、ｂ）該分離用化合物 を複数の化合物と接触させ、ｃ）該第二の化合物および分離された化合物を該複 数の化合物から分別することを含む。 ４．発明の詳細な説明 ４．１．１ アミド基の擬似物としてのアミンイミド基の使用 アミンイミド基は、アミド基のいくつかの重要な構造上の特徴、例えば、全体 の幾何学的配置（例えば、どちらの官能基も、平面的なカルボニル単位およびア シル化窒素に結合した正四面体を形成する原子を含む）および電荷分布（例えば 、どちらの官能基も、酸素上にかなり負を帯びた電荷を有するカルボニルを含む ）などを模倣する。これらの構造上の関係を以下に、二つの基の共鳴混成体を描 いて示す。 アミンイミドは、その両性イオン構造のために、加水分解的および酵素的安定 性がアミドより高く、新規溶解性を有するので、優れた薬理性を有する生物学的 に活性な分子の擬似物の構築に対して有益なビルディングブロックである。本発 明の目的に対して、生物学的活性は、有益な生物学的効果を有するとして定義す る。これらの擬似物の構築の場合、アミンイミドの骨格は、所望の立体化学的お よび電子的特徴（適切なキラル原子、水素結合中心、疎水性基、帯電した基、ｐ ｉシステムなど）を有する構造単位が幾何学的に精密に結合するための足場とし て使用される。さらに、多重アミンイミド単位は、種々の構造体のリンカーを使 用して種々の方法で結合させ、かなりの種類の構造のポリマーを作ることができ る。特定の分子形状を、いくつかの規準を使用してスクリーニングし、さらに研 究するために選択する。一例を挙げると、あるアミンイミド構造は、新規であり 、生物薬剤学的物質または装置構築用材料としての活性がまだテストされていな いという理由で選択される。好ましい例では、アミンイミドリガンドが、ある生 化学的機構によって示唆される構造上の特徴および特性を取り込むという理由で 選択される。別の好ましい例では、アミンイミド構造が分子モジュールのアセン ブリーの結果得られ、各モジュールは、アミンイミド含有分子の全体の性質に対 して特定の望ましい寄与をする。 まとめると、アミンイミドは、独特の非常に望ましい物理化学的性質を有する 官能基であり、生物薬剤学的物質として、および高度な工学的用途の新規材料と して有用な分子構造の構築のための分子モジュールとして使用することができる 。 ４．２ アミンイミドへの一般的合成法 アミンイミドは、異なる種々の方法で合成することができる。本発明の化合物 は、多くの経路によって合成することができる。一定の化合物を合成するのに、 異なる多くの合成プロトコールを使用することができることは、有機合成の分野 においては周知である。経路が異なると、高価またはあまり高価でないな試薬、 簡単もしくは困難な分離または精製手順、簡単または複雑なスケールアップ、な らびに高または低収率となることがある。熟練した有機合成化学者であれば、各 種合成方法の競合する特徴のバランスをいかにしてとるかは周知である。すなわ ち、本発明の化合物は、合成法の選択に限定されるものではなく、上記化合物を 生成するどんな合成法も使用することができる。 本発明の範囲は、上記マーカッシュ群の各化合物を含むものとする。すなわち 、例えば、請求項において、整数であるという数値指定である場合（すなわち、 ｍまたはｎ）、本発明の範囲は、全ての異なる整数によって表される各化合物を カバーするものとする。 ４．２．１ Ｎ，Ｎ−二置換ヒドラジドのアルキル化によるアミンイミド ヒドラジドをアルキル化した後、塩基で中和すると、アミンイミドが得られる 。 このアルキル化は、ヒドロキシル溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノ ール）または二極性非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニト リル）などの適する溶媒中、通常は加熱して行う。この反応の例は、下記実施例 に示す、トリフルオロアシル−アナリドジペプチドエラスターゼ阻害剤擬似物の 合成である。 上記合成で使用するヒドラジドは、適切な有機溶媒（例えば、塩化メチレン、 トルエン、エーテルなど）中、アシル化中に生成するハロ酸を中和するためのト リエチルアミンなどの塩基の存在下、１，１−二置換ヒドラジンを活性化アシル 誘導体またはイソシアネートと反応させることにより製造する。この反応は、下 記のように表される。 活性化アシル誘導体としては、酸クロライド、クロロカーボネート、クロロチオ カーボネートなどが挙げられ、アシル誘導体は、適切なカルボン酸およびＮ，Ｎ −ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの縮合剤で置き換えてもよい 。 ヒドラジドのアルキル化に使用するアルキル化剤Ｒ3Ｘとしては、ハロゲン化 アルキル（Ｘ＝Ｃ１、Ｂｒ、Ｉ）、トシレート（Ｘ＝ＯＴｓ）または他のいくつ かの適する反応性物質（エポキシドなど）が挙げられる。 望ましい１，１−二置換ヒドラジンは、当業者に周知の多くの方法で容易に製 造することができ、例えば、第二アミンをＮＨ2Ｃｌと不活性有機溶媒中で反応 させる。 ヒドラジンのもう一つの合成経路は、モノアルキルヒドラジンのアルキル化で あり、メチルヒドラジンについて下記に示す。 この反応による多くの１，１−二置換ヒドラジンの合成に関する詳細な実験は 、下記実施例で述べる。 アミンイミドを作る上記経路は広く適用でき、アミンイミド構造の種々の位置 に広範囲の脂肪族、芳香族および複素環式基を入れることができる。 ４．２．２ 1,1,1−トリアルキルヒドラジニウム塩のアシル化によるアミンイ ミド 強塩基の存在下、適する有機溶媒（例えば、ジオキサン、エーテル、アセトニ トリルなど）中で、アシル誘導体またはイソシアネートにより適当なトリアルキ ルヒドラジニウム塩をアシル化すると、アミンイミドが良好な収率で得られる。 アシル化反応用のアシル誘導体は、上記で概説したヒドラジドの合成に対する ものと同じである。 このヒドラジニウム塩の合成法は、転位およびアミンイミドの生成と競合する 副反応を受ける可能性がある。これらの転位が起こりうる条件は、第四級窒素上 の特定の置換基にかなり依存するので、この合成法をアミンイミド誘導物質の製 造に適用する場合は、この位置の望ましいＲ基に特有の性質を考慮する必要があ る。 基本的な二つの転位が考えられる。すなわち、 ａ．第四級窒素からの置換基の移動によるヒドラジドの生成（Wawazoneck転位− Chem．Rev.，73，255，1972; Ind．Eng．Chem．Prod．Res．Devel.，19，338，1 980参照）。 この転位の容易さは、置換基の性質にかなり依存する。アルキルおよびアリール 置換基ならびにアルキルまたはアリール基とともに第四級窒素に結合した置換基 は激しい反応条件を必要とし、一方、アリル置換基は、かなり穏和な条件下で移 動する。すなわち、１−ベンジル−１，１−ジメチルヒドラジニウム塩化物は、 粉末状の水酸化カリウムとともに 200〜300 ℃に加熱してヒドラジドへの転位を 行う必要がある。一方、１−アリル−１，１−ジメチルヒドラジニウム塩化物は 、１M の水酸化ナトリウム水溶液中、60℃、3時間で転位し(Chem．Ber.，103，2 052，1970)、１，１−ジメチル−１−フェナシルヒドラジニウム臭化物は、ｎ− プロパノール中で還流すると転位することが報告されている(Tetrahedron Lett. ，38，3336，1977)。 ｂ．置換基がβ水素を有する場合の脱離反応 この反応は、ジメチルシクロヘキシルヒドラジニウム塩化物からのシクロヘキ センおよびジメチルｓ−ブチルヒドラジニウム塩化物からのブテン異性体混合物 が、ヒドラジニウム塩をカリウムｔ−ブトキシドとともに還流ｔ−ブタノール中 で還流すると生成することに関与すると想定されている(J．Org．Chem.，39，15 88，1974)。 これらの転位は、本発明の主題である合成において何ら根本的な問題を示さな いが、これらの競合する副反応を受ける置換基を有するヒドラジニウム中間体を 経由するリガンドのアセンブリーに対する合成法および反応条件の選択において は心に留めておかなければならない。 いくつかの場合は、そのようなモジュールを含む特定のアセンブリー工程に対 して他の合成経路を選択するのが適切であるかもしれない。あるいは、転位を避 けるために、その反応を穏和な反応条件を使用して行ってもよい。 必要なヒドラジニウム塩は、１，１−二置換ヒドラジンの通常のアルキル化に よって、または第三級アミンをハロアミンで処理することにより合成できる（78 J．Am．Chem．Soc.，1211（1956）参照）。あるいは、下記に示すように、第三 級アミンをヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（Goesl and Meuwsen; Chem．B er.，92，2521，1959の方法により合成）と反応させてもよい。 この反応は、少量のＥＤＴＡを含む、当量の炭酸カリウム１．５水和物の激し く攪拌した冷水溶液中の第三級アミンの懸濁物を、１時間にわたって添加される 当量のヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸水溶液と反応させることにより行う 。メタノールを添加し、沈殿したＫ2ＳＯ4を濾別する。濾液を塩酸でｐＨ７に調 整し、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去する。ヒドラジニウム塩は、 アセトンの添加により、濃厚なガラス状残渣から沈殿により単離する。 窒素原子においてキラルなヒドラジニウム塩は、例えば、キラルな酸で処理し た後、ジアステレオマーを分離する（例えば、クロマトグラフィーまたは分別結 晶を使用）ことにより分割することができ、得られるエナンチオマーは、アミン イミドの立体選択的合成に使用する。 ヒドラジニウム塩のアルキル基の一つがエステル基である場合、エステル基は 、メタノールおよび水の混合物中でＬｉＯＨを使用して効率よくけん化すること ができ、その反応混合物を酸で中和すると有用なヒドラジニウム酸が得られる。 適切に保護されたヒドラジニウムカルボキシレートは、縮合反応で使用してア ミンイミドを製造することができる。ペプチド結合の生成を行うのに有用である ことが知られている方法と類似の方法が有用であると予想され、例えば、ＤＣＣ または他のカルボジイミドが、ＤＭＦなどの溶媒中で縮合剤として使用できる。 あるいは、ヒドラジニウムカルボキシレート単位は、α−アミノ酸または他の求 核試薬（アミン、チオール、アルコールなど）と標準的方法を使用して結合させ ることにより、リガンド擬似物および高度な工学的用途の新材料として有用性の 広い分子を製造することができる。 α−ヒドラジニウムエステルはまた、１，１−二置換ヒドラジンを、ヒドラジ ドのアルキル化について上述したような標準的反応条件下でハロエステルを用い てアルキル化することにより製造することができる。 あるいは、これらのヒドラジニウムエステルは、適切なα−ヒドラジノエステル の標準的アルキル化により製造することができる。 上記反応に必要な１，１−二置換ヒドラジンは、対応するヒドラゾンの酸また は塩基による加水分解により得ることができ（108 J．Am．Chem．Soc.，6394(19 86)参照）、アルキル化ヒドラゾンは、モノ置換ヒドラジドから Hinman and Flo resの方法(24 J．Org．Chem．660(1958))により製造される。 上記で必要なモノ置換ヒドラジドは、α−ケトエステルおよび適当なヒドラジ ドから生成するシッフ塩基の還元により得ることができる。この還元はまた、所 望ならば、以下に示すように、DuPHOS-Rhodium触媒を使用して立体選択的に行う ことができる(114 J．Am．Chem．Soc.，6266(1992):259 Science 479(1993))。 上記合成の変法では、ω−ハロアミンイミドを、ω−ハロアシルハロゲン化物 （三置換ヒドラジニウムトシレート塩をＣｌＣＨ2ＣＯＣｌなどのハロアルキル アシルハロゲン化物でアシル化することにより合成）を使用して合成させる。こ れらのハロアミンイミドは、反応性ヒドロキシ、チオまたはアミノ基を含む求核 試薬と反応させてアミンイミド誘導分子を得ることができる。 ４．２．３ ヒドラジン−エポキシド−エステル反応によるアミンイミド アミンイミドの非常に有用で融通のきく合成は、エポキシド、非対称二置換ヒ ドラジンおよびエステルのヒドロキシル溶媒（通常は水またはアルコール）中で のワンポット反応を含み、それは、通常は室温で、数時間〜数日反応させる。 上記式において、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、種々の構造型（例えば、アルキル、炭 素環、アリール、アラルキル、アルカリールまたはそれらの多くの置換型）から 選択され、Ｒ4およびＲ5はアルキル、炭素環、シクロアルキル、アリールまたは アルカリールである。 上記反応の速度は、エステル成分の求電子性の増加とともに増加する。一般に は、50〜100 mlの適切な溶媒中で各 0.1モルの反応物の混合物を室温で必要な時 間攪拌する（反応は、薄層クロマトグラフィーによりモニターすることができる ）。反応時間の終了時に、溶媒を真空除去して粗生成物を得る。 上記のアミンイミド生成におけるエステル成分の置換基Ｒ4が二重結合を含む 場合、末端二重結合を有するアミンイミドが得られ、これは例えば標準反応条件 下で過酸を使用してエポキシ化することができ、得られるエポキシドは、新規ア ミンイミド生成の出発物質として使用される。かくして、二つのアミンイミドサ ブユニットを含む構造が得られる。アミンイミド生成およびエポキシ化の手順を ｎ回繰り返すと、ｎ個のアミンイミドサブユニットを含む構造が得られる。従っ て、Ｒ4がプロペンである場合、その手順をｎ回繰り返すことにより、下記に示 す構造物が得られる。 ［式中、Ｒ2およびＲ3は、ヒドラジン置換基Ｒ2およびＲ3が種々の構造のオリゴ マーまたはポリマーを製造するための各重合工程において変化可能である様子を 説明するために使用される］これは、下記の実施例に記載する。 関連するアミンイミド重合工程は、エポキシド基に直接結合したエステル部分 を利用する。 別の関連する重合工程は、下記形状： の二官能性エポキシドおよびエステルの使用を含み、その結果、下記構造（１， １−ジメチルヒドラジンとの反応の場合を示す）のポリマーが製造される。 ［式中、ＸおよびＹはアルキル、炭素環、アリール、アラルキルまたはアルカリ ールリンカーである。］ これらのポリマーは、化学量論量の反応物をそのまま、または低級アルコール もしくはアルコール／水混合物に溶解して、20〜80℃の温度で反応させることに より製造され、Ｒ＝Ｒ’の場合は、架橋剤として使用するための熱的に活性化さ れた（＞150℃）中間体イソシアネート前駆体として使用されている（米国特許 3,565,868および3,671,473参照）（これらは参考としてここに組み入れる）。 別のアミンイミド合成は、下記に示すように、２，４−ジニトロフェニルピリ ジニウム塩（Zinke塩）とモノ置換ヒドラゾンとの反応である（米国特許 4,563, 467）。 この反応は、等モル量のピリジニウム塩およびヒドラジンをわずかに過剰のト リエチルアミンとともに、エタノールなどのアルコール中で 12 時間加熱するこ とにより行う。ジオキサン／水による抽出、ジオキサンの真空除去、次いでＨＣ ｌによる酸性化、濾過による塩の除去およびＮａＯＨによる中和により生成する 沈殿固体から所望の生成物が得られる。混合物を冷却し、結晶化した生成物を濾 取してエタノールからの再結晶により精製する(収率 65 〜 85 %)。この反応は 、抽出によるジニトロアナリン副生物の除去を必要とするという欠点があるが、 ピリジニウムアミンイミドを含む分子、結合体(conjugate)、モノマーおよび足 場の生成に非常に有用である。 ４．２．４ エナンチオマーとして純粋なアミンイミドの合成 エナンチオマーとして純粋なアミンイミドは、下記実施例に示すようにキラル 構造をもつヒドラジニウム塩のアシル化によって製造できる。 キラル構造的に純粋なヒドラジニウム塩は、ラセミ体の分割により得ることが できる。分割は、光学的に純粋な酸、例えば酒石酸、との塩を生成し、得られる ジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離することに より行うことができる（例えば、103 J．Chem．Soc.，604（1913）参照）。ある いは、ラセミ修飾体は、それを、キラルなクロマトグラフィー支持体を使用して または可能であれば適当な酵素系を使用して、クロマトグラフィー分離にかける ことにより分割される。 エナンチオマーとして純粋なアミンイミドはまた、ラセミ体ヒドラジニウム塩 の分割について上述した方法の一つを使用するラセミ修飾体の分割により得るこ とができる（例えば、28 J．Org．Chem．2376(1963)参照）。 キラルなアミンイミドの別の合成法はキラル合成を含み、例えば、（Ｓ）−（ −）−プロピレンオキシドと１，１−ジメチルヒドラジンおよびメチル−（Ｒ） −３−ヒドロキシブチレート（以上、全て市販されている）との反応により得ら れる。 キラルエポキシ化、例えば Sharpless(Asymm．Syn.，J.D．Morrison ed.，Vol .5，Ch．7＋8，Acad．Press，New York，N.Y.，1985)により開発された方法によ り製造される種々のキラルエポキシドおよび標準的方法により製造されるキラル エステルは、種々のキラルアミンイミドの製造に使用することができる。 キラル的に純粋なアミンイミド分子ビルディングブロックは特に好ましい。と いうのは、それらは、先端技術用途に適する新材料として、また、薬物、診断お よび分離試薬として使用できる生物学上のリガンド擬似物などの分子認識試薬と して有用な分子の巨大アレイの製造に使用することができるからである。 ４．４ 特定のアミンイミド群の合成 ４．４．１ キラルなアミンイミドを含む結合体の合成 上記で概説した合成法は、下記一般構造の広範囲のキラルなアミンイミド結合 体の製造に使用することができる。 置換基Ａ及びＢは同一でも異なってもよく、種々の構造を取り得、その物理的 特性及び官能特性は全く異なるものでもあるいは同じでもよい。またキラルでも 対称でもよい。Ａ及びＢは、好ましくは以下のものから選択される。 1) (AA)Nの形態のアミノ酸誘導体で、例えば、全ての天然αアミノ酸、特にア ラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン 、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メ チオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン 、チロシンを含む天然及び合成アミノ酸残基(N=1);天然の二置換アミノ酸、例え ばアミノイソ酪酸、イソバリン等; α−二置換変種、α位置にオレフィン置換を 有する種、天然の側鎖の誘導体、変種、あるいは擬似物を有する化学種(species )を含む種々の合成アミノ酸残基; N-置換グリシン残基; 官能的にアミノ酸残基 に類似することが知られている天然及び合成の化学種、例えばスタチン、ベスタ チン等を含むもの。上記に挙げたアミノ酸から構築されるペプチド(N=2〜30)で 、例えばアンギオテンシノーゲン及びその生理学的に重要なアンギオテンシン加 水分解生成物類並びに上記に挙げた天然及び合成の残基の全てのものの種々の組 み合わせ及び順列から形成される誘導体、変種及び擬似物等。ポリペプチド(N=3 1〜70)で、例えば巨大エンドセリン、パンクレアスタチン、ヒト成長ホルモン放 出因子及びヒト膵臓ポリペプチド等。 コラーゲンのような構造タンパク質、ヘモグロビンのような機能性タンパク質 、ドーパミンやトロンビンレセプターのような制御タンパク質を含むタンパク質 (N>70)。 2) (NUCL)Nの形態のヌクレオチド誘導体で、天然及び合成のヌクレオチド(N=1 )、例えばアデノシン、チミン、グアニン、ウリジン、シトシン、これらの誘導 体、プリン環、糖環、リン酸結合の種々の変種及び擬似物、及びこれらの一部あ るいは全部の組み合わせを含むもの。ヌクレオチドプローブ(N=2〜25)及びオリ ゴヌクレオチド(N>25)で、天然ヌクレオチドの種々の可能なホモ及びヘテロの合 成の組み合わせ及び順列の全て、合成プリンまたはピリミジン種またはこれらの 擬似物、種々の糖環擬似物、及び広範な種類の代替バックボーン類縁体、限定す るものではないが、ホスホジエステル、ホスホロチオネート、ホスホロジチオネ ート、 ホスホルアミデート、アルキルホスホトリエステル、スルファメート、3'−チオ ホルムアセタール、メチレン（メチルイミノ）、3-N-カーバメート、モルホリノ カーバメート等を含む誘導体及び変種、及びペプチド核酸類縁体を含むもの。 3) (CH)nの形態の炭水化物誘導体。これは天然の生理活性炭水化物を含み、こ れは関連する化合物、例えばグルコース、ガラクトース、シアル酸、いずれもグ ルコシダーゼの阻害剤であるβ-D- グルコシルアミン及びノジョリマイシン、Kl ebsiella pneumoniaの増殖を阻害することが知られている5a-カルバ-2-D-ガラク トピラノースのようなプソイド糖(n=1)、合成炭水化物残基及びこれらの誘導体( n=1)及び高マンノースオリゴ糖、公知の抗生物質ストレプトマイシンを含む天然 に存在するこれらのものの複合オリゴマー順列(n>1)の全てを含む。 4) 天然または合成の有機構造モチーフ。この用語は、生物学的活性を有する 特異的な構造、例えば酵素に相補的な構造を有する有機分子を意味するものと定 義される。この用語は、ファーマコフォアあるいはその代謝物を含む、薬物化合 物の周知の基本構造の全てを含む。これは、細菌細胞壁の生合成を阻害すること が知られている、ペニシリンのようなβ−ラクタム; 抗鬱剤として使用される、 CNS レセプターに結合することが知られているジベンゾアゼピン; 細菌のリボザ イムに結合することが知られているポリケチドマクロリド等を含む。これらの構 造モチーフは、リガンド受容体に対する特異的な所望の結合特性を有することが 一般的に知られている。 5) 天然または合成染料あるいは反応性基を有する写真増幅することができる 残基のようなリポーター要素。前記残基の反応性基はアミニミド構造中に合成に より、あるいは反応スキームに導入することができ、基のレポート機能を阻害せ ずにその基により結合され得るものである。好ましい反応性基は、アミノ、チオ 、ヒドロキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にメチルエステル、酸塩化 物、イソシアネートアルキルハライド、アリールハライド及びオキシラン基であ る。 6) 二重結合あるいは縮重合あるいは共重合することができるその他の官能基 のような重合可能な基を有する有機部分。適当な基としてはビニル基、オキシラ ン基、カルボン酸、酸塩化物、エステル、アミド、ラクトン及びラクタムがある 。例えばR 及びR1について定義したもののようなその他の有機部分も使用するこ と ができる。 7) 高分子表面あるいは構造のような高分子成分。これを上記に概略を示した ような種々の反応性基によりアミニミドモジュールに結合させ、リガンド−レセ プター分子に結合した種の結合に悪影響を及ぼさず、結合された官能基の相互作 用活性が該高分子により決定されあるいは制限されるようにできる。これには多 孔質及び非多孔質の無機高分子成分が含まれ、例えば通常のあるいは逆相クロマ トグラフィー分離、水精製、塗料用顔料等のような種々の用途によく使用される ようなシリカ、アルミナ、ジルコニア、チタニア等がある。また多孔質及び非多 孔質の有機高分子成分が含まれ、例えばタンパク質精製、水の軟化、その他の種 々の用途によく使用されるような、スチレン−ジビニルベンゼンビーズ、種々の メタクリレートビーズ、PVA ビーズ等の合成成分を含む。また天然成分も含まれ 、そのままのあるいは官能化されたセルロース、例えばアガロース及びキチンが 含まれ、またナイロン、ポリエーテルスルホンあるいは上記の任意の物質から形 成されたシート及び中空糸膜が含まれる。これらの高分子の分子量は約1000ダル トンから可能な限り高いものとすることができる。これらは、ナノ粒子(dp=100 〜1000Å）、ラテックス粒子(dp=1000〜5000Å)、多孔質または非多孔質ビーズ( dp=0.5 〜1000μm)、膜、ゲル、肉眼的表面、またはこれらの官能化もしくは被 覆されたものあるいは複合体の形態とすることができる。 Ａ及び／またはＢは、適当な有機部分に対する化学結合、水素原子、または適 当な親電子基、例えばアルデヒド、エステル、アルキルハライド、ケトン、ニト リル、エポキシド等、適当な求核基、例えばヒドロキシル、アミノ、カルボキシ レート、アミド、カルボアニオン、尿素等を含む有機部分、あるいは以下に定義 するＲ基の１つであってよい。さらに、Ａ及びＢは結合して、先の式により定義 された化合物の反復単位の末端に結合した環または構造を形成してもよく、ある いは別々に他の部分に結合されてもよい。 本発明の組成物のより一般化した構造は下記式により定義される。 式中、 a. Ａ及びＢの少なくとも１つは上記に定義したものであり、Ａ及びＢは任意 に互いにあるいは他の化合物に結合されてもよい。 b. Ｘ及びＹは同じでも異なってもよく、それぞれ化学結合または炭素、窒素 、硫黄、酸素またはこれらの組み合わせの１以上の原子を表す。 c. R 及びR'は同一でも異なってもよく、それぞれＢ、シアノ、ニトロ、ハロ ゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分岐鎖アルキル、炭素 環式アリール、及びその置換またはヘテロ環式誘導体を表し、R 及びR'は隣接す るｎ個の単位において異なってもよく、それらが結合する炭素原子について選択 された立体化学配置を有することができる。 