CN1105355A - 含胺化酰亚胺的分子的单元设计与合成 - Google Patents

Abstract

公开了新型胺化酰亚胺衍生的分子单元的设计 与合成，及用该单元构建新分子和配制材料的用途。 新分子和配制材料是可用于药物设计与合成的分子 识别剂，并应用于分离和材料科学领域。

Description

本发明涉及合乎逻辑地开发生化和生药剂及包括配制材料如纤维、珠粒、膜和凝胶的新材料。具体而言，本发明涉及制备基于胺化酰亚胺及有关结构的分子单元，同时涉及用这些单元组装具有特定性能的简单和复杂分子、高聚物和配制材料;其中所述的性能可以加以设计，并且由单个组成单元的贡献所决定。本发明的分子单元最好是手性的，且可用于合成能够识别生物受体、酶、遗传物质和其它手性分子，并因此而在生物药品、分离和材料科学领域具有重大影响的新化合物和配制材料。

传统上发现新分子集中在两大领域，即用作治疗威胁生命的疾病的药物的生物活性分子和用于商业，尤其是高科技领域的新材料。在这两个领域内，用于发现新分子的策略包括两种基本的工作方法：（ⅰ）对通过化学合成或从自然资源分离制出的候选分子进行多多少少随意性的选择，（ⅱ）检测该候选分子的所感兴趣的性能或几种性能。这种发现过程无限期的重复进行，直到找到了具有所需性能的分子为止。多数情况下，所选择的进行检测的分子类型属于定义相当狭窄的化学类别。例如，发现新肽激素的工作包括以肽为对象;发现新的治疗的甾族化合物的工作包括以甾核为对象;发现用于构建计算机集成电路块或传感器的新表面的工作以无机材料为对象，等等。因此，发现新官能分子的工作，由于性质上是特定的，并且主要依赖于偶然发现珍宝的运气，一直是极其耗时、费力、不可预见和成本高昂的事业。

下面简要说明用于发现新分子的战略和战术。重点放在生物学上有价值的分子;尽管如此，这里所描述的在发现生物活性分子中遇到的技术难题，也说明了发现可用作高科技领域新材料的分子中遇到的难题。此外，如下所述，这些难题也说明了开发高科技领域配制材料中遇到的问题。

分子识别技术导致产生了生物活性状态即生物活性及因之的生理学状态的现代理论。例如，核苷酸可形成互补碱基对，以便使互补的单链分子杂化产生双或三螺旋结构，这些结构看上去与基因表达的调节有关。另一实例中，一种称作配体的生物活性分子与另一种分子，通常称作配体一受体（如一种受体或酶）的大分子结合，这种结合产生了分子链，该分子链最终形成生理学状态，如正常细胞生长和分化，导致形成癌症、血压调节、神经搏动发生和传导的不正常细胞生长，等等。配体和配体-受体之间的结合在几何形状上是有特性的，并且异常地特殊，包括适当的三维结构排列和化学相互作用。

在基因治疗与基因表达操作方面的最新兴趣集中在合成寡核苷酸的设计上，该核苷酸可用于通过反意义核糖酶或三螺旋原理阻断或抑制基因表达。为此，对天然的靶DNA或RNA分子的序列进行定性，并用标准方法合成代表所需靶的序列的补体的寡核苷酸（参见S.Crooke，The  FASEB  Journal.Vol，7.Apr.1993，p  533及其中引证的参考文献）。试图设计用于体内的这种寡核苷酸的更稳定的形态一般包括在核糖或脱氧核糖亚单位的不同的位置上，加上不同的基团如卤素、叠氮基、硝基、甲基、酮基、等等（参见TheOrganic  Chemistry  of  Nucleic  Acids，Y.Mizuno，Elsevier  Science  Publishers  BV，Amsterdam，The  Netherlands，1987）。

作为生物糖化学最新进展的结果，糖越来越被认为是生命体系的组成部分，这些糖具有所需的大量复杂结构，用以对生命过程进行协调结合所需的大量信息进行编码，所述生命过程如细胞识别，免疫性，胚胎生长，癌症形成和细胞死亡。因此，虽然可自然地利用两种天然存在的氨基酸，即通过形成两种可能的二肽结构传递2种基本的分子信息，用四种不同的核苷酸传递24种分子信息，但两种不同的单糖亚单位可产生11种独特的二糖，而4种不同的单糖可产生直到35560种独特的四聚物，在确定的生理学体系中，上述每一种都能发挥基本的单个分子信使的作用。

神经节苷脂就是生物体可以利用其糖结构的多面性和作用的具体例子。这些分子是糖脂（糖-脂合成物），其自身可将其固定在细胞壁的关键部位上：其脂成份使其能固定在细胞壁的憎水内部，而其亲水成份固定在含水的细胞外环境。所以，一直选择神经节苷脂（像许多其它的糖一样）作为细胞卫士：它们在失活细菌毒素和接触抑制两面发挥作用，接触抑制是复杂而难于理解的过程，正常细胞利用其抑制邻近细胞的生长，这种性质在多数肿瘤细胞中丧失殆尽。下面示出神经节苷脂GM的结构，以带支链的复杂的五聚结构为特征，该神经节苷脂是一种霍乱生物体分泌的毒素的潜在抑制剂。

可对人血型抗原（A、B和O血型）产生应答的糖蛋白（糖-蛋白合成物）的寡糖成份示出如下：

包括互补蛋白和糖蛋白对属于不相容血型的血红细胞的相互作用导致形成凝集或聚集，是造成人血输血失败的原因。

糖基化作用（即与糖形成共价键）控制着大量的其它生物过程和大分子。因此，促红细胞生成素的脱糖基化作用导致激素的生物活性丧失;人促性腺激素的脱糖基化作用提高了受体的结合，但使生物活性几乎完全丧失（参见Rademacher等人，Ann.Rev.Biochem  57，785（1988）;而组织血浆酶原活化因子（TPA）中的三个位点上的糖基化作用产生的糖多肽，比二个位点上的糖基化作用产生的多肽活性高30%。

目前开发可用于治疗疾病的试剂的优选策略包括发现生物受体、酶或有关的大分子的配体的形态，该策略利用模拟这类配体，以及激发，即促动或者抑制，即对抗该配体的活性。发现这类所需的配体形态传统上是利用随意筛选分子（通过化学合成制出的或从自然界分离出的）或利用所谓的“推理”方法进行的，其中推理方法包括确定一种引导结构，通常是该天然配体的结构的身份，然后通过大量的结构再设计和生物检测试的循环过程，对其性能进行最优化。由于多数有用的药物不是通过“推理”方法，而是通过筛选随意选择的化合物发现的，所以最近提出了一种发现药物的混合方法，该法利用组合化学构建巨大的随意构成的化学结构库，再筛选特定的生物活性（S.Brenner和R.A.Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89∶5381）。

已用于“推理”药物设计的多数引导结构是受体或酶的天然多肽配体。大多数的多肽配体，尤其是较小的配体，在生理液体中相当不稳定，因为肽键在酸性介质或在肽酶存在下容易水解。所以，在药物动力学意义上，这类配体决然不如非肽化合物，不利于作为药物。另一种作药的小肽的局限是其与配体受体的亲合力小。这种现象明显区别于大的折叠的多肽如蛋白质对特定的受体如受体或酶所表现的亲合力，它可在亚毫微摩尔范围内。对于成为有效药物的肽，它们必须转变成非肽的有机结构，即模拟肽，该肽紧紧地，且优选在毫微摩尔范围内结合，且可以经受住与生物组织和液体共存的化学和生化强直。

尽管在拟肽设计领域出现了众多日见增加的发展，但还没有为解决将多肽-配体结构转变成模拟肽的问题确定一般的解决方案。目前，“推理”的拟肽设计是在特定的基础上进行的。多组有机化学家和药理学家利用大量的重新设计合成一筛选循环过程，已将属于某种生化类型的肽配体转变成特定的模拟肽;但是，在大多数情况下，不能将一个生化领域，如用酶底物作引导物进行肽酶抑制剂设计的结果，移用于另一领域，如用激酶底物作引导物进行酷氨酸激酶抑制剂设计。

在许多情况下，用“推理”方法，由肽结构的引导物得到的模拟肽包括非天然的α-氨基酸。许多这类模拟物表现出天然肽（亦包括α-氨基酸）的几种讨厌的特性，所以不利于用作药物。最近介绍了对用非肽骨架，如甾族的或糖的结构，以确定的几何关系固定特定的受体-结合基团方面进行的基础研究（例如参见Hirschmann，R.等人，1992，J.Am.Chem.Soc.114∶9699-9701;Hirschmann  R.等人，1992    J.Am.Chem.Soc.114∶9217-9218）但这种方法是否成功仍有待观察。

在试图加速对引导结构身份的确定，同时通过筛选随意选择的化合物以确定有用的候选药物的过程中，研究人员已提出了一种自动化的方法，用于建立肽和称作“类肽”的某些类型的模拟肽的大型结合库，再筛选所需的生物活性。例如，H.M.Geysen的方法（1984，Proc.Natl.Acad.Sci.USA81∶3998）利用了改进的Merrifield肽合成法，其中将待合成的肽的C末端氨基酸残基连接到制成聚乙烯针头形状的固体载持颗粒上;这些针头经过单独的或按顺序的集中的处理，导入形成所需肽的其它氨基酸残基。然后在不将其与针头分离的情况下筛选这些肽的活性。Houghton（1985，Proc.Natl.Acad.Sci.USA82∶5131;和US4631211）采用了含有连接到固体载体上的C-末端氨基酸的单个的聚乙烯袋（“茶袋”）。这些袋经过混合，并利用固相合成技术与必要的氨基酸结合。然后收集制出的肽，分别进行检测。Fodor等人（1991，Science    251∶767）介绍了在硅片上进行光导向的，大体上陈述的平行一肽合成法，以制出大批排列整齐的可陈述的肽，能直接检测其与生物靶的结合力。这些研究人员还提出了在噬菌体表面表达巨形肽库的重组DNA/基因工程的方法（Cwirla等人，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA87∶6378）。

在另一种结合方法中，V.D.Huebner和D.V.Santi（U.S.5182366）利用官能化的聚苯乙烯球粒，球粒分成若干部分，每一部分与一种所希望的氨基酸酰化;然后把球粒的各部分混在一起，再分成若干部分，利用固相肽合成技术，使每一部分再与第二种需要的氨基酸进行酰化反应，产生二肽。采用上述合成方案，得到了数量均匀、数目按指数递增的肽，然后再分别筛选所关心的生物活性。

Zuckerman等人（1992，Int.J.Peptide  ProteinRes.91∶1）也提出了肽库合成的类似方法，并将这些方法用于单元合成化学的自动化过程，以制出称作“类肽”的N-烷基甘氨酸肽衍生物的库，然后筛选对各种生物化学目标的活性（也参见Symon等人，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89∶9367）。所编码的结合化学合成法最近已有介绍（S.Brenner和R.A.Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89∶5381）。

最近，在另一种设计具有治疗活性的模拟配体的策略中，注意力更多集中在具有与核酸结合的特性的那些分子的构建和应用上。这些材料无论是直接的Watson-Crick型“反意义”核苷酸模拟物，Hoogstein-型结合物，还是较小坡口结合的化合物如Dervan和其同事开发的那些化合物，都利用了天然的糖-磷酸酯骨架的各种衍生物和变种。亦已利用聚酰胺骨架支撑该骨架补体。尽管在体外对这些体系已观察到结合及需要的官能性，但在体内用于避免劣种基因或其隐伏的RNA的杂化时，仍有其内在的设计缺点。这些聚酰胺体系的两个主要缺点是（a）持续地依赖于易于解蛋白的解离的酰胺键和（b）化合物作为一类，或者即使单个化合物都不能显示出有效的膜渗透性。

不过，在研究过程中，积累了大量与之相对的知识，1）观察到合成骨架能够以紧密结合到天然核酸上的方式载持一系列天然或设计的骨架;2）希望设计的或者除鸟（嘌呤核）苷、胞嘧啶、胸脓嘧啶、腺嘌呤或脲嘧啶外的天然核苷酸骨架与另一天然骨架或核苷酸形成有效的氢键（杂化）。这些天然核苷酸模拟物中有焦土霉素（1）和假尿苷（2）及合成化合物（3）和（4）。

已表明这类非天然的或改进的骨架如果从一种有效的骨架上伸出，可显示出有效的杂化作用，如这里所示的5-溴尿嘧啶的两种互变体那样，可与腺嘌呤或者鸟嘌呤结合。

任何“反意义”或“基因治疗”的主要目的是利用非常紧密的、特定的杂化作用，钝化库里的劣种信息（deliterious  DNA）或者信使信息（相应的RNA）。

如前所述，有许许多多的途径可使“反意义”剂代谢掉或将其完全破坏，并且由于这些公知的障碍，化学家们一直在继续研究可替换的骨架，这些骨架可使它们的化合物能够（a）经受住免疫和代谢途径的渐衰应答和（b）将细胞的和核的膜移动到杂化作用可能发生的位点上。

除了导引结构外，一种非常有用的实现优选的“推理”的药物发现的信息源是生物配体受体的结构，该信息源常常与分子模型计算相联系，用来模拟配体与其受体的结合方式;关于结合方式的信息可用于使导引结构的结合性能最佳化。然而，发现配体受体的结构，或者最好是该受体与一强亲合性配体的配合物的结构，需要先分离出纯的晶态的受体或配合物，再采用X-射线结晶分析。生物受体，酶和其多肽底物的分离和提纯是耗时，费力和昂贵的过程。在生物化学这一重要领域的成功取决于有效利用复杂的分离技术。

结晶可作为重要的分离技术，但在大多数情况下，尤其是在涉及从复杂的生物环境中分离生物分子的情况下，成功的分离手段是色谱法。随着混合物在一活动的天然合成或半合成表面上移动，混合物的各成份的可逆的、有区别的结合导致了色谱分离;在移动混合物中紧密结合的各成份最后全部离开该表面即是分离过程。

用于分离的底物或载体的开发包括或者在各种条件下单体分子的聚合-交联以形成配制材料如球粒，凝胶或膜，或者对各种可商购到的配制材料进行化学改性，如聚苯乙烯球粒的磺化，以得到所需的新材料。多数情况下，已制出的现有技术的载体材料用于完成特定的分离或几种类型的分离，所以用途有限。许多这类材料与生物大分子不相容，例如，常用于高压液相色谱的反相氧化硅可使疏水蛋白和其它多肽变性。此外，许多载体在与敏感的生物分子不相容的条件下使用所述分子例如蛋白质、酶、糖蛋白，等等很容易变性，并对过高过低的PH敏感。利用这些载体进行分离的另一个困难是分离的结果常常依赖于载体批料，即，结果是不可重复的。

最近，使用了各种涂层和复合材料，将可商购的配制材料改制成具有改进特性的制品;但该法成功与否仍待观察。

如果色谱载体装配上专门与复合混合物的一种成份结合的分子，通过改变实验条件（如缓冲液，苛刻性，等等）可将该成份与混合物分离，并可接着将其释放出来。这种分离方法适宜地称作“亲合色谱法”，是一种极其有效、广泛使用的分离技术。该技术当然比传统色谱技术的选择性更好，所述传统色谱技术如用氧化硅、氧化铝，除有长链烃、多糖的氧化硅或氧化铝及其它类型的球粒或凝胶的色谱法，为了得到其最大分离效率，需要在损害生物分子的条件，如包括高压、使用有相溶剂和其它变性剂，等等条件下操作。

开发更有力的分离技术主要依靠在材料科学领域，尤其是在设计和构建在与生理介质中发现的相同的实验条件下能够识别特定的分子形状的那些材料方面的突破，所述的这些实验条件必须包括其温度和PH接近生理水平的含水介质，且其中不含有已知损害或使生物分子变性的试剂。构建这些“智能”材料常常包括利用各种化学改性方法，将能够特异性识别其它分子的小分子引入现有材料，如表面，膜，凝胶，球粒，等等;或者，将能够识别的分子转变成单体，并通过聚合反应，用其造出“智能”材料。

下面说明了构建新分子的新方法。该方法包括制备胺化酰亚胺基分子构成嵌段，该嵌段含有适宜的原子和官能基团，可是手性的，并用于具有特制性能的分子的单元组合;每一单元赋予该组合分子全部性能。作为本发明主题的新型胺化酰亚胺衍生分子具有下列结构：

式中：

a.A和B相同或不同，各表示一化学键;氢;一亲电子基团;一亲核基团;R;R′;一氨基酸衍生物;一核苷酸衍生物;一糖衍生物;一有机结构的型主（motif）;一信息单元（reporter  element）;含一可聚合基团的一有机部分;和一大分子成分，其中A和B任选地相互连接或者与其它结构连接，R和R′定义如下：

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或一个或一个以上原子的碳、氮、硫、氧、磷、硅或其混合物;

c.R和R′相同或不同，各表示A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烷基、碳环芳基或其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′，在邻接的n个单元可相同或不同，并在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

e.n≥1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，X和Y是化学键且R和R′相同，则A和B不同且其中一个不是H或R。

胺化酰亚胺具有两性离子结构;由下面所示的两个能量上相互匹敌的路易斯结构的共振杂化分子表示：

胺化酰亚胺基团的四取代的氮可是不对称的，使胺化酰亚胺呈手性，如下面两个对映体所示：

由于其结构的极性，但又缺少净电荷，简单的胺化酰亚胺可任意溶于水和（特别地）有机溶剂。

稀释的胺化酰亚胺水溶液是中性的，且导电率很小;简单胺化酰亚胺的共轭酸是弱酸性的，pKa为ca.4.5。胺化酰亚胺的一明显特性是其在酸性、碱性或酶催条件下的水解稳定性。例如，在6N的NaOH中将三甲胺苯甲酰胺煮沸24hr.而未能使其发生变化。进行热处理时，在超过180℃温度下，胺化酰亚胺分解成异氰酸酯，如下所示：

本发明的胺化酰亚胺构成嵌段可用于合成新型分子，这些分子设计成模拟天然配体的三维结构和功能，和/或与天然受体的结合位点相互作用。这一分子构建的符合逻辑方法可用于合成所有类型的分子，包括但不限于肽，蛋白质，寡核苷酸，糖，类脂，高聚物的模拟物，和用于材料科学的配制材料。这与进行特定操作的机械装置的单元构建类似，其中每一单元执行一项对该装置的整体运行发挥作用的特定任务。

本发明部分地以发现者的下列理解为基础。

（1）所有配体共用一个通用的构造特征：它们由一个骨架结构组成，该骨架结构由如酰胺，碳-碳，或者磷酸二酯键构成，支撑着以精确和相当严格的几何方式排列的几个官能团。

（2）配体和受体之间的结合方式也共用一个通用特征：它们都涉及互补结构单元之间有吸引力的相互作用，如电荷-和π-型相互作用，疏水的和范德华力，氢键。

（3）配制材料的连续光谱存在跨越直径100

-1cm的量纲范围，包括不同构造，几何形状，形态和功能的各种材料，所有材料具有官能表面的共同特征，该表面提供给一生物活性分子或多种分子的混合物以实现分子（或混合物中的目的分子）和该表面之间的识别。

（4）胺化酰亚胺结构在设计和合成生物活性化合物及尤其是药物方面仍相当地尚待开发，该结构是构建支撑适宜官能团的骨架的理想的构成嵌段，即或者模拟所需要的配体和/或与适宜受体结合位点相互作用;此外，可以以跨越上述配制材料连续光谱的各种方式利用胺化酰亚胺单元，制出能够进行特定分子识别的新材料。这些胺化酰亚胺构成嵌段可是手性上纯的，并可用于合成模拟一些生物活性分子的分子，包括但不限于肽，蛋白质、寡核苷酸、多核苷酸、糖、类脂和用作新材料的各种高聚物和配制材料，包括但不限于用于柱色谱法的固体载体，催化剂，固相免疫测定，药物输送器具，薄膜和设计用于选择分离复合混合物中各种成分的“智能”材料。

介绍了一些说明将基于胺化酰亚胺的单元用于各种分子结构物的单元组合的实例。分子结构物包括可用于外消旋混合物的光学离析的官能化氧化硅表面;抑制人弹性蛋白酶，蛋白质激酶和HIV蛋白酶的肽模拟物;通过含胺化酰亚胺单体的自由基或缩合聚合作用形成的高聚物;可用于检测、分离和提纯各种受体的类脂模拟物。因此，本发明涉及新的一类胺化酰亚胺化合物及其在构建简单和复杂分子及分子的大分子结合物中的用途。

本发明亦涉及将所述胺化酰亚胺化合物用于生化和生药领域及用于材料如纤维、球粒、膜和凝胶的用途。

本发明还涉及用发明的一类化合物符合逻辑地开发智能分子和配制材料的用途，所述分子和材料能够识别生物受体，酶，遗传物质和手性分子。

此外，本发明还涉及利用本文公开的技术或该领域技术人员公知的其它技术，合成基于胺化酰亚胺的分子的库。

此外，本发明涉及手性上纯的化合物，这些化合物可合成得手性上纯的，并可用于识别其它手性化合物。

此外，本发明涉及可用作众多生物活性剂的模拟物的一类胺化酰亚胺化合物。

本发明涉及的胺化酰亚胺分子具有增强的水解和酶催稳定性，且在生物活性材料的情况下，输送到体内靶配体-受体大分子而不引起严重的付作用。

本发明亦针对制造具有特殊水溶性的高聚物的方法，包括下列步骤：a）选择下式的第一种单体：

式中R和R′相同或不同，选自表现出疏水性的那些有机部分;b）选择下式的第二种单体：

式中R和R′相同或不同，选自表现出亲水性的那些有机部分;和c）使所述单体进行反应，向发展的聚合链提供有效量的每种单体，直到制成具有所需水溶性的高聚物为止。根据该法，所述疏水有机部分可包括不带羧基、氨基或酯官能性的那些部分。同样地，所述亲水部分可包括带羧基、氨基或酯官能性的那些部分。