本明細書において使用する直鎖または分岐鎖アルキル基の用語は、任意の置換 または非置換の非環式炭素含有化合物を意味し、アルカン、アルケン及びアルキ ンを包含する。30個までの炭素原子を有するアルキル基が好ましい。アルキル基 の例は、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブ チルまたはtert- ブチルのような低級アルキル; コチル、ノニル、デシル等のよ うな高級アルキル; エチレン、プロピレン、プロピルジエン、ブチレン、ブチル ジエン等のような低級アルキレン; 1-デセン、1-ノネン、2,6-ジメチル-5- オク テニル、6-エチル-5- オクテニルまたはヘプテニル等の高級アルケニル; 1-エチ ニル、2-ブチニル、1-ペンチニル等のアルキニルを含む。当業者であれば、多数 の直鎖及び分岐アルキル基を知っており、それらは本発明の範囲内にあるもので ある。 さらに、そのようなアルキル基は、その中の１以上の水素原子が官能基により 置き換えられた種々の置換基を含み得る。官能基としては、限定するものではな いが、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、アミド、エステル、エーテル、及 びハロゲン（フッ素、塩素、臭素及びヨウ素）等がある。具体的な置換アルキル 基は、例えばメトキシ、エトキシ、ブトキシ、ペントキシ等のアルコキシ、例え ば1,2-ジヒドロキシプロピル、1,4-ジヒドロキシ-1- ブチル等のようなポリヒド ロキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリ エチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ等; プロパン酸、ブタン酸またはペンタン酸基等、ホルムアミド、アセタミド、ブタ ンアミド等、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等、クロロホルミル、ブ ロモホルミル、1,1-クロロエチル、ブロモエチル等、またはジメチルまたはジエ チルエーテル基等であり得る。 本明細書で使用する約20個までの炭素原子の置換及び非置換炭素環式基は、環 状炭素含有化合物であり、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル、アダマンチル等を含む。この環式基は、その中の１以 上の水素原子が官能基により置き換えられた種々の置換基を含み得る。そのよう な官能基としては、上記したもの及び上記の低級アルキル基が挙げられる。本発 明の環式基はさらにヘテロ原子を含んでもよい。例えば、特定の態様においては 、R2はシクロヘキサノールである。 本明細書で使用する置換及び非置換アリール基は、共役二重結合の系を有し、 通常は６またはそれより多い偶数の(pi)電子を含む炭化水素環を意味する。アリ ール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、アニシル 、トルイル、キシレニル等が挙げられる。本発明においては、アリールはさらに アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、及びヘテロアリール基、例え ばピリミジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、安息香酸、トルエンもし くはチオフェン等を含む。これらのアリール基も任意の数の種々の官能基で置換 されていてもよい。上記した官能基に加え、置換アルキル基及び炭素環式基に関 しては、アリール基上の官能基はニトロ基であってもよい。 上記したように、R2はアルキル、炭素環式またはアリール基の任意の組み合わ 仕も表してもよく、例えば1-シクロヘキシルプロピル、ベンジルシクロヘキシル メチル、2-シクロヘキシルプロピル、2,2-メチルシクロヘキシルプロピル、2,2- メチルフェニルプロピル、2,2-メチルフェニルブチル等である。 d. Ｇは化学結合、または４級窒素に対する結合のための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位内で異なってもよい。 d. Ｇは化学結合、または４級窒素に対する結合のための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位内で異なってもよい。 e. ｎは1 以上である。 好ましくは、Ｇが化学結合である場合、Ｙは４級窒素に対する結合のための末 端炭素原子を含み、またｎが１でＸ及びＹが化学結合であるときは、R 及びR'は 同じであり、Ａ及びＢが異なり、１つが水素またはＲではない。また、Ａが置換 ベンゼン環である場合にはメタ位はSO2NH2基で置換されておらず、ｎが１のとき ＸはC-C 結合でありR及びR'は一緒にトリメチル置換ピリジン環を形成する。 本発明の１つの態様においては、Ａ及びＢの少なくとも１つは有機または無機 高分子表面を表す。好ましい高分子表面の例としては、シリカ及びアルミナのよ うなセラミック、多孔質及び非多孔質ビーズ、ラテックスのようなポリマー等で 、ビーズ、膜、ゲル、肉眼的表面又はこれらの被覆されたものあるいは複合体も しくはハイブリッドの形態にあるものが挙げられる。この官能化表面は以下のよ うに表される。 本発明の別の態様においては、ＡとＢの上記の役割が逆であり、下記に示すよ うにＢが上記のリストから選択された置換基でありＡが官能化表面を表す。 本発明の好ましい３番目の態様においては、Ａ、Ｂのいずれかまたは両方がフ リーラジカル重合または共重合できる１以上の二重結合を含んでおり、非キラル またはキラルオリゴマー、ポリマー、コポリマー等を形成し得る。 本発明の別の態様は構造： を有する組成物に関する。式中、Ａ、Ｙ、Ｒ、R1及びＧは上記に定義した通りで あり、Ｗは-Hまたは-H2X- でありX はアニオン、例えばハロゲンまたはトシルア ニオンである。 本発明のさらに別の形態は構造: を有する脂質擬似組成物に関する。式中、Ｑは化学結合；水素；親電子基；求核 性基；Ｒ；アミノ酸誘導体；ヌクレオチド誘導体；炭水化物誘導体；有機構造モ チーフ；リポーター要素；重合可能な基を含む有機部分；高分子成分；または置 換基X(T)もしくはX(T)2 であり、Ｒはアルキル、炭素環式、アリール、アラルキ ルまたはアルカリール基またはその置換もしくはヘテロ環式誘導体であり、Ｔは 12〜20の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素であり、その炭素原子のいくつか は酸素、窒素または硫黄原子または芳香族環により任意に置換されていてもよく 、但し少なくとも２つのＴ置換基が組成物の構造中に存在する。 以下の記載においては、R 及びR1の定義からの基を示すのにRn(nは整数である )を使用する。 本発明のもう１つの形態は構造： または を有する官能化ポリマーに関する。式中、 a. Ｘ及びＹは連結基であり、 b. Rln またはR'ln(nは整数)はそれぞれアルキル、シクロアルキル、アリー ル、アラルキル及びアルカリールを表し、 c.（表面）は高分子成分を表し、 d. ｎは１以上である。 これらの官能化ポリマーは、例えば、末端基を表面に結合するために知られて いる方法により、あるいはモノマー単位を表面に結合しその後ポリマーを形成す ることにより製造することができる。 本発明は、アミニミド官能性支持体を製造する種々の方法も包含する。１つの 方法は、OH、NHまたはSHのペンダント部分を含むポリマーまたはオリゴマーを、 式: （式中R1及びR2はそれぞれアルキル、炭素環式、アリール、アラルキルまたはア ルカリールを表し、R3はアミノ酸誘導体；ヌクレオチド誘導体；炭水化物誘導体 ；有機構造モチーフ；リポーター要素；重合可能な基を含む有機部分；または高 分子成分である）の化合物と反応させ、反応させたポリマーまたはオリゴマーを 支持体上に被覆してその上にフィルムを形成し、被覆された支持体を加熱してフ ィルムを架橋させる段階を含む。 別の方法は、多官能性エステル及び多官能性エポキシドの混合物を支持体上に 被覆してその上にフィルムを形成し、被覆された支持体を1,1'‐ジアルキルヒド ラジンと反応させてフィルムを架橋させる段階を含む。 第３の方法は、アミニミド官能性ビニルモノマー、二官能性ビニルモノマー及 びビニル重合開始剤の混合物を支持体上に被覆してその上にフィルムを形成し、 被覆された支持体を加熱して架橋フィルムを形成する段階を含む。 上記の方法により製造されたアミニミド官能化支持体は本発明の別の形態であ る。 上記に概略を示した合成法及び以下に記載するものを用いてアミニミドの骨組 みを多くの方法で誘導化することができることで、結合相互作用の特異的なタイ プが形成されることにより、特異的な分子実体を認識することができる構造の大 きな群が得られる。即ち、下記に示すアミニミドは原則として、下記の相互作用 、フェニル基が関与するπ−スタッキング；水素結合；アニオン性窒素が関与す る酸−塩基相互作用；４級窒素が関与する塩架橋；嵩高いイソプロピル置換基に よる立体相互作用；及び炭化水素鎖が関与する疎水性相互作用を行うことができ る。 キラル認識 「キラル認識」は、それによりキラル鏡像体が、キラル鏡像体として純粋なキ ラルターゲットあるいは認識試薬に対して特異な結合エネルギーを示すプロセス である。この試薬を表面に結合し、クロマトグラフィーにおける使用のためのキ ラル静止相(CSP)を生成し、あるいはラセミターゲットとともにジアステレオマ ー複合体を形成するのに使用することができる。これらの複合体は異なる物理化 学的特性を有し、これにより標準的なユニットプロセス、例えば分別結晶化を用 いてこれらを分離することができる。 CSP で認識プロセスが起こるためには、1)吸収及び2)鏡像体間のエネルギーの 分化の２つの段階が必要である。鏡像体と表面との間の絶対的結合エネルギーが 結合の強度を決定する。複合体間のエネルギーの差が選択性を決定する。これを 下記のダイアグラムに示す。 鏡像体Ｒ種とＳ種のCSP との相互作用は、「３点相互作用」であると考えられ る。これは結合あるいは会合の実際の３つの点が必要であることを意味するもの ではなく、ジアステレオマー複合体中の誘引あるいは反発相互作用の任意の３種 が鏡像体を区別する（認識する）ことに役立ち得るということを意味する。複合 体間のより強い区別（認識）は、２つのキラル種間の水素結合、イオン性相互作 用、双極子相互作用、疎水性、pi-pi 相互作用、及び立体相互作用を含む、誘引 及び／または反発相互作用の複数の組み合わせにより促進される。これらの相互 作用の数が多くなりそのタイプが変化すればするほど、得られる複合体間のエネ ルギー差及び相互作用あたりの「認識」の程度がより大きくなる。 「３点相互作用」 このような３点相互作用に参加できる相互作用の可能性のある形態を、鏡像体と して純粋なアミニミドについて以下に記載する。 さらに別の例として、認識ターゲットと特定の支持されたアミニミドの間での 可能な相互作用を以下に示す。特定のキラルアミニミドの合成のための実験手順 は下記に示す。 4.4.2 種々のサイズの配列を生成するアミニミドサブユニットの 連続的なカートネーション ターゲット分子との予測可能な結合相互作用を行うことができる官能基を有す るアミニミド構築ブロックを選択し、上記に広範に記載したもののような合成法 を用いて構築ブロックのカートネーション（結合）を行うことにより、選択され た本来のオリゴマーあるいはポリマー、例えばペプチド、ポリペプチド、オリゴ ヌクレオチド、炭水化物、並びにその３次元的構築構造がアミニミド含有骨組み 及び側鎖の種々の組み合わせにより模倣され得るその他の任意の生物学的活性種 を模倣するアミニミドサブユニットの配列を構築することが可能である。これは 、広範な種類の側鎖認識基置換基、例えば限定するものではないが、天然アミノ 酸の側鎖に見られる置換基; プリン及びピリミジン基、並びにそれらの誘導体及 び変種; 天然及び合成炭水化物認識基、例えばシアル酸; 既知の薬理活性を有す る有機構造を含む基、例えば細菌細胞壁生合成の有効な阻害剤として知られるβ ラクタム抗生物質部分等を使用して行い、高度に特異的な活性を有する構造を製 造することができる。これらの部分は、骨組みに沿って位置特異的な様式で結合 し、配列し、間隔を空けることができ、前記骨組みの基本的な幾何構造、間隔、 剛性、及びその他の特性は、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチドあるい は炭水化物に見られるような天然の骨組みを機能的に模倣するように設計し、局 所的に調整することができ; あるいは単に骨組みに対してと互いに対しての適当 な構造的関係にこれらの側鎖認識基の配列あるいは組み合わせを配置するのにの み役立つものとして、高度に特異的で選択的な活性を有する種を製造することも できる。さらに、アミニミド結合の特性の本来の加水分解及び酵素安定性、及び その溶解性のために、これらの設計された官能性分子は本来の種のものより良好 な安定性と薬物動力学特性を有することになる。化学的な一体化モジュール方式 により、比較的少数の互換可能な反応性モジュール及びプロトコルを使用して成 分サブシステムを合わせることにより、電子デバイスの設計に類似した方法で、 この広範な分子の構築を行うことができる。この概略を下記に図で示す。 当業者には、本明細書に具体的に開示されていないが、それにより意図される その他の組成物及びその組成物を製造するための方法は明らかであろう。そのよ うなその他の組成物及び方法は、本発明の範囲及び概念の中にあるものと考えら れる。従って、本発明は本明細書中に開示した具体的な態様の記載により限定さ れるものではなく、後記の請求の範囲のみによって限定されるものである。 スペーサーで連結されたヒドラジン等価物として一般的な「塩基」（プリンま たはピリミジン）をアミニミド骨組みに導入することについて、一般的な概念を 以下に説明する。実施例は塩基を認識基として使用しているが、この基は炭水化 物、ファーマコフォア部分、あるいは設計された合成の認識要素であってもよい ことに留意すべきである。 マルチサブユニットアミニミドの特定の合成について概略を以下に示す。 4.4.2.1 アシル化／アルキル化サイクルによるアミニミドサブユニットの カートネーション この合成には以下の段階が含まれる。 1. アミニミドを生成するアシル化剤及びアルキル化剤の両方として働き得る 分子により、上記に記載したように製造されたキラルヒドラジニウム塩のアシル 化を行う。BrCH2COCl 及び他の二官能化学種、例えばブロモアルキルイソシアネ ート、2-ブロモアルキルオキサゾロン等を上記の反応条件下にアシル化剤として 使用できる。 2. 上記反応からの生成物を、前記したものと同様の反応条件下に、非対称二 置換ヒドラジンとさらに反応させてアミニミドヒドラジニウム塩のジアステレオ マー混合物を形成する。 3. 上記段階2で製造されたジアステレオマーを、例えば分別結晶化あるいは 当業者によく知られた技術を使用するクロマトグラフィーにより単離する。 4. 段階3からの所望のジアステレオマーを、上記段階1に挙げたものと同様の 、ダイマー型の構造を形成する二官能アシル誘導体によりアシル化する。 5. 段階2、3及び4を所望の回数だけ繰り返し、所望のアミニミドサブユニッ ト配列を構築する。 6. 所望により、例えばアセチルクロリドのようなアシル化剤との反応により 、前記の組み立てられた配列をキャップする。 上記の反応の全てについての実験条件（例えば、反応溶媒、温度及び時間、及 び生成物の精製方法）は前記したものであり、当分野でよく知られており、実施 されているものである。より低分子量の生成物を成功裏に与えた条件下に反応を 行う場合、生成物の分子量が増加する（例えば上記段階５において）に従って、 溶解度及び反応速度の問題が生じ得る。ペプチド合成の分野で周知のように、こ れらの問題はおそらくコンホメーション（折り畳み）効果及び凝集現象によるも のであり、関連するペプチドの場合において効果を発揮する手順がアミニミドカ ートネーションの場合にも非常に有用であると考えられる。例えば、DMF あるい はN-メチルピロリドンのような反応溶媒、尿素のようなカオトロピック（凝集分 解）剤は、生成物の分子量が増加する場合の反応性の問題を緩和するのに有用で あると考えられる。 4.4.2.2 アルキル化／アシル化サイクルによるアミニミドサブユニットの カートネーション この合成には以下の段階が含まれる。反応を行う実験条件は上記のカートネー ションスキームの対応する段階について記載したものと同様である。 1. 上記に概略を示したように製造された非対称二置換ヒドラジドを、アルキ ル化剤及びアシル化剤の両方として働き得る分子によりアルキル化し、アミニミ ドのラセミ混合物を形成する。先と同様にBrCH2COCl の使用を以下に示すが、他 の二官能化学種、例えばブロモアルキルイソシアネート、2-ブロモアルキルオキ サゾロン等も使用できる。 2. 上記からのラセミ体を非対称二置換ヒドラジンと反応させてヒドラジドを 形成する。 3. 上記の前段階からのラセミ修飾物を分割する。 4. 段階3からの生成物を、上記段階1で使用したものと同じでも異なってもよ いアルキル化及びアシル化できる二官能分子によりアルキル化してジアステレオ マーアミニミドの混合物を生成する。 5. 示すように、段階4からのジアステレオマーを適当な非対称二置換ヒドラ ジンと反応させてジアステレオマーヒドラジドを生成する。 6. 上記したようにジアステレオマーを分離する。 7. 段階4、5及び6を繰り返し、アミニミドサブユニットの所望の配列を構 築する。 8. 所望により、例えば臭化メチルを使用して前記配列をキャップし、例えば 以下に示すような配列を形成する。 4.4.2.3 エポキシドの存在下でのエステルのヒドラジン分解を使用した アミニミドサブユニットのカートネーション この合成には以下の段階が含まれる。反応を行う実験条件は上記に示した。 1. 1,1-非対称二置換ヒドラジンのエポキシドとの反応によりアミニミンを生 成する。反応はキラルエポキシドについて下記に例示する（このキラルエポキシ ドは例えばシャープレスエポキシ化により製造することができる）。 このアミニミンは通常は単離せず、下記の反応に直接使用する。 2. 上記アミニミンをエステル−エポキシドと反応させてアミニミンを得る。 上記のジアステレオマーアミニミドの混合物及び下記のエステル−エポキシドに ついては、下記のものが得られる。 3. 上記のようにジアステレオマーアミニミドを分離する。 4. 所望のジアステレオマーアミニミドを非対称二置換ヒドラジンと反応させ てジアステレオマーアミニミド−アミニミンを形成する。 5. 各段階で適当なヒドラジン及びエポキシ−エステルを使用して上記段階2 、3及び4を繰り返し、所望のアミニミド配列を製造する。 6. 所望により、例えば酢酸メチルのような単純エステルでアシル化して最終 配列を「キャップ」し、示したような設計されたアミニミドリガンドを製造する 。 4.4.2.4 α−ヒドラジニウムエステルあるいはカルボン酸の カートネーション この合成には以下の段階が含まれる。反応を行う実験条件は上記に示した。 1. キラルであることにおいて純粋なヒドラジニウム塩（上記のようにして製 造した）をアルコール溶媒中でNaOMe のような強塩基で処理し、イミノアニオン を生成する。 2. 示すように、α−ヒドラジニウムエステル（やはり上記のようにして製造 した）を、適当にブロックした段階１からのイミノアニオン含有混合物に加え、 ヒドラジニウム−アミニミドを生成する。 上記式中、B1は適当な保護基であり、例えばBOC(t-ブチルカーバメート)であ り、これはこの目的に特に適しており、酸加水分解により容易に開裂でき、また BOC より安定であるが酸加水分解により開裂される2,4-ジクロロベンゼンカーバ メート、あるいは希釈酸によりBOC よりも容易に開裂される 2-(ビフェニリル) イソプロピルカーバメート、塩基によるβ−脱離により開裂されるFMOC（9-フル オレニルメチルカーバメート）、酢酸中での亜鉛による還元で開裂されるイソニ コチニルカーバメート、トリフルオロ酢酸により容易に開裂される1-アダマンチ ルカーバメート、酸加水分解により開裂されるがBOC よりやや安定な2-フェニル イソプロピルカーバメート、酸加水分解により容易に開裂されるイミン及びエナ ミン、水中であるいはフッ素イオンの存在下に加熱することにより開裂されるモ ノ及びビストリアルキルシリル誘導体、緩酸加水分解により開裂されるホスフィ ンアミド及びある種のスルフェンアミド、強酸加水分解により開裂されるアルキ ルスルホンアミド等である。 3. B1を除去した後、段階1及び2を必要回数だけ繰り返して所望のアミニミド 配列を得、その後単純エステルをアシル化剤として使用して「キャップ」段階を 行う。 あるいは、前記α−ヒドラジニウムカルボン酸は、上記したように室温でMeOH /H2O中においてLiOHで前記エステルを処理することにより得、DCC あるいはその 他の試薬により促進される縮合反応を使用して互いに結合することができる。慣 用のペプチド合成に使用される保護基がこの場合においても有用であると考えら れる。 代替的な方法は、置換ヒドラジドの配列をカートネートし、所望の側鎖置換パ ターンを有するリガンドを得、次に複数のアルキル化を同時に行い全てのヒドラ ジド基をアミニミドに変換し、次いで中和することである。下記に概略を示すこ の方法ではキラル中心の立体化学的制御ができず、その結果生成する各アミニミ ド中心はラセミ混合物として存在することになる。しかし、ヒドラジドオリゴマ ー自体は、実際に有用な結合リガンドとして使用できる。 反復ヒドラジド同族化及びその後のアルキル化によるヒドラジニウムをベース とする骨組みの組み立ての代表的な例を下記の実施例に記載する。 4.4.3 アミニミド含有ペプチド及びタンパク質の合成 高分子量化学種の困難な反応を扱うための技術を含む、上記に概略を示した手 順の１つを使用して、化学合成によりアミニミドサブユニットをポリペプチドの 任意の位置に導入することができる。得られるハイブリッド分子はもとの分子と 比較して改善された特性を有し、例えばアミニミド基はもとの対応するものより も高い加水分解及び酵素的安定性をハイブリッド分子に与えることができる。 アミニミド修飾ペプチドの合成の例として、メリフィールド固相合成支持体に 結合したペプチドの、アミニミド含有分子でのアルキル化による修飾を下記に示 す。 部分Ｂが別のアミニミド及び天然あるいは非天然アミノ酸サブユニットを例え ばアシル化反応により結合するのに使用できる官能基を含む場合には、上記に概 略を示した実験手順を使用して複合体ハイブリッド構造を得ることができる。 4.4.4 オリゴヌクレオチド擬似物の合成 先に記載したように、核酸に結合する性質を有する分子の構築及び応用に多く の関心が集中していた。この分野の研究において、1)一連の天然または設計され た塩基を、天然核酸に対する強固な結合が観察されるような様式で支持する合成 骨組みの能力、2)グアノシン、シトシン、チミジン、アデノシンあるいはウリジ ン以外の設計されたまたは天然の塩基が他の天然塩基またはヌクレオチドに効率 的に結合（ハイブリダイズ）するための要件に関する膨大な量の知識が蓄積され てきた。非天然あるいは修飾塩基でさえも、有効な骨組みから展開されていれば 効率的なハイブリダイゼーションを示すことが実証されている。本明細書に開示 する我々の戦略は、天然及び／または非天然の塩基(例えばチミン、グアニジン 、5-フルオロウラシル(5FU))をアミニミド骨格に付加し、アンチセンス鎖、即ち ヌクレオチド擬似物を生成することである。得られる結合及び骨格は、塩基、酸 及びタンパク質分解／リン酸分解活性に対する耐性において優れている。塩基は 適当なスペーサーを使用して結合することができ、置換幾何構造の立体化学及び 区分(periodiocity)及び骨格の骨組みの剛性は、塩基が幾何学的に並べられ、展 開されて、その目的とする相手とハイブリダイズするのに最適な塩基の配置及び 方向を与えるように設計することができる。 アミニミドオリゴヌクレオチド擬似物は、上記に概略を示したアミニミド形成 及びカートネーション化学を使用して製造することができ、適当なスペーサーを 介して骨格に側鎖置換基として結合した天然あるいは合成塩基を有するアミニミ ド骨格を製造することができ、即ち、上記の構造の一般式におけるR 及びR'は、 塩基−スペーサー基形成を示すものである。 これは以下の全体的合成スキームにより行うことができる。 1. 塩基官能化ヒドラジンを使用して連続的なアシル化／アルキル化反応を行 う。これはアシル化／アルキル化の場合について以下に概略を示す。 Ｉ．塩基官能化ヒドラジンを用いた連続的アシル化／アルキル化反応 II．連続的エポキシド／エステル／ヒドラジン反応 ａ．塩基官能化ヒドラジンを有する二官能エポキシド-エステル IIb．塩基官能化カルボキシエステル-ヒドラジン または、以下に概説するように、塩基官能化ヒドラジンの混合物を用いて一緒に 共同的な様式(concerted mannner)でこれらの反応を実施して、活性についてス クリーニングし得るランダムなオリゴヌクレオチド配列を作出することができる ：ａ） ｂ） ４．４．５ 炭水化物擬似物の合成 先に述べたように、炭水化物は生命の過程（例えば、細胞認識、免疫、胚発生 、発癌および細胞死）を統率するのに必要な大量の情報をコードするために要す る恐ろしく複雑な構造を有する、生体系の構成成分としてますます見られつつあ る。この情報は、特定の炭水化物の詳細な３次元トポロジー形態によって媒介さ れる高度に特異的な結合相互作用により保有され、使用される。これらの成分を 制御された様式で種々の配列に配置し、連結することができることは、大きな価 値がある。これは、官能化シアル酸基を含有するランダムビニルコポリマーにつ いて実施されたように（これらコポリマーはヘマグルチニン結合を抑制すること が示された）(J．Am．Chem．Soc.