本发明还针对用所述制备合成化合物的方法制备模拟或互补该式的生物活性化合物的结构的一种化合物。该法可用于制备如pharmacaphores、模拟肽，模拟核苷酸，模拟糖，和信息化合物。

本发明进一步针对制备结合库的方法，该法包括：a）制备下式的化合物：

式中n≥1;和b）进行与该化合物的其它反应以形成结合库。

本发明还针对从众多化合物中分离目的化合物的方法，该法包括：a）制备下式的分离剂化合物：

式中n≥1

b）使该分离剂化合物与众多化合物

接触;和c）把所述的第二种化合物和化合的待分离物与众多化合物分开。

胺化酰亚胺基团模拟酰胺基团的几个关键的结构特征，如完整的几何形状（例如，含平面的羰基单元的官能团和连接酰化氮的一个四面体原子）和电荷分布状态（如两种官能团含有的羰基带有在氧原子上发展的大量的负电荷）。从下面可了解这些结构关系，其中画出了两基团的共振杂化分子。

胺化酰亚胺因水解和酶催两方面比酰胺稳定，同时因其两性离子结构更具有新的溶解性能，是构建具有优越药理性能的生物活性分子的模拟物的有价值的构成嵌段。为了本发明的目的，术语生物活性的定义是具有有利的生物作用。为了构建这些模拟物，用胺化酰亚胺骨架作支承架，在几何上精确连接具有所需立体化学和电子特征的结构单元，如适宜的手性原子，氢键中心，疏水的和带电荷的基团，π-体系，等等。此外，用不同结构的连接物（likers），众多的胺化酰亚胺单元可以各种方式连接，形成许许多多种结构的高聚物。采用几种标准选择特定的分子形态进行筛选和进一步的研究。在一种情况下，选择某一种胺化酰亚胺结构是因其是新的，且从未检测过其作为生药剂或装置构建材料的活性。在一优选情况下，选择一种胺化酰亚胺配体是因其掺入由某一生化原理提出的结构特征和性能。另一优选情况下，该胺化酰亚胺结构是由分子单元组合而成的，其中每一分子单元为该含胺化酰亚胺的分子的整体性能发挥所需的特定作用。

总之，胺化酰亚胺是具有不寻常的且非常需要的物化性能的官能基团，可用作分子单元，去构建那些可用作生药剂和高科技领域新材料的分子结构。

可以各种不同方式合成胺化酰亚胺。本发明化合物可由许多路线合成得到。有机合成领域已周知，可利用许多不同的合成方案制备一种确定的化合物。不同的路线可牵涉到价钱或高或低的试剂，或难或易的分离或提纯工艺，简单或麻烦的放大，及或高或低的收率。熟练的有机合成化学家十分清楚怎样平衡竞争策略的竞争特征。所以，本发明化合物并不受选择的合成策略的限制，可采用得到上述化合物的任何合成策略。

本发明范围意在包括上述马库什类中的每一种物种。即，例如，如果在权利要求中出现数字表示，该数字可是一个整数，即m或n，则本发明范围意在包括可能由每一不同整数代表的每一种物种。

酰肼烷基化再与碱中和得到一种胺化酰亚胺

该烷基化反应在适宜溶剂中进行，通常要加热。所述溶剂如羟基溶剂，如水、乙醇、异丙醇或偶极非质子传递溶剂，如DMF，DMSO，乙腈。该反应的一个实例是下面实施例所示的合成三氟酰基-酰苯胺（analide）二肽弹性蛋白酶抑制剂模拟物。

上述合成所用的酰肼是利用1，1-二取代的肼与一活泼的酰基衍生物或-异氰酸酯反应得到的，所述反应在适宜的有机溶剂如二氯甲烷、甲苯、乙醚等等中，用以中和酰化过程中生成的卤酸的碱存在下进行。该反应表示如下：

活泼的酰基衍生物包括酰基氯、氯甲酸酯、氯硫代甲酸酯等等;该酰基衍生物也可被一适宜羧酸和一缩合剂如N，N-二环己基碳二亚胺（DCC）取代。

用于酰肼烷基化的烷基化剂R³X可是烷基卤（X＝Cl，Br，l），甲苯磺酸酯（X＝OTs），或其它适宜的活性物种，如环氧化物。

采用本领域公知的一些方法可很容易地制出所需要的1，1-二取代的酰肼;例如，仲胺与NH₂Cl在一惰性有机溶剂中的反应。

制备酰肼的第二种合成路线是单烷基肼烷基化，下面示出甲肼：

下面实例列出通过该反应合成一些1，1-二取代的肼的详细实验。

上述合成胺化酰亚胺的路线是广泛适用的。并可以将许多种脂族的，芳族的和杂环基团掺入到胺化酰亚胺结构中的各种位置上。

在适宜的有机溶剂如二噁烷、乙醚、乙腈等中，强碱存在下，适宜的三烷基肼盐与一酰化衍生物或异氰酸酯进行酰化反应，生成收率较好的胺化酰亚胺。

酰化反应的酰化衍生物与合成上述酰肼所需的那些衍生物相同。

这种肼盐合成方法可能遭遇到与生成胺化酰亚胺相匹敌的重排和副反应。使这些重排可以发生的条件主要依赖于季氮上特定的取代基，因此，用这一合成路线制备胺化酰亚胺衍生物种时，需要考虑该位置上所需R基团的特定性质。

可能出现两种基本的重排：

a.取代基从季氮迁移形成酰肼（Wawazoneck重排一参见Chem.Rev.，73，255，1972;Ind.，Eng.Chem.Prod.Res.Devel.，19，338，1980）。

这种重排的容易程度主要依赖于取代基的性质。烷基和芳基取代基，以及连接带有烷基或芳基连接基团的季氮的取代基需要剧烈的反应条件，而烯丙基取代基在较温和条件下迁移。因此，氯化1-苄基-1，1-二甲基肼需要在200-300℃与KOH粉末一起加热，以促使重排而成酰肼，但氯化1-烯丙基-1，1-二甲基肼在60℃，1M的NaOH水溶液中，3hr.内重排（Chem.Ber.，103，2052，1970），并已报导溴化1，1-二甲基-1-苯甲酰甲基肼在正丙醇中，回流下重排（Tetrahedron  Lett.，38，3336，1977）。

b.具有-β氢的取代基的消除反应：

已假定该反应负责在肼盐与叔丁醇回流中的叔丁氧化钾回流过程中，由氯化二甲基环己基肼制备环己烯，及由氯化二甲基S-丁基肼制备丁烯异构体混合物（J.Org.Chem.，39，1588，1974）。

虽然在作为本发明主题的那些合成中，这些重排反应不产生任何主要问题，但是在选择通过带取代基的肼中间体组合配体的合成策略和反应条件时，必须牢记上述重排反应，上述肼中间体可能经历这些竞争性副反应。

在某些情况下，对于涉及这样的单元的特定组合步骤，选择其它合成途径可能是适宜的。或者，可以利用避免任何重排反应的温和反应条件进行该反应。

所需的肼盐可利用1，1-二取代肼的常规烷基化，或利用叔胺与卤代胺的反应制备得到（参见78J.Am.Chem.Soc.1211（1956））。或者，叔胺可与羟胺-O-磺酸（利用Goesl和Meuwsen的方法制成;Chem.Ber.，92，2521，1959）反应，如下所示：

该反应按下述进行，使含少量EDTA的剧烈搅拌的一当量碳酸钾倍半水合物的冷水溶液与叔胺的悬浮液，与在1hr.内加入的一当量羟胺-O-磺酸在水中的冷溶液反应。加甲醇，滤出沉淀的K₂SO₄。用盐酸调滤液PH为7，在旋转蒸发器上蒸除溶剂。加丙酮，使从稠玻璃状残余物中沉淀分离出肼盐。

肼盐在氮位呈手性，呵以通过如用手性酸处理，再分离非对映体而拆分（如，用色谱法或分步结晶法，得到的对映体用于胺化酰亚胺的立体选择合成。

当肼盐中的一个烷基是酯基时，用在甲醇和水的混合物中的LiOH可有效地皂化该酯，再用酸中和反应混合物后，得到有用的肼酸。

适宜的被保护的肼羧酸酯可用于缩合反应制备胺化酰亚胺。预计可采用类似于已知的可用于促使肽键形成的那些工艺过程;如DCC或其它碳化二亚胺可在溶剂如DMF中作缩合剂。

或者，利用标准技术，使肼羧酸酯单元与α-氨基酸或者与其它亲核剂如胺，硫醇，醇等等偶联，制成广泛用作配体模拟物的分子和用于高科技领域的新材料。

而α-肼酯可以通过1，1-二取代的肼与卤代酯在标准反应条件，如上述酰肼烷基化所给条件下，进行烷基化反应制成。

或者，这些肼酯可由适宜的α-肼基酯的标准烷基化反应制成。

上述反应中所需要的1，1-二取代的肼可由相应的腙的酸或碱水解得到（参见108J.Am.Chem.Soc.6394（1986））;用Hin  man和Flores的方法，由-取代的酰肼制成烷基化的腙（24J.Org.Chem.660（1958））。

上述所需要的一取代的酰肼可由Schiff碱还原得到，该碱由α-酮酯和一种适宜的酰肼制成。该还原反应也可立体选择地进行，必要时，采用DuPHOS-铑催化法（114J.Am.Chem.Soc.6266（1992）;259Science  479（1993）），如下所示：

在上述合成的一种变换方式中，用ω-卤代酰基卤（由三取代的肼甲苯磺酸盐与-卤代烷基酰基卤如ClCH₂COCl的酰基化反应制成）制成ω-卤代胺化酰亚胺。这些卤代胺化酰亚胺可与含活性羟基，硫代，或氨基的亲核剂反应，得到由胺化酰亚胺衍生的分子。

一种非常有用并很普遍的胺化酰亚胺合成法包括一种环氧化物，一种非对称的二取代肼，和一种在羟基溶剂，通常是水或醇中的酯一釜反应，反应通常在室温下进行几小时到几天。

在上面的式子中，R1，R2和R3选自一组不同的结构类型（如烷基，碳环，芳基，芳烷基，烷芳基，或它们的许多取代的结构类型），R4和R5是烷基，碳环，环烷基，芳基或烷芳基。

上述反应速度随酯成份的亲电性增加而增加。一般地，室温下，将各为0.1mol的每一反应物的混合物在50-100ml的适宜溶剂中搅拌规定的一段时间（反应可由薄层色谱法控制）。该时间结束时，减压分离溶剂得到粗制品。

如果在上述胺化酰亚胺制备中酯成分的取代基R4带有一个双键，可得到带终端双键的胺化酰亚胺，该胺化酰亚胺可环氧化，如用过酸在标准反应条件下进行，生成的环氧化物用作新的胺化酰亚胺制备的原料。由此，得到含两个胺化酰亚胺亚单位的结构。如果胺化酰亚胺形成和环氧化顺序重复n次，得到含n个胺化酰亚胺亚单位的结构;这样，当R4是丙烯，该顺序重复n次得到下示结构;

式中用符号R2和R3说明在每一聚合步骤中，肼取代基R2和R3可变换的方式，由此得到低聚物或不同结构的高聚物。这方面的说明见下面的实例。

一种有关的胺化酰亚胺聚合顺序使用了直接与环氧基连接的酯部分。

另一种有关的聚合顺序包括用下面的双官能环氧化物和酯

以制备下面结构的高聚物（示出与1，1-二甲肼反应的情况）

式中X和Y是烷基，碳环，芳基，芳烷基或烷芳基连接基。

使化学计量剂量的纯反应物或溶于低级醇或醇/水混合物的反应物，在20-80℃反应制出这些高聚物，这些高聚物在R＝R′的情况下，可用作中间的热活性化（＞150℃）的异氰酸酯前体，该异氰酸酯作为交联材料使用（参见US3565868和3671473中），这里特别将其作为参考文献。

另一种胺化酰亚胺合成法是使2，4-二硝基苯基吡啶鎓盐（“Zinke盐”）与一取代的腙反应，如下所示（US.4563467）：

进行该反应时，将等摩尔量的吡啶鎓盐和肼与含稍过量三乙胺的醇如乙醇一起加热12hr.从用二噁烷/水提取得到的沉淀固体回收目的产物，减压分离二噁烷，再用HCl酸化，过滤分离盐并用NaOH中和。混合物冷却，过滤收集结晶产物，从乙醇中重结晶提纯（收率65-85%）。尽管该反应的缺点是需要利用提取分离二硝基analine副产物，但在制备含吡啶鎓胺化酰亚胺的分子，共轭物、单体和骨架时，仍十分有用。

利用手性肼盐的酰化反应可制备对映上纯的胺化酰亚胺，如下例所示：

手性上纯的肼盐可由外消旋体拆分得到;进行拆分可通过使唤与光学上纯的酸如酒石酸形成盐再用色谱法或分级结晶法分离生成的非对映体而进行（参见，如103J.Chem.Soc.604（1913））;或者，利用手性的固定色谱载体，或可能时，用适宜的酶体系对外消旋变体进行色谱分离而予以拆分。

对映上纯的胺化酰亚胺也可由外消旋变体拆分得到，使用上面关于拆分外消旋肼盐的技术之一（例如，参见28J.Org.Chem.2376（1963））。

合成手性胺化酰亚胺的另一种方法包括手性合成;提供的实例是（S）-（-）-环氧丙烷与1，1-二甲基肼和甲基-（R）-3-羟基-丁酸酯反应，所述所有化合物均可商购到。

可用各种手性环氧化物和手性酯制备许许多多种手性胺化酰亚胺，所述手性环氧化物采用如Sharpless提出的那些手性环氧化反应制成（Asymm.Syn.J.D.Morrison  ed.，Vol.5，Ch.7+8  Acad.Press，New  York，N.Y.1985），而所述手性酯由标准工艺方法制成。

特别优选手性上纯的胺化酰亚胺分子构成嵌段，因其可用于制备大批用作高科技领域的新材料同时用作分子识别剂，包括可用作药物，治疗和分离剂的生物配体模拟物。

上述合成路线可用于制备许许多多种下列一般结构的手性胺化酰亚胺共轭物：

取代基A和B可以相同或不同，可具有各种结构，其物理和官能性能可明显不同，也可相同;它们也可是手性的，或者是对称的。A和B优选选自：

1）（AA）N型氨基酸衍生物，可包括如天然和合成酸残基（N＝1），这些残基包括所有天然的α-氨基酸，尤其是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸;天然存在的二取代的氨基酸，如氨基异丁酸和异缬氨酸，等等;各种合成的氨基酸残基，包括α-二取代的变体，在α-位有烯基取代基者，有天然存在的侧链的衍生物，变体或模拟物者;N-取代的甘氨酸残基;天然的和合成的已知官能上模拟氨基酸残基者，如Statine、bestatin等。由上述氨基酸构建的肽（N＝2-30），如血管紧张素原及其生理上重要的血管紧张素水解产物的家族，以及由上述所有天然和合成残基的各种组合和排列得到的衍生物，变体和模拟物。多肽（N＝31-70），如内皮素（endothelin）、Pancreastatin，人生长激素释放因子和人胰多肽。

包括结构蛋白质如胶原的蛋白质（N＞70），功能蛋白质如血红蛋白，调节蛋白质如多巴胺和凝血酶受体。

2）（NUCL）N型核苷酸衍生物，包括天然和合成核苷酸（N＝1）如腺苷，胸腺嘧啶，胍，尿苷，Cystosine，这些核苷酸的衍生物及嘌呤环，糖环，磷酸酯键的各种变体和模拟物和部分或全部这些的结合形式。核苷酸探测剂（N＝2-25）和寡核苷酸（N＞25）包括天然存在的核苷酸的各种可能的同型或异型合成的组合和排列，含合成的嘌呤或嘧啶物种的衍生物和变体或它们的模拟物，各种糖环模拟物，及许多种可替换的骨架类似物，包括但不限于磷酸二酯，硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯，氨基磷酸酯，烷基磷酸三酯，氨基磺酸酯，3′-硫代甲乙缩醛（thioformacetal），亚甲基（甲基亚氨基），3-N-氨基甲酸酯，吗啉代氨基甲酸酯和肽核酸类似物。

3）（CH）n型糖衍生物，可包括天然地生理上活性的糖，如包括有关的化合物如葡糖，半乳糖、唾液酸、β-D-葡糖胺和nojorimycin，这些化合物是葡糖苷酶，假糖如5α-carba-2-D-半乳糖吡喃糖的抑制制，后者已知可抑制Kle  Bsiella肺炎的生长（n＝1），合成的糖残基和这些（n＝1）的衍生物，以及这些如在自然界发现的所有的复杂寡聚排列，包括高甘露糖寡糖，公知的抗生的链霉素（n＞1）。

4）天然存在的或合成的有机结构型主（motif）。该术语的定义是指一种有机分子，带有具有生物活性的特定结构，例如有与酶互补的结构。该术语包括药物化合物的任何公知的骨架（base）结构。所述化合物包括药效团或其代谢物。这些包括β-内酰胺，如青霉素，已知抑制细菌细胞壁的生物合成;二苯并吖庚因（dibenzazepines），已知与CNS受体结合，用作抗抑郁剂;Polyketide大环内酯，已知与细菌ribosymes结合，等等。这些结构的型主被广泛了解具有与配体受体进行所需的特定的结合的性能。

5）一种信息成份如天然或合成染料或者能够照相放大的残基，该成分带有的活性基团可通过合成掺入到胺化酰亚胺结构或者反应组合中，并可通过对该基团的信息功能无不利干扰的那些基团予以连接。优选的活性基团是氨基、硫代、羟基、羧酸、羧酸酯、尤其是甲酯，酰基氯，异氰酸酯、烷基卤，芳基卤和环氧乙烷基团。

6）含可聚合基团如双键或能够进行缩合聚合或共聚的其它官能团的有机部分。适宜的基团包括乙烯基基团，环氧乙烷基团，羧酸，酰基氯、酯、酰胺、内酯和内酰胺。其它有机部分如对R和R′限定的那些也可使用。

7）大分子成分，如通过上面说明的各种活性基团，可与胺化酰亚胺单元连接的大分子表面或结构，其连接方式要使连接的物种与配体受体分子之间的结合不受有害影响，且连接的官能团的相互作用的活性由该大分子所决定或限制。该成分包括多孔和无孔的无机大分子成分，如氧化硅、氧化铝、氧化锆，氧化钛等等，通常用于各种用途如正和反相色谱分离，水净化，涂料用颜料，等等;多孔和无孔的有机大分子成分，包括合成的成分如苯乙烯-二乙烯基苯球粒，各种甲基丙烯酸酯球粒，PVA球粒，等等，通常用于蛋白质提纯，水软化和其它各种用途，天然成分如天然或官能化的纤维素，例如琼脂糖和壳多糖，由尼龙、聚醚砜或上述任何材料制成的薄片和中空纤维膜。这些大分子的分子量可从约1000道尔顿到尽可能高。它们可以制成毫微粒（dp＝100-1000

），乳粒（dp＝1000-5000

），多孔或无孔球粒（dp＝0.5-1000微米），膜，凝胶，宏观表面或这些的官能化的或涂复的变体或组成物。

A和/或B可是连接适宜有机部分的一化学键，一氢原子，带适宜亲电子基团的一有机部分，如醛、酯、烷基卤、酮、腈、环氧化物，等等，一适宜亲核基团，如羟基、氨基、羧酸酯、酰胺、负碳离子、脲，等等，或下面定义的一个R基团。此外，A和B可一起形成一个环或结构，将前面通式定义的化合物的重复单元的两端连起来，或者可分别与其它部分连接。

本发明合成物的一种更一般化的结构由下式表示：

式中：

a.至少A和B之一定义同上，A和B任选地彼此连接或与其它化合物连接;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或一个或多个碳、氮、硫、氧的原子或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各表示B，氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烃基、碳环芳基和其取代或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元中可不同，并在其连接的碳原子周围具有选择的立体化学排列;

这里所用的用语直链或支链烃基指取代或未取代的含无环碳化合物，包括链烷、链烯和链炔。优选有直到30个碳原子的烷基。烷基的实例包括低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基;较高级烷基如辛基（cotyl）、壬基、癸基，等等;较低级亚烷基，如1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、亚丙基、1，4-亚丁基、亚丁基，较高级链烯基如1-癸烯基、1-壬烯基、2，6-二甲基-5-辛烯基、6-乙基-5-辛烯基或庚烯基，等等;链炔基如1-乙炔基、2-丁炔基、1-戊炔基，等等。普通技术人员熟悉大量的直链和支链烃基，这些都在本发明范围内。

此外，这种烷基也可带各种取代基，取代基中一个或多个氢原子已被一个官能团取代。官能团包括但不限于羟基、氨基、羧基、酰胺、酯、醚和卤素（氟、氯、溴和碘），这些只是例举的几种。具体的取代的烷基可是，例如烷氧基如甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基等等，多羟基如1，2-二羟丙基、1，4-二羟基-1-丁基，等等;甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、三乙氨基、环戊氨基、苄氨基、二苄氨基，等等;丙酸基、丁酸基或戊酸基，等等;甲酰氨基、乙酰氨基、丁酰氨基，等等，甲氧羰基、乙氧羰基，等等;氯甲酰基、溴甲酰基、1，1-氯乙基、溴乙基，等等，二甲基或二乙基醚基等等。

这里所述的取代的和未取代的直到20个碳原子的碳环基团指含环碳的化合物，包括但不限于环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。这种环基也可带有其中一个或多个氢原子已被一个官能团取代的各种取代基。这类官能团包括上述那些官能团，以及上述的较低级的烷基基团。本发明的环基还可包括杂原子，例如，在一具体实施方案中，R₂是环己醇。

这里所述的取代的和未取代的芳基指带共轭双键体系的烃环，通常包括偶数的6个或更多个（π）电子。芳基的实例包括，但不限于苯基、萘基、茴香基、甲苯基、二甲苯基，等等。根据本发明，芳基也包括芳氧基、芳烷基、芳烷氧基和杂芳基，如嘧啶、吗啉、哌嗪、哌啶、苯甲酸、甲苯或噻吩等等。这些芳基也可用任何数目的各种官能团取代。除了上述与取代的烃基和碳环基有关的官能团外，芳基基团上也可有硝基基团。

如上所述，R₂也可表示烷基、碳环或芳基的任何组合，例如1-环己基丙基、苄基环己基甲基、2-环己基丙基、2，2-甲基环己基丙基、2，2-甲基苯基丙基、2，2-甲基苯基丁基，等等。

d.G为化学键，或者为含有连至季氮上的终端碳原子的连接基团，同时，在相邻的n单元中的G可以是不同的;

e.n为大于或等于1。

优选的是，如果G为化学键，Y含有连至季氮上的终端碳原子;如果n为1，且X和Y为化学键，R和R′相同，A和B不同，且其中一个不是H或R。同样，当A为取代的苯环，则间位不会被SO₂NH₂基团取代，当n＝1，X为C-C键，R和R′一起形成三甲基取代的吡啶环。

在本发明的一个实施方案中，A和B中至少有一个代表有机或无机大分子表面。优选的大分子表示面的实例包括：陶瓷，如二氧化硅和氧化铝，多孔或无孔珠粒;聚合物，如珠粒状胶乳、膜、凝胶、宏观表面或带涂层的变体或复合材料或其杂化物。这种官能化表面可用下式表示：

在本发明的另一个实施方案中，上述A和B角色互换，因而B为选自如上列出的那些取代基，而A表示官能化表面，如下述所述：

在本发明的第三个优选实施方案中，A与B中的一种，或者两种都包含一个或多个双键，这些双键能够进行自由基聚合或共聚以形成非手性或手性低聚物、聚合物、共聚物等。

本发明的另一个实施方案涉及具有下述结构的成分：

其中，A、Y、R、R¹和G定义如上，W为-H或-H2X-，其中X-为一种阴离子，如卤素或甲苯磺酰基阴离子。

本发明的另一个方面涉及具有下述结构的类脂模拟组分：

其中Q为一种化学键、氢、亲电子基、亲核基、R、氨基酸衍生物、核苷酸衍生物、糖衍生物、有机结构型主、信息单元、含可聚合基团的有机部分、大分子部分、或取代基X（T）或X（T）2;其中R为烷基、碳环、芳基、芳烷基或烷芳基，以及它们的取代的或杂环衍生物;T为具有12～20个碳原子的直链或支链烃，碳原子中的一些可用氧、氮或硫原子或者芳环取代，或不被取代;只要在组分的结构中至少有两个T成分。

在以下的描述中，Rn（n为整数）用来定义由R和R¹限定的基团。

本发明的另一个方面涉及具有下述结构的官能化聚合物;

其中：a.X和Y为连接基团;

b.R1n或R1n（n为整数）分别表示烷基、环烷基、芳基、芳烷基和烷芳基;

c.（表面）是一种大分子成分;

d.n为大于或等于1的整数。

这些官能化聚合物可按照现有技术进行制备，例如，将终端基团连接至表面或将单体单元连接至表面，然后形成聚合物。

本发明还涉及各种生产胺化酰亚胺官能化载体的方法。其中的一种方法包括如下步骤：含OH、NH或SH的侧基部分的聚合物或低聚物与下式的化合物反应，向一种载体上涂敷反应后的聚合物或低聚物以在其上形成一层膜，将涂层后的载体进行加热以便膜交联，所述化合物的结构式为

其中R¹和R²分别表示烷基、碳环、芳基、芳烷基或烷芳基;R³为氨基酸衍生物，核苷糖衍生物、碳水化合物衍生物、有机结构型主、信息单元、含可聚合基团的部分，大分子成分。

另一种方法包含下述步骤：将多官能酯和多官能环氧化物的混合物涂敷在一种载体上以在其上形成一层膜，使涂层后的载体与1，1′-二烷基肼反应而交联成膜。

第三种方法包含下述步骤：将胺化酰亚胺官能化乙烯基单体、双官能乙烯基单体和乙烯基聚合引发剂的混合物涂敷到一种载体上以在其上形成一层膜，将涂层后的载体进行加热以形成交联膜。

本发明的另一个方面涉及由前述方法制备的胺化酰亚胺官能化的载体。

使用上面列出的合成技术以及下面将给出的技术可以多种方式来衍生出胺化酰亚胺骨架，这种衍生的能力通过特定类型结合作用的建立而提供一大批能识别特定分子本体的结构。因此，以下所给出的胺化酰亚胺主要能建立下列相互使用：与苯基相关的π-堆集、氢键、与阴离子氮有关的酸碱作用，与季氮相关的盐桥，与庞大的异丙基取代基的立体相互作用，与烃链相关的疏水作用。

手性识别

“手性识别”是一种方法，通过该方法手性对映体显示出与对映体纯手性靶物或识别剂的结合能差值。这种识别剂可附着于一种表面上以形成手性固定相（CSP）而用于色谱研究，也可以与外消旋靶物一起形成非对映复合物。这些复合物物理性能方面的差异使得用标准单元操作就能将其分离开，如分级结晶方法。

用CSP进行识别过程需要两个步骤：1）吸收;2）对映体的能级分辨。对映体间与所述表面间的绝对结合能决定结合的紧密程度。复合物间的能级差值决定选择性。这些内容在下述附图中进行表述。

对映体R和S与CSP的相互作用被称为“三点相互作用”。这并不意味着必需三个实际的附着或缔合点，而是指非对映体复合物内任何三种吸引或排斥相互作用均能用于辨别（“识别”）对映体。吸引和/或排斥相互作用的多种组合可以促进复合物间的辨别（“识别”）能力更大一些，所说相互作用包括两种手性物种间的氢键，离子相互作用，偶极相互作用，疏水作用，π-π相互作用，空间相互作用。这些相互作用的数目越多，类型变化越多，则使复合物间形成的能级差越大，每一种相互作用的“识别”程度越大。

“三点相互作用”

对于对映体纯胺化酰亚胺来说，下图给出的是能够参与这种“三点相互作用”的几种可能的模式。

下面给出识别靶物与载于特定的载体之上的胺化酰亚胺间可能的相互作用的另一个例子，以下给出用于合成特定的手性胺化酰亚胺的实验过程。

4.4.2产生各种尺寸序列的胺化酰亚胺亚单元的顺序结合

可以采用下述方法来构筑模拟选择的天然低聚物或聚合物的胺化酰亚胺的序列，该方法是对具有能与靶物分子建立预定的结合相互作用的官能团的结构单元进行选择，使用如以上概括描述的合成技术实现结构单元的结合（键合），所说的低聚物或聚合物为肽、多肽、低核苷糖、碳水化合物，以及其三维结合几何结构能通过各种含胺化酰亚胺的骨架和侧链的组合进行模拟的任何其它生物活性物质。这一点可以使用各种各样侧链识别基团取代基来实现，从而产生具有高的特异性活性的结构;上述取代基包括但不限于：天然存在的氨基酸侧链上的取代基，嘌呤和嘧啶基，以及它们的衍生物和变体;天然或合成的碳水化合物识别基团，如唾液酸，含具有已知药物活性的有机结构的基团，如β-内酰胺抗菌部分，公知它是细菌细胞壁生物合成的有效抑制剂。这些部分可以沿着一个骨架被附着，设置及以特定的位置被分隔开，骨架的基本几何结构、间隔、刚性和其它性能可设定并局部调整至官能性地模拟肽、蛋白质、低聚核苷糖或碳水化合物的天然骨架，或者这些部分按与骨架及相互间适宜的结构关系简单地用于设定这些侧链识别基团的序列或组合，从而产生具有较高特异性和选择性活性的物种。此外，由于胺化酰亚胺链所具有的固有水解和酶解稳定性及加溶性能，这些设定的官能分子比天然分子具有更为优良的稳定性和药物动力学性能。化学的整体调制性使得可以以与设计电子装置类似的方式来进行各种分子的构建。仅通过组合成分亚体系使用相当少量的可更换反应模型和过程就可实现。以下图示说明。

本领域普通技术人员可以看出，本发明涉及了尽管在本说明书中并未具体描述的其它的组合物及制备这些组合物的方法。这些组合物和制备方法在本发明的范围和实质内容之内。因此，本发明不应仅仅限于本说明书具体描述的实施方案，而应以附后的权利要求为准进行保护。

以下表示的同属概念将同属“碱”（嘌呤或嘧啶）引入胺化酰亚胺骨架作为一种经间隔基联连的肼等同物。当本实例用碱作为识别基团，应该注意，这些基团同样可以是碳水化合物、药效团部分或设计的合成识别单元。

下面列举给出多亚单元胺化酰亚胺的具体合成。

4.4.2.1经酰化/烷基化循环胺化酰亚胺亚单元的结合

本合成过程包含下述步骤：

1.使用既能用作酰化剂又能作烷基化剂的分子对如上所述制备的手性肼盐进行酰化而产生胺化酰亚胺，在如上给出的反应条件下可以使用BrCH2COCl和其它双官能物如异氰酸溴烷酯，2-溴烷基噁唑酮等作为酰化剂。

2.在类似于上述的反应条件下，使上反应的产物与不对称双取代肼进一步反应形成胺化酰亚胺肼盐的非对映体混合物。

3.用本领域普通技术人员熟悉的分离技术如分级结晶法或色谱方法将如上所述步骤2生成的非对映体进行分离。

4.用类似步骤1中列出的那些双官能酰基衍生物对步骤3中希望得到的非对映体进行酰化而生成二聚型结构。

5.按所需次数重复步骤2，3和4以建立所希望的胺化酰亚胺亚单元序列。

6.如果需要的话则对组合的序列进行端封，例如通过与酰化剂如乙酰氯反应。

对所有上述反应的实验条件（如反应溶剂、温度和时间，产物的纯化方法）均如上所述，且其也是在本领域中公知的及实际采用的。随着产物的分子量的增加（如在上面的步骤5中），如果反应还是在成功地得到较小分子量的产物的条件下进行，就可能碰到溶解性和反应速度方面的问题。如肽合成领域公知的，这些问题可能是由于构象（折叠）作用和附聚现象，在相关的肽情形下所采用的行之有效的过程在胺化酰亚胺结合中预期是非常有用的。例如，随着产物分子量的增加，反应溶剂如DMF或N-甲基吡咯烷酮和离液序列高 （chaotropic）（破聚集（aggregatebreaking））剂如脲类预计有助于缓解这些反应问题。

4.4.2.2经烷基化/酰化循环胺化酰亚胺亚单元的结合

本合成过程包含下述步骤，进行反应的实验条件类似于上面结合流程相应步骤所给出的条件。

1.使用既能用作烷基化剂又能作用酰化剂的分子对如上所述制备的不对称双取代的酰肼进行烷基化以形成胺化酰亚胺的外消旋混合物;虽然以下显示的是使用BrCH2COCl，但其它双官能物质如异氰酸溴烷酯、2-溴烷基噁唑酮等也可使用。

2.上述步骤得到的外消旋物与不对称双取代的肼反应以形成酰肼。

3.将由上所述前步骤得到的外消旋改性物进行拆分。

4.用能烷基化和酰化的双官能分子将步骤3的产物烷基化以形成非对映胺化酰亚胺的混合物，所用的烷基化剂可与步骤1所用的相同也可不同。

5.使步骤4的非对映体与适宜的不对称双取代的肼反应以形成非对映的酰肼，如下所示。

6.将如上所述的非对映体进行分离。

7.重复步骤4，5和6以建立所希望的胺化酰亚胺亚单元的序列。

8.如果需要的话，使用例如甲基溴对序列进行端封以产生一个如下所示的序列。

4.4.2.3在过氧化物存在下使用酯的肼解使胺化酰亚胺亚单元结合

本合成过程包含下述步骤，进行反应的实验条件如上给出。

1.使1，1-不对称双取代的肼与过氧化物反应形成一种胺化亚胺（aminimine），该反应用以下的手性环氧化物表示（可以通过如Sharpless环氧化过程得到手性环氧化物）。

通常不用分离胺化亚胺，可直接用于下面的反应。

2.胺化亚胺与酯环氧化物反应形成另一种胺化亚胺，上面的非对映胺化酰亚胺与如下显示的酯环氧化物的混合物将得到如下的产物。

3.将上述非对映体胺化酰亚胺进行分离。

4.使所需的非对映体胺化酰亚胺与不对称双取代肼反应形成非对映体胺化酰亚胺-胺化亚胺：

5.在每一步骤中使用适宜的肼和环氧化酯重复上面的步骤2，3和4，从而产生所需要的胺化酰亚胺序列。

6.如果需要的话，用一种简单的酯如乙酸甲酯经酰化使最后的序列进行端封，从而形成所设计的胺化酰亚胺配位体，如下所示：

4.4.2.4    α-肼酯或羧酸的结合

本合成过程包含下述步骤，进行反应的实验条件如上给出。

1.用强碱如NaOMe的醇溶液对手性纯肼盐（以上述过程生成的）进行处理形成亚氨基阴离子。

2.向步骤1得到的适当保护的含亚氨基阴离子的混合物中加入一种α-肼酯（同样如上述过程得到的）以形成如下所示的肼-胺化酰亚胺。

在上述反应式中，B¹为一种适宜的保护基团，例如：BOC（氨基甲酸叔丁酯），其特别适用于如此目的，易于经酸解过程解离，2，4-二氯苯氨基甲酸酯，经酸解过程解离，但比BOC稳定，氨基甲酸2-（联苯基）异丙酯，比BOC更易于经稀酸解离，FMOC（氨基甲酸9-芴基甲酯），用碱经β-消去反应解离，氨基甲酸异烟酯，用锌在乙酸的混合物还原而解离，氨基甲酸1-金刚酯，易于用三氟乙酸解离，氨基甲酸2-苯基异丙酯，经酸解而解离，但比BOC稍稳定;亚胺和烯胺，易于经酸解而解离;单和双三烷基甲硅烷基衍生物，在水中或在氟化物离子存在下加热而解离;磷酰胺和某些亚磺酰胺，可用弱酸酸解而解离;烷磺酰胺，可用强酸酸解而解离。

3.去除B¹，随后按所需的次数重复步骤1和2，从而得到所希望的胺化酰亚胺序列，以后使用一种简单的酯作为酰化剂进行“端封”步骤。

另外，α-肼羧酸也可按下述过程制得：如上所述在室温下用LiOH的MeOH/H₂O溶液进行酯处理，经由DCC或其它试剂促进的缩合反应使其相互间偶合。在一般的肽合成过程中采用的保护基团预计在本发明中同样有用。

另一种方法是耦合被取代的酰肼的序列以得到具有所要求的侧链取代方式的配体体，随后经多步同时烷基化将所有酰肼基团转化为胺化酰亚胺，随后再进行中和反应。以下列出的这种研究方式不会使手性中心受立体化学控制，结果，形成的每一个胺化酰亚胺中心将以外消旋混合物存在。然而，事实上，酰肼低聚物本身也可作为有用的结合配位体使用。

在以下的实例中给出经迭代酰肼同系化（hamologation）及随后进行烷基化而使肼基骨架组合的代表性实例。

4.4.3含胺化酰亚胺的肽和蛋白质的合成

使用上面列出的多种方法中的一种，包括与高分子量物质的疑难反应有关的技术，可以经化学合成将胺化酰亚胺亚单元引入多肽的任何位置。形成的杂化分子比天然分子的性能更为优良，例如，与天然对应物比较，胺化酰亚胺基团可使杂化分子具有更大的水解和酶解稳定性。

以下的胺化酰亚胺改性的肽合成实例中，给出了用含胺化酰亚胺的分子经烷基化将肽附着于Merrifield固相合成载体的改性过程，如下式所示：

如果B部分包含能用于键合附加的胺化酰亚胺和天然或非天然氨基酸亚单元（如经酰化反应）的官能团，可使用以上列出的实验过程得到复合杂化结构。

4.4.4低聚核苷酸模拟物的合成

如前所述，人们把更多的注意力集中于能结合核酸的分子的构筑和应用。在该领域的研究工作集中了大量的知识，是关于1）合成骨架负载一系列天然或设计的碱的能力，其负载方式为可观察到对天然核酸的紧密结合;2）对除鸟苷，胞嘧啶、胸苷;腺苷或尿苷外的设计的或天然存在的碱有效地结合（杂化）至另一种天然碱或核苷酸上的要求。业已表明，如果碱从有效的骨架中突出，则即使非天然或改性的碱也能表现也有效的杂化作用。本文公开的内容是将天然和/或非天然碱（如胸腺嘧啶、胍、5-氟尿嘧啶（5FU））附着至胺化酰亚胺骨架上以形成反义链（antisence  strand）或模拟核苷酸。形成的链和骨架其耐碱、耐酸及蛋白解/磷酰解（phospolytic）活性均是优异的。可以使用适宜的间隔基来附着碱，取代几何结构的立体化学，周期性和骨架的刚性可以设计成这样：即，使碱被几何设制并规划以提供与其靶物对应物杂化的最佳的碱的排列和取向。

使用上述胺化酰亚胺形成和耦合化学经适宜的间隔基即以上所述结构通式中R或R¹表示碱间隔基的那些间隔基可以生产具有附着于骨架作侧链取代基的天然或合成碱的胺化酰亚胺骨架，由此生产出胺化酰亚胺低聚核苷酸模拟物。

这可以经下述一般合成路径完成：

1.使用碱官能化肼的顺序酰化/烷基化反应，这在以下的酰化/烷基化过程列出：

Ⅰ.使用碱-官能化肼的顺序酰化/烷基化反应

Ⅱ.顺序环氧化物/酯/肼反应

a.双官能环氧化物-酯与碱双官能化肼

Ⅱb.碱-官能化羧酯-肼

另外，这些反应也可以用碱-官能化肼的混合物的相同的方式进行以产生随机的低聚核苷酸序列，其按如下列出的对活性进行筛选：

a）

4.4.5碳水化合物模拟物的合成

如前所述，碳水化合物日益被看作具有需对大量所需信息进行编码的极复杂结构的生命系统的成分。从而谱写生命的进程，如细胞识别、免疫、胚胎发育，癌发生和细胞死亡。通过经详细三维局部形式的特异性碳水化合物介导的高特异性结合相互作用可包含并利用该信息。能够以控制方式以各种排列来安排和连接这些部分有很大的价值。这一点可以由下述过程实现。将碳水化合物识别基团沿着低聚骨架连接，如由含官能化唾液酸基团的随机乙烯基共聚物所做的那样，这些共聚物显示出可抑制血细胞凝集结合（J.Am.Chem.Soc.113，686，1991）;或者是用适宜的间隔基在适当的结构骨架上设置多个碳水化合物基团从而使碳水化合物基团在空间的取向方式使得它们能选择性地结合至靶物上（cf.eg.，J.Am.Chem.Soc.，113，5865，1991;ibid.，5865）。可以从含官能团如环氧化物基团、酯基团、肼基团或烷基化基团的碳水化合物衍生物合成胺化酰亚胺衍生的碳水化合物模拟物，它们与上述胺化酰亚胺形成和耦合反应相容，因此使得可以精确控制的方式使碳水化合物附着于基本骨架上，或沿着骨架设置。以下给出合成这类碳水化合物衍生物的实例。

含胺化酰亚胺的分子的碳水化合物模拟物的合成

路线1

（a）p-TsCl（1    eq），吡啶，rt

（b）DBU，乙醚，rt

（c）Ac₂O，吡啶，CH₂Cl₂，rt

路线2

（a）缩水甘油，水杨酸银，苯，室温

路线3

（a）（COCl）₂，DMSO，Et₃N，CH₂Cl₂，-60℃

（b）Ac₂O，吡啶，CH₂Cl₂，rt

（c）Ph₃PCH₂I，PhLi，THF，rt

（d）m-CPBA，CH₂Cl₂，rt

路线4

4.4.6模拟药效团的合成

支配天然配位体或底物与酶，核苷酸或碳水化合物的受体或活性位点的结合的物理原则与支配非肽、非核苷酸和非碳水化合物化合物（竞争性抑制剂或激动剂）的结合的原则相同。对已知的作为前型或原型的生物活性化合物进行改性，随后合成并测试其结构同源物（Congers），同系物或类似物是开发新治疗剂的基本手段。该方法的优点是：

·与那些随机测试的衍生物相比，这些改性衍生物有更大的可能具有与原型的物理性能非常相似的性能。

·可能获得药理学上优良的试剂。

·经济地生产一种新药。

·可以建立结构-活性相关性以促进进一步的开发。

任何一种药物的开发计划的目的都是

（a）得到一种新的药物，与其原型相比，在效能，特异性、稳定性、药物持久性、毒性、服用便利性及生产成本等方面，新得到的药物具有更为理想的性能。

b）找到赋予药物活性的分子的特征。术语药效团是用来描述赋予该药物活性的关键特征。

已经存在数种技术，其中将生物活性化合物如蛋白质或多肽附着于固体载体如树脂或玻璃表面上。这些键合的化合物表现出不同的抑制活性，这标志着键合的分子能保留其结合性能，尽管这会造成流动性的部分丧失。

已公知多种普遍药效团，它们显示出特异的已知方式的活性，如β-内酰胺抗菌剂会干扰细菌细胞壁;哌啶和哌嗪可用作精神治疗剂或抗胆碱药;黄嘌呤作刺激剂。下列路线图列出了药效团分子的合成过程，所述过程用于将这些分子包含在各种胺化酰亚胺聚合物骨架中。下列路线图列出了一般途径：