，113，686，1991)、炭水化物認識基をオリゴ マー骨格に沿って連結することによって、または、適切なスペーサーを用いて適 切な構造足場上に多数の炭水化物基を、標的に選択的に結合できるような様式で 空間中に配向されるように、配置することによって実施することができる（例え ば、J．Am．Chem．Soc.，113，5865，1991; 同 5865 参照）。アミンイミド誘導 炭水化物擬似物を、エポキシド基、エステル基、ヒドラジン基またはアルキル化 基等の官能基を有する炭水化物誘導体から合成することができる。これらの官能 基は、上に概略を述べたアミンイミド形成および連結反応と両立するもので、し たがって正確に制御された様式で炭水化物が基本足場に結合される、または骨格 に沿って配列されるのを可能とする。このような炭水化物誘導体の合成の例を以 下に概説する。 アミンイミド含有分子の炭水化物擬似物合成 ４．４．６ ファーマコフォア(pharmacophore)擬似物の合成 背景 天然のリガンドまたは基質の、受容体または酵素、ヌクレオチドもしくは炭水 化物の活性部位への結合を支配する物理的原理は、非ペプチド、非ヌクレオチド および非炭水化物化合物（競合的インヒビターまたはアゴニスト）の結合を支配 する原理と全く同じである。リード(lead)または原型として公知の生物的に活性 な化合物を修飾し、次にその構造的同族体(conger)、相同体および類似体を合成 し、試験することは、新規な治療剤開発のための基本的な戦略である。この方法 の幾つかの有利な点は: − これらの修飾された誘導体は、原型の生理特性に最も類似した生理特性を 有する確立が無作為に試験されものよりも高い、 − 薬理学的により優れた作用物質を獲得する可能性 − 新規薬物の経済的な製造 − 構造−活性関係が確定できて、さらなる開発の助けとなる、 である。 すべての薬物発見プログラムの目的は：(a)効力、特異性、安定性、薬理学的 持続時間、毒性、投与の容易性および製造コストにおいてより望ましい特性を有 する薬物を得ること、および(b)薬理作用を与える、分子の特徴の発見である。 ファーマコフォアという用語は、薬理作用を与えるこれらの重要な特徴を記述す るために用いられている。 生物学的に活性な化合物、例えばタンパク質またはポリペプチドを、樹脂また はガラス表面等の固相支持体に結合させる幾つかの技術が存在する。これらの結 合された化合物は多様な抑制活性を示す。これは、結合された分子が移動性の部 分的喪失にもかかわらず結合特性を保持しうることを示している。 特異的な公知の活性様式を示す多様な一般的ファーマコフォアが知られている 。例えば、細菌の細胞壁を損なうβ-ラクタムアクチバクテリック(actibacteric ); 向精神薬または抗コリン作動薬として作用しうるピペリジンおよびペペリジ ン；および刺激剤としてのキサンチンである。下記の一般的反応式は、種々のア ミンイミドポリマー骨格へ包含するためのファーマコフォア分子の合成の概略を 示す。下記の反応式は一般的なアプローチの概略を示す： ポリマーをホモジニアスになるように配置する、つまり全ポリマーが同一モノ マーから作られるようにする、または、ポリマーをヘテロジニアスになるように 配置する、つまりポリマーを任意の異なる配列のモノマーを用いて作ることが、 制御可能な様式でできる。リンカー、すなわちファーマコフォア部分をアミンイ ミドポリマーの第四級窒素に結合する分子断片の長さは、種々の長さと形を取り うる。例えば直鎖状アルキル鎖等であるが、これだけに限定されない。そうであ るから、骨格ポリマー上のファーマコフォアの配置および幾何学的立体配置は制 御可能である。 下記の図はこの方法の説明となるファーマコフォアの一般的例である： ４．４．７ キラルアミンイミド含有モノマーの合成および重合 上記アミンイミド構造体の多数の、重合して新規な巨大分子をもたらすことが でき、種々の高度に技術的な適用において有用な、モノマービルディングブロッ クへの変換が意図されている。以下の合成方法は新規物質の生産に非常に有用で あると予想される。 (a) ビニルアミンイミドの遊離基重合 上に概説した手順にしたがって、下記の一般構造を有するキラル（およびアキ ラル）ビニルアミンイミドモノマーを容易に調製することができ、そしてそのモ ノマーを当分野の技術で周知の実験手順による遊離基重合に用いて多数の新規な ポリマー物質を作出することができる。 好ましい遊離基重合に有用な他のモノマー構造体は以下のものを含む。すなわ ち、架橋されてより剛性の構造となりうるポリマー鎖を生ずる構造体である。上 に概説した合成手順を用いて、下記のモノマーを調製することができる。そして 、標準的重合技法を用いて、重合／架橋反応を実施することができる。例えば、 Practical Macromolecular Organic Chemistry，Braun，Cherdron およびKern著 、K．Ivin 翻訳、第3版、Vol Z，Harwood Academic Publishers，New York，Y.Y ．1984参照。 上記のモノマーを他のアルケンまたはジエン（これらは市販されているし、ま たは標準的合成反応および手法を用いて容易に合成される）と重合し、新規な構 造体および分子認識特性を有するコポリマーをもたらすことができる。 (b) アミンイミド含有巨大分子を生ずる縮合重合 制御された大きさの種々の新規ポリマーを作出するため、アミンイミド形成分 子の連続的縮合を用いることができる。二量体エポキシドおよびエステルを用い る例を以下に示す。三量体およびより複雑なエポキシドおよびエステルを用いる 過程もまた意図されている。これらの重合を実施する実験条件（生成物の分子量 増大等の実験上の困難を解決するための技法を含む）は、上に記述されている。 または、αカルボキシエステル誘導体化ヒドラジン（上に概説するように調製 ）をキラルエポキシドと反応させることにより縮合重合を実施して、下記の新規 ポリマーを作出することができる： 例えばシリカのような支持体上に固定された分子を用いて重合反応を実施する場 合は、特異的分子認識の可能な支持体が作出される。そのような支持体の例を以 下に示す： ４．８．８ 脂質擬似物 薬物投与のためのデリバリー系として大きい有用性をもつ両親媒性の界面活性 物質として、一本の長鎖炭化水素基を含有するアミンイミド結合体構造体を用い ることができる。アミンイミド部分への「認識基」の結合は、新油性構造体（例 えば細胞壁膜）に高度に適合し、またそれ自身が水中でミセルの表面に突き出し ている、または「陳列された」認識基を有するミセル構造を形成する物質をもた らす。これは、下記の一般的反応式で表すことができる： これら結合体の合成の例を以下の示す。 二分子層膜構造を作ることのできる２つの長鎖アルキル基を有するアミンイミ ド構造体が本発明の好ましい態様である。両親媒性基上の二重尾部の存在により 、これらの分子は、ミセルよりも、細胞壁膜に見いだされる構造のような連続的 二分子層膜構造を形成することを取る。そのため、これらの分子は「細胞壁をま ねる」成分として機能しうる。これを反応式により以下に説明する： これらのユニークな化合物の多くの用途には、細胞壁由来の生物的に活性な分 子の単離および安定化、両親媒性巨大分子（例えば、受容体、酵素、等）の単離 および精製のためのアフィニティークロマトグラフィー担体の構築、および薬物 の効果的なデリバリー-投与が含まれる。 １つの好ましい脂質擬似物の構造を以下に示す。置換基Ｒは、生物的受容体ま たは酵素のリガンドの構造体を含む、種々の大きさの種々の構造体から選択でき る。置換基の好ましい組合せは、Ｒ1およびＲ2として立体的に小さい基およびＲ 3として上記のＡまたはＢのような基を包含する。長鎖アルキル基は長さが４〜3 0個の炭素原子である。基Ｘは、Ｃ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＰおよびＳｉからなる群 より選択される原子から成るリンカーである。 上に示す界面活性構造体の更なる好ましい変形は、以下の通りである： 上記の構造体において、Ｘはリンカー基（例えばＣＨ）である。置換基Ｒの１ つまたは２つ以上は上記の構造体ＡおよびＢよりなる群から選択され、残りの置 換基は好ましくは立体的に小さい基、例えばＨまたはＣＨ3である。さらに別の 望ましい両親媒性構造体を以下に示す。置換基の構造は上に掲げたものと同様で ある。 脂質擬似物は後述の実施例で説明する。 ４．４．９ 特異的分子認識が可能なアミンイミド含有巨大分子構造体の組み立 て 本発明の１つの態様において、アミンイミド分子ビルディングブロックを使用 して、特異的分子を認識可能な新規な巨大分子構造体（「インテリジェント巨大 分子」）を構築することができる。この「インテリジェント巨大分子」は、下記 の一般式で表すことができる： Ｐ−Ｃ−Ｌ−Ｒ 式中、Ｒは分子認識が可能な構造体であり； Ｌはリンカーであり； Ｐは支持体プラットフォーム(supporting platform)として働く巨大分 子構造体であり； Ｃは、Ｐを囲むコーティングとして働くポリマー構造体である。 構造体Ｒは、天然のリガンド、または生物的リガンド-受容体、または上記の ようなそれらの擬似物でありうる。 リンカーＬは化学結合、または上に記載のリンカー構造体の１つ、またはアミ ノ酸、アミンイミドモノマー、オキサゾロンから誘導される原子鎖等のサブユニ ットの配列でありうる。 ポリマーコーティングＣは、共有結合または「収縮ラッピング(shrink wrappi ng、」、すなわち、表面をコーティング重合に付した場合にもたらされる当業者 に周知の結合、により支持体プラットフォームに結合していてもよい。このコー ティング要素は: 1）厚さが10〜50オングストロームの薄い架橋ポリマーフィルム； 2）制御された微孔性および可変の厚さを有する架橋ポリマー層; または 3）制御された微孔性ゲル でありうる。支持体プラットフォームが以下に述べるように微孔性粒子または膜 である場合、制御された微孔性ゲルは支持体プラットフォームの多孔性構造を完 全に充填するように作成することができる。ポリマーコーティングは、コーティ ング架橋の性質および程度、重合開始剤、溶剤、反応物の濃度、等の種々の反応 パラメーターおよび温度、攪拌、等の他の反応条件を当業者に周知の方法で注意 深く制御することにより、制御された様式で構築することができる。 支持体プラットフォームＰは、直径(dp)が100オングストロームから1000ミク ロンの薄膜物質、ラテックス粒子(dp 0.1〜0.2ミクロン）、微孔性ビーズ(dpl〜 1000ミクロン）、多孔性膜、ゲル、繊維、または連続した巨視的表面でありうる 。これらは、シリカ、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリスルホン、アガロ ース、セルロース、等の市販されているポリマー物質、または以下に記述するよ うな合成アミンイミド含有ポリマーである。 アミンイミドを基礎とする構造を有する要素Ｐ、Ｃ、ＬまたはＲのどれもが、 上記アミンイミドを基礎とする構造の前駆体を含有するその要素の形態から誘導 される。上記の多サブユニット認識剤は、標的設定治療剤、ドラッグデリバリー システム、アジュバント、診断薬、キラル選択剤、分離系、および希望どおりの 性質を有する触媒(tailored catalysts)の開発に非常に有用であると思われる。 本明細書において、「表面」、「基質」および「構造」という用語は、上に定 義するように、Ｐ、Ｃに結合したＰ、または、ＣおよびＬに結合したＰをさす。 したがって本発明の別な側面は、コポリマー化された形態で１〜99部の遊離基 的に重合可能なアミンイミド基を含有するモノマー; 98部までの、遊離基的に付 加重合可能なコモノマー; および約１〜50部の、少なくとも１つの架橋性モノマ ーを含有する３次元架橋ランダムコポリマーに関する。 このコポリマーに使用するコモノマーは水溶性でも水に不溶性でもよく、そし て、このコポリマーは水不溶性ビーズ、水不溶性膜、またはラテックス粒子に成 形される。または、電気泳動ゲルとしての使用に適する膨潤水性ゲルとすること もできる。 このコポリマーは、好ましくは以下のものの反応生成物である。すなわち、１ から99部の、(1)少なくとも３つのエポキシ基、(2)少なくとも３つのエステル基 、(3)少なくとも１つのエポキシ基および少なくとも２つのエステル基、および( 4)少なくとも１つのエステル基および少なくとも２つのエポキシ基よりなる群よ り選ばれるクラスター部分を含有する縮合-重合可能なモノマー; １から99部の 、(1)少なくとも２つのエステル基、(2)少なくとも２つのエポキシ基、および(3 )少なくとも１つのエステル基および１つのエポキシ基よりなる群より選ばれる クラスター部分を含有する第２の縮合-重合可能なモノマー; およびモルを基準 として実質的にエポキシ基の合計モル含量に等しい量の1,1-ジアルキルヒドラジ ン、である。 4.4.9.1 アミンイミド含有支持体物質 クロマトグラフィーおよび他の用途に使用される市販の、または容易に獲得で きるクロマトグラフィー支持体物質および他の組立材料(fabricated material) を、希望どおりの性質を有するアミンイミド部分を用いて化学修飾によって誘導 体化し、特定分子構造を認識できる新規物質を作出することができる。 これらは下記の一般構造によって表される: および 上記の構造において、Ａはアミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタ ンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、炭水化物、 治療剤に関連する分子構造、代謝物、染料、写真的に活性な化学物質、並びに所 望の立体、電荷、水素結合または疎水性要素を有する有機構造体よりなる群から 選択される；ＸおよびＹは、化学結合、またはＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓの組から選択 される原子からなる群である；Ｒ1およびＲ2はアルキル、炭素環、アリール、ア ラルキル、アルカリール、および好ましくは天然に存在するアミノ酸の側鎖を模 倣した構造よりなる群より選択される。 多数のアミンイミドサブユニットを用いて官能化した表面および他の構造もま た好ましい；これらの一般構造を以下に示す。 上記の構造において、Ｒ1...n およびＲ’1...nは、ヒドラジン置換基Ｒ1および Ｒ2が上記の各重合工程で変化させられて、官能性の支持されたオリゴマーまた はポリマーを生ずる方法を説明するために使用されている。 以下の化学修飾を使用してアミンイミド官能化表面を調製することができる。 4.4.9.1.1 エステルおよびエポキシ表面の官能化 以下の示すように、所望の基Ｂを有するエポキシドおよび置換ヒドラジンを用 いてエステル基を有する表面を処理し、アミンイミド表面を形成することができ る： 上記の反応を実施するため、10%モル過剰のエポキシド（表面の反応性エステ ル基の数の計算値に基づく）を含有する溶液、および適切な溶剤（アルコール等 ）に溶解した化学量論量のヒドラジン（エポキシドの量に対して）を用いて、振 とうしながら表面を処理する。次に、この混合物を時折振とうして室温で１週間 放置する。この期間の最後に、溶剤をデカンテーションにより除去し、そして表 面を新鮮な溶剤で十分洗浄し、風乾する。 この方法は、エステル基を含有する、容易に獲得できる支持体の官能化を可能 とする。 上記の反応順序は、エポキシド-官能化表面を用いても実施することができる ： 上記の反応を実施するため、10%モル過剰のエステル（支持体の反応性エポキ シド基の数の計算値に基づく）を含有する溶液、および適切な溶剤（アルコール 等）に溶解した化学量論量のヒドラジン（使用されるエステルの量に対して）を 用いて、振とうしながら表面を処理する。次に、この混合物を時折振とうして室 温で１週間放置する。この期間の最後に、溶剤をデカンテーションにより除去し 、そして表面を新鮮な溶剤で十分洗浄し、風乾する。 置換基Ｂが二重結合を有するエステルを用いて、上記の反応を部分的に変更す ることができる。上記反応が完了した後、Sharplesの不斉エポキシ化を含む種々 の反応のうち１つを用いて（例えば、当業者に周知の適当な反応条件下で過酸を 用いて）、エステルの二重結合をエポキシ化することができる。そして、生成物 をエポキシドとして、アミンイミド形成反応の新たな繰り返しに用いることがで きる。全プロセスを繰り返してオリゴマーおよびポリマーを形成することが可能 である。 例えば、エステルとしてβ-ブテン酸メチルエステルを用いると、上記反応手 順のｎ回の繰り返しは、下記の式の化合物を生ずる： 式中、Ｒ2...n およびＲ3...n という表示は、ヒドラジン置換基Ｒ2およびＲ3が 所望であれば各重合工程で変化させられて、オリゴマーまたはポリマーを生ずる 方法を説明するために使用されている。 上記の反応は、式ＲＯＯＣ−Ｘ−ＣＯＯＲ’（式中、Ｘはリンカー、Ｒおよび Ｒ’は上に定義するアルキル基）で表される二官能エステル、および／または下 記の式で表される二官能エポキシドを用いて実施することができる： 式中、Ｙは所望のポリマーを形成する、上に定義するリンカーである。エステル -官能化表面を二官能エステルおよびエポキシと反応させるならば、得られる表 面は下記の一般構造を有するであろう： エポキシド-官能化表面を上記のように反応させるならば、誘導体化された表 面は下記の一般構造を有するであろう： 4.4.9.1.2 アミン表面の官能化 アミン-官能化表面を、下記の順序(a)に示すアクリルエステルを用いた反応に よってエステルを有する表面に変換することができる。この反応の次に、順序(b )に示すヒドラジンおよびエポキシドを用いた反応が続く。 反応(a)を実施するため、10%モル過剰のアクリル酸メチル（酸を用いた滴定に より測定された、表面の反応性アミノ基の数に基づく）を適切な溶剤（アルコー ル等）に溶解し、表面に添加する。添加が完了したら、混合物を室温で２日間振 とうする。次に、溶剤をデカンテーションにより除去し、そして、次の工程に備 えて表面を新鮮な溶剤で十分洗浄する。 反応(b)を実施するため、ヒドラジンおよびエポキシドの1:1混合物の化学量論 量を適切な溶剤（アルコール等）に混合し、反応(a)で得た溶剤で湿潤させた表 面に迅速に添加する。混合物を室温で３日間振とうする。次に、溶剤をデカンテ ーションにより除去し、そして、表面を新鮮な溶剤で十分洗浄し、乾燥する。 上記の反応順序は、エポキシド-官能化表面を用いても実施することができる 。この場合、上記構造中の置換基Ｂは表面を表し、また所望の官能基はアミン部 部を有する。このような表面を得る方法の１つは、シリカ表面をエポキシド基を 有するケイ酸エステルと反応させ、下記のいわゆる「エポキシシリカ」を作出す ることである。 4.4.9.1.3 カルボン酸含有表面の官能化 カルボン酸基を用いて官能化した表面を、1,1-ジアルキルヒドラジンおよびジ シクロヘキシルカルボジイミド(DCC)等のカップリング剤と反応させ、下記の工 程(a)に示すヒドラジン含有表面を形成することができる。次に、この表面を、 ヒドラゾンをアルキル化可能な置換基を有する所望の基Ｂに結合し、（塩基で処 理した後に）下記の工程（ｂ）に示すアミンイミド構造をもたらすことができる 置換基Ｂは、ヒドラゾンと反応可能なアルキル化剤を用いて官能化した表面で ある。 カルボキシル担持表面の上記化学修飾を実施するため、適切な溶剤（メチレン クロライド等）に溶解した等モル量より10%モル過剰のN,N-ジメチルヒドラジン およびDCCを用いて表面を処理し、そしてこの混合物を室温で２時間振とうする 。次に、デカンテーションによりスラリーを除去し、表面を新鮮な溶剤で十分に 洗浄し、残留する沈殿したジシクロヘキシル尿素を除去する。次に、表面を適切 な溶剤に溶解した化学量論量のアルキル化剤で処理し、70℃まで暖め、6時間こ の温度を保つ。次に混合物を冷却し、溶剤をデカンテーションにより除去し、表 面を新鮮な溶剤で洗浄し、乾燥する。 4.4.9.1.4 ヒドラジドのアルキル化が可能な表面の官能化 アシルヒドラゾンをアルキル化することのできる基を担持する表面を官能化し 、下記のアミンイミド基を含有させることができる： 上記の等式において、ＺおよびＷはＣ、Ｎ、Ｈ、Ｏ、Ｓの組から選択される原子 からなるリンカーであり、Ｘは適切な離脱基、例えばハロゲンまたはトシラート 等である。 所望の基Ｂを担持するヒドラゾンは、適切な1,1'-ジアルキルヒドラジンを、 Ｂを含有する種々の誘導体のうち任意のものと当業者に周知の反応により反応さ せることによって作出される。これらの誘導体は、酸ハロゲン化物、アズラクト ン（オキサゾロン）、イソシアン酸エステル、クロロギ酸エステル、またはクロ ロチオギ酸エステルでありうる。 4.4.9.1.5 クロロメチルアミンイミドを用いた、-ＮＨ、-ＳＨまたは-ＯＨ基を 担持する表面の官能化 -ＮＨ2、-ＳＨまたは-ＯＨ基を用いて官能化した表面を、上に概説した実験条 件を用いて、強塩基の存在下でクロロメチルアミンイミドで処理することにより 官能化することができる： 必要とされるクロロメチルアミンイミドは公知文献の手順により（例えば、21 J．Polymer Sci.，Polymer Chem．Ed． 1159(1983)参照）、または前記の技法を 用いて調製することができる。 4.4.9.1.6 オキサゾロン含有表面の官能化 オキサゾロン含有表面を、まず下記の工程(a)に示すように1,1'-ジアルキルヒ ドラジンと反応させ、次に工程(b)に示すように得られたヒドラゾンをアルキル 化剤B-CH2-Xを用いてアルキル化して、官能化することができる。上に記述する 反応条件と類似のものが、これらの修飾を実施するのに効果的であると予想され る。 上記の構造において、Ｒ3およびＲ4はＡｚで示されるアズラクトン五員環から誘 導される。 これまでの検討は特に表面の官能化に向けられているが、これらの反応は本願 に記載される他の種のＡおよびＢへのアミンイミド結合を構築するためにも使用 できる。 ４．４．１０ 支持体物質のためのアミンイミドに基づくコーティングの調製 種々の可溶性アミンイミド配合物を既存の支持体の表面に塗布し、次に機械的 に安定な表面を形成するために得られたコーティングをその場で架橋することに より、アミンイミドで官能化した複合支持体物質を作出することができる。コー ティングは、工程条件、モノマー負荷レベル、架橋の作用機構、および架橋剤の 量を適切に選択することにより特定の適用に合わせて作成することができる（例 えば、薄い、非多孔性フィルムの形をとる、または、表面積を増大させるため局 所的に微孔性を有する、等）。 例えば、上記の反応はいずれも、選択した表面に接触したビニルアミンイミド を用いて実施することができる。そして、このアミンイミドは周知の技法にした がって重合される（例えば、米国特許第4,737,560号参照）。重合は、アミンイ ミド側鎖を含有するポリマーで被膜された表面をもたらす。アミンイミド官能基 を用いる他のコーティング手順を、以下に詳細に説明する。 ４．４．１１ アミンイミドに基づく分子の重合によるアミンイミド含有物質の 合成 市販の、または容易に取得できる表面を化学的に修飾するためにアミンイミド 化学を使用するのに加え、架橋剤の存在下または不在下で重合および／または共 重合することにより、重合可能な基を担持するアミンイミド前駆体から新しい表 面および他の物質を新たに作りだすことが可能である。所望の物質の特性によっ て、モノマー、架橋剤、およびそれらの比の種々の組合せが用いられる。出来上 がる支持体物質は、ラテックス粒子、多孔性または非多孔性ビーズ、膜、繊維、 ゲル、電気泳動ゲル、またはそれらのハイブリッドでありうる。さらに、モノマ ーおよび架橋剤はアミンイミドであってもよいし、または全てがアミンイミドで なくてもよい。 所望のアミンイミド含有物質を調製するために、ビニル重合または縮合重合が 有利に使用できる。ビニル重合は、アミンイミドと共重合可能な式ＣＨ2＝ＣＨ −Ｘで表される１つ又は２つ以上のモノマーの使用を包含しうる；適切な例は、 スチレン、酢酸ビニル、およびアクリルモノマーを含む。所望であれば、適合性 の非アミンイミド架橋剤（ジビニルベンゼン等）を使用することができる（単独 で、または別のそのような作用物質と組み合わせて使用する）。 縮合重合は、上記の反応条件のもとで、多官能エポキシドおよび多官能エステ ルおよび適切な量の1,1'-ジアルキルヒドラジンを用いて実施することができる 。３次元架橋ポリマー構造を得るためには、エステル成分またはエポキシド成分 の一方は、少なくとも三官能性でなければならない。好ましくは、両方の成分が 三官能性である。 加工の性質および条件、種々のモノマーの比、および全モノマー含量に対する 架橋剤の比を変化させて、種々の生成物構造体（例えば、ビーズ、繊維、膜、ゲ ル、またはこれらのハイブリッド）をもたらし、そして、最終生成物の機械的特 性および表面特性（例えば、粒子の大きさおよび形、多孔性、および表面積）を 希望どおりにする(tailor)ことが可能である。特定の適用のための適切なパラメ ーターは、当業者によって容易に選択される。 ４．４．１２ アミンイミドモジュールから誘導されるペプチド擬似物のコンビ ナトリアルライブラリー 先に概略を述べたアミンイミドの合成的変換は、Merrifieldらが記述するよう な固相ペプチド合成の実施に類似した方法で、固相支持体の上で容易に実施でき る（例えば、Barany，G.，Merrifield，R.B.，Solid Phase Peptide 1-284，Aca d．Press．New York 1980;Stewart，J.M．Yang，J.D．Solid Phase Peptide Syn thesis，第2版、Pierce Chemical Co.，Rockford，Illinois 1984; Atherton，E .,Sheppard，R.C.，Solid Phase Peptide Synthesis，D．Rickwood & B.D．Hame s編、IRL Press版、Oxford U．Press，1989参照）。アミンイミド誘導構造体の アセンブリーはモジュールによるので（すなわち分子サブユニットの連続的組み 合わせの結果なので）、適切な固相化学合成技法を用いてアミンイミドに基づく オリゴマー構造体の巨大なコンビナトリアルライブラリーを容易に調製すること ができる。これらの合成技法は、例えばLam[K.S．Lamら，Nature 354，82(1991) ]およびZuckermann[R.N．Zuckermannら，Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A.89，45 05(1992); J.M．Kerrら，J．Am．Chem．Soc.，115，2529(1993)]によって記述さ れているものである。これらの化合物ライブラリーを興味のある生物活性（例え ば、受容体との結合、または酵素との相互作用）に関してスクリーニングするこ とは、当分野の技術で周知の種々の方法を用いて実施することができる。「固相 」ライブラリー（すなわち、リガンド候補が合成に使用された固相支持体粒子に 結合したままになっているライブラリー）については、Lamのビーズ染色技法が 使用できる。この技法は、リガンド候補受容体（例えば、興味のある酵素、また は細胞受容体）を酵素（例えば、アルカリホスファターゼ）で標識することを含 む。この酵素の活性は発色を生じることができ、従って活性なリガンド候補を有 するライブラリーの支持体粒子を染色し、また不活性なリガンド候補を有する支 持体粒子を無色のまま残す。染色された支持体粒子は物理的にライブラリーから 除去し（例えば、顕微鏡の助けを借りて、顕微操作機(micromanipulator)に結合 した小さいピンセットを用いて）、そして、8M グアニジンハイドロクロライド を用いて洗浄するなどしてリガンド受容体を複合体から除去した後、ライブラリ ー中の生物的に活性なリガンドを構造的に同定するために使用される 。「溶液相」ライブラリーについては、上記Zuckermannの記述するアフィニティ ー選択技法が使用できる。 特に好ましいタイプのコンビナトリアルライブラリーは、コードされたコンビ ナトリアルライブラリーである。これは、ライブラリーのリガンド候補の合成と 並行して、容易に解読できる（例えば、伝統的分析法を用いて配列決定すること により）独特の化学コード（例えば、オリゴヌクレオチドまたはペプチド）の合 成に関与する。コードの構造は、リガンドの構造を十分に記述するもので、そし て、伝統的分析法を用いたのでは構造を解明することが難しい、または不可能な 生物的に活性なリガンドを構造的に特徴付けるのに使用される。コンビナトリア ルライブラリーを構築するためのコード化計画(coding scheme)が最近記述され た[例えば、S．BrennerおよびR.A．Lerner，Proc．Natl．Acad．Sci．U.S.A．89 ，5381(1992); J.M．Kerrら，J．Am．Chem．Soc．115，2529(1993)参照]。これ らの計画および他の関連計画は、アミンイミド単位から誘導されたオリゴマーお よび他の複雑な構造体のコード化されたコンビナトリアルライブラリーの構築に 使用することを意図されている。 スクリーニング可能な化合物のライブラリー（例えば、薬物発見に関連して） の創出におけるコンビナトリアル化学の力は、上に記載のものを含む幾つかの刊 行物に記述されている。例えば、Lamらが概説する「分割固相合成（split solid phase synthesis)」法を用いて、20の異なるアミンイミド単位を五量体構造に ランダムに組み込むと（ここで、五量体中の５個のサブユニットのそれぞれはア ミンイミド単位の１つから誘導される）、205 = 3,200,000 ペプチド擬似物リガ ンド候補のライブラリーが生じる。ここで各リガンド候補は、１個または２個以 上の固相合成支持体粒子に結合しており、そして、このような粒子のそれぞれは 一種類のリガンド候補を含有している。ほんの２〜３日でこのライブラリーを構 築し、生物活性についてスクリーニングすることが可能である。これが、新しい 分子候補を構築するのにアミンイミドモジュールを用いるコンビナトリアル化学 の力である。 アミンイミドに基づく化合物のランダムコンビナトリアルライブラリーの構築 に用いる多くの方法のうち、１つの方法の例として、α-クロロアセチルクロラ イドから誘導される３つのアミンイミドおよび下記の示すヒドラジンのランダム な組み込みが、スクシノイルリンカーを介して支持体に結合している２７個の三 量体構造をもたらすことが以下に示される。 ４．４．１３ アミンイミドに基づくグリコペプチド擬似物の設計および合成 以下のものを含むがそれらだけに限定されない、アミンイミド構造を組み込ん でいる非常に多様な糖および多糖構造モチーフが意図される。 （１）当分野の技術で周知の反応を用いた、特定グリコシド結合のアミンイミド 骨格による置換 （２）糖誘導体および希望どおりの性質を有する擬似物または別の糖を適所に保 持するリンカーとしてのアミンイミド構造体の使用 ４．４．１４ アミンイミド含有オリゴヌクレオチド擬似物の設計および合成 ヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド合成の技術は、アミンイミドに基づく 擬似物の構築に非常に有用であろうと予想される、非常に多種類の適切にブロッ クされ、活性化されたフラノースおよび他の中間体を提供した。(Comprehensive Organic Chemistry，Sir Derek Barton，編集委員会議長，Vol.5，E．Haslam編 集者，pp.23-176)。 以下のものを含むがそれらだけに限定されない、アミンイミドに基づく構造を 組み込んでいる非常に多様なヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド構造モチー フが意図される。 （１）天然のオリゴヌクレオチドに見いだされるリン酸ジエステル配置(groupin g)の代わりにペプチド性のアミンイミドに基づくリンカーを含有するオリゴヌク レオチドの合成のために、使用できる方法のうちの１つが以下の方法である。 （２）複雑なオリゴヌクレオチド誘導単位を結合させるのにアミンイミド配置を 用いる構造体の合成のためには、以下のような方法が非常に有用でありうる。 実施例 本発明のアミンイミドを用いて達成される効果を例証するため、以下の実施例 を提供するが、本発明の範囲をそこでの議論に限定する意図はない。別途記載し ない限り、全ての部および百分率は重量に基づくものである。 実施例１ ビニルアミンイミドモノマーの合成 本実施例は、アセトニトリル中で等モル量のヨウ化メチルで処理することによ る、1,1-ジメチル-2-アクリロイルヒドラジドのアルキル化を例証する。 この反応は、アセトニトリルに溶解した等モル量の反応物(各0.1 mol/100 ml)を 用いて、穏やかな還流のもとで一晩実施される。ロータリーエバポレーターを用 いて反応混合物を濃縮し、メタノールを添加し、メタノール性KOHを用いてpHを フェノールフタレイン終点に調整する。溶剤を真空中で除去し、残留物を最小量 のベンゼンに溶解し、沈殿した塩を濾過により除去し、そして乾燥状態まで溶剤 を除去することにより粗生成物を単離する。酢酸エチルからの再結晶化により精 製モノマーを得る。 実施例２ トリフルオロアシルジペプチドアニリドエラスターゼ阻害剤ペプチド疑似物の合 成 アセトニトリルに溶解したa-ハロカルボニル化合物(2-ブロモアセチル-4'-イ ソプロピルアニリド等）およびジアルキルヒドラジド[N-(2-トリフルオロアセト アミドイソブチリル)-N'-ベンジル−メチルヒドラジン等]の等モル混合物、最終 濃度約0.1Mを、使用する溶剤によって1〜6日間、還流で加熱し、反応の進行を工 程内TLCでモニターする。反応完了後、混合物を冷却し、溶剤を真空中で除去す る。水性反応条件の場合は、混合物は水とアミンアミドを溶解する適切な有機溶 剤（例えばクロロホルム）に分離される。溶剤を真空中で除去し、残留物を酢酸 エチル等の溶剤から再結晶化し、アミンアミドの結晶を得る。共溶剤として水を 使用しない反応の場合は、MeOHに溶解した1.0M KOHの１当量を用いて残留物を処 理し、10〜15分間穏やかに温め、イリドの完全な形成を確実にする。メタノール を真空中で除去し、残留物をTHFを用いてすりつぶし、そして濾過して形成され たKBrを除去する。上記水性反応の場合のように、残留物を酢酸エチル等の溶剤 から再結晶化し、アミンアミドの結晶を得る。水性溶剤系からのアミンアミドの 収量の方が優れており、より純粋な粗反応混合物とより優れた収量を提供する 。この方法を用いて、N-イソブチル-N-メチル-N-(2-アセチル-(4'-イソプロピル アニリド))-アミン-N'-(2-トリフルオロアセトアミドイソブチルアミド、N-ベン ジル-N-メチル-N-(2-アセチル-(4'-トリフルオロメチルアニリド))-アミン-N'-( 2-トリフルオロアセトアミドイソブチルアミド、およびN,N-ジメチル-N-(2-アセ チル-(4'-トリフルオロメチルアニリド))-アミン-N'-(2-トリフルオロアセトア ミドイソブチルアミドが合成される。これらの疑似物リガンドは、ヒト白血球エ ラスターゼおよびブタ膵臓エラスターゼの阻害剤として有用である。 実施例３ トリフルオロメチルヒドラジドモジュールの合成 N-(2-トリフルオロアセトアミドイソブチリル)-N'-イソブチル-メチルヒドラ ジン（TFA-AIB イソブチルメチルヒドラジド）− ジシクロヘキシルカルボジイ ミド(824 mg，4.0 mmol)を添加しながら、乾燥THF(15 ml)に溶解した2-トリフル オロアセトアミドイソ酪酸(796mg，4.0 mmol)の溶液を攪拌する。次に、反応混 合物を３分間攪拌し、その後1-イソブチル-1-メチルヒドラジン(408 mg，4.0 mm ol)を純粋な形で添加する。ジシクロヘキシル尿素が直ぐに沈殿した。得られた 懸濁液を１時間攪拌し、濾過して不溶性尿素を除去し、そして溶剤をロータリー エバポレーターで除去してオフホワイトの固体(1.11g，98%)を得る。この固体は 、N-(2-トリフルオロアセトアミドイソブチリル)-N'-イソブチル-N'-メチルヒド ラジンに予想されるスペクトル特性に一致するスペクトル特性を示す。 同様な方法で、(N-(2-トリフルオロアセトアミドイソブチリル)-N'-ベンジル- メチルヒドラジン、N-(2-トリフルオロアセトアミドイソブチリル)-N',N'-ジメ チルヒドラジン、およびN-(2-トリフルオロアセトアミドイソブチリル)-N',N'- ペンタメチレンヒドラジンを、匹敵する収量で、2-トリフルオロアセトアミドイ ソ酪酸および各1,1-ジアルキルヒドラジンより調製する。 実施例４ 2-ブロモアセト-4,-トリフルオロメチルアニリドの合成 ０℃に冷却した、ジエチルエーテル(300ml)と4-トリフルオロメチルアニリン （アミノベンゾトリフルオリド、25.0g，0.155モル）および水性NaOH(1M，200 m l)からなる二相混合物に、ジエチルエーテル(150 ml)に溶解したブロモアセチル ブロマイド(37.6 g，16.2 ml，0.186モル)の溶液を激しく攪拌しながら１時間に わたって添加する。反応混合物をさらに10分間０℃で攪拌し、次に層を分離する 。エーテル(200 ml)を用いて水相を抽出し、結合有機相を乾燥し(飽和水性NaCl ，Na2SO4)、濃縮して、47 gの黄色い油を得る。酢酸エチルからの結晶化は、２ 群の淡黄色の棒状の結晶をもたらした(27.9 g，次いで11.3 g，89%)。これらの 結晶は、2-ブロモアセト-4'-トリフルオロメチルアニリドに予想されるスペクト ル特性と一致するスペクトル特性を示した。 同じ方法で、2-ブロモアセト-4'-イソプロピルアニリドを調製し(74.9 g，79 %)、特徴付けを行なった。 実施例５ 1-置換-1-メチルヒドラジンモジュールの合成 1-ベンジル-1-メチルヒドラジン − THF(200 ml)に溶解したメチルヒドラジ ン(46g，1モル)の溶液を0℃に冷却し、THF(100 ml)に溶解したベンジルブロマイ ド(57.01 g，0.3モル)の溶液を30分にわたって攪拌しながら滴下する。反応混合 物を０℃でさらに15分間攪拌し、次に還流まで加熱し、2時間還流状態に保つ。 水で冷却される下向き冷却器を始動させ、溶剤の約半分を蒸留により除去する。 残留物を水(200 ml)中に注ぎ、濃い水性NaOHを添加して塩基性とする。層を分離 し、エーテル(2x200 ml)を用いて水相(約250 ml)を抽出し、結合有機相を洗浄し (1x100 ml H2O)、乾燥し（飽和水性NaCl，MgSO4)、蒸留により濃縮して、54gの 黄色い油を得る。減圧下での蒸留は、無色の液体として1-ベンジル-1-メチルヒ ドラジン(沸点103〜107，16mm Hg，19.8 g，48%)をもたらした。これは、以前に 報告されたものと一致するスペクトル特性を示した。 同様の方法で、1-イソプロピル-1-メチルヒドラジン(12.3g，42%); 1-(t-ブチ ル2-アセチル)-1-メチルヒドラジン(3.40 g，42%); 1-イソブチル-1-メチルヒド ラジン(9.80 g，29%)および1-(2-(3-インドリル)-エチル)-1-メチルヒドラジン( 1.32 g，69%)を各アルキルブロマイドより調製し、特徴付けを行なう。 実施例６ ビニルオキサゾロンから誘導されるアミンイミドモノマーの合成 この反応は、等モル量の1,1,1-トリアルキルヒドラジニウムトシラート（トル エンに溶解した1-メチル-1-フェニルヒドラジンおよびp-トルエンスルホン酸よ り調製される）をt-ブタノール中で室温で一晩攪拌することにより実施される。 等モル量の2-ビニル-4,4-ジメチルアズラクトン(SNPE Chemical Inc.)を添加し 、そして溶液をさらに6時間攪拌する。等容量のトルエンを加える。この系を濾 過し、濾液をロータリーエバポレーターを用いて真空中で濃縮し、濃い油として 生成物を得る。アセトンからの結晶化により、純粋な、結晶性生成物を得る。 実施例７ アミンイミド機能化アガロースの調製 本実施例は、1-ベンジル-1,1-ジメチルヒドラジニウムクロライド（これはト ルエンに溶解した1,1-ジメチルヒドラジンおよびベンジルクロライドから調製） から調製した1-ベンジル-1,1-ジメチルクロロメチルアミンイミドを用いて市販 の６％架橋アガロースを機能化し、タンパク質のクロマトグラフィー分離のため の疎水性相互作用支持体物質として有用な、アミンイミド機能化アガロースを作 出することを例証する。 この反応は、t-ブタノールおよびDMFの混合物中でアガロースをカリウムt-ブト キシドに窒素下で１時間室温で浸すことにより実施される。ヒドラジニウム塩を 添加し、混合物を２４時間攪拌する。機能化されたアガロースを濾過により回収 し、t-ブタノール、メタノール、および最後に水で洗浄する。この物質は将来の 使用に備えて水中に保存される。 実施例８ エポキシ化を用いた三量体種の構築 繰り返し：ＭＷ±１ダルトンを用いた段階的重合の例 メタノール(150 ml)に溶解したスチレンオキサイド(12.02 g，0.1 モル)、1,1 -ジメチルヒドラジン(6.01 g，0.1モル)および4-ペンテン酸メチル(11.41 g，0. 1モル)の混合物を室温で４日間攪拌する。真空中で溶剤を除去し、白色の固体（ 26.4 g，101%，>95%純粋）を得る。 この固体を塩化メチレン(300 ml)に溶解し、塩化メチレン(200 ml)に溶解した m-CPBA（51.8 G，50-60%，約0.15モル）の溶液を添加しながら、0℃に冷却する 。アルケンが消費される（この反応は、1H-NMRによって追跡される）まで混合物 を撹拌する。1.0 M NaOH溶液(500 ml)を用いて混合物を抽出し、有機層を乾燥し (飽和NaCl、無水Na2SO4)、濃縮してクリーム色の固体を得る(29.3 g，106%)。こ れをメタノールから再結晶化して、エポキシアミンイミド(26.3 g，95%)を得る 。 このエポキシド(0.095モル)を、メタノール(100 ml)に溶解した1,1-ジメチル ヒドラジン(5.73 g，0.095モル)で処理し、８時間還流させる。混合物を冷却し 、メタノール(100ml)に溶解した4-ペンテン酸メチル(10.87 g，0.095モル)を添 加する。得られた溶液を室温で48時間攪拌する。溶剤を除去し、淡黄色の固体(4 5.6g，114%)を得る。この物質を塩化メチレン中でm-CPBA（約1.5当量）で処理す ることにより、再結晶化後に、エポキシジアミンイミドの無色の結晶をもたらす (38.2 g，0.091モル，96%)。 このエポキシドをメタノール(100 ml)に溶解した1,1-ジメチルヒドラジン(5.4 7 g，0.091モル)を用いて室温で処理し、in situに形成されるイリドを4-ペンテ ン酸メチル(10.39 g，0.091モル)の添加によりアシル化する。粗反応混合物を塩 化メチレン中で過剰のm-CPBAで処理することにより、エポキシドを生ずる(47.64 g，0.08モル)。 精製および先の工程の繰り返しは、120 + N(158)ダルトン（ここでNは縮合工 程の数）という正確な分子量をもつポリマーをもたらしうる。 実施例９ エポキシシリカを用いたヒドラジンエステル縮合による機能化表面の構築 メタノール(100 ml)に溶解したエポキシシリカ(10.0 g，15 m Exsil C-200シ リカ、下文参照）のスラリーを1,1-ジメチルヒドラジン(6.01 g，0.1モル)で処 理し、室温で２時間攪拌する（機械による攪拌は、より効率的な調製手順および 優れた生成物を提供する）。このスラリーに4-ペンテン酸メチル(11.41 g，0.1 モル）を添加し、得られた混合物を機械により５日間攪拌する。濾過により機能 化シリカを回収し、繰り返しメタノール中に懸濁し、濾過することにより洗浄し て可溶性物質を除去する。６回洗浄後、得られた固体を一晩真空オーブン(60℃/ 0.1mmHg)で乾燥し、9.86 gの生成物を得る。 この物質を塩化メチレン中に懸濁し、m-CPBA（51.8 g，50-60%，約1.5モル） で処理する。懸濁液を室温で一晩機械的に攪拌し、上記のようにメタノールで洗 浄して未反応および使用された試薬を除去する。固体を一晩真空オーブン(60℃/ 0.1 mmHg)で乾燥し、9.83 gの生成物を得る。 この同族体エポキシシリカをメタノール(100 ml)中でスラリーとし、1,1-ジメ チルヒドラジン(6.01 g，0.1モル)で処理する。懸濁液を室温で２時間攪拌し、4 -ペンテン酸メチル(11.41 g，0.1モル)を添加する。５日後、濾過により物質を 回収し、上記のようにメタノールを用いて繰り返し洗浄する。この物質を一晩真 空オーブン(60℃/0.1 mm Hg)で乾燥すると、9.88 gのアルケン機能化表面をもた らす。 エポキシ化およびヒドラジン-エステル縮合をさらに繰り返すと、公知の機能 性および大きさを有するシリカビーズがもたらされる。 実施例１０ ブロモアセチルクロライドを用いたS-1-エチル-1-メチル-1-フェニルヒドラジニ ウムイオダイドのアシル化 ベンゼン(50 ml)に溶解したS-1-エチル-1-メチル-1-フェニルヒドラジニウム イオダイド(2.78 g，10 mmol)の溶液およびピリジン(2.38 g，30 mmol，2.42 ml )を０℃に冷却し、次にベンゼン(10 ml)に溶解したブロモアセチルクロライド(1 .73 g，11 mmol，0.91 ml)の溶液で処理する。混合物を０℃で１時間、次に室温 で２時間攪拌する。反応の進行中にピリジニウム塩が沈殿し、これを濾過により 除去する。溶剤を除去した後、残留物を酢酸エチルより再結晶化し、2-ブロモア セチル-S-1-エチル-1-メチル-1-フェニルヒドラジニウム内部塩の淡黄色い結晶( 2.24 g，78%)を得る。または、酸性陽子を抽出するためにピリジンの代わりにAm berlite IR-45 樹脂を用いることができる。この樹脂は、濾過により好都合に除 去することができる。 実施例１１ ヒドラジンのアルキル化およびその後のアシル化による2-ブロモアセチル-S-1- エチル-1-メチル-1-フェニルヒドラジニウム内部塩のホモログ化 THF(25 ml)に溶解した1-エチル-1-メチル-ヒドラジン(6.96 g，0.94 mmol)の 溶液を一滴ずつ添加しながら、THF(100 ml)に溶解した2-ブロモアセチル-S-1-エ チル-1-メチル-1-フェニルヒドラジニウム内部塩(2.24 g，7.8 mmol)の混合物を ０℃に冷却する。この混合物を０℃で15分間、次に室温で一晩攪拌する。得られ た懸濁液を濾過する。沈殿したジアステレオマーを白色粉末(2.36 g，84%)とし て単離する。 上記の反応由来のジアステレオマーをC-18逆相シリカ媒体を用いて、アセトニ トリル-水勾配により分離する。所望のジアステレオマーを含有する画分をプー ルし、溶剤を真空中で除去することにより生成物を単離する。 上記の反応から得られる乾燥粉末をベンゼンおよびピリジン(1.59 g，20 mmol ，1.61 mlまたは上記のAmberlite IR-45)に溶解し、ベンゼン(10 ml)に溶解した ブロモアセチルクロライド(1.13 g，7.2 mmol，0.59 ml)の溶液を添加しながら 、０℃に冷却する。混合物を室温で一晩攪拌する。次に、ピリジニウム塩を濾過 により除去し、濾液を濃縮して淡黄色の固体(1.87 g)を得る。純粋な物質は、こ の固体を酢酸エチルから再結晶化することにより得られる。 上記の反応から得た物質をTHF(50 ml)に溶解し、次に０℃でTHF(10 ml)に溶解 した1-エチル-1-メチルヒドラジン(0.46 g，6.2 mmol)で処理する。混合物を室 温で一晩攪拌する。反応混合物の容量は約半分に減る。次に沈殿物を濾過し、冷 エーテルで洗浄して、白色の粉末(1.36 g，72%)を得る。ジアステレオマーをC-1 8逆相シリカ媒体を用いて、アセトニトリル-水勾配により再度分離する。所望の ジアステレオマーを含有する画分をプールし、溶剤を真空中で除去することによ り生成物を単離する。 上記の工程より得られる生成物を、ベンゼン(20 ml)およびピリジン(0.71 g， 9 mmol，0.73 mlまたは上記のAmberlite IR-45樹脂)に溶解し、次にベンゼン(5 ml)に溶解した塩化アセチル(0.35 g，4.4 mmol，0.31 ml)の溶液を添加しながら 、０℃に冷却する。得られた混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を濾過し、溶 剤を真空中で除去し、オレンジ色のガム質(2.13 g)を得る。この物質を酢酸エチ ルから結晶化することにより、下記に示す三量体アミンイミド立体異性体を得た : 実施例12 ヒドラジドのホモログ化によるヒドラジニウム主鎖の合成 N-アミノ-N-メチルグリシン tert-ブチルエステル(11.6ｇ、0.10mol)をピリジ ン(10ml)及びＴＨＦ(250ml)に溶解した氷冷溶液に塩化アセチル（8.64ｇ、0.11m ole）を加えた。混合物を０℃で30分間攪拌し、次いで室温で３時間攪拌した。 混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残留揮発性物質を真空除去した。 残留物をエーテルで再結晶してヒドラジドエステルを得た(14.54ｇ、0.092mol) 。 生成物をＴＨＦ(300ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.1ml、148 mg、1.3mmo l)で処理した。この混合物を室温で２時間攪拌し、次いでN,N'−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド(19.22ｇ、0.093mol）のＴＨＦ(100ml)溶液を添加し、その後N -アミノ-N-(2-メチルプロピル)-グリシン tert-ブチルエステル(14.74ｇ、0.094 mol）のＴＨＦ(100ml)溶液を添加した。沈殿物（ジシクロヘキシルウレア）を濾 過により除去し、濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して非晶質塊を得た。 この非晶質塊を酢酸エチルで再結晶して白色結晶を得た(27.06ｇ、89％、0.082m ol)。 得られたビス−ヒドラジド(27.06ｇ、0.082mol)のジエチルエーテル(300ml)溶 液をヨウ化メチル（17.3ｇ、0.12mol)で処理し、12時間還流した。反応混合物を 濃縮して過剰のヨウ化メチルを除去し、イソプロパノール(200ml)に溶解した。 アンバーライトIR-45 樹脂を加え、溶液を室温で８時間攪拌した。固体を濾過に より除去し、飽和になるまで溶媒を減らした。この飽和溶液を-20℃で36時間冷 却し、得られた結晶を濾過により集めてビス−ヒドラジニウム内部塩(21.42ｇ、 その後5.87ｇ、93％)をラセミ化合物として得た。 実施例13 アミンイミド主鎖へのアミノピリジニウム官能基の組込み 1-アミノ-4- ピリジニウムカルボン酸 tert-ブチルエステルヨウ化物（3.22ｇ 、10mmol）のＴＨＦ(25ml)溶液を、N-ベンゾイル-N'-アセテート-N'-イソブチル -N'-メチルヒドラジニウム内部塩（2.64ｇ、10mmol）及びN,N'−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド（2.06ｇ、10mmol）のＴＨＦ（100ml）溶液に加えて、室温で ２ 時間攪拌した。懸濁液をアンバーライトIR-45（又は当量の塩基性樹脂）で室温 で３時間処理し、次いで濾過して樹脂及び沈殿したジシクロヘキシルウレアを除 去した。濾液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで再結晶してビスヒドラジニウム内 部塩を得た（3.56ｇ、78％）。 かかる物質の全量をアセトニトリル(150ml)に溶解し、アンバーライトIR-118 を加えた。