可设计使聚合物为均相的，即整个聚合物由相同的单体制备，或者使聚合物为非均相的，即聚合物是以可控制的方式用任何变化序列的单体制备的。键合（Linker）的长度，即联连药效团部分与胺化酰亚胺聚合物的季氮的分子片断可具有各种长度和形状，如支链烷基链，但不限于此。因此，可以控制骨架聚合物上药效团的排布和几何构型。

下列图形为药效团的一般实例，其说明了反应路径：

抗菌物质如

止痛药/抗痉挛药/精神治疗药物等

抗抑郁症药，例如，

抗类胆碱功能药，例如

4.4.7含手性胺化酰亚胺单体的合成和聚合

仔细考虑了许多上述结构的胺化酰亚胺转化成为可以聚合形成新的大分子的单体结构单元，这些大分子化合物可用于许多高技术领域。下述合成途径可望非常有利地用于生产新材料。

（a）乙烯基胺化酰亚胺的自由基聚合

用以上提出的步骤，很容易制备下面通式的结构的手性（以及非手性）乙烯基胺化酰亚胺单体，并按照现有技术公知的试验步骤用于自由基聚合，以生产多种新的聚合物材料。

可用于优选自由基聚合的其它单体结构包括下面所述的那些;它们产生能交联成刚性更强结构的聚合链。下面所述的单体可以利用上述合成方法制备，聚合/交联反应可以利用标准聚合技术进行。参见例如，实用高分子有机化学，Braun，cherdron和Kern，trans，byK.Ivin，第三版Z卷，Harwood，科学出版社，纽约，N.Y.1984。

上述单体可与容易买到或用标准合成反应技术制备的其它链烯或二烯聚合以提供有新颖结构和分子识别特性的共聚物。

b）缩聚产生含胺化酰亚胺的高分子

形成胺化酰亚胺的分子的顺序缩合可用来产生许多有控制尺寸的新聚合物。下面给出一个包括二聚环氧化物和酯的例子;也考虑了包括三聚和更复杂环氧化物和酯的方法;进行这些聚合的试验条件（包括解决当产物分子量提高时产生的实验困难的技术）如上所述。

另外，也可通过使衍生的α-羧酸酯的肼与手性环氧化物反应来进行缩聚，产生所示新颖聚合物：

如果聚合反应用固定在载体如二氧化硅上的分子进行，产生能够识别特殊分子的载体;下面给出这种载体的一个例子：

分子式88

＃4，77页

4.4.8类脂模拟物（Mimetics）

含单-长链烃基的胺化酰亚胺共轭结构可用作两亲表面活性物质，它作为药品服用的输送系统有很大用处。将“识别基团”附在胺化酰亚胺部分得到一种与亲油结构例如细胞壁膜高度混溶的物质，它本身在水中将与露出或显示在微团表面上的识别基团形成微团结构。这可以用下式表示：

下面给出这些共轭物合成的例子。

具有两个能产生双层膜结构的长链烷基的胺化酰亚胺结构是本发明优选的实施方式。由于在两亲基团上存在双尾，这些分子优先形成连续的双层膜结构，例如在细胞壁膜上而不是微团上发现的那种结构。因此它们可起“细胞壁模拟”组分的使用。这可图示如下：

这些独特化合物的许多用途中包括从细胞壁分离和稳定生物活性分子，形成用于分离和提纯两亲高分子如受体、酶等等的亲合色谱载体和有效地输送服用药品。

一种优选类脂模拟物的结构图示说明如下。取代基R可以选自许多不同大小的结构，包括生物受体或酶的配位体结构;取代基的一种优选组合包括R₁和R₂为空间上的小基团，和R₃为如上所述的一个基团如A或B;长链烷基在长度上有4-30个碳;基团X是由选自C、H、N、O、S、P和Si的原子组成的一个连系物。

上述表面活性结构的一个进一步所需的变体如下：

在上述结构中，X是连接基团（如CH）;一个或多个取代基R选自上述结构A和B的基团，其余取代基优选空间小的基团，例如H或CH₃。另一个所需的两亲结构如下述;取代基结构类似于上述所列。

下例说明类脂模拟物。

4.4.9制备能识别特殊分子的含胺化酰亚胺的高分子结构

在本发明一种实施方式中，可利用胺化酰亚胺分子结构单元来构成能识别特殊分子的新高分子结构（“智能高分子”）。“智能高分子”可用下通式表示：

P-C-L-R

式中R是能识别分子的结构;

L是连接子;

P是用作支撑平台的高分子结构;

C是用作围绕P之涂层的聚合物结构。

结构R可为天然配位体或生物配位体受体或其模拟物，例如上述那些。

连系物L可为一化学键或以上列出的一种连结结构，或一种亚单元序列如氨基酸、胺化酰亚胺单体、噁唑酮衍生的原子链等。

聚合涂层C可以靠共价键或“收缩缠绕”粘附到支撑平台上，也就是说，当表面进行涂覆聚合时形成粘合，这是现有技术中众所周知的。这种涂覆要素可为：

1）厚度10-50

的交联聚合薄膜;

2）微孔率可控和厚度可变的交联聚合层;

3）可控微孔率的凝胶。如下所述，当支撑平台是微孔颗粒或膜时，可控微孔凝胶可设计成完全填充支撑平台的孔结构。通过仔细地控制许多反应参数如涂覆交联的性质和程度、聚合引发剂、溶剂、反应物浓度和其它反应条件如温度、搅拌等，可以本领域技术人员熟知的方式控制聚合涂层的结构。

支撑平台P可为一种直径（dp）为100

至1000

的涂覆薄膜材料、一种乳胶颗粒（dp0.1～0.2μ）、一种微孔珠（dp1-1000μ）、一种多孔膜、一种凝胶;纤维或一种连续宏观表面。它们可以是市售聚合材料，例如硅胶、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚砜、琼脂糖、纤维素等，或合成的含胺化酰亚胺聚合物如下述那些。

含有一种胺化酰亚胺结构的任何要素P、C、L或R来自于含一种胺化酰亚胺结构前体形式的要素。上述该多亚单元识别剂在开发靶治疗剂、送药系统、辅剂、诊断剂、手性选择剂、分离系统和特制催化剂时可能是非常有用的。

在本说明书中，术语“表面”、“基质”和“结构”指如上定义的P、连到C上的P或连到C和L上的P之任一个。

因此，本发明的另一方面涉及一种三维交联的随机共聚物，含有1至99份共聚形式的包含-胺化酰亚胺基团的可自由基聚合单体;98份以下可自由基加聚的共聚用单体;和约1至50份至少一种交联单体。

该共聚物所用共聚单体可为水溶性或水不溶性，该共聚物精加工成水不溶性微珠，水不溶性膜或胶乳颗粒，或者可为适合用作电泳凝胶的溶胀水凝胶。

该共聚物优选下列物质的反应产物：约1至99份可缩聚单体，该单体含有一个选自（1）至少三个环氧基、（2）至少三个酯基、（3）至少一个环氧基和至少两个酯基和（4）至少一个酯基和至少两个环氧基的簇形部分;约1至99份第二种可缩聚单体，它含有一个选自（1）至少两个酯基、（2）至少两个环氧基和（3）至少一个酯和一个环氧基的簇形部分;以摩尔计，其量基本上等于环氧基总摩尔含量的1，1-二烷基肼等同物。

4.4.9.1含胺化酰亚胺支撑材料

市售或易得的用于色谱和其它用途的色谱支撑材料以及其它制备材料可由特定胺化酰亚胺部分得到，通过化学改性，得到可识别特殊分子结构的新物质。

这些物质可由下通式表示：

在上述结构中，A选自氨基酸、低聚肽、多肽和蛋白质、核苷酸、低聚核苷酸、多核苷酸、碳水化合物、与治疗剂缔合的分子结构、代谢物、染料、照相活性药品、和有所需空间、电荷、氢键或疏水性元素的有机结构;X和Y是化学键或由选自C、H、N、O、S的原子组成的基团;R¹和R²选自烷基、碳环、芳基、芳烷基、烷芳基，优选是模拟天然氨基酸侧链的结构。

用多重胺化酰亚胺亚单元官能化的表面和其它结构也是优选的;通式结构如下所示。

在上式中R^1-n和R′^1-n用来说明肼取代基R¹和R²在上述每一聚合步骤可以变化的方式，以使产生一种官能支撑低聚物或聚合物。

可用下列化学改性来制备胺化酰亚胺官能化表面。

4.4.9.1.1酯和环氧表面的官能化

可用一种含所需基团B的环氧化物和双取代的肼处理载有酯基的表面，形成如下的胺化酰亚胺表面：

为了进行以上反应，边摇动边用溶于适当溶剂如醇中的一种含10%（摩尔）过量的环氧化物（以表面活性酯基团计算的数字为基准）和化学计量数量的肼（相对于环氧化物量）的溶液处理该表面。然后在偶尔摇动的情况下使该混合物在室温下放置一周。该时间结束时，滗析除去溶剂，用新鲜溶剂彻底洗涤表面并用空气干燥。

该方法可使含酯基的易得载体官能化。

上述反应次序也可用于环氧化物官能化表面：

为了进行以上反应，边摇动边用溶于适当溶剂如醇中的一种含10%（摩尔）过量酯（以载体的活性环氧化物基团计算的数字为基准）和化学计量数量的肼（相对于所用酯量）的合适溶剂如醇处理该表面。然后在偶尔摇动的情况下使该混合物在室温下放置一周。该时间结束时，滗析除去溶剂，用新鲜溶剂彻底洗涤表面并用空气干燥。

利用一种取代基B含有双键的酯可以改进前述反应。完成上述反应后，利用包括sharples（厦普勒斯）不对称环氧化的多种反应之一（例如在现有技术已知合适的反应条件下利用过酸）可使酯的双键环氧化，该产物在新重复的胺化酰亚胺形成反应中用作环氧化物。整个方法可以重复，以生成低聚物或聚合物。

例如，使用β-丁烯酸甲酯作酯，几次重复上述反应顺序，得到一种下式的化合物：

这里，R^2…n和R^3…n用来说明肼取代基R²和R³在每一聚合步骤（如果需要）变化的方式，以产生低聚物或聚合物。

前述反应可以利用式ROOC-X-COOR′（式中X为连系物，R和R′为如上定义的烷基）的双官能酯和/或下式表示的双官能环氧化物进行：

式中Y为如上定义的连系物，以形成所需聚合物。如果一种酯官能化表面与双官能酯和环氧化物反应，生成的表面将有下式结构。

如果环氧化物官能化表面如上反应，得到的表面将有下式的结构。

4.4.9.1.2胺表面的官能化

一种胺官能化表面通过按下述步骤（a）与一种丙烯酸酯反应，可以转化成一种载酯表面。该反应之后接着与步骤（b）所示的肼和环氧化物进行反应。

对反应（a），使10%（摩尔）过量的丙烯酸甲酯（基于由酸滴定确定的表面活性氨基数）溶于合适的溶剂如醇中，并加到表面上。添加完成后，在室温下摇动该混合物2天。然后滗析除去溶剂，并在准备下一步骤时用新鲜溶剂彻底清洗该表面。

对反应（b），将1∶1化学计量的肼和环氧化物混合物混入合适的溶剂如醇中，迅速加到来自反应（a）的被溶剂润湿的表面上。在室温下摇动该混合物3天。然后滗析除去溶剂，用新鲜溶剂彻底洗涤表面并干燥。

上述反应步骤也可用于环氧化物官能化表面，在这种情况下上述结构的取代基B代表表面，所需官能团承载氨基部分。得到这种表面的一种方式是使二氧化硅表面与含环氧化物基团的硅酯反应，得到下述所称的“环氧硅石”。

（“环氧硅石”）

4.4.9.1.3含羧酸表面的官能化

一种由羧酸基官能化表面可与1，1-二烷基肼和一种偶合剂如二环己基碳化二亚胺（DCC）反应，形成如下步骤（a）所示的含腙表面。该表面然后与一种载有能烷基化脘之取代基的所需基团B偶合，得到一种步骤（b）所示的胺化酰亚胺结构（用碱处理后）：

取代基B是一种由可与脘反应的烷基化剂所官能化的表面。

为进行含羧基表面的上述化学改性，用溶入合适溶剂如二氯甲烷中的10%（摩尔）过量的等摩尔量N，N-二甲基肼和DCC处理该表面，并在室温下摇动该混合物2小时。然后滗析除去浆液，用新鲜溶剂彻底洗涤表面以除去任何残余的二环己脲沉淀物。然后用化学计量的烷化剂在合适的溶剂中处理表面，加热至70℃，并保持该温度6小时。尔后冷却该混合物，滗析除去溶剂，用新鲜溶剂清洗表面并干燥。

4.4.9.1.4可烷化酰肼之表面的官能化

带有能烷化酰基脘之基团的表面可被官能化成含如下胺化酰亚胺基：

在上式中，Z和W是由选自C、N、H、O、S原子组成的连系物，X是合适的离去基团，例如卤素或甲苯磺酸酯。

带所需基团B的脘由合适的1，1′-二烷基肼与任何一种借助于现有技术的反应得到的含B衍生物反应来产生。这些衍生物可为酰基卤，吖内酯（噁唑酮）、异氰酸酯、氯甲酸酯或氯硫代甲酸酯。

4.4.9.1.5用氯甲基胺化酰亚胺官能化含-NH、-SH、或-OH基的表面

用-NH₂、-SH、或-OH基官能化的表面可以通过在强碱存在下利用上述试验条件用氯甲基胺化酰亚胺处理而被官能化：

所需氯甲基胺化酰亚胺可由文献已知方法制备（参见例如，21J.Polymer  Sci.，Polymer  Chem.Ed.1159（1983）），或用以上所述技术制备。

4.4.9.1.6含噁唑酮表面的官能化

含噁唑酮的表面可以通过如下方法官能化，即先使其与1，1′-二烷基肼如步骤（a）所示反应，接着用烷化剂B-CH₂-X如步骤（b）所示烷化生成的脘;在类似于上述的反应条件下可望能有效地进行这些改性。

在上述结构中，R³和R⁴由Az所示的五元吖内酯环得到。

虽然以前的讨论是特别针对表面官能化的，但这些反应也可以用来构制与本申请所述的其它种类的A和B相连的胺化酰亚胺键合链。

4.4.10载体材料的胺化酰亚胺基涂层的制备

通过在已有载体的表面上涂覆各种可溶的胺化酰亚胺配剂，接着原地交联得到的涂层以形成机械性能稳定的表面，可以制备胺化酰亚胺官能化的复合载体材料。通过慎重地选择工艺条件、单体负荷程度、交联机理和交联剂数量，可以制出适于特殊应用的涂层（例如成形为薄层无孔膜或具有局部微孔率以增大表面积）。

例如，前述任何反应都可以由乙烯基胺化酰亚胺与按照已知技术聚合（参见例如US专利4，737，560）的一种选定表面接触来进行。该聚合过程形成一种涂有含胺化酰亚胺侧链的聚合物的表面。其它使用胺化酰亚胺官能团的涂覆方法详细描述如下。

4.4.11借助于胺化酰亚胺基分子的聚合来合成含胺化酰亚胺的材料

除了利用胺化酰亚胺化学对市售或易得表面进行化学改性以外，新表面和其它材料可由带可聚合基团的胺化酰亚胺前体重新在或不在交联剂存在下聚合和/或共聚制备。根据所需材料的性质，可以采用单体、交联剂的各种组合和比例。得到的载体材料可为乳胶颗粒、多孔或无孔微珠、膜、纤维、凝胶、电泳凝胶或其杂化物。而且，单体和交联剂可全是或不全是胺化酰亚胺。

乙烯基或缩聚可有利地用来制备所需的含胺化酰亚胺材料。乙烯聚合可以包括使用一或多种可与胺化酰亚胺共聚合的CH₂＝CH-X单体;合适的例子包括苯乙烯、醋酸乙烯酯和丙烯酸单体。如果需要，也可用混溶的非胺化酰亚胺交联剂，例如二乙烯基苯（单用或与其它交联剂合用均可）

用上述反应条件，可以使用多官能团环氧化物和多官能团酯与适当数量的1，1′-二烷基肼完成缩聚。酯组分或环氧化物组分之一应至少为三官能团的，以便得到三维交联的聚合物结构;优选两组分都是三官能团的。

可以改变上述方法的性质和条件、各种单体的比例和交联剂对总单体量的比例，以产生不同的产物结构（例如上述的微珠、纤维、膜、凝胶、或杂化物）和满足最终产物的机械和表面性质（例如颗粒尺寸和形状、空隙率和表面积）。本领域技术人员很容易选择针对特定应用的合适参数。

4.4.12由胺化酰亚胺模件所得拟肽物的组合库

上述胺化酰亚胺的合成转变很容易以类似于进行固相肽合成的方式在固体载体上进行，如Merrifield和其它人所述（参见例如，Barany，G.，Merrifield，R.B.，固相肽1-284，Acad出版社，纽约，1980;Stewart，J.M.，Yang，J.D.，固相肽合成，第二版，Pierce    化学公司，Rockford，Illinois  1984;Atherton，E.，Sheppard，R.C.，固相肽合成，D.Rickwood  &  B.D.Hames  eds.，IRL  Press  ed.Oxford  U.Press，1989）。因为胺化酰亚胺衍生的结构的组合是模式化的，也就是说一系列分子亚单元组合的结果，所以，利用合适的固相化学合成技术很容易制备胺化酰亚胺基低聚物结构的巨大组合库，例如由Lam（K.S.Lam等，自然354，82（1991））和Zuckermann（R.N.Zuckkermann等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89，4505（1992）;J.M.Kerr等，J.Am.Chem.Soc.，115，2529（1993））所述的技术。利用众所周知的多种手段，可以针对有用的生物活性如与受体的结合能力或与酶的反应活性来筛选这些化合物集合。对“固相”集合（即配位体选择物保持粘附在用于该合成的固体载体颗粒上），可以用Lam的微珠染色技术。该技术包括用一种酶（例如碱性磷酸酶）对配位体选择物受体（例如感兴趣的酶或细胞受体）作标记，酶的活性可导致产生颜色，从而为含活性配位体选择物的库中载体颗粒染色，而保持含非活性配位体选择物的载体颗粒无色。用物理方法从库中移出染色的载体颗粒（例如借助于显微镜用与显微操纵器相连的微型镊子），来用于例如通过用8M氢氯化胍清洗从配合物中除去配位体受体后，从结构上鉴别库中的生物活性配位体。对于“溶液相”集合，可以用以上Zuckermann所述的亲合选择技术。

一种特别优选的组合库类型是编码的组合库，它包括独特化学代码的合成（例如低聚核苷酸或肽），在合成库中配位体选择物的同时，该代码很容易解码（例如通过连续利用传统的分析方法）。代码的结构是配位体结构的完全描述，用来从结构上表征用传统分析方法很难或不能说明的生物活性配位体。建立这种组合库的代码图最近已公开（例如，参见S.Brenner和R.A.Lerner，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，89，5381（1992）;J.M.Kerr等，J.Am.Chem.Soc.115，2529（1993））。在建立由胺化酰亚胺单元得到的低聚物和其它复合结构的编码组合库时，参考和使用了这些和其它的图表。

许多出版物描述了在产生可筛选化合物库如与药物发现相关的库时组合化学的功力，包括上面提到的那些出版物。例如，利用Lam等人提出的“分解固体相合成”方法，随机地结合20种不同的胺化酰亚胺单元成为五聚物结构，其中五聚物中五个亚单元中的每个都来自胺化酰亚胺单元之一，得到一个205＝3200000模拟肽的配位体选择物库，每种配位体选择物都粘附在一或多个固相合成载体颗粒上，且每个这样的颗粒含有单一配位体选择物类型。可在仅仅几天内就建成这种库和筛选生物活性。这就是利用胺化酰亚胺模件构制新分子选择物时组合化学的功力。

下面给出一个用于构制胺化酰亚胺基化合物随机组合库的多种方法之一的例子;随机组合三种由下述α-氯乙酰氯和肼得到的胺化酰亚胺，得到27个由下述琥珀酰连系物连接到载体上的三聚物结构。

4.4.13胺化酰亚胺基糖肽模拟物的设计和合成

考虑了许多含有胺化酰亚胺结构的糖和多糖结构主题，包括但不限于下列。

（1）用现有技术的公知反应由胺化酰亚胺主链取代某些配糖链：

（2）用胺化酰亚胺结构为连系物，使糖衍生物和特定模拟物或另一种糖保持在原位。

4.4.14含胺化酰亚胺低聚核苷酸模拟物的设计和合成

核苷酸和低聚核苷酸合成工艺提供了多种适当保护和活化的呋喃糖和其它中间体，它们在构成胺化酰亚胺基模拟物时可能是非常有用的。（Comprehensive  Organic  Chemistry，Sir  Derek  Barton  Chairman  of  Editonial  Board，Vol.5.E.Haslam，Editor  PP23-176）。

参考了许多含有胺化酰化酰亚胺基结构的核苷酸和低聚核苷酸结构主题，包括但不限于下列。

（1）为了合成含有肽胺化酰亚胺基连系物的低聚核苷酸（代替天然低聚核苷酸中的磷酸二酯基），下述方法是多种可用方法之一。

（2）为了合成用一个胺化酰亚胺基连结复合的低聚核苷酸衍生单元的结构，诸如下述的方法可能是非常有用的。

实施例

为了举例说明本发明利用胺化酰亚胺所取得的结果，提供下述实施例但并不是要将本发明的范围局限到这里讨论的内容。其中，除非另有说明，所有份数和百分数均以重量计。

实施例1

乙烯基胺化酰亚胺的合成

该例说明1，1-二甲基-2-丙烯酰酰肼的烷化，方法是在乙腈中用等摩尔量的甲基碘处理。

在缓慢回流下使溶入乙腈的等摩尔量反应物（0.1mol    ea/100ml）进行-夜该反应。在旋转蒸发器中浓缩该混合物，加入甲醇，用甲醇KOH将PH调整到酚酞终点。在真空下除去溶剂，残余物溶入最少量的苯中，过滤除去沉淀的盐，除去溶剂至干，分离出粗产物。在醋酸乙酯中重结晶，得到纯净的单体。

实施例2

三氟酰基二肽酰苯胺（analide）弹性蛋白酶抑制剂肽模拟物的合成：

根据所用的溶剂，使一种-卤代羰基化合物（例如2-溴乙酰-4′-异丙酰苯胺）和二烷基酰肼（例如N-（2-三氟乙酰氨基异丁酰）-N′-苄基-甲基肼）在乙腈中的等摩尔混合物在约0.1M的最终浓度下回流加热1-6天，用在线（in  process）TLC（薄层色谱）监督反应的进程。反应完成后冷却该混合物并在真空下除去溶剂。在采用含水反应条件的情况下，使该混合物在水和合适的有机溶剂间分配，以溶解胺化酰亚胺（例如氯仿）。真空除去溶剂，残余物在一种溶剂如醋酸乙酯中重结晶，得到胺化酰亚胺晶体。在不用水作助溶剂的反应中，用一当量在MeOH中的1.0M    KOH处理残余物，缓慢加热10-15分钟，以保证完成内鎓盐的生成。真空除去甲醇，用THF研制残余物，并过滤除去形成的KBr。像含水情况那样使残余物在一种溶剂例如醋酸乙酯中重结晶，得到胺化酰亚胺晶体。最好从含水溶剂体系得到胺化酰亚胺，这样可提供干净的粗反应混合物并可得高产率。用这种方法合成了N-异丁基-N-甲基-N-（2-乙酰-（4′-异丙酰苯胺））-胺-N′-（2-三氟乙酰胺异丁酰胺，N-苄基-N-甲基-N-（2-乙酰-（4′-三氟甲酰苯胺））-胺-N′-（2-三氟乙酰胺异丁酰胺，和N，N-二甲基-N-（2-乙酰-（4′-三氟甲酰苯胺））-胺-N′-2-三氟乙酰胺异丁酰胺。这些模拟配位体可用作人类白细胞弹性蛋白酶和猪胰弹性蛋白酶的抑制剂。

实施例3

三氟甲基酰肼模件的合成：

N-（2-三氟乙酰胺异丁酰）-N′-异丁基甲基肼（TFA-AIB异丁基甲酰肼）-搅拌一种2-三氟乙酰胺异丁酸（796mg，4.0mmol）在无水THF（15ml）中形成的溶液，同时加入二环己基碳化二亚胺（824mg，4.0mmol）。继续搅拌反应三分钟，此后加入纯净的1-异丁基-1-甲基肼（408mg，4.0mmol）。二环己脲立即沉淀。所得悬浮液搅拌1小时，过滤除去不溶性脲，用旋转蒸发器脱去溶剂，得到一种灰白色固体（1.11g，98%），显示了与所期望的N-（2-三氟乙酰胺异丁酰）-N′-异丁基-N′-甲基肼一致的光谱特性。

以类似的方式和可比的产率，由2-三氟乙酰胺-异丁酸和相应的1，1-二烷基肼分别制备了N-（2-三氟乙酰胺异丁酰）-N′-苄基-甲基肼、N-（2-三氟乙酰胺异丁酰）-N′，N′-二甲基肼和N-（2-三氟乙酰胺异丁酰）-N′，N′-五亚甲基肼。

实施例4

2-溴乙酰（bromacet）-4-三氟甲基苯胺的合成：

将一种由二乙醚（300ml）、4-三氟甲基苯胺（氨基三氟化苄，25.0g，0.155mole）和含水NaOH（1M，200ml）组成的二相混合物冷却到0℃，在剧烈搅拌条件下，于1小时内加入一种溴乙酰溴（37.6g，16.2ml，0.186mole）二乙醚（150ml）中形成的溶液。在0℃再搅拌反应10分钟，然后分离各层。用乙醚（200ml）萃取水相，干燥合并的有机相（饱和的NaCl水溶液，Na₂SO₄），浓缩得到47g黄色油。由醋酸乙酯重结晶，得到两批浅黄色棒状晶体（27.9，然后11.3g，89%），显示了与所期望的2-溴乙酰-4′-三氟甲基苯胺一致的光谱性能。

以相同的方式，可制得2-溴乙酰-4′-异丙基苯胺（74.9g，79%）并表征。

实施例5

合成1-取代-1-甲基肼分子：

1-苄基-1-甲基肼-将溶于THF（200ml）的甲基肼（46g，1摩尔）溶液冷却到0℃，在搅拌下30分钟内逐滴加入溶于THF（100ml）的溴苯（57.01g，0.3摩尔）溶液。该反应在0℃下再搅拌15分钟，然后加热回流两小时。装配水冷却浓缩器，通过蒸馏除去大约一半溶剂。残留物注入水（200ml）中，加入浓NaOH水溶液碱化。然后分层，用乙醚（2×200ml）萃取水相（约250ml），用水洗涤（1×100ml）合并的有机相，再干燥（饱和NaCl水溶液，MgSO₄），蒸馏浓缩得到54g黄色油状物，经减压蒸馏得到无色1-苄基-1-甲基肼液体（沸点103-107，16mm汞柱，19.8g，48%），其具有前面报导的光谱特性。

以类似方法，1-异丙基-1-甲基肼（12.3g）（42%）、1-（叔-丁基-2-乙酰基）-1-甲基肼（3.40g，42%）、1-异丁基-1-甲基肼（9.80g，29%）、和1-（2-（3-吲哚）-乙基）-1-甲基肼（1.32g，69%）、可由各自相应的溴代烷制备并定性。

实施例6

合成由乙烯基噁唑酮衍生的胺化酰亚胺单体：

此反应是通过在室温条件下在叔-丁醇中搅拌等摩尔1，1，1-三烷基肼甲苯磺酸盐（由1-甲基-1-苯基肼和对-甲苯磺酸在甲苯中制备）一夜而进行的。加入等摩尔2-乙烯基-4，4-二甲基吖内酯（SNPE    Chemical  Inc.）搅拌6小时。加入等体积甲苯。然后过滤，滤液在旋转式汽化器中真空浓缩，得到稠油状产品，用丙酮结晶得到纯结晶产品。

实施例7

制备胺化酰亚胺-官能作用的琼脂胶：

本实施例给出了利用6%交联工业用官能琼脂胶与1-苄基-1，1-二甲基氯甲基胺化酰亚胺（由氯化1-苄基-1，1-二甲基肼[由1，1-二甲基肼与氯化苄在甲苯中制备]制备）生产胺化酰亚胺官能化琼脂胶的过程。该琼脂胶用作色谱分离蛋白质的疏水性相互作用载体。

此反应是在氮气中、室温下将琼脂胶和叔-丁醇钾浸渍到叔-丁醇和DMF的混合物中1小时完成的。加入肼盐，搅拌24小时。过滤收集官能化琼脂胶，用叔-丁醇洗涤，最后用水洗。该物质贮于水中以便于将来使用。

实施例8

利用环氧迭代构成三聚物：一个具有MW±1    Dalton的分段聚合实施例。

在甲醇（150ml），中将苯乙烯氧化物（12.02g，0.1摩尔）、1，1-二甲基肼（6.01g，0.1摩尔）和4-戊烯酸甲酯（11.41g，0.1摩尔）的混合物在室温下搅拌4天。真空除去溶剂，从而得到白色固体（26.4g，101%，纯度大于95%）。

该固体溶于二氯甲烷（300ml）并冷却到0℃，同时加入溶于二氯甲烷（200ml）的m-CPBA（51.8g，50-60%，约0.15摩尔）。搅拌混合物直到烯烃消耗掉（该反应以¹H-NMR跟踪）。混合物用1.0M NaOH溶液（500ml）萃取，干燥有机层（饱和NaCl，无水Na₂SO₄）并浓缩得到乳油色固体（29.3g，106%），用甲醇重结晶得到环氧胺化酰亚胺（26.3g，95%）。

该环氧化物（0.095摩尔）在甲醇（100ml）中用1，1-二甲基肼（5.73g，0.095摩尔）处理，回流8小时。冷却该混合物并加入溶于甲醇（100ml）的4-戊烯酸甲酯（10.87g，0.095摩尔）。形成的溶液在室温下搅拌48小时。除去溶剂得到浅黄色固体（45.6g，114%）。该固体在二氯甲烷中用m-CPBA（约1.5当量）处理，重结晶后，得到无色结晶环氧二胺化酰亚胺（38.2g，0.091摩尔，96%）。

在室温下，该环氧化物用溶于甲醇（100ml）的1，1-二甲基肼（5.47g，0.091摩尔）处理，就地形成的内鎓盐加入4-戊烯酸甲酯（10.39g，0.091摩尔）酰化。用溶于二氯甲烷的过量m-CPBA处理粗反应混合物得到环氧化物（47.64g，0.08摩尔）。

纯化并重复前面的步骤可以得到一个聚合物，其精确的分子量为120+N（158）Da，其中N是缩合步骤数。

实施例9

通过利用环氧二氧化硅缩合肼酯构成官能化表面。

利用1，1-二甲基肼（6.01g，0.1摩尔）处理悬浮于甲醇（100ml）中的浆状环氧二氧化硅（10.0g，15m  Exsi，l  C-200二氧化硅，参见下文），在室温下搅拌2小时（机械搅拌提供更有效的制备过程，也提供优良的产品）。在此浆状液中加入4-戊烯酸甲酯（11.41g，0.1摩尔），形成的混合物机械搅拌5天。过滤收集官能化二氧化硅，在甲醇中重复悬浮洗涤并过滤除去溶解物质。洗涤6次后，得到的固体在真空室（60℃/0.1mmHg）中干燥过夜，得到9.86g产品。

将该物质悬浮于二氯甲烷中并用m-CPBA（51.8g，50-60%，约0.15摩尔）处理。与前面相同，该悬浮液在室温下机械搅拌一夜并用甲醇洗涤，除去不反应的试剂以及废试剂，固体在真空室（60℃/0.1mmHg）中干燥过夜得到9.83g产物。

该环氧二氧化硅同系物在甲醇（100ml）中悬浮并用1，1-二甲基肼（6.01g，0.1摩尔）处理。该悬浮液在室温下搅拌2小时并加入4-戊烯酸甲酯（11.41g，0.1摩尔）。与前面相同，五天后过滤收集并用甲醇重复洗涤，在真空室（60℃/0.1mmHg）中干燥过夜，得到9.88g烯烃官能化的表面。

进一步重复环氧化和肼-酯缩合得到已知官能性和尺寸的珠状二氧化硅。

实施例10

利用溴乙酰氯酰化碘化S-1-乙基-1-甲基-1-苯基肼：

溶于苯（50ml）和吡啶（2.38g，30毫摩尔，2.42ml）的碘化S-1-乙基-1-甲基-1-苯基肼（2.78g，10毫摩尔）溶液被冷却到0℃，然后用溶于苯（10ml）的溴乙酰氯（1.73g，11毫摩尔，0.91ml）溶液处理。该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小时。在反应过程中，沉淀出的吡啶鎓盐用过滤法除去。接着除去溶剂，残留物用乙酸乙酯重结晶得到浅黄色结晶2-溴乙酰基-S-1-乙基-1-甲基-1-苯基肼内盐（2.24g，78%）。此外，可以利用Amberlite  IR-45树脂代替吡啶萃取酸性质子。通常过滤除去树脂。

实施例11

通过对肼烷基化，再酰化，同系化（homologation）2-溴乙酰-S-1-乙基-1-甲基-1-苯基肼内盐。

将THF（100ml）中的2-溴乙酰-S-1-乙基-1-甲基-1-苯基肼内盐（2.24g，7.8mmol）混合物冷却到0℃，同时加入溶于THF（25ml）的1-乙基-1-甲基肼（6.96g，0.94毫摩尔）溶液。该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下过夜。形成的悬浮液过滤。分离出白色粉末状非对映体沉淀（2.36g，84%）。

从上述反应得到的非对映体在C-18反相二氧化硅介质上用乙腈-水梯度淋洗分离。含所需的非对映异构体部分被合并，在真空下除去溶剂分离出产品。

从以上反应得到的干燥粉末被溶入苯和吡啶（1.59g，20毫摩尔，1.61ml或Amberlite    IR-45树脂，参见上文），然后冷却到0℃，同时加入溶于苯（10ml）的溴乙酰氯（1.13g，7.2毫摩尔，0.59ml）溶液。于室温搅拌该混合物过夜过滤除去吡啶盐，浓缩滤液得到淡黄色固体（1.87g）。用乙酸乙酯重结晶得到纯的黄色固体。

以上反应得到的产品溶入THF（50ml），然后用溶于THF（10ml）的1-乙基-1-甲基肼（0.46g，6.2毫摩尔）在0℃下处理。该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物的体积减小到大约一半，随后过滤出沉淀并用冷乙醚洗涤得到白色粉末（1.36g，72%）。在C-18反相二氧化硅介质上用乙腈-水梯度淋洗分离出非对映体。合并含所需的非对映体部分，真空除去溶剂得到产品。

从以上步骤得到的产品溶入苯（20ml）和吡啶（0.71g，9毫摩尔，0.73ml或Amberlite    IR-45树脂，参见上文），然后冷却到0℃，同时加入溶于苯（5ml）的乙酰氯（0.35g，4.4毫摩尔，0.31ml）溶液。形成的混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并真空除去溶剂得到桔黄色胶（2.13g）。用乙酸乙酯结晶该物质得到如下的三聚胺化酰亚胺立体异构体：

实施例12

通过酰肼同系化合成肼骨架。

在冰冷却的溶于吡啶（10ml）和THF（250ml）的N-氨基-N-甲基氨基乙酸叔丁酯（11.6g，0.10摩尔）溶液中加入乙酰氯（8.64g，0.11摩尔）。该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌三小时。该混合物在旋转汽化器中浓缩并真空除去剩下的挥发性物质。用乙醚重结晶残留物得到酰肼酯（14.54g，0.092摩尔）。

产品溶于THF（300ml）中并用三氟乙酸（0.1ml，148mg，1.3毫摩尔）处理。该混合物在室温下搅拌2小时，然后加入溶于THF（100ml）的N，N′-双环己基碳化二亚胺（19.22g，0.093摩尔），接着加入溶于THF（100ml）的N-氨基-N-（2-甲基丙基）-氨基乙酸叔丁酯（14.74g，0.094摩尔）。过滤除去沉淀（双环己脲），滤液在旋转汽化器中浓缩得到非结晶物，用乙酸乙酯重结晶后得到白色结晶（27.06g，89%，0.082摩尔）。

溶于乙醚（300ml）的该双酰肼（27.06g，0.082摩尔）溶液用碘甲烷（17.3g，0.12摩尔）处理，并回流12小时。反应混合物被浓缩除去过量碘甲烷，并溶于异丙醇（200ml）。加入AmberliteIR-45树脂并在室温下搅拌该溶液8小时。过滤除去固体，除去溶剂达到饱和状态。该饱和溶液冷却到-20℃36小时，过滤收集产生的结晶得到双肼内盐外消旋物（21.42g，然后为5.87g，93%）。

实施例13

将氨基吡啶鎓官能团与胺化酰亚胺骨架联结。

将溶于THF（25ml）的1-氨基-4-吡啶鎓羧酸叔丁酯碘化物（3.22g，10毫摩尔）加入溶于THF（100ml）的N-苯甲酰基-N′-乙酸盐-N′-异丁基-N′-甲基肼内盐（2.64g，10毫摩尔）和N，N′-双环己基碳化二亚胺（2.06g，10毫摩尔）溶液并在室温下搅拌2小时。该悬浮液用Amberlite    IR-45（或当量的碱性树脂）在室温下处理3小时，然后过滤除去树脂和沉淀的双环己基脲。浓缩滤液，残留物用乙酸乙酯重结晶得到双肼内盐（3.56g，78%）。

全部该物质溶于乙腈（150ml），加入Amberlite    IR-118。回流该混合物直到酯被完全消耗掉。过滤除去树脂，滤液用溶于乙腈（25ml）的N，N′-双环己基碳化二亚胺（1.61g，7.8毫摩尔）处理。搅拌3分钟后，加入纯1-苄基-1-甲基肼（1.38g，9.36毫摩尔），形成的悬浮液在室温下搅拌2小时。过滤除去沉淀的双环己基脲，浓缩滤液，得到的固体（5.01g）溶于异丙醇（100ml）。加入氧化丙烯（0.542g，9.36毫摩尔）。该混合物回流7小时，然后真空除去挥发性物质。用乙酸乙酯结晶残留物得到三内鎓盐（2.95g，5.30毫摩尔，68%）。

实施例14

通过季胺化作用合成肼束缚的嘧啶酮

将乙腈（250ml）中的2，4-二乙氧嘧啶（16.8g，0.1摩尔）在冰浴中冷却，同时加入溶于乙腈（150ml）的3-溴-1-叔-丁基二甲基甲硅烷基氧丙烷（25.3g，0.1摩尔）。加入速率调节到使其内的反应温度不超过10℃。混合物在0℃下搅拌2小时，然后回流10小时。真空除去溶剂，残留物溶于THF（200ml），加入溶于THF的氟化四-正丁基铵（1.0M，100ml）。该桔黄色溶液在室温下搅拌1小时，然后注入盐水（300ml）。分离各层，水相用乙醚（2×200ml）萃取。合并有机萃取液并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到桔黄色油状物（36.7g。）该油状物在硅胶上（用乙酸乙酯-己烷梯度淋洗）色谱分离得到纯的醇（13.1g，0.066摩尔，66%）。

该醇溶于THF（200ml），用甲磺酰氯（9.07g，0.079摩尔，6.12）和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（12.05g，0.079摩尔，11.84ml）在0℃下处理2小时。该混合物经套管转移到冰冷却的溶于THF（100ml）的甲基肼（15.2g，0.33摩尔，17.6ml）溶液中。该反应在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时。将该混合物注入到用NaCl饱和的200ml 1MNa₂CO₃溶液中。分离各层，水相用乙醚（2×200ml）萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩后得到琥珀色浆状物。用硅胶柱色谱分离（用氯仿-甲醇梯度淋洗）得到嘧啶肼，产率48%（6.77g）。

溶于1.0MNaOH（30ml）的该肼（2.14g，10毫摩尔）溶液慢慢温热，耗尽反应原料。冻干反应混合物，形成的粉末用THF研制，从而溶解肼。过滤该盐并浓缩滤液得到几乎纯的1-（3-（1-尿苷酰）-丙基）-1-甲基肼（1.80g，97%）。

在另一个烧瓶中，嘧啶肼（2.14g，10毫摩尔）用过量的溶于甲醇的无水氨在0℃下处理，然后在室温下搅拌过夜。用旋转汽化器除去溶剂，得到的残留物在硅胶上色谱分离（用氯仿-甲醇梯度淋洗），得到纯1-（3-（1-胞苷酰）-丙基）-1-甲基肼（1.62g，87%）。

实施例15

逐步形成提供所需的已知核苷酸序列的模式支架（Scaffold）。

溶于THF（10ml）的1-（3-（1-尿苷酰）-丙基）-1-甲基肼（186mg，1.0毫摩尔）溶液用乙酰氯（79mg，1.0毫摩尔，72ml）处理。形成的溶液在室温下搅拌三小时。该混合物经一套管转移到冰冷却的溶于THF（5ml）的溴乙酸叔丁酯（195mg，1.0毫摩尔，161ml）溶液中。悬浮液用Amberlite    IR-45树脂处理，从而使溴化肼转变成内盐。真空除去挥发性组份，残留物用乙酸乙酯重结晶得到2-乙酰基-1-（3-（1-尿苷酰）-丙基）-1-（叔-丁基-2-乙酰）-1-甲基肼内盐（265mg，75%）。

该物质溶于甲醇（10ml）并加入三滴三氟乙酸。在室温10分钟后，该混合物由旋转汽化器浓缩。该粗酸的THF（10ml）溶液中加入N，N′-双环己基碳化二亚胺（155mg，0.75毫摩尔）。形成的混合物用溶于THF（10ml）的1-（3-（1-胞苷酰）-丙基）-1-甲基肼（140mg，0.75毫摩尔）处理。该白色悬浮液搅拌2小时。过滤除去沉淀的脲，浓缩滤液。残留物用甲醇重结晶得到酰肼（220mg，0.48毫摩尔，65%）。

该物质用溶于THF（5ml）的溴乙酸叔丁酯处理（94mg，0.48毫摩尔，77ml）。该悬浮液用Amberlite    IR-45树脂处理使溴化肼转变成为内盐。真空除去挥发性组份，残留物用RPC-18二氧化硅色谱柱（用MeOH-水梯度，淋洗）纯化得到双-肼内盐（208mg，0.38毫摩尔）。

去保护并用尿苷酰基取代的肼重复以上步骤得到三肼内盐，它出现的顺序U-C-U为RNA密码子A-G-A识别顺序。

由此可见，可以重复这一系列反应，当所需的序列限定或许可时，取代这五种生物碱以及其它每步的碱。这种材料也可利用甲硅烷基保护的嘌呤使其加长，从而阻止了生物碱分子间和分子内的结合。在有些情况下，胞苷酰肼的环胺在并入到其骨架上去之前就被三烷基甲硅烷基所保护。

实施例16

合成与胺化酰亚胺骨架支架结合的碳水化合物模式

模式I

（a）p-TsCl（1eq），吡啶，室温

（b）DBU，乙醚，室温

（c）AC₂O，吡啶，CH₂Cl₂，室温

向溶于吡啶（2.9ml，37毫摩尔，11当量）的唾液酸（1g，3.23毫摩尔）溶液中加入对-甲苯磺酰氯（620mg，3.23毫摩尔，1.0当量）。反应混合物在室温下搅拌12小时。该粗混合物用水骤冷，然后用乙醚萃取数次。合并的有机萃取液用1N HCl洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并用旋转汽化器浓缩得到粗产品（1.4g，95%）。