混合物をそのエステルが完全に消費されるまで還流した。樹脂を濾過 により除去し、その溶液をN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.61ｇ、7.8 mmol)のアセトニトリル（25ml）溶液で処理した。３分間攪拌した後、1-ベンジ ル-1- メチルヒドラジン（1.38ｇ、9.36mmol）を手際よく加えて、得られた懸濁 液を室温で２時間攪拌した。沈殿したジシクロヘキシルウレアを濾過により除去 し、濾液を濃縮して固体（5.01ｇ）を得た。この固体をイソプロピルアルコール (100ml)に溶解した。プロピレンオキシド(0.542ｇ、9.36mmol)を加えた。混合物 を７時間還流し、次いで揮発性成分を真空除去した。残留物を酢酸エチルで結晶 化させて、トリス−イリドを得た（2.95ｇ、5.30mmol、68％）。 実施例14 四量化によるヒドラジンをつないだピリミジノン(hydrazine tethered pyrimi dinone)の合成 2,4-ジエトキシピリミジン（16.8ｇ、0.1mol）のアセトニトリル(250ml)混合 物を氷浴中で冷却しながら、3-ブロモ-1-tert-ブチルジメチルシリルオキシプロ パン（25.3ｇ、0.1mol）のアセトニトリル(150ml)溶液を加えた。内部の反応温 度が10℃を越えないようにその添加速度を調節した。混合物を０℃で２時間攪拌 し、次いで10時間還流した。溶媒を真空除去した。残留物をＴＨＦ(200ml)に溶 解し、テトラ-n- ブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液を加えた(1.0Ｍ、 100ml)。橙色の溶液を室温で１時間攪拌し、次いでブライン(300ml)に注いだ。 層を分離し、水相をエーテル抽出した(2×200ml)。橙色の抽出物を一つにまとめ て硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して橙色の油状物を得た（36.7ｇ）。 この油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて（EtOAc-ヘキサンによる 勾配溶離）、純粋なアルコールを得た（13.1ｇ、0.066mol、66％）。 得られたアルコールをＴＨＦ(200ml)に溶解し、メタンスルホニルクロリド（9 .07ｇ、0.079mol、6.12）及び1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(12.05 ｇ、0.079mol、11.84ml)により０℃で２時間処理した。混合物をカニューレによ り氷冷したメチルヒドラジン（15.2ｇ、0.33mol、17.6ml）のＴＨＦ(100ml)溶液 に移した。０℃で４時間、次いで室温で２時間攪拌することにより反応を行った 。この混合物をNaClで飽和した１Ｍ Na2CO3溶液200mlに注いだ。層を分離し、水 相をジエチルエーテル抽出した(2×200ml)。有機物(organics)を一つにまとめて 硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して琥珀色のシロップを得た。シリカゲルのカラ ムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノールによる勾配溶離）により、ピ リミジルヒドラジンが収率48％（6.77ｇ）で得られた。 このヒドラジン（2.14ｇ、10mmol）の1.0Ｍ NaOH(30ml)溶液を穏やかに温めて 出発物質を除去した。反応混合物を凍結乾燥し、得られた粉末をＴＨＦで磨砕し てヒドラジンを溶解した。塩を濾過し、濾液を濃縮してほぼ純粋な1-(3-(1-ウリ ジル)-プロピル)-1-メチルヒドラジンを得た（1.80ｇ、97％）。 別のフラスコ中で、ピリミジルヒドラジン（2.14ｇ、10mmol）を過剰量の無水 アンモニアのメタノール溶液で０℃にて処理し、次いで室温で一晩攪拌した。ロ ータリーエバポレーターで溶媒を除去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフ ィー（クロロホルム−メタノールによる勾配溶離）にかけて純粋な1-(3-(1-シチ ジル)-プロピル)-1-メチルヒドラジンを得た（1.62ｇ、87％）。 実施例15 所望のターゲットに対する公知の核酸配列を示すモジュール足場(modular sca ffold)の段階的な組み立て 1-(3-(1-ウリジル)-プロピル)-1-メチルヒドラジン(186mg、1.0mmol)のＴＨＦ (10ml)溶液を塩化アセチル（79mg、1.0mmol、72ml）で処理した。得られた溶液 を室温で３時間攪拌した。この混合物をカニューレにより氷冷したブロモ酢酸 t ert-ブチル(195mg、1.0mmol、161ml)のＴＨＦ（5ml）溶液に移した。臭化ヒドラ ジニウムをアンバーライトIR-45樹脂とともに懸濁処理することにより内部塩に 転化した。揮発性成分を真空除去し、残留物を酢酸エチルで再結晶して2-アセチ ル-1-(3-(1-ウリジル)-プロピル)-1-(tert-ブチル 2- アセト)-1-メチルヒドラ ジニウム内部塩を得た(265mg、75％)。 得られた物質をメタノール（10ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸を３滴加えた 。室温で10分間置いた後、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。この 粗酸のＴＨＦ(10ml)溶液に、N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(155mg、0. 75mmol)を加えた。得られた混合物を1-(3-(1-シチジル)-プロピル)-1-メチルヒ ドラジン(140mg、0.75mmol)のＴＨＦ(10ml)溶液で処理した。白色の懸濁液を２ 時間攪拌し、濾過して沈殿した尿素を除去し、濾液を濃縮した。残留物をメタノ ールで再結晶してヒドラジドを得た(220mg、0.48mmol、65％)。 得られた物質をブロモ酢酸 tert-ブチル（94mg、0.48mmol、77ml）のＴＨＦ(5 ml)溶液で処理した。臭化ヒドラジニウムをアンバーライトIR-45 樹脂とともに 懸濁処理することにより内部塩に転化した。揮発性成分を真空除去し、残留物を RP C-18 シリカのカラムクロマトグラフィー（MeOH−水による勾配溶離）により 精製してビス−ヒドラジニウム内部塩を得た(208mg、0.38mmol)。 脱保護及びウリジル置換ヒドラジンによる上記ステップの反復によりトリス− ヒドラジニウム内部塩を得た。この内部塩は、ＲＮＡコドンA-G-A の認識配列と して配列U-C-U を示す。 この一連の反応は繰り返され、５個の天然の塩基を各ステップについての他の 塩基と同様に所望の配列の命令又は指図のとおりに置換する。また、この物質は シリル保護プリンを用いて伸長することができる。シリル保護プリンにより塩基 の分子間及び分子内結合が防止される。場合によっては、シチジルヒドラジンの 環状アミンがその主鎖に組み込まれる前にトリアルキルシリル基によって同様に 保護される。 実施例16 アミンイミド主鎖足場(backbone scaffolds)への組込みのための炭水化物モジ ュールの合成 シアル酸(１ｇ、3.23mmol)のピリジン(2.9ml、37mmol、11当量）溶液に、p-ト ルエンスルホニルクロリド(620mg、3.23mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を 室温で12時間攪拌した。粗混合物に水を加えて反応を停止させ、次いでジエチル エーテルで数回抽出した。有機抽出物を一つにまとめて１Ｎ HClで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物を得た(1.4 ｇ、95％)。 上記反応により得られたトシラート(1ｇ、2.16mmol)の適当な溶媒、例えばジ エチルエーテル(10ml)溶液に、DBU（821mg、5.4mmol、2.5当量）を加えた。混 合物を室温で５時間攪拌した。粗混合物を１Ｎ HClで洗浄し、次いでNaCl飽和溶 液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してエポキシド２を得た(566mg、90 ％）。 エポキシド２(500mg、1.7mmol)のピリジン(695ml、8.6mmol、10当量)溶液に、 無水酢酸（1.05ｇ、10.3mmol、６当量）を加えた。反応混合物を蒸気浴で６時間 加熱した。過剰のピリジン、無水酢酸及び酢酸を減圧除去した。得られた残留物 をカラムクロマトグラフィーで精製して純粋物３を得た(683mg、92％)。 ４(500mg、0.98mmol)の適当な溶媒、例えばベンゼン(6ml)溶液に、Ag-サリチ ル酸塩(265mg、1.08mmol、1.1当量)を加えた。室温で10分間置いた後、グリシド ール（73mg、0.98mmol、1.0当量）を混合物に加えた。反応混合物を室温で２時 間攪拌した。水を加えて反応を停止させた。次いで有機溶液をNaCl飽和水溶液で 洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより 精製して５を得た(483mg、90％)。 三つ口丸底フラスコに、CH2Cl2等の適当な溶媒10ml及び塩化オキサリル(540ml 、6.2mmol、1.2 当量)を仕込んだ。溶液を攪拌し、-60℃に冷却しながらDMSO(74 0μl、810mg、10.4mmol、２当量)のジクロロメタン(5ml)溶液を急速に滴下した 。５分後、温度を-60℃に維持しながら６（1ｇ、51.8mmol、1.0当量）を10分間 にわたって滴下した。さらに15分後、温度を-60℃に保ちながらトリエチルアミ ン(7.2ml、51.8mmol、10当量)を滴下した。５分間攪拌を続けた。混合物を室温 まで温めて、水を加えた。水層を分離し、極性溶媒、例えば酢酸エチルで抽出し た。有機層を一つにまとめて、酸性になるまで１％HCl で洗浄し、次いで再び塩 化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過により 得られた溶液をロータリーエバポレーターで濃縮してアルデヒド７を得た(890mg 、90％)。 ７(800mg、4.2mmol)のピリジン(3.4ml、42mmol、10当量)溶液に、無水酢酸(3 ｇ、29.3mmol、７当量）を加えた。室温で12時間攪拌することにより反応を行っ た。過剰のピリジン、無水酢酸及び酢酸を減圧除去した。残留物をカラムクロマ トグラフィーにより精製して８を得た（1.48ｇ、88％）。 均圧形滴下漏斗(pressure-equalizing dropping funnel)、温度計、磁気攪拌 棒及び血清キャップ(serum caps)を備えた50ml三つ口丸底フラスコに、メチルト リフェニルホスホニウムヨージド(1.1ｇ、2.74mmol、1.1当量)及びＴＨＦ(10ml) を仕込んだ後、アルゴンでフラッシュした。フラスコを氷浴で冷却し、懸濁液を 正圧のアルゴン下で攪拌しながら懸濁液が永久黄色を発するまで1.8Ｍフェニル リチウムの 30:70エーテル：シクロヘキサン溶液５μl 〜14μl を滴下した。1. 8Ｍフェニルリチウム溶液 1.6mlを10分間にわたって滴下した。氷浴を取り除き 、過剰のホスホニウム塩を含む橙色の懸濁液を室温で30分間攪拌した。反応混合 物を攪拌し０〜５℃まで冷却した。化合物８（1ｇ、2.49mmol、1.0当量）のＴＨ Ｆ５ml溶液を10分間にわたって滴下した。滴下漏斗を少量のＴＨＦですすいだ。 混合物を室温で２時間攪拌した。メタノール(1ml)を加えることにより明橙色の 混合物を加水分解した。スラリーになるまで大部分の溶媒をロータリーエバポレ ーターで除去した。スラリーを石油エーテル(20ml)で希釈し、上澄み溶液をデカ ントし、濾過した。濾液を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して目的 の生成物を得た(900mg、90％)。 化合物９(800mg、2.0mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液にm-CPBA(410mg、2.4mmol、1.2 当量）を加えた。室温で２時間攪拌を続けた。得られた混合物を10％ Na2SO3溶 液、水、及びNaCl飽和溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮 した。カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、目的の生成物を得た (740g、89％)。 アミン６(500mg、2.59mmol)の適当な溶媒、例えばCH2Cl2(5ml)溶液に、トリメ チルシリルクロリド（1.55ｇ、14.2mmol、5.5 当量）を加え、次いでトリエチル アミン(2.9ml、20.7mmol、８当量)を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し た。水を加えて反応を停止させた。有機層を水、NaCl飽和溶液で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。濾過により得られた溶液をロータリーエバポレータ ーで濃縮してシリル化生成物11を得た(1.3ｇ、91％)。 11(1ｇ、1.8mmol)の適当な溶媒、例えばCH2Cl2(10ml)溶液に、エチレンオキシ ド（87mg、1.98mmol、1.1当量）を加えた。室温で２時間攪拌後、p-トルエンス ルホニルクロリド(340mg、1.8mmol、1.0当量)及びピリジン(280mg、3.6mmol、２ 当量)を反応混合物に加えた。さらに12時間攪拌し続けた。有機層を水及びNaCl 飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュ(flash)カラ ムクロマトグラフィーにより目的の生成物12(1.1ｇ、86％)が得られた。 アミンイミド主鎖足場への組込みのためのモジュールを含むファーマコフォア の合成 上記概念に関係した化学の例証として、以下の実施例はさらなる修飾又は重合 のための、ヒドラジノ又はヒドラジド部分へのファーマコフォア分子結合により 形成されたモノマー単位の生成の特定の場合である。 実施例17 5H-5-(N,N-ジメチル-1- アミノ-3- プロペニル)ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン の合成： ジメチルアミノプロピルトリフェニルホスホニウムクロリド（23.4ｇ、61.0mm ol、トリフェニルホスフィン及び3-ジメチルアミノプロピルクロリドの反応によ り調製される）の適当な無水溶媒、例えばＴＨＦ(300ml)溶液を０℃に冷却しな がら等モルの強塩基、例えば、n-ブチルリチウム(2.5Ｍヘキサン溶液、25.0ml、 62.5mmol）を攪拌下で30分間にわたって滴下した。室温で攪拌しながらさらに１ 時間反応を行った。ジベンゾスベレノン（12.5ｇ、60.6mmol）の適当な無水溶媒 、例えばＴＨＦ(100ml)溶液を、攪拌しながら30分間にわたって滴下した。０℃ で攪拌しながらさらに２時間反応を行った。次いで水(150ml)を添加して反応を 停止させ、濃NaOH水溶液(10ml)の添加等により塩基性にした。得られた混合物の 容量を真空で部分的に減らし、次いでエーテルで抽出した(2×150ml)。有機層を 一つにまとめてNaHCO3飽和水溶液で洗浄し(2×150ml)、次いでブライン(1×100m l)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮して黄色の 油状物29ｇを得た。粗物質を適当な固定相、例えば順相シリカゲルのカラムクロ マトグラフィーにかけ、適当な移動相、例えばヘキサン−酢酸エチル混合液で溶 離することにより精製して目的の化合物を得た（14.2ｇ、85％）。一部を再精製 して分析用試料とした。 実施例18 5H-5-(N,N-ジメチル-N-(2-(N- メチル-N'-ホルミルヒドラジノ)-エチル)-1-ア ミノ-3- プロペニル)-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンギ酸エステルの合成： 5H-5-(N,N-ジメチル-1- アミノ-3- プロペニル)-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテ ン(10.3ｇ、37.4mmol)の無水溶媒、例えばＴＨＦ(100ml)溶液に、N-(N- メチル- N'-ホルミルヒドラジノ)-2-エタノールギ酸エステル（5.47ｇ、37.4mmol、２当 量の塩化ホルミルとN-(N- メチルヒドラジノ)-2-エタノールとを反応させるこ とにより調製される）を攪拌下で加えた。反応混合物を一晩穏やかに還流した。 溶媒を蒸発させ、得られた残留物を再結晶させた。濾過後、単離した固体を入念 に洗浄し、真空乾燥して目的の生成物を得た（14.9ｇ、95％）。一部を再精製し て分析用の試料とした。 実施例19 5H-5-(N,N-ジメチル-N-(2-(N- メチルヒドラジノ)-エチル)-1-アミノ-3-プロ ペニル)-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンクロリドの合成： 5H-5-(N,N-ジメチル-N-(2-(N-メチル-N'-ホルミルヒドラジノ)-エチル)-1-ア ミノ-3-プロペニル)-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテンギ酸エステル（10.7ｇ、25.4 mmol）を等モルの0.5Ｎ HCl水溶液とともに適当な溶媒、例えばメタノールに溶 解した溶液を50℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発／凍結乾燥し、得られた残留物 を再結晶させた。濾過後、単離した固体を入念に洗浄し、真空乾燥して目的の生 成物を得た（14.9ｇ、95％）。一部を再精製して分析用試料とした。 実施例20 4-ヒドロキシ-N-(N-(N- メチル-N'-ホルミルヒドラジノ)エタン-2-アミジル)- 4-フェニルピペリジンの合成： N-(N-メチル-N'-ホルミルヒドラジノ)-2-エタン酸（3.75ｇ、28.4mmol）の無 水溶媒、例えばＴＨＦ（100ml）の溶液に、攪拌しながらN.N'−ジシクロヘキシ ルカルボジイミド（x mg、x mmol）を加えた。３分間攪拌することにより反応を 行い、次に、4-ヒドロキシ-4- フェニルピペリジン（5.00ｇ、28.2mmol）の適当 な溶媒、例えばＴＨＦ(100ml)溶液を加えた。ジシクロヘキシルウレアが直ちに 沈殿した。得られた懸濁液を少なくとも１時間攪拌し、濾過して不溶性尿素を除 去した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して帯黄白色の固体を得た（7. 84ｇ、91％）。一部を再結晶して分析用試料とした。 実施例21 4-ヒドロキシ-N-(N-(N- メチルヒドラジノ)-2-エタンアミジル)-4-フェニルピ ペリジンの合成 4-ヒドロキシ-N-(N-(N-メチル-N'-ホルミルヒドラジノ)-2-エタンアミジル)-4 -フェニルピペリジン（6.03ｇ、20.7mmol）を、等モルの）.5Ｎ HCl水溶液とと もに適当な溶媒、例えばメタン／水又はＴＨＦ／水に溶解した溶液を50℃で４時 間攪拌した。混合物をアンバーライトIR-45樹脂で処理した。混合物を濾過し、 濾液を蒸発／凍結乾燥して目的の生成物を固体として得た（5.38ｇ、99％）。一 部を再結晶して分析用試料とした。 実施例22 4-ヒドロキシ-N-(N-(N- メチルヒドラジノ)-2-エチル)-4-フェニルピペリジン の合成 4-ヒドロキシ-N-(N-(N- メチルヒドラジノ)-2-エタンアミジル)-4-フェニルピ ペリジンの適当な無水溶媒、例えばＴＨＦ又はジエチルエーテル(100ml)の溶液 に、０℃、攪拌下で無水リチウムアルミニウム(lithium aluminum anhydride)（ 1.87ｇ、49.3mmol）をゆっくり加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで０ ℃に冷却した。激しく攪拌しながら酢酸エチル(40ml)を加え、反応を停止させて 、硫酸ナトリウムの飽和水溶液を注意深く加えて混合物を中和した。白色のアル ミニウム塩を濾過し、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル又は酢酸エチルで入 念に洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して目的の生成物を固体 として得た（3.63ｇ、89％）。一部を再結晶させて分析用試料とした。 実施例23 アミンイミド両親媒性化合物(Amphiphile)の合成：1,1-ジメチル-1-(2-ヒドロ キシドデシル)-2-アセチルヒドラジニウム内部塩 1,1-ジメチル-1,1-(2-ヒドロキシドデシル)-2-アセチルヒドラジニウム内部塩 (29.0ｇ、0.1mol)及び1-インドドデカン(29.5ｇ、0.11mol)をベンゼン(300ml)に 溶解した。無水K2CO3(20.7ｇ、0.15mole)を加え、混合物を12時間還流した。固 体を濾過により除去し、揮発性成分を0.1torrで24時間かけて真空除去して蝋状 固体を得た（44.2ｇ、99％）。1Ｈ−ＮＭＲ及びＦＴＩＲによって生成物の特性 を決定した。 実施例24 シアル酸から誘導されたアミンイミド両親媒性化合物結合体の合成 1,2-エポキシドデカン(2.68ｇ、0.01mol)、1,1-ジメチルヒドラジン(0.6ｇ、0 .01mol)及びシアル酸メチルエステル(3.23ｇ、0.01mol)をメタノール（50ml）に 溶解した。得られた透明な黄色の溶液を室温で96時間攪拌した。溶液をロータリ ーエバポレーターにて真空濃縮し、次いで真空(0.1torr)にして残留溶媒を除去 し、定量可能な量の蝋状固体のシアル酸誘導体を得た。1Ｈ−ＮＭＲ及びＦＴＩ Ｒ分光分析法によってこの誘導体の特性を決定した。 実施例25 ケトプロフェンから誘導されたアミンイミド両親媒性化合物結合体の合成 1,2-エポキシドデカン（26.75ｇ、0.1mol）、1,1-ジメチルヒドラジン（6.01 ｇ、0.1mol）及びS-ケトプロフェン（26.8ｇ、0.1mol）を150mlのメタノールに 溶解した。得られた透明な黄色の溶液を室温で96時間攪拌した。溶液をロータリ ーエバポレーターにて真空で濃縮し、次いで真空(0.1torr)にして残留溶媒を除 去し、蝋状固体のケトプロフェンアミンイミド誘導体を得た(59.23ｇ)。1Ｈ−Ｎ ＭＲ及びＦＴＩＲスペクトルによってこの誘導体の特性を決定した。 実施例26 アミンイミド脂質擬似物の合成 1,2-エポキシドデカン(26.75ｇ、0.145mol)、1,1-ジメチルヒドラジン（8.72 ｇ、0.145mol）及び酢酸エチル(12.78ｇ、0.145mol）をメタノール（50ml）に溶 解した。得られた透明な黄色の溶液を室温で96時間攪拌した。溶液をロータリー エバポレーターにて真空で濃縮し、次いで真空(0.1torr)にして残留溶媒を除去 した。得られた厚いガラス状物を０℃に冷却して、ガラス棒でこすって結晶化を 開始させた。結晶アミンイミド(39.22ｇ、93％)が得られた。1Ｈ−ＮＭＲ及びＦ ＴＩＲスペクトルによってこの結晶アミンイミドの特性を決定した。 実施例27 ケトプロフェン脂質擬似物の合成 上記のようにして調製した1,1-ジメチル-1,1-(2-ヒドロキシドデシル)-2-ケト プロフェン- ヒドラジニウム内部塩(3.23ｇ、0.01mol)、及び1-インドドデカン( 2.95ｇ、01.1mol)をベンゼン（30ml）に溶解した。無水K2CO3(2.07ｇ、0.015mol )を加えた。混合物を12時間還流した。固体を濾過により除去し、揮発性成分を2 4時間かけて0.1torrの真空で除去して蝋状固体生成物を得た(4.4ｇ、98％)。1Ｈ −ＮＭＲ及びＦＴＩＲによって生成物の特性を決定した。 実施例２８ ２７−ｍｅｒコンビナトリアル・ライブラリの合成 アミンイミドに基づく化合物の任意なコンビナトリアル・ライブラリを構築す るために使用できると考えられる数多くの方法の中の一つを下記に述べる。下記 に示すように、α−クロロアセチルクロライドとヒドラジンとから誘導される、 下記の３つのアミンイミドを任意に組込み、スクシノイルリンカーによって支持 体へと結合された２７の３量体構造が形成される： （１） 適当な固相の合成支持体、例えばMerrifieldのクロロメチル樹脂など 、をＣｓ2ＣＯ3の存在下に４−ヒドロキシル酪酸で処理し、その後当該分野で公 知の条件の下でｐ−トルエンスルホニルクロライドによりトシル化を行う： （２） 得られた樹脂を３等分する。各部分に上記に示したヒドラジンの一 つをカップリングしてヒドラジニウム樹脂とし、ついで上記の実験条件を用いて クロロアセチルクロライドとの反応により、アミンイミドへと変換する。 （３） これらのアミンイミド樹脂部分を完全に混合し、再び３等分する。各 樹脂部分をそれぞれ別のヒドラジンとカップリングし、続いてα−クロロアセチ ルクロライドとカップリングし、二つのアミンイミド・サブユニットが結合した 樹脂を作る。その後、これらの樹脂部分を完全に混合し、３等分する。 （４） 各樹脂部分をそれぞれ別のヒドラジンとカップリングし、続いて酸塩 化物と反応させて３つのアミンイミド・サブユニットが結合した樹脂を製造する ： これらの樹脂部分を混合し、２７種類のビーズを含むライブラリが形成される が、各ビーズタイプには上に記載したビーズ・染色法を用いたスクリーニング用 に、単一の三量体型アミンイミド種が含まれている。