向溶于适当溶剂如乙醚（10ml）的以上反应的甲苯磺酸盐（1g，2.16毫摩尔）溶液中加入DBU（821mg，5.4毫摩尔，2.5当量）。该混合物在室温下搅拌5小时。该粗混合物先用1NHCl洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩得到环氧2（566mg，90%）。

在溶于吡啶（695ml，8.6毫摩尔，10当量）的环氧2（500mg，1.7毫摩尔）溶液中加入乙酐（1.05g，10.3毫摩尔，6当量）。反应混合物用蒸汽浴加热6小时。减压除去过量的吡啶、乙酐和乙酸。生成的残留物用柱色谱纯化得到纯3（683mg，92%）。

模形Ⅱ

（a）缩水甘油，水杨酸银，C₆H₆室温

向溶于适当溶剂如苯（6ml）的4（500mg，0.98毫摩尔）溶液中加入水杨酸银（265mg，1.08毫摩尔，1.1当量）。在室温下10分钟后，向混合物加入缩水甘油（73mg，0.98毫摩尔，1.0当量）。反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水使反应骤冷。用饱和NaCl水溶液洗涤有机溶液，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。用柱色谱纯化得到5（483mg，90%）。

模式    Ⅲ

（a）（COCl）₂，DMSO，Et₃N，CH₂Cl₂，-60℃

（b）Ac₂O，吡啶，CH₂Cl₂室温

（c）Ph₃PCH₂I，PhLi，THF室温

（d）m-CPBA，CH₂Cl₂，室温

在圆底三颈烧瓶中加入10ml合适溶剂（如CH₂Cl₂）以及草酰氯（540ml，6.2毫摩尔，1.2当量）。该溶液搅拌并冷却到-60℃，快速滴加溶于二氯甲烷（5ml）的DMSO（740μl，810mg，10.4毫摩尔，2当量）。5分钟后，在10分钟内滴加6（1g，51.8毫摩尔，1.0当量），保持温度为-60℃。加入后15分钟，保持温度为-60℃，滴加三乙胺（7.2ml，51.8毫摩尔，10当量）。继续搅拌5分钟。混合物恢复到室温，加入水。分离水层并用极性溶剂如乙酸乙酯萃取。合并有机层，用1%HCl洗涤直到呈酸性，然后用饱和氯化钠洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤并用旋转汽化器浓缩得到醛7（890mg，90%）。

向溶于吡啶（3.41ml，42毫摩尔，10当量）的7（800mg，4.2毫摩尔）溶液加入乙酐（3g，29.3毫摩尔，7当量）。该反应在室温下搅拌12小时。减压除去过量吡啶、乙酐和乙酸。柱色谱纯化残留物得到8（1.48g，88%）。

在装有衡压滴液漏斗，温度计、磁搅拌捧和橡胶盖的50ml三颈圆底烧瓶中加入碘化甲基三苯基鏻（1.1g，2.74毫摩尔，1.1当量）和THF（10ml），用氩吹洗。用冰浴冷却该烧瓶，该悬浮液在氩气正压下搅拌，同时滴加5μl到14μl的溶于30∶70乙醚∶环己烷的1.8M苯基锂，直到悬浮液变成永久黄色。在10分钟内滴加1.6ml1.8M苯基锂。移去冰浴，含过量鏻盐的桔黄悬浮液在室温下搅拌30分钟。搅拌反应混合物并冷却到0-5℃。在10分钟内滴加溶于5mlTHF的化合物8（1g，2.49毫摩尔，1.0当量）溶液。滴液漏计用少量THF冲洗。该混合物在室温下搅拌2小时。在该亮桔黄混合物加入甲醇（1ml）水解。用旋转汽化器除去大部分溶剂直到形成浆状物。该浆状物用石油醚（20ml）稀释，滗析上层清液并过滤。用水洗涤滤液，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩得到想要的产物（900mg，90%）。

向溶于CH₂Cl₂（10ml）的化合物9（800mg，2.0毫摩尔）中加入m-CPBA（410mg，2.4毫摩尔，1.2当量）。在室温下连续搅拌2小时。形成的混合物用10%Na₂SO₃、水饱和NaCl洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤并浓缩，用柱色谱纯化得到想要产品（740g，89%）。

模式Ⅳ

向溶于合适溶剂如CH₂Cl（5ml）中的胺6（500mg，2.59毫摩尔）中加入氯代三甲基甲硅烷（1.55g，14.2毫摩尔，5.5当量），接着加入三乙胺（2.9ml，20.7毫摩尔，8当量）。反应混合物在室温下搅拌6小时。加入水使反应骤冷。有机层用水和饱和NaCl洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤液用旋转汽化器浓缩得到甲硅烷基化产品11（1.3g，91%）。

向溶于合适溶剂如CH₂Cl₂（10ml）的11（1g，1.8毫摩尔）溶液中加入环氧乙烷（87mg，1.98毫摩尔，1.1当量）。在室温下搅拌2小时，向反应混合物中加入对-甲苯磺酰氯（340mg，1.8毫摩尔，1.0当量）和吡啶（280mg，3.6毫摩尔，2当量）。继续搅拌12小时。用水和饱和NaCl洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。经快速柱色谱得到想要产品12（1.1g，86%）。

合成含用于并入胺化酰亚胺骨架支架模式的药效团

如包括以上提到的概念的化学所示，以下实施例是形成单体单元的具体情况，为了进一步修饰或聚合，这些单元单体是通过将药效团分子与肼基或酰肼基联接形成的。

实施例17

合成5H-5-（N，N-二甲基-1-氨基-3-丙烯基）二苯并[a，d]环庚烯：

溶于适当无水溶剂如THF（300ml）中的二甲基胺基丙基三苯基鏻氯化物（23.4g，61.0毫摩尔，由三苯基膦和氯代3-二甲基胺基丙烷反应制备）溶液被冷却到0℃，同时在搅拌下30分钟内滴加等摩尔的强碱，例如正丁基锂（溶于己烷的2.5M溶液，25.0ml，62.5毫摩尔），该反应在室温下再搅拌1小时。在搅拌下30分钟内滴加溶于合适无水溶剂如THF（100ml）的二苯并环庚烯酮（12.5g，60.6毫摩尔）溶液。该反应在0℃下再搅拌2小时，然后加水（150ml）骤冷，加入浓NaOH水溶液（10ml）使呈碱性。真空浓缩所形成的混合物使其体积部分地减小，然后用乙醚（2×150ml）萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液（2×150）ml）洗涤，然后用盐水（1×100ml）洗，用无水MgSO₄干燥，用旋转汽化器浓缩得到29g黄色油状物。该粗产物用合适固定相如正相硅胶柱色谱纯化，用适当流动相如己烷-乙酸乙酯混合物淋洗，得到想要的化合物（14.2g，85%）。部分反复纯化得到用于分析的样品。

实施例18

合成5H-5-（N，N-二甲基-N-（2-（N-甲基-N′-甲酰肼基）-乙基）-1-氨基-3-丙烯基）-二苯并[a，d]环庚烯甲酸盐：

搅拌溶于无水溶剂如THF（100ml）的5H-5-（N，N-二甲基-1-氨丙-3-烯基）-二苯并[a，d]环庚烯（10.3g，37.4毫摩尔）溶液，同时加入甲酸N-（N-甲基-N′-甲酰肼基）-2-乙酯（5.47g，37.4毫摩尔，由2当量甲酰氯与N-（N-甲基肼基）-2-乙醇反应制备）。该反应混合物温和回流过夜。蒸出溶剂，形成的残留物重结晶。过滤后，分离出的固体充分洗涤并真空干燥得到想要的产物（14.9g，95%）。部分再纯化得到用于分析的样品。

实施例19

合成氯化5H-5-（N，N-二甲基-N-（2-（N-甲基肼基）-乙基）-1-氨基-3-丙烯基）-二苯并[a，d]环庚烯：

溶于适当溶剂如甲醇的5H-5-（N，N-二甲基-N-（2-（N-甲基-N′-甲酰肼基）-乙基）-1-氨基-3-丙烯基）-二苯并[a，d]环庚烯甲酸盐（10.7g，25.4毫摩尔）溶液与等摩尔的0.5N  HCl水溶液在50℃下搅拌4小时。溶剂被蒸发/冻干，形成的残留物重结晶。过滤后，分离的固体充分洗涤并真空干燥得到想要的产品（14.9g，95%）。一部分再纯化得到分析用样品。

实施例20

合成4-羟基-N-（N-（N-甲基-N′-甲酰肼基）乙基（ethan）-2-酰胺基（amidyl）-4-苯基哌啶：

搅拌溶于无水溶剂如THF（100ml）的N-（N-甲基-N′-甲酰肼基）-2-乙酸（3.75g，28.4毫摩尔）溶液，同时加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（Xmg，X毫摩尔）。该反应搅拌3分钟，加入溶于合适溶剂如THF（100ml）的4-羟基-4-苯基哌啶（5.00g，28.2毫摩尔）。二环己基脲沉淀几乎马上形成。形成的悬浮液至少搅拌1小时，过滤除去不溶的脲。在旋转汽化器上除去溶剂，得到白色固体（7.48g，91%）。一部分重结晶得到分析用样品。

实施例21

合成4-羟基-N-（N-（N-甲基肼基）-2-乙酰胺基）-4-苯基哌啶。

溶于适当溶剂如甲醇/水或THF/水的4-羟基-N-（N-（N-甲基-N′-甲酰肼基）-2-乙酰胺基）-4-苯基哌啶（6.03g，20.7毫摩尔）溶液与等摩尔的5N    HCl水溶液一起在50℃下搅拌4小时。该混合物用Amberlite    IR-45树脂处理。过滤滤液蒸发/冻干得到想要的固体产品（5.38g，99%）。一部分重结晶给出分析用样品。

实施例22

合成4-羟基-N-（N-（N-甲基肼基）-乙-2-基-4-苯基哌啶。

在0℃时，向溶于合适无水溶剂如THF或乙醚（100ml）的4-羟基-N-（N-（N-甲基肼基-2-乙酰胺基）-4-苯基哌啶的搅拌溶液中慢慢加入氢（anhydride）化铝锂（1.87g，49.3毫摩尔）。在室温下搅拌该混合物1小时，然后冷却到0℃，剧烈搅拌下加入乙酸乙酯（40ml），使反应骤冷，接着小心加入硫酸钠饱和水溶液中和混合物。过滤白色铝盐，并用合适溶液如乙醚或乙酸乙酯充分洗涤。滤液在旋转汽化器中浓缩得到想要的固体产物（3.63g，89%）。一部分被重结晶作分析用样品。

实施例23

合成胺化酰亚胺两亲物：1，1-二甲基-1-（2-羟十二烷基）-2-乙酰肼内盐。

将1，1-二甲基-1，1-（2-羟基十二烷基）-2-乙酰肼内盐（29.0g，0.1摩尔）和1-碘代十二烷（29.5g，0.11摩尔）溶于苯（300ml）。加入无水K₂CO₃（20.7g，0.15摩尔），该混合物回流12小时。过滤除去固体，在0.1毫米汞柱下真空除去挥发性组份24小时，得到蜡状固体（44.2g，99%）。产物用¹H-NMR和FTIR表示其特征。

实施例24

合成唾液酸衍生的胺化酰亚胺两亲物共轭

将1，2-环氧十二烷（2.68g，0.01mol）、1，1-二甲基肼（0.6g，0.01mol）和唾液酸甲酯（3.23g，0.01mol）溶于甲醇（50ml）中。形成的澄清黄色液体在室温下搅拌96小时。该溶液用旋转汽化器真空浓缩，然后采用真空（0.1毫米汞柱）除去任何残留溶剂，给出定量蜡状固体唾液酸衍生物，用¹H-NMR和FTIR光谱定性。

实施例25

合成酮基布洛芬衍生的胺化酰亚胺双亲物共轭

将1，2-环氧十二烷（26.75g，0.1mol）、1，1-二甲基肼（6.01g，0.1mol）和S-酮基布洛芬（26.8g，0.1mol）溶于150ml甲醇中。形成的澄清黄色溶液在室温下搅拌96小时。该溶液在旋转汽化器中真空浓缩，然后采用真空（0.1毫米汞柱）除去任何残留溶剂，得到蜡状固体酮基布洛芬胺化酰亚胺衍生物（59.23g）。由¹H-NMR和FTIR光谱定性。

实施例26

合成胺化酰亚胺脂类模拟物（mimetic）

将1，2-环氧十二烷（26.75g，0.145mol）、1，1-二甲基肼（8.72g，0.145mol）和乙酸乙酯（12.7g，0.145mol）溶于甲醇（50ml）。形成的澄清黄色溶液在室温搅拌96小时。该溶液在旋转汽化器中真空浓缩，然后真空（0.1毫米汞柱）除去任何残留溶剂。形成的稠玻璃状物被冷却到0℃并用玻璃棒刮动形成结晶。得到结晶状胺化酰亚胺（39.22g，93%）并用¹H-NMR和FTIR光谱定性。

实施例27

合成酮基布洛芬脂类模拟物

将如上所述制备的1，1-二甲基-1，1-（2-羟基十二烷基）-2-酮基布洛芬-肼内盐（3.23g，0.01mol）和1-碘代十二烷（2.95g，0.11mol）溶于苯（30ml）。加入无水K₂CO₃（2.07g，0.015mol）。该混合物被回流12小时。过滤除去固体，在0.1毫米汞柱下24小时内除去挥发性组份得到蜡状固体产物（4.4g，98%）。该产物用¹H-NMR和FTIR光谱定性。

实施例28

合成27-基体组合库（combinatorial  library）

下面是预期用于组成任意胺化酰亚胺基化合物的组合库的许多方法中的一种，以下给出了由α-氯代乙酰氯和肼衍生的三个胺化酰亚胺的任意联结，生成了通过琥珀酰基连接单元与载体联结的27三联结构：

（1）一合适的固相的合成载体，例如Merrifield氯甲基树脂在Cs₂CO₃存在下用4-羟基丁酸处理，接着用对-甲苯磺酰氯甲苯磺酰化，在本领域已知条件下进行：

（2）生成的树脂被分成相等的三部分。每部分与以上所示的一种肼偶联得到肼树脂，通过使其与氯代乙酰氯按上述实验条件反应转化成胺化酰亚胺。

（3）部分胺化酰亚胺树脂充分混合并再次分成三等份。每份树脂与一种不同肼偶联，接着通过与α-氯代乙酰氯偶联生成连接两个胺化酰亚胺亚单元的树脂。各部分树脂充分混合并分成三等份。

（4）每部分树脂与一种不同的肼偶联，接着与一种酰氯反应生成连接三个胺化酰亚胺亚单元的树脂：

各部分树脂混合在一起形成含27种类型珠的库。每种类型珠含单独的三聚胺化酰亚胺，作为筛子用于以上描述的珠着色法。此外，各种胺化酰亚胺可以经酸解从载体移除，形成含丁酰化末端氮的胺化酰亚胺的“溶液一相”库，见以下结构式，其中R＝C₃H₇）：

分子式11A

实施例29

主题组合胺化酰亚胺库

下面的实施例描绘了围绕在用作蛋白酶的羟基脯氨酸转变态模拟物抑制剂的基本结构主题周围的16分子母体的产生：

结构主题：

该模拟物是通过在异丙醇中将苯乙烯氧化物或丙烯氧化物，乙酸乙酯或苯甲酸甲酯与四种工业用环肼（如模拟脯氨酸）分别在16个试管中反应合成的，如下所示：

＊四种残留物不完全溶解

Ph  Me    Ph  Me    Ph  Me    Ph  Me

Ph  Ph    Ph  Ph    Ph  Ph    Ph  Ph

Me  Me    Me  Me    Me  Me    Me  Me

Me  Ph    Me  Ph    Me  Ph    Me  Ph

蒸发除去反应溶剂，用乙酸乙酯重结晶得到结晶体，用¹H-NMR和FTIR和其它分析技术定性，16种物质产率基本定量。

实施例30

合成用于分离和纯化联接长春蔓胺的受体的两亲配位体：

溶于合适溶剂如正丙醇中的1，2-环氧十二烷（Ⅰ）（1.84g，0.01mol）溶液在搅拌下加入1，1-二甲基肼（0.61g，0.01mol）。该溶液在室温下搅拌1小时，在冰浴中冷却到10℃，加入溶于少量相同溶剂的长春蔓胺（Ⅱ）（3.54g，0.01mol）溶液。反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌3天。高真空（0.2毫米汞柱）除去溶剂分离出粗产物。该共轭物（Ⅱ）作为分离和提纯受体蛋白的稳定剂很有用，该受体蛋白被长春蔓胺和结构相关分子激活。

实施例31

合成用于分离和提纯联接受体的5-羟色胺的两亲配位体

在15分钟内将丙烯酸甲酯（8.61g，0.1mol）加入到溶于适当溶剂（100ml）的5-羟色胺（17.62g，0.1mol）搅拌液中，反应混合物在室温下搅拌2天。冷冻干燥除去溶剂得到酯（Ⅳ）。搅拌下，将1，1-二甲基肼（6.01g，0.1mol）加到溶于适当溶剂如丙醇中的1，2-环氧十二烷（18.4g，0.1mol）溶液中。该混合物在室温下搅拌1小时，加入溶于相同溶剂的（Ⅳ）溶液。该混合物继续搅拌3天。真空除去溶剂，得到5-羟色胺共轭物（Ⅴ），它对于稳定和分离5-羟色胺-结合膜受体旦白是有用的配位体。

实施例32

合成用于分离和纯化可待因结合蛋白质的若丹明B含配位体模拟物：

在1小时内，将溶于合适溶剂（500ml）的若丹明B（Ⅵ）酰基氯（49.74g，0.1mol，从若丹明B通过用羧酸制备酰基氯的标准技术制备）溶液加入搅拌的溶于100ml相同溶剂的1，1-二甲基肼（6.01g，0.1mol）溶液中。温度保持在10℃。加入完成后，该混合物在室温下搅拌12小时，真空除去溶剂得到若丹明B二甲基肼（Ⅶ）。

若丹明B二甲基肼（Ⅵ）（5.21g，0.01mol）溶于合适溶剂如苯（100ml）中，15分钟内，搅拌条件下加入溶于50ml相同溶剂的甲苯磺酰可待因（Ⅷ）（4.69g，0.01mol，由可待因通过醇的甲苯磺酰化的标准技术制备）。该混合物回流1小时，然后冷却，真空除去溶剂，残留物重新溶入适当醇中，用10%KOH甲醇溶液将PH调到8。过滤除去沉淀的盐。真空除去溶剂得到共轭物（Ⅸ），作为探针用于定位、稳定和分离联接可待因和类似结构的类似物的受体蛋白质是有用的。

实施例33

合成用于分离和纯化可待因联结蛋白质的分散-兰-3（disperse-blue-3）含配位体

在溶于合适溶剂如苯（50ml）中的降可待因（Ⅹ）（0.285g，0.001mol）溶液中加入溶于10ml相同溶剂的4，4′-二甲基乙烯基吖内酯（Ⅺ）（0.139g，0.001mol）溶液。形成的溶液在70℃下加热10小时，将温度冷却到10℃，滴加溶于10ml的相同溶剂的1，1-二甲基肼（0.06g，0.001mol）。该溶液再加热到70℃2小时。加入分散-兰-3甲苯磺酸酯（Ⅻ）（0.466g，0.001mol，用经标准正相硅胶色谱处理工业原料所得纯染料样品通过标准甲苯磺酸化技术制备），形成混合物在70℃加热2小时。真空除去溶剂，残留物溶于适当醇溶剂并用10%（W/V）KOH甲醇溶液滴定到PH8（用湿润PH纸测定）。过滤除去沉淀盐。滤液真空浓缩得到共轭物（ⅩⅢ），用作定位和分离与可待因和类似分子结合的受体蛋白质探针。

实施例34

合成分离和纯化可待因联接蛋白质的两亲配位体：

慢慢将异氰酸十八烷基酯（29.95g，0.1mol）加到溶于苯（100ml）的1，1-二甲基肼（6.01g，0.1mol）溶液中。该混合物在室温下搅拌18小时，在1/2小时内分批加入甲苯磺酰可待因（Ⅷ）（54.2g，0.1mol，用标准技术制备）。该混合物搅拌回流2小时。真空除去溶剂，残留物溶于合适溶剂（如乙醇），用10%（W/V）KOH甲醇液将PH值滴定到8（用湿润PH纸测量）。过滤除去沉淀。真空除去溶剂得到粗共轭物（ⅩⅣ）用于稳定和分离与可待因和类似分子结合的受体蛋白质。

实施例35

合成结合肽的蛋白质激酶模拟物

a.末端FMOC基团去保护后，用标准FMOC肽合成技术将十二链节肽（BEAD）-Asp-His-Ile-Ala-Asn-Arg-Arg-Gly-Thr-Arg-Gly-Ser-NH₂结合到给定固体载体上。该肽与等摩尔溶于合适溶剂的ClCH₂COCl溶液在50℃下振动6小时。滗去溶剂，留下与肽接合的末端-NH-CO-CH₂Cl基团。

b.溶于合适溶剂的等摩尔1，1-二甲基肼和N，N′-二环己基碳化二亚胺，用等摩尔七链节肽H₂N-Thr-Tyr-Ala-Asp-Phe-Ile-COOH处理，用标准FMOC固相肽合成化学以游离态制备并获得（例如，使用Milligen Division of Millipore Corp.出售的仪器和方法）。该混合物在室温下搅拌4小时。通过离心和滗析除去沉淀的N，N-二环己基脲，溶液加入到以上提到的官能化珠。混合物加热到50℃并振荡过夜。冷却后，滗除溶剂，肽从珠上释放得到胺化酰亚胺模拟物H₂N-Thr-Thr-Tyr-Ala-Asp-Phe-Ile-CO-N-N（CH₃）₂-CH₂-Ser-Gly-Arg-Thr-Gly-Arg-Asn-Ala-Ile-His-Asp-COOH。该模拟物中胺化酰亚胺代替了在自然蛋白质激酶束缚肽中出现的丙氨酸，UK（5-24），并且可用作合成增强分解蛋白稳定性的束缚肽。

实施例36

合成胰肽酶E抑制剂的模拟物

该实施例给出基于已知N-三氟乙酰基二肽酰苯胺（analide）抑制剂结构合成人类胰肽酶E的竞争性抑制剂（见162，J.Mol.Biol.645（1982）及其引用的参考文献）。

溶于乙醇（50ml）的胺化酰亚胺N-（对-异丙基酰苯胺基）-甲基）-S-N-甲基-N-苄基氯甲基乙酰胺[N-（p-isopropylanalido）-methyl）-S-N-methyl-N-benzylchloromethylacetamide]（3.7g，0.01mol）溶液和溶于乙醇（50ml）的1-甲基-1-异丁基-2-N-二氟乙酰肼（1.86g，0.01mol，由三氟乙酸酐与1-甲基-1-异丁基肼[由甲基异丁基胺和氯胺得到]反应制备，使用标准乙酰化方法）溶液合并。该混合物搅拌回流4小时。将该混合物冷却到室温并用10%（W/V）KOH甲醇溶液滴定到酚酞终点。然后过滤该混合物并在旋转汽化器上真空除去溶剂。残留物用苯溶解并过滤。在旋转汽化器上除去苯得到粗的混合非对映体胺化酰亚胺（5.1g，95%）。经二氧化硅正相色谱纯化得到想要的（S）-（S）异构体。该产物用于人类胰肽酶E竞争性抑制剂，用HPLC在Crownpack^TMCR（+）手性固定相上检定（Daicell Chemical Industries Ltd.），用PH2水流动相。¹H-NMR（DMSO-d₆）：化学位移、峰积分和D₂O交换实验鉴定结构。

实施例37

合成手性氯胺化酰亚胺原始材料

碘化肼对映体（4.2g，0.01mol，如下制备）、氯乙酸（1.0g，0.0106mol）和氯乙酰氯（1.24g，0.011mol）的混合物，装入带干燥管的微反应烧瓶，在油浴中于105℃下加热1小时。该均匀反应混合物被冷却到室温并用乙醚萃取（4×20ml），除去氯乙酰氯和氯乙酸，每次剧烈搅动。该半固体残留物溶于尽量少的甲醇中，用10%KOH甲醇溶剂滴定到酚酞终点。过滤掉沉淀盐并用旋转汽化器在40℃下蒸化至干。该残留物溶于苯并过滤。用旋转汽化器除去溶剂得到（S）-胺化酰亚胺对映体（3.37g，90%），用CDCl₃ ¹H-NMR光谱，D₂O交换实验和直接在下一步骤使用来鉴定（见上文）。

实施例38

合成手性胺化酰亚胺原始材料

溶于甲苯（125ml）的1-甲基-1-苄基肼（13.6g，0.1mol，由甲基苄基胺和氯胺用标准方法制备[J.Chem.Ed.485（1959）]）溶液在冰浴中被冷却到5℃。在1小时内强烈搅拌下，向此溶液逐渐加入溶于甲苯（100ml）的对-异丙基苯基氯甲基酰苯胺（21.17g，0.1mol，由氯乙酰氯和P-异丙基苯胺制备）溶液。在加入过程中，温度保持在5℃。反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤出沉淀的固体肼盐，用冷却甲苯洗涤在真空烘箱中于60℃/30″下干燥得到外消旋产物（34.3g，98%）。该外消旋物在乙醇（100ml）中于室温下过夜浆化，加入稍微过量摩尔的湿润氧化银。该混合物再在室温下过夜。该混合物滤入含溶入最小量溶剂等当量D-酒石酸乙醇溶液。该醇滤液浓缩到其体积约20%，并加入乙醚直到出现混浊。该混浊液在0℃下冷却过夜并过滤收集结晶。该固体物质用乙醇/乙醚重结晶纯化得到想要的非对映的盐，该盐通过用等当量固体碘化钾处理其水-乙醇的酒石酸盐沉淀（加入碳酸钠碱化）转变成碘化物形式，通过HPLC在Crownpack^TMCR（+）手性固定相上检定（Daicell Chemical Industries Ltd.），用PH2水流动相。¹H-NMR（DMSO-d₆）：用化学位移、峰积分和D₂O交换实验确定其标题结构。

实施例39

合成肽模拟的（peptidomimetic）胰肽酶E抑制剂

在溶于乙醇（50ml）的氯甲基胺化酰亚胺（4.36g，0.01mol）（如上制备）溶液中加入溶于乙醇（50ml）的1-甲基-1-异丁基-2-N-三氟乙酰肼（1.86g，0.01mol，由三氟乙酸酐与1-甲基-1-异丁基肼[由甲基异丁基胺和氯胺制备]在标准酰化条件下反应制备）溶液。该混合物在搅拌下回流4小时，冷却到室温，然后用10%（W/V）KOH的甲醇溶液滴定到酚肽终点。过滤该混合物，在旋转汽化器上真空除去溶剂。残留物溶于苯并再过滤。用旋转汽化器除去苯，得到（R）-（S）和（S）-（S）胺化酰亚胺非对映体（5.7g，95%）。通过二氧化硅正相色谱纯化得到纯（S）-（S）异构体。该产物用于人类胰肽酶E的竞争性抑制剂，通过HPLC在Crownpack^TMCR（+）手性固定相（Daicell Chemical Industries Ltd.）上用PH2水流动相鉴定。¹H-NMR（DMSO-d₆）：用化学位移、峰积分和D₂O交换实验确定结构。

实施例40

合成手性氯代胺化酰亚胺

碘化肼对映体（4.87g，0.01mol.如5.2.3描述方法制备）、氯乙酸（1.0g，0.0106mol）和氯乙酰氯（1.24g，0.011mol）组成的混合物装入装有干燥管的微型反应烧瓶，由油浴在105℃下加热1小时。该均匀反应混合物冷却到室温，然后用乙醚萃取（4×20ml）除去氯乙酰氯和氯乙酸。残留的半固体物溶于最小量甲醇，用10%KOH甲醇滴定到酚酞终点。过滤沉淀的盐，滤液用旋转汽化器挥发到干。该残留物用苯溶并过滤。用旋转汽化器除去溶剂得到（S）-胺化酰亚胺对映体（3.88g，89%），在CDCl₃中用¹H-NMR光谱，D₂O交换实验和直接用于下步合成鉴定。

实施例41

合成手性胺化酰亚胺

溶于甲苯（100ml）的1-（5′[3′-甲基尿嘧啶]甲基）-1-甲基肼（18.4g，0.1mol，如24，J.Org.Chem.660（1959）和提到的参考文献描述的，用2-甲基苯基脘与5-氯甲基-3-甲基尿嘧啶在乙醇中烷基化，接着通过酸水解除去苯甲酰制备）溶液在冰浴中冷却到5℃。在剧烈搅拌并保持5℃条件下，在1小时内将溶于甲苯（100ml）的对-异丙基苯基氯甲基酰苯胺（21.1g，0.1mol，由氯乙酰氯和对-异丙基酰苯胺制备）溶液加入。反应混合物在室温下搅拌过夜。该溶液被冷却到0℃，过滤出沉淀的氯化肼，用冷却甲苯洗涤，在真空烘箱中于40℃/30″下干燥得到粗外消旋产物（4.77g，98%）。该外消旋物在乙醇（100ml）浆化，加入稍微过量摩尔的湿润氧化银，该混合物在室温下搅拌过夜。该外消旋物被重新溶解，制成酒石盐并以如上述以碘化物形式分离，通过HPLC在Crownpack^TMCR（+）手性固定相（Daicell Chemicul Industries Ltd.）上用PH2水作流动相鉴定。¹H-NMR（DMSO-d₆）：用化学位移、峰积分和D₂O交换实验确定想要结构。

实施例42

合成3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶

A.N-甲基脲（74.08g，1mol）的乙氧亚甲基丙二酸二乙酯（216.2g，1mol）一起在122℃下加热24小时，接着在170℃下加热12小时，得到3-甲基尿嘧啶-5-羧酸乙酯，产率35%，接着用乙酸乙酯重结晶。

B.3-甲基尿嘧啶-5-羧酸乙酯（30g）用10%NaOH皂化得到自由酸，产率92%，接着用标准方法处理并用乙酸乙酯重结晶。

C.3-甲基尿嘧啶-5-羧酸（20g）在260℃下脱羧，得到定量产率的3-甲基尿嘧啶。

D.3-甲基尿嘧啶-5-羧酸用HCl和CH₂O在标准氯甲基化条件下处理，得到3-甲基-5-氯甲基尿嘧啶，产率52%，接着用标准方法处理并用乙酸乙酯重结晶：熔点：186℃;¹H-NMR（DMSO-d₆）：用化学位移，峰积分和D₂O交换实验确定想要的结构。

实施例43

合成肽模拟的HIV蛋白酶抑制剂

本实施例给出合成增强稳定性的HIV蛋白酶竞争性抑制剂，基于将手性胺化酰亚胺残基插入到基质Ac-L-Ser（BzL）-L-Leu-L-Phe-L-Pro-L-Ile-L-Val-OMe裂开键的位置。（见，例如33，J.Med.Chem.1285（1990）及其提到的参考资料）。

0.735g（1mmol）Ac-Ser（BzL）-Leu-Asn-Phe-CO-NH-NC5H10溶入最小量的DMF，加入0.344gBrCH₂CONH-Val-Ile-OMe[通过H₂N-Val-Ile-OMe用（BrCH₂CO）₂O按Kent（256Science221（1992）的方法处理制备]。该混合物加热到60℃并在此温度下搅拌过夜，高真空除去DMF，想要的（S）异构体是中和后通过标准正相二氧化硅色谱从对映体混合物中以保护的肽形式得到。然后用标准肽去保护除去侧链的保护基团得到产生Ac-Ser-Leu-Asn-Phe-CON-N+（C5H10）-CH₂CO-NH-Val-Ile-OMe，它可用作HIV蛋白酶增强稳定性竞争抑制剂。

实施例44

合成四肽腙

0.653g（1mmol）经标准肽合成技术（见33J.Med.Chem1285（1990）及所引的文献）制备的AcSer（（BzL）-Leu-Asn-Phe-OH用标准肽偶联方法和化学[见33J.Org.Chem.851（1968））与0.10g（1mmol）1-氨基哌啶偶联，得到产率97%的酰肼，该酰肼通过真空除去反应溶剂分离。

实施例45

合成用于聚合反应生成交联聚合链的手性单体

3.18g（0.01mol）碘化（S）-1-甲基-1-乙基-1-P-乙烯基-苄基肼[由对-乙烯基苄基氯和1-甲基-乙基肼用标准烷基化条件制备，通过Singh方法（103，J.Chem.Soc.604（1913）分离出（S）-对映体]被加到75ml无水叔丁醇中。该混合物在氮气中搅拌并加入1.12g（0.01mol）叔丁醇钾。该混合物在室温下搅拌24小时并用75ml无水THF稀释反应混合物，在冰浴中冷却，然后在15分钟内加入溶于50mlTHF的1.39g（0.01mol）2-乙烯基-4，4-二甲基吖内酯溶液，加入完成后，该混合物恢复到室温并在室温下搅拌6小时。溶剂在旋转汽化器中被真空抽气汽提，得到3.0g（92%）粗单体，该产物在-30℃下用乙酸乙酯重结晶得到纯结晶单体，用于制造交联手性胶、珠、膜和手性分离组合物，特别是在高PH下操作。乙烯基NMR（CDCl₃）化学位移为6ppm区域，乙烯基分裂图形、峰积分和D₂O实验用于确定结构，吖内酯中CO基团FTIR吸收在1820cm^-1区域。

实施例46

用噁唑酮将二氧化硅官能化，接着转变成用于内消旋羧酸拆分的手性胺化酰亚胺

由Singh法制备（103，J.Chem.Soc.604（1913））的2.81g（0.01mol）（S）-1-甲基-1-乙基-1-苯基肼碘化物加到100ml无水叔丁醇中。该混合物在氮气中搅拌并加入1.12g（0.01mol）叔丁醇钾。该混合物在室温下搅拌24小时，然后该反应混合物用100ml无水THF稀释。该混合物中加入5.0g（S）-4-乙基-4-苄基-2-乙烯基-5-噁唑酮的Michael加成产物以官能化二氧化硅转变成巯基丙基官能化二氧化硅。该混合物在室温下搅拌8小时。过滤收集官能化二氧化硅并依次用每份100ml甲苯（二次）、甲醇（4次）和水（两次）反复浆化和反复过滤。得到的湿滤饼在真空烘箱里于60℃，30″下真空干燥至恒重，得到4.98g，手性胺化酰亚胺官能化二氧化硅，用于分离外消旋羧酸混合物，如布洛芬、酮基布洛芬及类似物。

实施例47

用手性胺化酰亚胺官能化二氧化硅，用于分离扁桃酸盐

10.0g环氧二氧化硅（15微米Exsil    C-200二氧化硅）在75ml甲醇中浆化并振摇使表面均匀湿润。在该浆中加入6.01g（0.01mol）1，1-二甲基肼，该混合物放置在室温环境45分钟，周期振摇。加入32.5g（0.1mol）（S）-3，5-二硝基苯甲酰缬氨酸甲酯，该混合物放置在室温三天，并周期性振动。过滤收集官能化二氧化硅，在100ml甲醇中再浆化和再过滤共5次，然后在真空烘箱中于60℃/30″下干燥过夜，得到9.68g产品。该官能化二氧化硅用甲醇浆化装入0.46×15cm不锈钢柱，用于在标准条件下分离扁桃酸衍生物混合物。

实施例48

制备环氧二氧化硅

在一个装有Teflon搅棒搅拌器、一个温度计和一个通过Claisen接管装配Dean-Stark分水器的垂直冷凝管的二升三颈园底烧瓶中加入650ml甲苯和50g5微米C-200Exsil二氧化硅（SA250M2/g）。搅拌该浆液，加热到浴温140℃，水被共沸蒸馏除去并收集到Dean-Stark分水器中。通过加入增量的干甲苯，测出损失的甲苯体积并补偿。通过漏斗小心加入200g缩水甘油氧丙基三甲氧基硅烷，该混合物搅拌并回流过夜，浴温设置在140℃。然后该反应混合物冷却到约40℃。生成的官能化二氧化硅用布氏漏斗收集，用50ml甲苯洗涤两次，抽干，用500ml甲苯再浆化、再过滤，在500ml甲醇中再浆化并再过滤共4次。得到的甲醇湿饼在真空烘箱中于30″、60℃下干燥过夜，得到48.5g环氧二氧化硅。

实施例49

合成N-3，5-二硝基苯甲酰-（S）-缬氨酸甲酯

13.12g（0.1mol）（S）-缬氨酸甲酯在搅拌下加入到溶于50ml水的8g（0.2mol）氢氧化钠溶液中，冷却到约10℃，该混合物在该温度下搅拌直到全部溶解。然后在搅拌下滴加23.1g（0.1mol）3，5-二硝基苯甲酰氯，用外冷却将温度保持在10-15℃。加入完成后，继续搅拌30分钟。在该溶液中10分钟内加入10.3ml（1.25mol）浓盐酸，温度仍保持在15℃。完成此加入后，反应混合物再搅拌30分钟并冷却到0℃。过滤收集固体产物，用冰水很好地洗涤并用橡挡板压紧。生成的湿饼用乙醇/水重结晶并在真空烘箱中于60℃、30″下真空干燥得到28.5g（90%）N-3，5-二硝基苯甲酰-（S）-缬氨酸甲酯。NMR（CDCl₃）：用化学位移、分裂图形、积分和D₂O交换实验确定结构。

实施例50

制备含胺化酰亚胺离子交换二氧化硅基体

该实施例描述了用环氧二氧化硅作为待改性载体制备胺化酰亚胺官能化离子交换二氧化硅基体。反应顺序是：

25g环氧二氧化硅（15微米Exsil AWP 300二氧化硅，表面积为100m²/g）在100ml甲醇中浆化，直到被溶剂完全润湿。在回荡下加入10.2g，1，1-二甲基肼，混合物在室温放置3小时。然后加入24.7g Et₂NCH₂CH₂COOEt，该混合物保持室温，并周期性振动2天。

过滤收集二乙胺基乙基（DEAE）官能化二氧化硅，在100ml甲醇中再浆化和再过滤共5次。滤饼在真空烘箱中于60℃/30″下干燥过夜。1.0ml该物料床填入PH7.7的15mM    NaAc缓冲液。该柱以15mM  NaAc缓冲液于pH5.6平衡，并且溶于该缓冲液的1mg/ml卵清蛋白溶液以流速1.6ml/分流过该床。共流过59.2ml蛋白质溶液。

然后该柱用41.7ml15mM    NaAc缓冲液（PH5.58）洗涤，流速为3.9ml/分。结合的蛋白质用23.4ml0.5M    NaCl溶液在流速3.9ml/分洗脱。收集洗脱液（15.2ml），用分光光度计于280mμ测定等分试样透过率。卵清蛋白的浓度从校准曲线确定。

实施例51

制备含胺化酰亚胺筛析的（size-exclusion）二氧化硅基体

该实施例描述了用实施例中描述的环氧二氧化硅载体制备胺化酰亚胺官能化的筛析二氧化硅基体。

10.0g环氧二氧化硅（15微米Exsil C-200二氧化硅，表面积为250m²/g）在75ml甲醇中浆化并振动使表面均匀润湿，在此浆液中加入10.2g，1，1-二甲基肼。该混合物放置在室温中45分钟并周期性振摇。

然后加入15g乙酸乙酯，该混合物在室温中放置3天，并周期性振摇。过滤收集官能化二氧化硅，在100ml甲醇中再浆化，再过滤共5次，在真空烘箱中于60℃/30″下干燥过夜。该官能化二氧化硅用甲醇浆化并装入内径为10mm带夹套和可调活塞的玻璃柱中，装入8cm长床。借助于一流动相溶液可用来分离不同分子量的聚乙二醇聚合物的混合物。

在第二个实验中发现该批量装柱可选择性地吸附被聚乙烯-乙二醇官能化的血红蛋白，此血红蛋白取自实验动物的血清样品，该血清样品已用此衍生物处理作为血液代用品。用批量装柱处理后，过滤血清样品，得到不含官能化血红蛋白的血清，这就可筛选血液或用标准方法测试血液。

实施例52

制备胺化酰亚胺官能化PVA珠，以选择性结合含生物种（智能大分子）的聚乙二醇

该实施例描述了制备胺化酰亚胺官能化的交联的PVA基体。

5.0g    VA-环氧珠（Riedel-de-Haeen交联PVA，300μmol环氧当量/g）在50ml甲醇中浆化并且振摇使表面润湿均匀。在该浆中加入7.65g1，1-二甲基肼。该混合物放置在室温中45分钟，周期性振摇。然后加入11.25g乙酸甲酯，该混合物在室温中放置3天，周期性振摇。然后过滤收集官能化树脂，在100ml甲醇中再浆化、再过滤共5次并在真空烘箱中于60℃/30″下干燥过夜。该批量装柱用来优选性地吸附取自实验动物的血清样品中聚乙烯-乙二醇官能化的血红蛋白，该血清样品已用该衍生物处理作为血液代替物。过柱后，过滤该血清，得到不含官能化血红蛋白的血清，这就可筛选血液或用标准方法测试血液。

实施例53

制备胺化酰亚胺官能化PVA珠，用于选择性结合含物种（智能大分子）的聚乙二醇。

本实施例描述了制备第二种类型胺化酰亚胺官能化交联PVA基体。

5.0gVA-环氧珠（Riedel-de-Haeen交联PVA，300umol环氧当量/g）在50ml甲醇中浆化并振摇均匀润湿表面。右此浆液中加7.65g1，1-二甲基肼，该混合物在室温中周期性振摇，放置45分钟。

然后加入20.0g己酸甲酯，该混合物在室温下放置3天，并周期性振摇。过滤收集官能化树脂，在100ml甲醇中再浆化、再过滤共5次，在真空烘箱中于60℃/30″下干燥过夜。该批量装柱用于选择性吸附取自实验动物的血清样品中的聚乙烯-乙二醇官能化血红蛋白，该血清样用此衍生物处理作为血液代用品。用柱处理后，过滤血清，得到不含官能化血红蛋白的血清，从而可以筛选血液或用标准方法测试血液。

实施例54

利用胺化酰亚胺官能化羟丙基纤维素涂覆二氧化硅基体

在强碱条件下（优选用强碱，如叔丁醇钾），羟丙基纤维素与ClCH₂CON-N+（CH₃）₃反应单官能化。产物中几乎每个糖单元的一个羟基被胺化酰亚胺代替，如下：

生成的胺化酰亚胺衍生物被涂覆到一种表面上（如二氧化硅）。加热到140℃，N（CH₃）₃基团离去，形成异氰酸盐部分：

异氰酸盐基团与糖单元中未反应羟基反应形成交联涂覆。

此外，纤维素可以涂覆在表面上并用标准技术固定（如与二环氧乙烷反应），然后用以上描述的胺化酰亚胺衍生物单、二或三取代。

可以用含代替羟基的NH或SH基团的聚合物或低聚物进行反应，并且也能用来制备如交联的纤维素膜这样的结构。

实施例55

通过胺化酰亚胺在基体上聚合涂覆二氧化硅基体

该实施例描述了另一个固定技术，就是，聚合含乙烯基团的胺化酰亚胺前体，并被涂覆在表面上。该化学方法类似上述所描述的，只是聚合形成一个围绕载体的硬壳而不是形成固体块。