別法として、これらのアミ ンイミドを支持体からアシドリシスによって切り離し、下記の構造式（ここでＲ ＝Ｃ3Ｈ7）で示すブチリル化した末端窒素を含むアミンイミドの「液相」ライブ ラリを作っても良い。 実施例２９ 主題のコンビナトリアル・アミンイミド・ライブラリ 下記の実施例はプロテアーゼ用、ヒドロキシ−プロリン遷移状態擬似阻害剤 という基本構成テーマで１６分子のマトリックスを作成する概略を示している； この擬似物は下記に示すように、スチレンオキサイドあるいはプロピレンオキサ イド、酢酸エチルまたは安息香酸メチルを、１６個の別々のサンプルバイアルに 入れたイソプロパノールに溶解されて市販されている４種の環状ヒドラジン（プ ロリン擬似物として）と反応させることによって合成された。 これら１６の物質は反応溶媒を留去したところ本質的に定量的な収率で単離され 、酢酸エチルからの再結晶の後、精製サンプルは結晶性の固体として得られ、１ Ｈ−ＮＭＲ、ＦＴＩＲおよびその他の分析技法を用いて特徴づけられた。 実施例３０ ビンカミン結合受容体の単離および精製に有用な、両親媒性リガンドの合成； １、２−エポキシドデカン（Ｉ）（１．８４g、０．０１mol）を、ｎ−プロパノ ールなどの適当な溶媒に溶かした溶液に１、１−ジメチルヒドラジン（０．６１ g、０．０１mol）を撹拌しながら加える。この溶液を室温で一時間撹拌し、氷浴 で１０℃に冷却し、最小量の同溶媒に溶かしたビンカミン（ＩＩ）（３．５４g 、０．０１mol）の溶液を加える。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで室 温で３日撹拌する。溶媒を高真空下（０．２torr）で除去し、粗生成物を単離す る。このコンジュゲート（ＩＩ）はビンカミンおよび構造的に関連した分子の作 用を受ける受容体タンパク質の単離と生成のための安定化剤として有用である。 実施例３１ セロトニン結合受容体の単離および精製に有用な、両親媒性リガンドの合成； 酢酸メチル（８．６１ｇ、０．１mol）を、セロトニン（１７．６２g、０．１mo l）を適当な溶媒（１００ml）に溶かした溶液へと１５分かけて撹拌しながら加 える。反応混合物を室温で２日間撹拌する。溶媒を凍結乾燥により除去し、エ ステル（ＩＶ）を精製する。１，１−ジメチルヒドラジン（６．０１g、０．１m ol）を撹拌しながら、プロパノールなどの適当な溶媒に溶かした１，２−エポキ シドデカン（１８．４g、０．１mol）の溶液へと加える。この混合物を室温で一 時間撹拌し、（ＩＶ）を同溶媒に溶かした溶液を加える。この混合物を３日間置 いた。溶媒を真空中で除去し、セロトニン結合メンブラン・受容体・タンパク質 の発見、安定化および単離のためのリガンドとして有用である、セロトニン・コ ンジュゲート（Ｖ）を生成する。 実施例３２ コデイン結合タンパク質の単離および精製に有用なローダミン−Ｂ含有リガンド 擬似物の合成： カルボン酸から酸塩化物を生成する標準的な技法を用いて、ローダミンＢから調 製したローダミンＢの酸塩化物（ＶＩ）（４９．７４g、０．１mol）を適当な溶 媒（５００ml）に溶解し、１，１−ジメチルヒドラジン（６．０１g、０．１mol ）を同溶媒１００mlに溶かした溶液に１時間かけて撹拌しながら加える。温度を １０℃に保つ。添加が終了した後、混合物を室温で１２時間撹拌し、溶液を 真空下で除去しローダミンＢジメチルヒドラジン（ＶＩＩ）を生成する。 このローダミンＢジメチルヒドラジン（ＶＩＩ）（５．２１g、０．０１mol）を ベンゼンなどの適当な溶媒（１００ml）に溶かし、同溶媒５０mlに溶かしたトシ ルコデイン（ＶＩＩＩ）（４．６９g、０．０１mol、アルコールのトシル化に用 いられる標準的技法によってコデインから調製）を撹拌しながら１５分かけて添 加する。混合物を１時間還流する。ついで混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去 し、残渣を適当なアルコールに再度溶解し、１０％のメタノール性ＫＯＨを用い てｐＨを８に調整する。沈殿する塩を濾過して除く。溶媒を真空下で除去し、コ デインおよび構造的に同様の類似体に結合する受容体タンパク質の選定、安定化 および単離のためのプローブとして有用な、コンジュゲート（ＩＸ）を生成する 。 実施例３３ コデイン結合タンパク質の単離および精製に有用なディスパースブルー３含有リ ガンドの合成 ベンゼン（５０ml）などの適当な溶媒に溶解したノルコデイン（Ｘ）（０．２８ ５g、０．００１mol）の溶液に、１０mlの同溶媒に溶かした４，４’−ジメチ ルビニルアズラクトン（ＸＩ）（０．１３９g、０．００１mol）を加える。得ら れた溶液を７０℃で１０時間加熱する。冷却により液温を１０℃とし、１０mlの 同溶媒に溶かした１，１−ジメチルヒドラジン（０．０６g、０．００１mol）を 滴下する。溶液を再び７０℃で２時間加熱する。ディスパースブル−３トシレー ト（ＸＩＩ）（０．４６６g、０．００１mol、標準的順相シリカクロマトグラフ ィーによって市販の物質から得られた純粋な染料サンプルを用いて標準的なトシ ル化技法によって調製）を加え混合物を７０℃でさらに２時間加熱する。溶媒を 真空下で除去し、残渣を適当なアルコール溶媒中に再溶解し、１０％（ｗ／ｖ） のメタノール性ＫＯＨで滴定しｐＨを８とする（しめらせたｐＨ試験紙で測定） 。次いで沈殿した塩を濾別する。濾液を真空下濃縮し、コデインおよび類似の分 子と結合する受容体タンパク質の選定および単離のためのプローブとして有用な コンジュゲート（ＸＩＩＩ）を得る。 実施例３４ コデイン結合タンパク質の単離と精製のための、両親媒性リガンドの合成； オクタデシルイソシアネート（２９．９５g、０．１mol）を、ベンゼン（１００ ml）に溶かした１，１−ジメチルヒドラジン（６．０１g、０．１mol）へゆっく りと加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、トシルコデイン（ＶＩＩＩ）（５ ４．２g、０．１mol、標準的な技法により調製）を何回かに分け、１／２時間か けて加える。混合物を撹拌し２時間還流する。溶媒を真空下で除去し、残 渣を適当な溶媒（エタノールなど）に再溶解し、１０％（ｗ／ｖ）のメタノール 性ＫＯＨを用いてｐＨが８になるまで滴定する（湿らせたｐＨ試験紙にて測定） 。沈殿した塩を濾別する。溶媒を真空下で除去し、コデインおよび同様の分子に 結合する受容体タンパク質を安定化、単離するのに有用な粗コンジュゲート（Ｘ ＩＶ）を得る。 実施例３５ プロテインキナーゼ結合ペプチドの擬似物の合成 ａ．末端ＦＭＯＣ基の脱保護の後、ドデカマー・ペプチド（ＢＥＡＤ）−Asp-Hi s-Ile-Ala-Asn-Arg-Arg-Gly-Thr-Arg-Gly-Ser-NH2を標準的なＦＭＯＣペプチド 合成技法を用いて、例示したように固体支持体に付着する。このペプチドは適当 な溶媒中に溶かした同モルのＣｌＣＨ２ＣＯＣｌの溶液と共に５０℃で６時間振 とうする。溶媒をデカンテーションにより除去すると、末端−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ ２Ｃｌ基が付着した前記ペプチドが得られる。 ｂ．当モルの１，１−ジメチルヒドラジンとＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボ ジイミドを適当な溶媒に溶解した溶液を標準的なＦＭＯＣ固相ペプチド合成ケミ ストリー（例えば、Millipore Corp.のMilligen Divisionにより市販されている 器具および方法を使用するなど）により調製し、遊離状態で得た当モルのヘプタ マーペプチドH2N-Thr-Thr-Tyr-Ala-Asp-Phe-Ile-COOHにより処理する。この混合 物を室温で４時間撹拌する。沈殿したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素を遠心分 離とデカンテーションで除去し、溶液を上記ａ．で調製した機能化ビーズへと加 える。混合物を５０℃に加熱し、一晩振とうする。冷却後溶媒をデカンテーショ ンにより除去し、ペプチドをビーズから切り放して、前記のアミンイミド擬似物 H2N-Thr-Thr-Tyr-Ala-Asp-Phe-Ile-CO-N-N(CH3)2-CH2-Ser-Gly-Arg-Thr-Gly-Arg -Asn-Ala-Ile-His-Asp-COOHを得る。この擬似物は天然に産出するプロテインキ ナーゼ結合ペプチドＵＫ（５−２４）におけるアラニンの代わりにアミンイミド を持ち、強化されたタンパク質分解安定性を持つ合成結合ペプチドとして有用で ある。 実施例３６ エラスターゼ阻害剤の擬似物の合成 本実施例は既知のＮ−トリフルオロアセチルジペプチドアナリド阻害剤（１６２ Ｊ.Mol.Biol.645(1982)及びその中で示される引用文献を参照）の構造に基づく 、ヒトエラスターゼ用拮抗阻害剤の合成を教示する。 エタノール（５０ml）に溶かしたアミンイミドＮ−（ｐ−イソプロピルアナリド ）−メチル）−Ｓ−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルクロロメチルアセトアミド（３． ７g、０．０１mol）および１−メチル−１−イソブチル−２−Ｎ−トリフルオロ アセチルヒドラジド（１．８６g、０．０１mol、標準的なアシル化法を使用して 無水トリフルオロ酢酸と１−メチル−イソブチルヒドラジン（メチルイソブチル アミンとクロロアミンとから調製）との反応により調製）をエタノール（５０ｍ Ｌ）中で結合した。４時間にわたり混合物を撹拌し、還流した。混合物を室温ま で冷却し、メタノール中で１０％（ｗ／ｖ）のＫＯＨを用いてフェノールフタレ インの終点まで滴定した。ついで混合物を濾過し、溶媒を真空中でロータリーエ バポレータにより除去した。残渣をベンゼン中に取り、濾過した。ベンゼンをロ ータリーエバポレーターで除去し、粗アミンイミドジアステレオマー混合物（５ ．１g，９５％）を得た。所望の（Ｓ）−（Ｓ）異性体はシリカを用いた順 相クロマトグラフィーによる精製によって得た。この生成物はヒトエラスターゼ 用拮抗阻害剤として有用であり、CrownpackTMCR(+)キラル固定相(Daicell Chemi cal Industries Ltd.)を用いたＨＰＬＣによりｐＨ２の水性移動相を用いて特徴 づけられている。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：化学シフト、ピーク積分、 およびＤ2Ｏ交換実験構造解析。 実施例３７ キラルクロロアミンイミド出発物質の合成 ヨウ化ヒドラジニウム光学異性体（４．２g、０．０１mol、下記に概略を示した 方法で調製）、クロロ酢酸（１．０g、０．０１０６mol）およびクロロアセチル クロライド（１．２４g、０．０１１mol）の混合物を、乾燥管付きマイクロ反応 フラスコに入れ、オイルバス中で１０５℃になるまで１時間加熱した。得られた 均一な反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（４ｘ２０ml）により、 毎回激しく撹拌して抽出し、クロロアセチルクロライドおよびクロロ酢酸を除去 した。残留半固体を最小量のメタノールに溶解し、メタノール中で１０％のＫＯ Ｈを用いてフェノールフタレインの終点まで滴定した。沈殿した塩を濾過し、濾 液を４０℃でロータリーエバポレーターにより蒸発乾固した。残渣をベンゼンに とり濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、（Ｓ）−アミ ンイミド光学異性体（３．３７g、９０％）を得、これをＣＤＣｌ3１Ｈ−ＮＭＲ スペクトル、Ｄ2Ｏ交換実験により特徴づけ、そのまま次の工程で使用した（上 記参照）。 実施例３８ キラルアミンイミド出発物質の合成 トルエン（１２５ml）中に溶かした１−メチル−１−ベンジル−ヒドラジン（ １３．６g、０．１mol、標準的方法[J.Chem.Ed.485(1959)]を用いてメチルベン ジルアミンとクロラミンとから調製）を氷浴で５℃まで冷却した。この溶液にト ルエン（１００ml）に溶解した、ｐ−イソプロピルフェニルクロロメチルアナリ ド（２１．１７g、０．１mol、クロロアセチルクロライドとｐ−イソプロピルフ ェニルアミンとから調製）の溶液を激しく撹拌しながら１時間かけて徐々に加え た。添加中温度を５℃に維持した。反応混合物は一晩室温で撹拌した。沈殿した 固体ヒドラジニウム塩を濾別し、冷トルエンで洗浄し、真空炉で６０℃/３０” で乾燥し、ラセミ生成物を得た（３４．３g、９８％）。このラセミ化合物は室 温で一晩エタノール（１００ml）中でスラリー化し、やや過剰のモル量の湿らせ た酸化銀を加えた。混合物を再び室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、最小量 の溶媒に溶かした当量のＤ−酒石酸を含むエタノール性溶液中に加えた。アルコ ール性濾液を体積が約２０％になるまで濃縮し、混濁が生じるまでジエチル エーテルを加えた。混濁溶液を一晩０℃に冷却し、結晶を濾過して捕集した。こ の固体物質をエタノール／エーテルからの再結晶により精製し、目的とする純粋 なジアステレオマー塩を得、ついでこれを当量の固体ヨウ化カリウムで処理して 、酒石酸塩の水／エタノール溶液（炭酸ナトリウムを加えることによってアルカ リ性とした）から沈殿させる事により、ヨウ化物に変換し、CrownpackTMCR(+)キ ラル固定相(Daicell Chemical Industries Ltd.)を用いたＨＰＬＣによりｐＨ２ の水性移動相を用いて特徴づけられた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：化学 シフト、ピーク積分、およびＤ2Ｏ交換実験により表題の構造を解析した。 実施例３９ ペプチド疑似物エラスターゼ阻害剤の合成 上記のように調製したクロロメチルアミンイミド（４．３６g、０．０１mol） をエタノール（５０ml）に溶かした溶液に１−メチル−１−イソブチル−２−Ｎ −トリフルオロアセチルヒドラジド（１．８６g、０．０１mol、標準的なアシル 化条件を用いて、トリフルオロ酢酸無水物と１−メチル−１−イソブチルヒドラ ジン[メチルイソブチルアミンおよびクロラミンより]との反応から調製）をエタ ノール（５０ml）に溶かしたものを加えた。混合物を撹拌しながら４時間還流し 、室温まで冷却し１０％（ｗ／ｖ）のＫＯＨを用いてメタノール中でフェノール フタレインの終点まで滴定した。混合物を濾過し、溶媒を真空下でロータリーエ バポレーターにより除去した。残渣をベンゼンに取り、再び濾過した。ベンゼン をロータリーエバポレータにより除去し、（Ｒ）−（Ｓ）および（Ｓ）−（Ｓ） アミンイミドジアステレオマー混合物（５．７g、９５％）を得た。所望の（Ｓ ）−（Ｓ）異性体はシリカを用いた順相クロマトグラフィーによる精製によって 純粋なものが得られた。この生成物はヒトエラスターゼ用拮抗阻害剤とし て有用であり、CrownpackTMCR(+)キラル固定相(Daicell Chemical Industries L td.)を用いたＨＰＬＣによりｐＨ２の水性移動相を用いて特徴づけられている。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：化学シフト、ピーク積分、およびＤ2Ｏ交換実 験により所望の構造を解析した。 実施例４０ キラルクロロアミンイミドの合成 ヨウ化ヒドラジニウム光学異性体（４．８７g、０．０１mol）５．２．３に記 載のように調製）、クロロ酢酸（１．０g、０．０１０６mol）、およびクロロア セチルクロライド（１．２４g、０．０１１mol）の混合物を乾燥管付きマイクロ 反応フラスコに入れ、オイルバス上で１０５℃になるまで１時間加熱した。得ら れた均一な反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（４ｘ２０ml）によ り抽出し、クロロアセチルクロライドおよびクロロ酢酸を除去した。残留した半 固体の固まりを最小量のメタノールに溶解し、メタノール中で１０％のＫＯＨを 用いてフェノールフタレインの終点まで滴定した。沈殿した塩を濾過し、 濾液を４０℃でロータリーエバポレーターにより、蒸発乾固した。残渣をベンゼ ンにとり濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、（Ｓ）−アミン イミド光学異性体（３．８８g、８９％）を得た。ＣＤＣｌ３による1Ｈ−ＮＭＲ スペクトルおよびＤ2Ｏ交換実験により特徴づけられ、合成の次の工程で直接使 用された（上記参照）。 実施例４１ キラルアミンイミドの合成 １−（５’［３’−メチルウラシル］メチル）−１−メチルヒドラジン（１８ ．４g、０．１mol、J.Org.Chem.660(1959)およびそこに引例としてあげられてい る参考文献中に記載されているように、２−メチルフェニルヒドラゾンをエタノ ール中で５−クロロメチル−３−メチルウラシルによりアルキル化して調製）の トルエン（１００ml）溶液を氷浴で５℃に冷却した。ｐ−イソプロピルフェニル −クロロメチルアナリド（２１．１g、０．１mol、クロロアセチルクロライドお よびｐ−イソプロピルアナリンから調製）のトルエン（１００ml）溶液を加え温 度を５℃に維持しながら１時間の間激しく撹拌した。 反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、沈殿したヒドラジニ ウムクロライドを濾過し、冷トルエンで洗浄し、真空炉中で４０℃/３０”で乾 燥し、粗ラセミ体混合物を得た（４．７７g、９８％）。このラセミ化合物をエ タノール（１００ml）中でスラリー化し、やや過剰のモル量の湿らせた酸化銀を 加え、混合物を再び室温で一晩撹拌した。このラセミ化合物を、上述のSinghの 手法を用いて、酒石酸塩を経て分解し、ヨウ化物として単離した。CrownpackTMC R(+)キラル固定相(Daicell Chemical Industries Ltd.)を用いたＨＰＬＣにより ｐＨ２の水性移動相を用いて特徴づけられている。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）：化学シフト、ピーク積分、およびＤ2Ｏ交換実験により所望の構造を解析し た。 実施例４２ ３−メチル−５−クロロメチルウラシルの合成 Ａ．Ｎ−メチル尿素（７４．０８g、１mol）およびマロン酸ジエチルエトキシ メチレン（２１６．２g、１mol）を一緒に１２２℃で２４時間、続いて１７０℃ で１２時間加熱し、酢酸エチルからの再結晶を行って、前記３−メチルウラシル −５カルボン酸エチルエステルを３５％の収率で得た。 Ｂ．３−メチルウラシル−５−カルボン酸エチルエステル（３０g）を１０％ のＮａＯＨでけん化し、標準的な作業と、酢酸エチルからの再結晶化の後、９２ ％の収率で遊離酸を得た。 Ｃ．３−メチルウラシル−５−カルボン酸（２０g）を２６０℃で脱カルボキ シル化し、３−メチルウラシルを定量的収率で得た。 Ｄ．３−メチルウラシル−５−カルボン酸を標準的クロロメチル化条件を用い てＨＣｌおよびＣＨ2Ｏで処理し、標準的な作業と酢酸エチルからの再結晶の後 、３−メチル−５−クロロメチルウラシルを５２％の収率で得た。融点１８６℃ ； 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：化学シフト、ピーク積分、およびＤ2Ｏ交換 実験により所望の構造を解析した。 実施例４３ ペプチド疑似物ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤 この実施例は、基質Ac-L-Ser(Bzl)-L-Leu-L-Phe-L-Pro-L-Ile-L-Val-OMeの切断 しやすい（scissile）性結合部分にキラルアミンイミド残基を挿入することに基 づいた、安定性の強化された、前記ＨＩＶプロテアーゼの拮抗阻害剤の合成を教 示するものである（例えば33 J.Med.Chem.1285(1990)およびそこに引用されてい る参考文献を参照のこと）。 ０．７３５g（１mmol）のAc-Ser(Bzl)-Leu-Asn-Phe-CO-NH-NC5H10を最小量の ＤＭＦに溶解し、H2N-Val-Ile-OMeをKent(256 Science 221(1992)の方法に従っ て（ＢｒＣＨ2ＣＯ）2Ｏで処理して調製した、０．３４４gのBrCH2CONH-Val-Ile -OMeを加える。混合物を６０℃に加熱し、この温度で一晩撹拌する。この時点で 前記ＤＭＦを高真空下で除去し、標準的な順相シリカクロマトグラフィーにより 光学異性体混合物から目的の（Ｓ）異性体を得、保護されたペプチドを生成する 。側鎖ブロック基をついで標準的なペプチド脱保護法により除去し、前記の安定 性強化ＨＩＶプロテアーゼ拮抗阻害剤として有用な生成物Ac-Ser-Leu-Asn-Phe-C ON-N+(C5H10)-CH2-CO-NH-Val-Ile-OMeを得る。 実施例４４ テトラペプチドヒドラゾンの合成 標準的なペプチド合成法（33 J.Med.Chem.1285(1990)およびそこに引用された 参考文献を参照のこと）を用いて調製された０．６５３g（１mmol）のAcSer(Bzl )-Leu-Asn-Phe-OHを標準的なペプチドカップリング法およびケミストリー（33 J .Org.Chem.851(1968)を参照のこと）を用いて０．１０g（１mmol）の１−アミノ ピペリジンとカップリングし、真空中、反応溶媒を除去して単離し、前記のヒド ラジンを９７％の収率で得る。 実施例４５ 架橋ポリマー鎖を作る重合に有用なキラルモノマーの合成 ｐ−ビニルベンジルクロライドおよび１−メチル−１エチルヒドラジンから標 準的なアルキル化条件の下で調製し、Singh(103 J.Chem．Soc．604(1913))の手 法により（Ｓ）−光学異性体として単離した、ヨウ化（Ｓ）−１−メチル−１− エチル−１−ｐ−ビニル−ベンジルヒドラジニウム３．１８g（０．０１mol）を ７５mlの無水ｔ−ブタノールに加える。この混合物を窒素の下で撹拌し、１．１ ２g（０．０１mol）のカリウムｔ−ブトキシドを加えた。この混合物を室温で２ ４時間撹拌し、反応混合物を７５mlの無水ＴＨＦで希釈し、氷浴で冷却し、５０ mlのＴＨＦに溶解した１．３９g（０．０１mol）の２−ビニル−４，４−ジメチ ルアズラクトンを１５分かけて加える。添加の後、混合物を室温に戻し、室温で ６時間撹拌する。溶媒を吸引減圧のもとでロータリーエバポレーターにより除去 し、３．０g（９２％）の粗モノマーを得る。生成物をエチルアセトンから−３ ０℃で再結晶させ、キラル分離、特に高ｐＨ領域での操作用の架橋キラルゲル、 ビーズ、メンブランおよび複合材料を作るのに有用な、純粋な結晶性モノマーを 得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）化学シフト、６ppm領域におけるビニル基の存在、 ビニル分割パターン、ピーク積分値およびＤ2Ｏ実験による構造の解析。ＦＴＩ Ｒ１８２０cm-1領域におけるアズラクトンＣＯバンドの不在。 実施例４６ シリカをオキサゾロンにより機能化し、続いてラセミカルボン酸の分割に有用 なキラルアミンイミドに変換する。 Singh(103 J.Chem．Soc．604(1913))の手法により調製した２．８１g（０．０ １mol）のヨウ化（Ｓ）−１−メチル−１−エチル−１−フェニル−ヒドラジニ ウムを１００mlの無水ｔ−ブタノールに加える。混合物を窒素の下で撹拌し、１ ．１２g（０．０１mol）のカリウムｔ−ブトキシドを加えた。混合物を室温で２ ４時間撹拌し、反応混合物を１００mlの無水ＴＨＦにより希釈する。この混合物 に（Ｓ）−４−エチル−４−ベンジル−２−ビニル−５−オキサゾロンのメルカ プトプロピル機能性シリカへのMichael付加生成物によって機能化したシリカ５ ．０gを加える。混合物を室温で８時間撹拌する。 機能化したシリカを濾過により捕集し、続いて１００mlずつのトルエン（２回 ）、メタノール（４回）および水（２回）で再度スラリー化し濾過する。得られ た湿ったケークを真空炉中６０℃で３０”真空の下で重量が一定になるまで乾燥 させ、イブプロフェン、ケトプロフェン等のカルボン酸のラセミ混合物の分離に 有用なキラル−アミンイミド−機能化シリカを４．９８g得る。 実施例４７ マンデレートの分離に用いられるキラルアミンイミドによるシリカの機能化 １０．０gのエポキシシリカ（１５ミクロンExsil C-200シリカ）を７５mlのメ タノール中でスラリー化し、表面が均一に濡れるまで振盪する。このスラリー に６．０１g（０．０１mol）の１，１−ジメチルヒドラジンを加え、混合物を定 期的に振盪しつつ４５分間室温に放置する。３２．５g（０．１mol）の（Ｓ）− ３，５−ジニトロベンゾイルバリンメチルエステルを加え、混合物を定期的に振 盪しつつ３日間室温に放置する。機能化シリカを濾過により捕集し、１００mlの メタノール中で合計５回再スラリー化と再濾過を行い、真空炉中６０℃/３０” で一晩乾燥して９．６８gの生成物を得る。得られた機能化シリカは０．４６ｘ １５cmのステンレススチールのカラムにメタノールでスラリー充填し、標準的な 条件の下でマンデル酸誘導体の混合物を分離するのに使用される。 実施例４８ エポキシシリカの調製 ５０gの５ミクロンC-200 Exsilシリカ（ＳＡ２５０Ｍ２/g）をテフロン・パド ル・スタラー、温度計およびクライゼン・アダプターにより、Dean-Starkトラッ プを用いて垂直にセットされた冷却器とを備えた２リットルの三つ口丸底フラス コに入れた６５０mlのトルエンに加える。このスラリーを撹拌し、１４０℃の浴 温に加熱し、水を共沸蒸留し、Dean-Starkトラップに集めて除去する。トルエン の体積の減少を測定し、乾燥トルエンを差分だけ加えて補う。２００gのグリシ ドキシプロピルトリメトキシシランを注意深く漏斗から加え、浴温を１４０℃に 設定して混合物を一晩撹拌し、還流する。反応混合物を約４０℃に冷却する。得 られた機能化シリカをブーフナーフィルター上に捕集し、５０mlのトルエンで２ 回洗浄し、吸引乾燥し、５００mlのトルエンへの再スラリー化、再濾過、５００ mlのメタノールへの再スラリー化、再濾過を合計４回繰り返す。得られたメタノ ールで湿ったケークを３０”で６０℃に設定した真空炉で一晩乾燥し、４８．５ gのエポキシシリカを得る。 実施例４９ Ｎ−３，５−ジニトロベンゾイル−（Ｓ）−バリンメチルエステルの合成 １３．１２g（０．１mol）の（Ｓ）−バリンメチルエステルを５０mlの水に溶 解した８g（０．２mol）の水酸化ナトリウムに撹拌しつつ加え、約１０℃に 冷却し、混合物をこの温度で完全に溶解するまで撹拌する。ついで２３．１g（ ０．１moｌ）の３，５−ジニトロベンゾイルクロライドを撹拌しつつ滴下し、外 部を冷却しつつ温度を１０−１５℃に保つ。添加終了後、攪拌を３０分続ける。 温度は引き続き１５℃に保ちつつ、この溶液に１０．３ml（１．２５mol）の濃 塩酸を１０分かけて添加する。添加終了後、反応混合物をさらに３０分撹拌し、 ０℃に冷却する。固体生成物を濾過により捕集し、氷水でよく洗浄し、ラバーダ ムでしっかり圧搾する。得られた湿ったケークをエタノール／水から再結晶させ 真空炉で６０℃、３０”真空度で乾燥させて２８．５ｇ（９０％）のＮ−３，５ −ジニトロベンゾイル−（Ｓ）−バリンメチルエステルを得る。ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ３）：化学シフト、スプリットパターン、積分値およびＤ2Ｏ交換実験による 構造の解析。 実施例５０ アミンイミド含有イオン交換シリカマトリックスの調製 本実施例では被修飾支持体としてエポキシシリカを用いた、アミンイミド機能 化イオン交換シリカマトリックスの調製について記載する。本反応シーケンスは 、 ２５gのエポキシシリカ（１５ミクロンExsil AWP 300シリカ、表面積１００m2 /g）を１００mlのメタノールで、この溶媒に完全に濡れるまでスラリー化する。 １０．２gの１，１−ジメチルヒドラジンを撹拌しながら(swirling)加え、混合 物を３時間室温に放置する。ついで、２４．７gのＥｔ2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＥｔ を加え、得られた混合物を室温で定期的に撹拌しながら２日間放置する。 ジエチルアミノエチル（ＤＥＡＥ）機能化シリカを濾過により捕集し、１００ mlのメタノールでの再スラリー化、再濾過を合計５回行う。パッキングは真空炉 で６０℃/３０”で一晩乾燥する。この物質の１．０ml吸着床をｐＨ７．７で１ ５mMのＮａＡｃバッファーで充填する。カラムを１５mMのＮａＡｃバッファーで ｐＨ５．６で平衡化させ、このバッファーに溶かしたオバルブミンの１mg/mlの 溶液を１．６ml/minの流速でこの吸着床に流す。合計５９．２mlのタンパク溶液 を流す。 カラムをｐＨ５．５８の４１．７mlの１５mMのＮａＡｃバッファーで流速３． ９ml/minで洗浄する。結合タンパク質を２３．４mlの０．５ＭのＮａＣｌを用い て流速３．９ml/minで溶離する。溶離液（１５．２ml）を集め、分光光度計で２ ８０mμにおけるアリコートの透過度を測定する。オバルブミンの濃度は検量線 から決定する。 実施例５１ アミンイミド含有サイズ排除シリカマトリックスの調製 本実施例では実施例に記載のエポキシシリカ支持体を使用したアミンイミド機 能化サイズ排除シリカマトリックスの調製について記載する。１０．０gのエポ キシシリカ（１５ミクロンExsil C-200シリカ、表面積２５０m2/g）を７５mlの メタノールにスラリー化し、表面が均一に濡れるまで振盪する。このスラリーに 、１０．２gの１、１−ジメチルヒドラジンを加える。混合物を定期的に振盪し ながら室温で４５分間放置する。 １５gの酢酸エチルを加え、得られた混合物を定期的に振盪しながら３日間室 温に放置する。機能化シリカを濾過により捕集し、１００mlのメタノールで再度 スラリー化し、再濾過し、これを合計５回繰り返し真空炉中６０℃/３０”で一 晩乾燥する。機能化シリカをメタノールにより、調節可能なピストンの付いた内 径１０mmのジャケット付きガラスカラムへとスラリーパックし、８cmの長さのパ ック吸着床を設ける。このパッキングは様々な分子量のポリエチレングリコール ポリマーの混合物を分離性よく移動相を使用して分離するのに用いられる。 第二の実験において、バルクパッキングは、試験動物から採取され血液代替え 品としてこの誘導体によって処理された血清サンプルからポリエチレン−グリコ ール機能化ヘモグロビンを選択的に吸着することがわかった。バルクパッキング による処理の後、血清を濾過すると機能化ヘモグロビンのない血清が得られるの で標準的技法により血液のスクリーニングまたはテストが行える。 実施例５２ 選択的にポリエチレングリコール含有種を結合するための、アミンイミド機能 化ＰＶＡビーズの調製（インテリジェント・巨大分子） この実施例はアミンイミド機能化架橋ＰＶＡマトリックスの調製を記載する。 ＶＡ−エポキシビーズ（３００umolのエポキシ当量/gである、Riedel-de-Haee n架橋ＰＶＡ）５．０gを５０mlのメタノール中でスラリー化し、表面を均一に濡 らすように振盪する。このスラリーに、７．６５gの１、１−ジメチルヒドラジ ンを加える。混合物を定期的に振盪しつつ４５分間室温に放置する。 ついで１１．２５gの酢酸メチルを加え、混合物を定期的に振盪しつつ３日間 室温に放置する。機能化樹脂を濾過により捕集し、１００mlのメタノールで再ス ラリー化し、再濾過し、これを合計５回繰り返し、真空炉中で６０℃/３０”で 一晩乾燥する。バルクパッキングを試験動物から採取され血液代替え品としてこ の誘導体によって処理された血清サンプルからポリエチレン−グリコール機能化 ヘモグロビンを選択的に吸着させるのに使用する。バルクパッキングによる処理 の後、血清を濾過すると機能化ヘモグロビンのない血清が得られるので標準的技 法により血液のスクリーニングまたはテストが行える。 実施例５３ 選択的にポリエチレングリコール含有種を結合するための、アミンイミド機能 化ＰＶＡビーズの調製（インテリジェント・巨大分子） この実施例は第二のタイプのアミンイミド機能化架橋ＰＶＡマトリックスの調 製を記載する。 ＶＡ−エポキシビーズ（３００umolのエポキシ当量/gである、Riedel-de-Haee n架橋ＰＶＡ）５．０gを５０mlのメタノール中でスラリー化し、表面を均一に濡 らすように振盪する。このスラリーに、７．６５gの１、１−ジメチルヒドラジ ンを加える。混合物を定期的に振盪しつつ４５分間室温に放置する。 ついで２０．０gのカプロン酸メチルを加え、混合物を定期的に振盪しつつ３ 日間室温に放置する。機能化樹脂を濾過により捕集し、１００mlのメタノールで 再スラリー化し、再濾過し、これを合計５回繰り返し、真空炉中で６０℃/３０ ”で一晩乾燥する。バルクパッキングを試験動物から採取され血液代替え品とし てこの誘導体によって処理された血清サンプルからポリエチレン−グリコール機 能化ヘモグロビンを選択的に吸着させるのに使用する。バルクパッキングによる 処理の後、血清を濾過すると機能化ヘモグロビンのない血清が得られるので標準 的技法により血液のスクリーニングまたはテストが行える。 実施例５４ シリカマトリックスのアミンイミドで機能化したヒドロキシプロピルセルロー スによる被覆 ヒドロキシプロピルセルロースは強アルカリ条件下（好ましくはカリウムｔ− ブトキシドなどの強塩基によってもたらされる）でのＣｌＣＨ２ＣＯＮ−Ｎ＋（ ＣＨ３）３との反応によって単機能化される。その結果下記のように各糖単位に おけるおよそ１個のヒドロキシル基がアミンイミドと置換する； その結果生じるアミンイミド誘導体は表面（例えばシリカ）上に被覆される。 １４０℃に加熱するとＮ(ＣＨ３)３基がはずれ、イソシアネート部分を形成する ； イソシアネート基はついで糖単位の未反応ヒドロキシル基と反応し、架橋され た被覆を生じる。 別法として、セルロースを表面に被覆し、標準的な技法（例えばビスオキシラ ン類との反応）によって固定し、ついで上述のように、所望のアミンイミド誘導 体により１、２あるいは３置換を行うこともできる。 前記の反応順序は、ヒドロキシル基の代わりにＮＨあるいはＳＨ基を持つポリ マーまたはオリゴマーに使用することもでき、架橋セルロースメンブランなどの 構造を作るのに利用することもできる。 実施例５５ シリカマトリックス上でのアミンイミドの重合によるシリカマトリックスの被 覆 この実施例は固定化技法の別法、すなわち表面に被覆されている、ビニル基含 有アミンイミド前駆体を重合する方法、を説明する。このケミストリーは上記の アプローチに似ているが、固状の材料のブロックを作り上げると言うよりは、む しろ重合によりしっかりとした外殻が支持体の回りに形成される。この順序は上 述の反応を利用する。エポキシド は上記２．ａに記載のようにメチルメタクリレートとジメチルヒドラジンとを 結合して、CH=C(CH3)-CO-NN(CH3)2-CH2-CH(OH)-CH2-N+(CH3)3Cl-を形成する。３ ．１１gのこの物質と０．５９８gのｎ−メチロールアクリルアミドを７５mlのメ タノールに溶解し、３．５４mlの水を加える。この溶液に１５gのエポキシシリ カ（15u Exsil AWP 300シリカ、表面積が１００m2/g）を加える。 得られた混合物をロータリー中、室温で１５分撹拌し、４４℃の浴温を用いて重 量損失（２５−２００℃までsun gunを使用）によって測定される揮発分含有量 が１５％になるまで蒸発させる。被覆されたシリカは窒素で脱気した１．５mlの トルエンに溶解した８６mgのＶＡＺＯ−６４を含む、１００mlのイソオクタン中 でスラリー化する。このスラリーは窒素で完全に脱気し、７０℃で２時間撹拌す る。 被覆されたシリカを濾過により捕集し、１００mlのメタノールで３回洗浄し空 気乾燥する。このシリカを１２０℃で２時間加熱し被覆を硬化する。１３．１g の被覆シリカが得られる。この物質の１ml吸着床を調節可能なガラスカラムにパ ックしたところ、ＢＳＡをラクトグロブリンから分離するのに成功した。 実施例５６ 架橋アミンイミドポリマー鎖を含むシリカ支持体の調製 この実施例ではエポキシ機能化表面を２置換ヒドラジン、ビスエポキシドおよ びトリエステルと反応させ、下記のように表面に共有結合で付着されたアミンイ ミド鎖の架橋ネットワークを形成する； この反応は特別な条件を必要とせず、室温で水中において行うことができる。 実施例５７ 架橋多孔性アミンイミドイオン交換ビーズの調製 この実施例は三次元架橋多孔性コポリマーアミンイミドイオン交換ビーズの調 製について記載する。これには３つのモノマーの反応が関与する； モノマーＡ：ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯＮ−Ｎ＋（ＣＨ３）３ モノマーＢ：ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＯＮ−Ｎ＋（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）３Ｃｌ− 架橋剤：ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯＮ−Ｎ＋（ＣＨ３ ）２−ＣＨ２−Ｐｈ−ＣＨ＝ＣＨ２ ここでＰｈはフェニルである。 モノマーＡの調製：このモノマーは21 J.Polymer Sci.，Polymer Chem．Ed．1 159(1983)に記載の方法に従って調製した。 モノマーＢの調製：３０．３ｇ（０．２mol）のグリシジル−トリメチルアン モニウムクロライドを１００mlのメタノールに溶解し、不溶物を濾過して除いた 。２２g（０．２２mol）のメチルメタクリレートをこれに加え１２g（０．２mol ）の１、１−ジメチルヒドラジンを加えた。溶液は暖まりややピンク色を帯びた 。室温で６日放置した後、チャコールで処理し、濾過しついで５５℃、１０mmの ロータリーエバポレーターで濃縮し濃いラベンダー色の粘稠な物質を得る。この 物質をジエチルエーテルと熱ベンゼンで摩砕し、最小量のメタノールに溶解する 。混合物をチャコールで処理し、濾過し、加熱して沸騰させ、酢酸エチルを用い て、くもり点へ到達させる。得られた溶液を０℃で１週間放置する。白い結晶が 形成されるので濾過により捕集し、冷酢酸エチルで洗浄し、真空炉で室温にて乾 燥させ７．３gのモノマーＢを得る。 モノマーＣの調製：１８g（０．３mol）の１，１−ジメチルヒドラジンを５０ mlのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、氷浴で撹拌しつつ冷却する。５０mlのＣＨ２Ｃｌ２ に溶解した４１．７g（０．３mol）のビニルアズラクトンをゆっくりと加え 、温度を５℃未満に保つ。この透明な溶液を撹拌し、１時間かけて室温に戻し（ 白色固体が形成される）、さらに１．５時間室温で撹拌する。白色固体を濾過に より捕集し、１００mlのＣＨ２Ｃｌ２に再度スラリー化し、再度濾過する。つい で真空炉中で室温で一晩乾燥させ合計２６．８１gの中間体ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ −ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＯ−ＮＨ−Ｎ−（ＣＨ３）２を得る。この中間体１ ０．０ｇ（０．０５mol）と７．６６ｇ（０．０５mol）のビニルベンジルクロラ イドを５０mlのエタノールと５０mlのＣＨ３ＣＮの混合物に溶解する。溶液を窒 素流のもとで４時間還流する。ついで室温まで冷却しロータリーエバポレーター で５５℃で濃縮し、濃い黄色の油状物質を得る。この油状物質をジエチルエーテ ルで３回摩砕し、オフホワイトの固体１７．０８gを得る。この固体は１００ml の熱メタノールに溶解し、セライトパッドで濾過して少量のゼラチン状物質を取 り除き、透明な濾液から溶媒を除去して１０．０gの白色固体状のモノマーＣを 得る。 重合：１mlの乳化剤Span 80と１７５mlの鉱物油をスターラーと加熱浴を備え た５００mlの丸底フラスコ内に投入する。混合物を機械的に７０RPMで撹拌し、 温度を５５℃にする。４０．５gのモノマーＡ、７．２gのモノマーＢおよび５． ７gの架橋剤を１００mlの脱塩水に溶かし５５℃に加熱する。この溶液に１５０m gの過硫酸アンモニウムを加え、得られた混合物を撹拌されている鉱物油の中に 注ぐ。液滴の平均径が約７５u（光学顕微鏡で決定）の安定なエマルジョンが得 られるように、撹拌を調節する。１５分後０．１５mlのＴＭＥＤを加え撹拌をさ らに４５分間続ける。反応混合物を冷却し一晩放置する。上澄みの鉱物油相を吸 引によって除去し、ビーズをデカンテーションにより捕集する。このビーズは脱 塩水に溶かしたTriton X-100の０．０５％溶液で３回洗浄し、残留鉱物油を除去 し、水で洗浄して沈降させる。水をデカンテーションで除去する。 この手順を合計５回繰り返す。前述のステップの結果得られたビーズの平均直 径は約７５u、イオン交換能は１７５ueq/mlであった。 実施例５８ アミンイミドベースの電気泳動ゲルの調製 本実施例ではアミンイミド電気泳動ゲルの調製を述べる。対照として標準Sigm aタンパク質電気泳動ミックス（Sigma Chemical Co.，St．Louis，MOより入手可 能）を、下記に示すように、５％と１２．５％のモノマー溶液で勾配マーカーを 使用して調製したアクリルアミド／メチレンビスアクリルアミド直線勾配ゲルに 流す。このゲルにイソブタノールを載層して、一晩重合させる。 Lower Tris １．５M:６．０６gのトリス塩基および８mlの１０％ＳＤＳに再蒸 留水を加えて体積を９０mlに調節する。ｐＨを濃塩酸で６．０に調節し、最終体 積を再蒸留水で１００mlに調節する。 アクリルアミド３０％ ｗ／ｖ：２９．２gのアクリルアミド、０．８gのメチ レンビスアクリルアミドおよび1００mlの再蒸留水。 ＳＤＳ１０％ ｗ／ｖ：１０gのＳＤＳを再蒸留水に溶解し体積を１００mlに 調節する。 過硫酸アンモニウム１０％：０．１gの過硫酸アンモニウムを０．９mlの再蒸 留水に溶解する。この溶液は調整後４時間以内に使用する。 ＴＭＥＤ：Sigma Chemical Co.，St．Louis，MOからＴＭＥＤＡの商標で市販さ れているものをそのまま使用した。 アクリルアミドを等重量のアミンイミドモノマーＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−Ｎ （ＣＨ３）３に代えて第２のゲルを調整し、タンパク標準液(protein standard) を第１のと同様に流す。 アミンイミドゲルによるタンパクの分離はアクリルアミドゲルと同じであるが 、アミンイミドゲルのＲｆ（すなわち溶媒の先端が移動した距離に対する、特定 のタンパクが移動した距離の比）レベルは約２０％アクリルアミドゲルのものよ り高かった。 実施例５９ アミンイミドベースのラテックス粒子の調製 ５９１．１mlの蒸留水を丸底三つ口フラスコに仕込む。窒素浸漬チューブを液 面より下まで入れ、窒素の流速を２cm3/minに設定する。溶液をテフロン製の羽 根で２５０RPMで機械的に撹拌し、３０分かけて８０℃に加熱する。別のフラス コに１２１．６gのブチルアクリレート、５４．６gのエチルアクリレート、１３ ．０gのアクリル酸、９．９７gのメチルメタクリレート、５９．７gのアミンイ ミドモノマーＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ−Ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ および０．９２gのAerosol TR-70を溶解し、２５℃を越えないようにして溶液を 得る。完全に溶解してから、１．５３gのTR-70をさらに加え、溶液となるまで混 合物を撹拌する。 ２０．７mlの蒸留水を１０分間窒素でパージし、１．５９gのＫ２Ｓ２Ｏ８を その中に溶解する。この過硫酸塩溶液を、８０℃で安定化した反応フラスコ中の 熱水へ加える。窒素浸漬チューブを引き上げ窒素雰囲気を保つ。モノマー混合物 を一定の、補正された速度ででポンプにより添加し、一定の添加が正確に４時間 要するようにする。添加が完了した後ラテックスを８０℃で１時間後加熱し、２ ５℃に冷却し、トリエチルアミン（約２０cm3）を撹拌しつつ２０分にわたり滴 下して、ｐＨを５．０まで滴定する。このラテックスはチーズクロスで濾過し保 存する。平均粒径は約０．１４uで測定される。 実施例６０ アミンイミド主鎖へのアミノピリジニウム機能性の導入 ヨウ化１−アミノ−４−ピリジニウムカルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．２ ２g、１０mmol）をＴＨＦ（２５ml）に溶かした溶液をＮ−ベンゾイル−Ｎ’− 酢酸−Ｎ’イソブチル−Ｎ’−メチルヒドラジニウム分子内塩（２．６４g、１ ０mmol）と、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．０６g、１０mmol）をＴＨ Ｆ(１００ml)に溶かした溶液に加え室温で２時間撹拌する。懸濁液をAmberlite IR-45（あるいは同等の塩基性樹脂）で３時間室温で処理し、ついで前記の樹 脂と沈殿したジシクロヘキシル尿素とを濾過によって除去する。濾液を濃縮し、 残渣を酢酸エチルから再結晶させてビスヒドラジニウム分子内塩（３．５６g、 ７８％）を得る。 この物質全量をアセトニトリル（１５０ml）に溶解する。Amberlite IR-118を 加え、混合物をエステルを消耗するまで還流下で加熱する。樹脂を濾過によって 除去し、溶液をアセトニトリル（２５ml）に溶かしたジシクロヘキシル尿素（１ ．６１g、７．８mmol）で処理する。３分撹拌した後、１−ベンジル−１−メチ ルヒドラジン（１．３８g、９．３６mmol）を手際よく加え、得られた懸濁液を 室温で２時間撹拌する。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過によって除去し、 濾液を濃縮して固体（５．０１g）を得、これを単離せずにイソプロピルアルコ ール（１００ml）に溶解し、プロピレンオキサイド（０．５４２g、９．３６mmo l）を加える。混合物を還流下で７時間加熱し、揮発性成分を真空中で除去する 。残渣を酢酸エチルから結晶化し、トリス−イリド（２．９５g、５．３０mmol 、６８％）を得る。 当明細書には特に開示されていないものの、当明細書によって予測することの できるその他のアミンイミド化合物および組成物、および前記化合物および組成 物を作るためのプロセスが存在することは当業者には明白であろう。このような その他の組成物およびプロセスは本発明の範囲内のものと考えられる。従って、 本発明はここに開示した特定の実施例の記載によってなんら制限を受けるもので はない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/54 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 309/10 309/10 9283−4Ｃ 461/00 Ｅ 461/00 9271−4Ｃ 491/08 491/08 9356−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 1/00 Ｃ０７Ｋ 1/00 7433−4Ｃ Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｚ Ｃ０８Ｂ 37/00 7824−4Ｊ Ｃ０８Ｆ 20/52 Ｃ０８Ｆ 20/52 9285−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 73/00 Ｃ０８Ｇ 73/00 7824−4Ｊ Ｃ０９Ｄ 4/00 Ｃ０９Ｄ 4/00 7124−2Ｈ Ｇ０３Ｃ 7/305 Ｇ０３Ｃ 7/305 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 239/54 Ｚ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ケースビア，デイヴィッド アメリカ合衆国 01749 マサチューセッ ツ州 ハドソン，プリースト ストリート 45番地 (72)発明者 ファース，ポール アメリカ合衆国 01749 マサチューセッ ツ州 ウァルサム，カレッジ ファーム ロード 310番地 アパートメント 13 (72)発明者 トゥ，チェン アメリカ合衆国 02139 マサチューセッ ツ州 ケンブリッジ，メモリアル ドライ ブ 305番地

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．次の構造： 〔式中、 ａ． ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合、水素 、求電子基、求核基、Ｒ、Ｒ’、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化 物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、 および巨大分子成分より成る群から選ばれ、ここでＡおよびＢは互いとまたは他 の構造と連結されていてもよく、ＲおよびＲ’は以下で定義するとおりである； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ≧１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なりかつ一方がＨまたはＲ以外の ものである〕 を有する組成物。 ２．ｎ＞２である、請求項１に記載の組成物。 ３．ＲおよびＲ’の少なくとも１つがヒドロキシル含有置換基を含む、請求項１ に記載の組成物。 ４．Ｇが芳香環、複素環、炭素環部分、アルキル基またはこれらの置換誘導体の うちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。 ５．ＡおよびＢは同一である、請求項１に記載の組成物。 ６．組成物がキラルとなるようにＲおよびＲ’が異なる、請求項１に記載の組成 物。 ７．ＡおよびＢの少なくとも一方が式Ｔ−Ｕの末端構造部分であり、 ここで、 ａ． Ｕは炭素原子数２〜６の脂肪族鎖、置換または非置換のアリール、置 換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換の複素環より成る群 から選ばれ、そして ｂ． Ｔは−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、（ＣＨ3）3Ｎ+−、ＳＯ3−、−ＣＯＯ- 、ＣＨ3、Ｈおよびフェニルより成る群から選ばれる、 請求項１に記載の組成物。 ８．ＡおよびＢの少なくとも一方がＨＯ−ＣＨ2−（ＣＨＯＨ）n−である、請求 項１に記載の組成物。 ９．ＡおよびＢが同じ環部分の一部である、請求項１に記載の組成物。 10．次の構造： 〔式中、 ａ． ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が形態（Ａ Ａ）mのアミノ酸誘導体であり、ここでＡＡは天然または合成のアミノ酸残基で あり、ｍは整数であり、そしてＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されて いてもよい； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ≧１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なりかつ一方がＨまたはＲ以外のもの である〕 を有するペプチド擬似物。 11．次の構造： 〔式中、 ａ． ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方がヌクレオ チド誘導体であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていて もよい； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ≧１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なりかつ一方がＨまたはＲ以外のもの である〕 を有するヌクレオチド擬似物。 12．Ａが形態（ＮＵＣＬ）lのヌクレオチド誘導体であり、ここでｌは整数であ って、（ＮＵＣＬ）lは、ｌ＝１であるとき天然または合成のヌクレオチドであ り、ｌ＝２〜２５であるときヌクレオチドプローブであり、そしてｌ＞２５であ るときオリゴヌクレオチドであり、デオキシリボース（ＤＮＡ）変異体とリボー ス（ＲＮＡ）変異体の両方を含む、請求項11に記載のヌクレオチド擬似物。 13．次の構造： 〔式中、 ａ． ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が炭水化物 誘導体であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていでもよ い； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ＞１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なりかつ一方がＨまたはＲ以外のもの である〕 を有する炭水化物擬似物。 14．ＡおよびＢがそれぞれ天然の炭水化物、合成の炭水化物残基またはその誘導 体またはその関連有機酸である、請求項13に記載の炭水化物擬似物。 15．次の構造： 〔式中、 ａ． ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が有機構造 モチーフであり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていても よい； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ＞１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なりかつ一方がＨまたはＲ以外のもの である〕 を有する薬剤化合物。 16．有機化合物の構造モチーフが薬剤化合物またはそのファーマコフォア（phar macophore）または代謝産物を模倣または補足するものであり、リガンドに対す る特異的結合特性を有する、請求項15に記載の薬剤化合物。 17．次の構造： 〔式中、 ａ． ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方がリポータ ー要素であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよ い； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ＞１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なるもので、一方がＨまたはＲ以外の ものである〕 を有するリポーター化合物。 18．リポーター要素が天然もしくは合成の色素または写真活性残基(photographi cally active residues)であって、アミンイミド構造または反応図式に合成的に 組み込むことができる少なくとも１つの反応性基を有し、その基のリポーター機 能を妨げることなく反応性基を介して結合され得るものである、請求項17に記載 のリポーター化合物。 19．反応性基がアミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボン酸、酸塩化物、イソシアネ ート、アルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物またはオキシラン基である 、請求項17に記載のリポーター化合物。 20．次の構造： 〔式中、 ａ． ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が重合可能 な基を含む有機部分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結さ れていてもよい； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ＞１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なるもので、一方がＨまたはＲ以外の ものである〕 を有するポリマー。 21．有機部分の重合可能な基がビニル基、オキシラン基、カルボン酸、酸塩化物 、エステル、アミド、ラクトンまたはラクタムである、請求項20に記載のポリマ ー。 22．次の構造： 〔式中、 ａ． ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が巨大分子 成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結されていてもよい ； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ＞１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なるもので、一方がＨまたはＲ以外の ものである〕 を有する基体。 23．巨大分子成分が反応性基を介してアミンイミドモジュールに結合される表面 または構造であり、この結合種のリガンド受容体分子への結合に悪影響を与えな いような方法で上記モジュールに結合されるものであり、結合された官能基の相 互作用活性が巨大分子成分によって決定または制限される、請求項21に記載の基 体。 24．巨大分子成分が少なくとも約１０００ダルトンの分子量を有する、請求項23 に記載の基体。 25．分子成分がセラミック粒子、ナノ粒子、ラテックス粒子、多孔性または非多 孔性ビース、膜、ゲル、巨視的表面、またはその官能化もしくは被覆されたもの または複合材料の形をしている、請求項24に記載の基体。 26．次の構造： 〔式中、 ａ． Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ’、アミノ酸誘導体、炭 水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部 分、または巨大分子成分であり、ここでＲは以下で定義するとおりである； ｂ． Ｙは化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子または これらの組合せを表す； ｃ． Ｗは−Ｈまたは−Ｈ2Ｘであり、ここでＸはアニオンである； ｄ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シ クロアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール基またはその置換また は複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異 なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学 配置を有する；そして ｅ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基である； ただし、Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための末端炭 素原子を含む〕 を有する物質のキラルな組成物。 27．Ｘがハロゲンまたはトシルアニオンである、請求項26に記載の組成物。 28．Ａが式Ｔ−Ｕの末端構造部分であり、 ここで、 ａ． Ｕは炭素原子数２〜６の脂肪族鎖、置換または非置換のアリール、置 換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換の複素環より成る群 から選ばれ、そして ｂ． Ｔは−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＳＨ、（ＣＨ3）3Ｎ+−、−ＳＯ3−、−Ｃ ＯＯ-、ＣＨ3、Ｈおよびフェニルより成る群から選ばれる、 請求項26に記載の組成物。 29．ＡがＨＯ−ＣＨ2−（ＣＨＯＨ）n−である、請求項27に記載の組成物。 30．組成物がキラルとなるようにＲおよびＲ’が異なる、請求項26に記載の組成 物。 31．Ｙが化学結合であり、Ｇが （ここでＲおよびＲ’は互いに異なるもので、先に定義したとおりである）で あり、Ａが−ＣＯＯ-または−ＣＯＯＲであり、そしてＷが−Ｈ-である、請求項 26に記載の組成物。 32．Ｙが化学結合であり、Ｇが （ここでＲおよびＲ’は互いに異なるもので、先に定義したとおりである）で あり、Ａが−ＣＯＯ-または−ＣＯＯＲであり、そしてＷが−Ｈ2Ｘである、請求 項26に記載の組成物。 33．次の構造： 〔式中、 ａ． Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ’、アミノ酸誘導体、炭 水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部 分、または巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連 結されていてもよく、Ｒは以下で定義するとおりである； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ＞１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なるもので、一方がＨまたはＲ以外の ものである〕 を有するキラルな組成物の合成方法であって、 非対称ヒドラジニウム塩を、アシル化剤としてもアルキル化剤としても機能 することができる分子でアシル化してアミンイミドを生成し； そのアミンイミドを非対称に二置換されたヒドラジンと反応させてアミンイ ミド−ヒドラジニウム塩のジアステレオマー混合物を生成する； ことを含んでなる方法。 34．ジアステレオマー混合物を分割して所定のジアステレオマーを単離し； そのジアステレオマーを、アシル化剤としてもアルキル化剤としても機能す ることができる第２分子でアシル化してアミンイミドを生成し； 得られたアミンイミドをキャップし；そして 必要であれば、上記の工程を少なくとも１回繰り返して目的の構造を形成さ せる； ことをさらに含む、請求項33に記載の方法。 35．非対称ヒドラジニウム塩が支持体表面に結合される、請求項33に記載の方法 。 36．次の構造： 〔式中、 ａ． Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ’、アミノ酸誘導体、炭 水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部 分、または巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連 結されていてもよく、Ｒは以下で定義するとおりである； ｂ． ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または １個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ｃ． ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、シア ノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、直鎖または分枝 鎖アルキル、炭素環式アリールおよびその置換または複素環式誘導体より成る群 から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において異なっていても よく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学配置を有する ； ｄ． Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む 連結基であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｅ． ｎ＞１である； ただし、（１）Ｇが化学結合であるとき、Ｙは第四級窒素に結合するための 末端炭素原子を含み、そして（２）ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合で、Ｒおよ びＲ’が同一であるとき、ＡおよびＢは異なるもので、一方がＨまたはＲ以外の ものである〕 を有するキラルな組成物の合成方法であって、 非対称に二置換されたアシルヒドラジドをアシル化剤としてもアルキル化剤 としても機能することができる分子でアルキル化してアミンイミド異性体のラセ ミ混合物を生成し；そして そのラセミ混合物を非対称に二置換されたヒドラジンと反応させてアミンイ ミド−アシルヒドラジド異性体のラセミ混合物を生成する； ことを含んでなる方法。 37．アミンイミド−アシルヒドラジド異性体の混合物を分割して目的の異性体を 単離し； 単離した異性体を一官能性アルキル化剤と反応させてアミンイミドを生成し ；そして そのアミンイミドをキャップする； ことをさらに含む、請求項36に記載の方法。 38．アミンイミド−アシルヒドラジド異性体の混合物を、アシル化剤としてもア ルキル化剤としても機能することができる第２分子と反応させてアミンイミド異 性体のラセミ混合物を生成し； 必要であれば、上記の工程を少なくとも１回繰り返して目的の構造を形成さ せる； ことをさらに含む、請求項36に記載の方法。 39．非対称に二置換されたアシルヒドラジドが支持体表面に結合される、請求項 36に記載の方法。 40．請求項33〜39のいずれか１つの方法により製造された組成物。 41．次の構造： 〔式中、Ｑは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ、アミノ酸誘導体、ヌク レオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可 能な基を含む有機部分、巨大分子成分、または置換基Ｘ（Ｔ）またはＸ（Ｔ）2 であり、ここでＲはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはア ルカリール基またはその置換もしくは複素環式誘導体であり、Ｔは炭素原子数１ ２〜２０の直鎖または分枝鎖炭化水素（炭素原子のいくつかは酸素、窒素もしく は硫黄原子で、または芳香環で置換されていてもよい）である、ただし上記構造 中には少なくとも２つのＴ置換基が存在する〕 を有する脂質擬似組成物。 42．少なくとも１つのＱが天然に存在するアミノ酸のα−炭素原子に結合される か、または少なくとも１つのＱが炭水化物である、請求項41に記載の組成物。 43．次の構造： 〔式中、 ａ． ＸおよびＹは連結基であり； ｂ． ＲnおよびＲ1n（ここでｎは整数）はそれぞれ水素、アルキル、シク ロアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリールを表し； ｃ． （SURFACE）は巨大分子成分であり；そして ｄ． ｎ≧１である〕 を有する官能化ポリマー。 44．次式： 〔式中、 ａ． ＸおよびＹは連結基であり； ｂ． ＲnおよびＲ1n（ここでｎは整数）はそれぞれアルキル、シクロアル キル、アリール、アラルキルまたはアルカリールを表し； ｃ． （SURFACE）は巨大分子成分であり；そして ｄ． ｎ≧１である〕 を有する官能化ポリマー。 45．アミンイミド官能性支持体の製造方法であって、 ＯＨ、ＮＨまたはＳＨのペンダント部分を含むポリマーまたはオリゴマーを 式： 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、アラ ルキルまたはアルカリールであり、そしてＲ3はアミノ酸誘導体、ヌクレオチド 誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を 含む有機部分または巨大分子成分である〕 を有する化合物と反応させ； 反応させたポリマーまたはオリゴマーを支持体の上にコーティングしてその 上にフィルムを形成させ；そして コーティングした支持体を加熱して該フィルムを架橋させる； ことを含んでなる方法。 46．アミンイミド官能性支持体の製造方法であって、 多官能性エステルと多官能性エポキシドの混合物を支持体の上にコーティン グしてその上にフィルムを形成させ；そして コーティングした支持体を1,1'-ジアルキルヒドラジンと反応させて該フィ ルムを架橋させる； ことを含んでなる方法。 47．アミンイミド官能性支持体の製造方法であって、 アミンイミド官能性ビニルモノマー、二官能性ビニルモノマーおよびビニル 重合開始剤の混合物を支持体の上にコーティングしてその上にフィルムを形成さ せ；そして コーティングした支持体を加熱して架橋フィルムを形成させる； ことを含んでなる方法。 48．請求項45、46または47の方法により製造されたアミンイミド官能化支持体。 49．共重合された形で、 約１〜９９部の遊離基重合可能なアミンイミド基含有モノマー； ９８部までの遊離基付加重合可能なコモノマー；および 約１〜５０部の少なくとも１種の架橋用モノマー； を含有する三次元架橋されたランダムコポリマー。 50．コモノマーが水溶性である、請求項49に記載のコポリマー。 51．コモノマーが水不溶性である、請求項50に記載のコポリマー。 52．コポリマーが水不溶性のビーズ、水不溶性の膜またはラテックス粒子に加工 される、請求項50に記載のコポリマー。 53．コポリマーが電気泳動用ゲルとして使用するのに適した膨潤水性ゲルである 、請求項50に記載のコポリマー。 54．約１〜９９部の、（１）少なくとも３個のエポキシ基、（２）少なくとも３ 個のエステル基、（３）少なくとも１個のエポキシ基と少なくとも２個のエステ ル基、および（４）少なくとも１個のエステル基と少なくとも２個のエポキシ基 、より成る群から選ばれる成分クラスターを含む縮重合可能なモノマー； 約１〜９９部の、（１）少なくとも２個のエステル基、（２）少なくとも２ 個のエポキシ基、および（３）少なくとも１個のエステル基と１個のエポキシ基 、より成る群から選ばれる成分クラスターを含む第２の縮重合可能なモノマー； および モル基準で、エポキシ基の総モル含量に実質的に等しい量の1,1-ジアルキ ルヒドラジン； の反応生成物である、三次元架橋されたランダムコポリマー。 55．コポリマーが水不溶性のビーズ、水不溶性の膜またはラテックス粒子に加工 される、請求項54に記載のコポリマー。 56．コポリマーが電気泳動用ゲルとして使用するのに適した膨潤水性ゲルである 、請求項55に記載のコポリマー。 57．特定の水溶解度を有するポリマーの製造方法であって、 次式： 〔式中、ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、疎水性を示す有機部分か ら選ばれる〕 を有する第１ノマーを選択し； 次式： 〔式中、ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、親水性を示す有機部分か ら選ばれる〕 を有する第２モノマーを選択し；そして 所望の水溶解度を有するポリマーが生成されるまで、各モノマーの有効量を 伸長しつつあるポリマー鎖中に導入すべく上記のモノマーを反応させる； ことを含んでなる方法。 58．疎水性有機部分がカルボキシル、アミノまたはエステル官能基をもたない有 機部分を含む、請求項57に記載の方法。 59．親水性有機部分がカルボキシル、アミノまたはエステル官能基をもつ有機部 分を含む、請求項57に記載の方法。 60．生物学的に活性な化合物または物質の構造を模倣または補足する合成化合物 の製造方法であって、 次式： 〔式中、 Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ’、アミノ酸誘導体、炭水化物 誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、ま たは巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結され ていてもよく、Ｒは以下で定義するとおりである； ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以 上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、ＡおよびＢ の異性体、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、 直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環、アリールおよびその置換または複素環式誘 導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において 異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化 学配置を有する； Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む連結基 であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｎ＞１である〕 を有する化合物を合成することを含んでなる方法。 61．前記の化合物がファーマコフォア(pharmacophore)である、請求項60に記載 の方法。 62．前記の化合物がペプチド擬似物である、請求項60に記載の方法。 63．前記の化合物がヌクレオチド擬似物である、請求項60に記載の方法。 64．前記の化合物が炭水化物擬似物である、請求項60に記載の方法。 65．前記の化合物がリポーター化合物である、請求項60に記載の方法。 66．コンビナトリアル・ライブラリー(combinatorial library)の構築方法であ って、 次式： 〔式中、 Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ’、アミノ酸誘導体、炭水化物 誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、ま たは巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結され ていてもよく、Ｒは以下で定義するとおりである； ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以 上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、ＡおよびＢ の異性体、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、 直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環、アリールおよびその置換または複素環式誘 導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において 異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化 学配置を有する； Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む連結基 であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｎ≧１である〕 を有する化合物を製造し；そして 該化合物を用いて更なる反応を行ってコンビナトリアル・ライブラリーを構 築する； ことを含んでなる方法。 67．複数の化合物の中から目的の化合物を分離する方法であって、 次式： 〔式中、 Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ’、アミノ酸誘導体、炭水化物 誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機部分、ま たは巨大分子成分であり、ここでＡおよびＢは互いとまたは他の構造と連結され ていてもよく、Ｒは以下で定義するとおりである； ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以 上の炭素、窒素、硫黄、酸素の原子またはこれらの組合せを表す； ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがＡ、Ｂ、ＡおよびＢ の異性体、シアノ、ニトロ、ハロゲン、酸素、ヒドロキシ、アルコキシ、チオ、 直鎖または分枝鎖アルキル、炭素環、アリールおよびその置換または複素環式誘 導体より成る群から選ばれ、ここでＲおよびＲ’は隣接するｎ個の単位において 異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化 学配置を有する； Ｇは化学結合または第四級窒素に結合するための末端炭素原子を含む連結基 であり、Ｇは隣接するｎ個の単位において異なっていてもよい；そして ｎ≧１である〕 を有するセパレーター化合物を製造し； そのセパレーター化合物を複数の化合物と接触させ；そして 複数の化合物から第２の化合物を分別する； ことを含んでなる方法。 68．Ｇが次式： を有するアミンイミド異性体である、請求項57または60に記載の方法。 69．Ｇが次式： を有するアミンイミド異性体である、請求項１、10、11、13、15、17、20、22 または26に記載の組成物。 70．Ｇが次式： を有するアミンイミド異性体である、請求項33または36に記載の方法。
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