用以上描述的反应实现这一过程。环氧化物

与异丁烯酸甲酯和二甲基肼如前面2.a反应，形成CH＝C（CH₃）-CO-NN（CH₃）₂-CH₂-CH（OH）-CH₂-N⁺（CH₃）₃Cl。3.11g该物料和0.598gN-羟甲基丙烯酰胺溶于75ml甲醇，然后加入3.54ml水。在该溶液中加入15g环氧二氧化硅（15μ Exsil AWP 300二氧化硅，表面积100m²/g）。

在室温下，该混合物回转搅拌15分钟，然后用44℃汽提到挥发组份为15%，以重量损失（从25-200℃    with    asun  gun）计算。该涂覆的二氧化硅在100ml含溶于1.5ml甲苯的86mg    VAZO-64已用氮气脱气的异辛烷中浆化。该浆液用氮气充分脱气，然后在70℃下搅拌2小时。

过滤收集涂覆的二氧化硅，用100ml甲醇洗涤三次并空气干燥。该二氧化硅被加热到120℃2小时固化涂覆物。得到13.1g涂覆的二氧化硅。1ml床的该物质装入可调节玻璃柱并用来充分分离乳球蛋白中的BSA。

实施例56

制备含交联胺化酰亚胺聚合链的二氧化硅载体

在本实施例中，环氧官能化的表面与二取代肼、一个二环氧化物和一个三酯反应，形成胺化酰亚胺交联网络，与表面共价结合。如下：

该反应可以在室温下在水中实现，不需特殊条件。

实施例57

制备多孔交联酰胺化酰亚胺离子交换珠

本实施例描述了制备三维交联多孔共聚胺化酰亚胺离子交换珠。它包括三个单体的反应：

单体A：CH₂＝CH-CON-N+（CH₃）₃

单体B：CH₂＝C（CH₃）-CON-N+（CH₃）₂-CH₂-CH（OH）-CH₂-N+（CH₃）₃Cl-

交联剂：CH₂＝CH-CO-NH-C（CH₃）₂-CON-N+（CH₃）₂-CH₂-Ph-CH＝CH₂

其中Ph是苯基

制备单体A：该单体按照21，J.Polymer  Sci.，Polymer  Chem.Ed.1159（1983）中描述的方法制备。

制备单体B：30.3g（0.2mol）氯化缩水甘油基-三甲基铵溶于100ml甲醇，过滤掉不溶物。加入22g（0.22mol）异丁烯酸甲酯，接着加入12g（0.2mol）1，1-二甲基肼。该溶液变热并转变成浅桃红色。将其在室温下放置6天，然后用活性炭处理，过滤，在旋转汽化器中在55℃    10mm下浓缩，得到厚熏衣草色粘物质。该物质用乙醚及热苯研制，并溶入最小量的甲醇中。然后该混合物用活性炭处理，过滤，加热至沸并用乙酸乙酯使其达到浊点。形成的溶液在0℃下放置一周。过滤收集形成的白色结晶，用冷乙酸乙酯洗涤并于室温下在真空烘箱中干燥得到7.3g单体B。

制备单体C：18g（0.3mol）1，1-二甲基肼溶入50mlCH₂Cl₂并在搅拌下冰浴中冷却。溶于50mlCH₂Cl₂的41.7g（0.3mol）乙烯基吖内酯慢慢加入，并保持温度低于5℃。搅拌该清亮溶液并在1小时内让其恢复到室温（形成白色沉淀），并在室温下再搅拌1.5小时。过滤收集白色固体，在100ml CH₂Cl₂中再浆化并再过滤。然后在真空烘箱中于室温下干燥过夜，得到26.81g中间体CH₂＝CH-CO-NH-C（CH₃）₂-CO-NH-N-（CH₃）₂。10.0g（0.05mol）该中间体和7.66g（0.05mol）乙烯基苄基氯化物溶于50ml乙醇和50ml CH₃CN组成的混合溶剂。该溶液在氮气下回流4小时。然后冷却到室温并在旋转汽化器中于55℃下浓缩得到稠黄色油。该油用乙醚研制三次得到17.08g，灰白色固体，该固体溶于100ml热甲醇并经硅藻土塞过滤除去小量胶凝状物质，该清亮滤液经汽提得到10.0g白色固体单体C。

聚合：1ml乳化剂Span    80和175ml矿物油装到装有搅拌器和热浴的500ml圆底烧瓶中。该混合物于70RPM机械搅拌并将温度升到55℃。40.5g单体A、7.2g单体B和5.7g交联剂溶于100ml软化水并加热到55℃。在此溶剂中加入150mg过硫酸铵，然后将此混合物注入搅拌的矿物油中。搅拌调到生成的稳定乳液平均粒度约为75μ（用光学显微镜确定）。

15分钟后，加入0.15ml    TMED并继续搅拌45分钟。冷却反应混合物并放置过夜。吸气除去上层矿物油清液并滗析收集珠粒。这些珠粒用0.05%溶于软化水的Triton    X-100洗三次除去任何残留的矿物油，然后水洗使珠粒分散。滗析除去水。

该过程重复5次。完成上述步骤后得到的珠粒平均直径75μ，离子交换能力为175ueq/ml。

实施例58

制备胺化酰亚胺基电泳胶

本实施例描述了制备胺化酰亚胺电泳胶。作为对照物，标准Sigma蛋白电泳混合物（得自Sigma  Chemical    Co.，St.Louis，MO）在丙烯酰胺/亚甲基二丙烯酰胺线性梯度胶上跑电泳，该胶由5%和12.5%单体溶液用梯度器制备，如下所示。该胶用异丁醇铺层并让其过夜聚合。

5%单体    12.5%

单体

Lower  Tris    5.0ml    5.0ml

H₂O 11.7ml 4.7ml

30%丙烯酰胺    3.3ml    8.3ml

甘油    ......    2.0ml

过硫酸铵    30μl    30μl

TMED    15μl    15μl

Lower  Tris  1.5M：6.06g  Tris  base，8ml    10%SDS，用双蒸水将体积调到90ml。用浓HCl将PH调到6.0，最终体积用双蒸水调到100ml。

丙烯酰胺30%W/V：29.2g丙烯酰胺，0.8g亚甲基二丙烯酰胺和100ml双蒸水。

SDS10%W/V：10gSDS溶于双蒸水并调体积到100ml。

过硫酸铵10%：0.1g过硫酸铵溶于0.9ml双蒸水。该溶液在配好4小时内使用。

TMED：直接使用，从Sigma  Chemical  Co.，St.Louis  MO得到，商品名TMEDA。

第二种胶是用等重的胺化酰亚胺CH₂＝CH-CO-N-N（CH₃）₃单体代替丙烯酰胺制备，蛋白质标样以相同方法跑电泳。

用胺化酰亚胺胶分离蛋白质与丙烯酰胺胶相当，但胺化酰亚胺胶的Rf（即，特定蛋白质走的距离与溶剂前沿走的距离之比值）约比丙烯酰胺胶的高20%。

实施例59

制备胺化酰亚胺基胶乳颗粒

591.1ml蒸馏水加到三颈园底烧瓶中，一根氮气斜管装在液面以下，氮气流速调至2cm³/min。该溶液用Teflon搅拌棒于250RPM机械搅拌并在半小时内加热到80℃。在一个分离烧瓶中溶解121.6g丙烯酸丁酯、54.6g丙烯酸乙酯、13.0g丙烯酸、9.97g异丁烯酸甲酯、59.7g胺化酰亚胺单体CH₂＝CH-CO-N-N（CH₃）₂-CH₂-CH₂OH和0.92g Aerosol TR-70得到溶液，温度不超过25℃，完全溶解后，再加入1.53g TR-70，然后搅拌直到形成溶液。

20.7ml蒸馏水用氮气换气10分钟并将1.59g K₂S₂O₈溶入其中。该过硫酸盐溶液加入到温度稳定在80℃的反应烧瓶的热水中。提高氮气斜管并继续吹气。单体混合物以稳定、较准的速度泵入，这样稳定的加入过程恰好用4小时。加入完成后，该胶乳加热至80℃1小时，冷却到25℃，在搅拌20分钟内滴加三乙胺（约20cm³）滴定到PH5.0。该胶乳用薄布过滤并保存。经测定平均粒度约为0.14μ。

实施例60

胺化酰亚胺骨架掺入氨基吡啶鎓

溶于THF（25ml）的1-氨基-4-吡啶鎓羧酸叔丁酯碘化物（3.22g，10mmol）加入到溶于THF（100ml）的N-苯甲酰基-N′-乙酸-N′异丁基-N′-甲基肼内盐（2.64g，10mmol）和双环己基碳化二亚胺（2.06g，10mmol）溶液中，并在室温下搅拌2小时。悬浮液用Amberlite  IR-45（或等当量的碱性树脂）在室温下处理三小时，然后过滤除去树脂和沉淀的二环己基脲。滤液被浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶得到双肼内盐（3.56g，78%）。

全部该物质溶于乙腈（150ml）。加入Amberlite    IR-118，混合物加热回流排出酯。过滤除去树脂，滤液用溶于乙腈（25ml）的双环己基脲（1.61g，7.8mmol）处理。搅拌三分钟后，加入纯1-苄基-1-甲基肼（1.38g，9.36mmol），形成的悬浮液在室温下搅拌2小时。过滤除去沉淀的双环己基脲，浓缩滤液得到未分离的固体（5.01g），将其溶入异丙醇（100ml）并加入丙烯氧化物（0.542g，9.36mmol）。该混合物加热回流7小时，然后真空除去挥发性组份。用乙酸乙酯重结晶残留物得到三-内鎓盐（2.95g，5.30mmol，68%）。

虽然在现在公开的说明书中没有特别提及其它胺化酰亚化合物和组合物以及其它制备所说化合物和组合物方法，这对于本领域技术人员是显而易见的。其它组合物和方法在本发明范围之内。因此，本发明将不受这里所描述的特定实施方案限制。

Claims (70)

1、一种合成物，结构如下：

式中：

a.A和B相同或不同，各选自一化学键；氢；和亲电子基团；一亲核基团；R；R′；一氨基酸衍生物；一核苷酸衍生物；一糖衍生物；一有机结构型主；一信息单元；含一可聚合基团的一有机部分；和一大分子成分，其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接，R和R′定义如下；

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合；

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烃基、碳环芳基和其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元可不同，并在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列；

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同；

e.n≥1；

但以下述(1)和(2)为条件：(1)如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子；(2)如果n=1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且其中一个不是H或-R。

2、权利要求1的合成物，其中n＞2。

3、权利要求1的合成物，其中至少R和R′之一包括一含羟基的取代基。

4、权利要求1的合成物，其中在G处包括至少一个芳环、一个杂环、一个碳环部分、一个烷基或它们的一个取代的衍生物。

5、权利要求1的合成物，其中A和B相同。

6、权利要求1的合成物，其中R和R′不同，使该合成物是手性的。

7、权利要求1的合成物，其中A和B之一是通式T-U的终端结构部分，其中;

a.U选自2-6个碳原子的脂族链，取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环;以及

b.T选自-OH、-NH₂、-SH、-（CH₃）₃N⁺-、SO₃-、-COO-、CH₃、H和苯基。

8、权利要求1的合成物，其中至少A和B之一是HO-CH₂-（CHOH）_n-。

9、权利要求1的合成物，其中A和B是部分的同一环部分。

10、一种肽模拟物，结构为

式中：

a.A和B相同或不同，至少一个是（AA）m型氨基酸衍生物，其中AA是一天然或合成氨基酸残基，m是一整数，A和B任选地相互连接或与其它结构连接;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烃基、碳环芳基和其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元可不同，并在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元可不同;

e.n≥1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且其中一个不是H或R。

11、一种核苷酸模拟物，结构为：

式中：

a.A和B相同或不同，至少一个是核苷酸衍生物，其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烷基、碳环芳基和其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元可不同，并在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

e.n≥1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且一个不是H或R。

12、权利要求11的核苷酸模拟物，其中A是（NUCL）1型核苷酸衍生物，式中1是一整数，当1＝1时，（NUCL）1是一天然或合成的核苷酸，当1＝2-25时，是一核苷酸探测剂，当1＞25时，是一寡核苷酸，包括脱氧核糖（DNA）和核糖（RNA）变体两者。

13、一种糖模拟物，结构为：

式中：

a.A和B相同或不同，至少一个是糖衍生物;其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烷基、碳环芳基或其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

e.n＞1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且一个不是H或R。

14、权利要求13的糖模拟物，其中A和B各是一天然糖，一合成糖残基或其衍生物或其有关的有机酸。

15、一种药物化合物，结构为：

式中：

a.A和B相同或不同，至少一个是有机结构的型主;其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烷基、碳环芳基和其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

e.n＞1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且一个不是H或R。

16、权利要求15的药物化合物，其中有机化合物的结构型主模拟或互补一药物化合物或一药效团或其代谢物的结构，且与配体有特定的结合性能。

17、一种信息化合物，结构为：

式中：

a.A和B相同或不同，至少一个是信息单元;其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烃基、碳环芳基或其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

e.n＞1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且一个不是H或R。

18、权利要求17的信息化合物，其中的信息单元是一天然或合成染料或一照相上活性的残基，其具有至少一个活性基团，该基团通过合成可掺入到胺化酰亚胺结构或反应组合中，且可通过对该基团的信息功能无不利干扰的基团连接。

19、权利要求17的信息化合物，其中活性基团是氨基、硫代、羟基、羧酸、酰氯、异氰酸酯、烷基卤、芳基卤或一环氧乙烷基团。

20、一种聚合物，结构为：

式中：

a.A和B相同或不同，且至少一个是带可聚合基团的一有机部分;其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烷基、碳环芳基或其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

e.n＞1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且一个不是H或R。

21、权利要求20的聚合物，其中有机部分的可聚合的基团是-乙烯基、环氧乙烷基、羧酸、酰氯、酯、酰胺、内酯或内酰胺。

22、一种基质，结构为：

式中：

a.A和B相同或不同，且至少一个是大分子成分;其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烷基、碳环芳基或其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

e.n＞1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且一个不是H或R。

23、权利要求21的基质，其中大分子成分是一表面或结构，通过一活性基团与胺化酰亚胺单元连接，其连接方式使所连接的物种与配体受体分子之间的结合不受有害影响，且连接的官能团的相互作用的活性由该大分子所确定或限制。

24、权利要求23的基质，其中大分子成分的分子量至少约1000道尔顿。

25、权利要求24的基质，其中分子成分是陶瓷颗粒，毫微粒、乳粒、多孔或无孔球粒、膜、凝胶、宏观表面、或这些的官能化或涂复的变体或组成物的型式。

26、一种物质的手性合成物，结构为：

式中：

a.A是一化学键;氢;亲电子基团;亲核基团;R′;一氨基酸衍生物;一糖衍生物;一有机结构型主，一信息单元;一含可聚合基团的有机部分;或一大分子成分，其中R定义如下;

b.Y表示一化学键或一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.W是-H或-H₂X，式中X是一阴离子;

d.R和R′相同或不同，各是烷基、环烷基、芳基、芳烷基或烷芳基或其取代的或杂环衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元可不同，并在其连接的碳原子周围形成一选择的立体化学排列;

e.G是一化学键或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子;条件是，如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子。

27、权利要求26的合成物，其中X是卤素或甲苯磺酰基阴离子。

28、权利要求26的合成物，其中A是通式Y-U的终端结构部分，其中：

a.U选自2-6个碳原子的脂族链，取代或未取代的芳基，取代或未取代的环烷基和取代或未取代的杂环;

b.T选自-OH、-NH₂、-SH、-（CH₃）₃N⁺-、SO₃-、-COO-、CH₃、H和苯基。

29、权利要求27的合成物，其中A是HO-CH₂-（CHOH）_n-。

30、权利要求26的合成物，其中R和R′不同，使得该化合物是手性的。

31、权利要求26的合成物，其中Y是一化学键，G是

而A是-COO-或-COOR，W是-H^-，其中R和R¹彼此不同且如上所述。

32、权利要求26的合成物，其中Y是一化学键，G是

而A是-COO^-或-COOR，W是-H₂X，其中R和R¹彼此不同且如上所述。

33、一种合成结构如下的手性合成物的方法：

式中：

a.A是化学键;氢;一亲电子基团;一亲核基团;R′;一氨基酸衍生物;一糖衍生物;一有机结构型主;一信息单元;一含可聚合基团的有机部分;或一大分子成分，其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接;且R定义如下;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烃基、碳环芳基或其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并在与其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

e.n＞1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且一个不是H或R。

其中该方法包括下列步骤：

使不对称肼盐与可作为酰化和烷基化剂两者的一分子进行酰化反应，形成一胺化酰亚胺;

使该胺化酰亚胺与一不对称地二取代肼反应生成胺化酰亚胺一肼盐的非对映混合物。

34、权利要求33的方法还包括：

拆分该非对映混合物并分离一选定的非对映体;

使该非对映体与可作为酰化和烷基化剂两者的第二种分子进行酰化反应形成胺化酰亚胺;

使生成的胺化酰亚胺封端;

必要时将前面的步骤至少重复一次，以生成所需的结构。

35、权利要求33的方法，其中不对称肼盐与一载体表面连接。

36、一种合成结构如下的手性合成物的方法：

a.A是一化学键;氢;一亲电子基团;一亲核基团;R′;一氨基酸衍生物;一糖衍生物;一有机结构型主;一信息单元;一含可聚合基团的有机部分;或一大分子成分，其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接，R定义如下;

b.X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

c.R和R′相同或不同，各选自A、B、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烃基、碳环、芳基或其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并在与其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

d.G是一化学键或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

e.n＞1;

但以下述（1）和（2）为条件：（1）如果G是一化学键，则Y包括一与季氮连接的终端碳原子;（2）如果n＝1，则X和Y是化学键且R和R′相同，A和B不同且一个不是H或R。

其中该方法包括下列步骤：

不对称的二取代的酰基酰肼与一可用为酰化剂和烷基化剂两者的分子进行烷基化反应，生成胺化酰亚胺异构体的外消旋混合物;

和

该外消旋混合物与一不对称的二取代的肼反应，生成胺化酰亚胺一酰基酰肼异构体的外消旋混合物。

37、权利要求36的方法，还包括：

拆分胺化酰亚胺-酰基酰肼异构体的混合物以分离目的异构体;

分离的异构体与一个单官能烷基化剂反应生成胺化酰亚胺;和

使该胺化酰亚胺封端。

38、权利要求36的方法还包括：

使胺化酰亚胺-酰基酰肼异构体混合物与能够作为酰化和烷基化剂两者的第二种分子反应，生成胺化酰亚胺异构体的外消旋混合物;

必要时，至少重复一次上述步骤，以得到需要的结构。

39、权利要求36的方法，其中不对称的二取代酰基酰肼与一载体表面连接。

40、根据权利要求33至39中任何一项的方法制备的合成物。

41、一种类脂模拟合成物，结构为：

式中Q是一化学键;氢;一亲电子基团;一亲核基团;R;一氨基酸衍生物;一核苷酸衍生物;一糖衍生物;一有机结构型主;一信息单元;一含可聚合基团的有机部分;或一大分子成分，或取代基（X）T或X（T）₂;其中R是一烷基、环烷基、芳基、芳烷基、或烷芳基或取代的或杂环衍生物，且T是一直链或支链的12-20个碳原子之间的烃，其中一些任选地被氧、氮、或硫原子取代，或被芳环取代;条件是该合成物的结构中至少有两个T取代基。

42、权利要求41的合成物，其中至少一个Q与天然存在的氨基酸的α-碳连接，或者至少一个Q是糖。

43、一种官能化的聚合物，结构为：

式中：

a.X和Y是连接基团;

b.Rⁿ和R′ⁿ（式中n＝整数）各表示氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基和烷芳基;

c.（表面）是一大分子成分;

d.n≥1。

44、一种官能化聚合物，结构为：

式中：

a.X和Y是连接基团;

b.Rⁿ和R′ⁿ（式中n＝整数）各表示氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基和烷芳基;

c.（表面）是一大分子成分;

d.n≥1。

45、一种制备一种胺化酰亚胺-官能的载体的方法，包括下列步骤：

使带OH、NH或SH的侧基部分的高聚物或低聚物与下式化合物反应：

式中：R¹和R²各表示烷基、环烷基、芳基、芳烷基和烷芳基;且R³是一氨基酸衍生物;一核苷酸衍生物;一糖衍生物;一有机结构型主;一信息单元;一含可聚合基团的有机部分;或一大分子成分;

b.将反应的高聚物或低聚物涂到一载体上，以在其上形成膜;和

c.加热涂复的载体使膜交联。

46、一种制备胺化酰亚胺-官能的载体的方法，包括下列步骤：

在一载体上涂复多官能酯和多官能环氧化物的混合物，使在其上形成膜;和

使涂复的载体与1，1-二烷基肼反应以使膜交联。

47、一种制备胺化酰亚胺-官能的载体的方法，包括下列步骤：

在一载体上涂复一个胺化酰亚胺一官能的乙烯基单体，一个双官能的乙烯基单体和一个乙烯基聚合反应引发剂的混合物，使在其上形成膜;

加热该涂复载体，以形成交联的膜。

48、根据权利要求45、46或47中一项的方法制备的胺化酰亚胺-官能化的载体。

49、一种三维的交联的无规共聚物，含有共聚形式的：

约1-99份的可进行自由基聚合的含胺化酰亚胺基团的单体;

直到98份的可进行自由基加成聚合的共聚用单体;和

约1-50份的至少一种交联单体。

50、权利要求49的共聚物，其中共聚用单体是水溶性的。

51、权利要求50的共聚物，其中共聚用单体是水不溶性的。

52、权利要求50的共聚物，其中共聚物加工成水不溶性球粒，水不溶性膜或一种乳粒。

53、权利要求50的共聚物，其中共聚物是适于作电泳凝胶的溶涨的含水凝胶。

54、一种三维的交联的无规共聚物，是下列的反应产物：

约1-99份可缩合聚合的单体，含有选自下列部分组：

（1）至少三个环氧基团，（2）至少三个酯基，（3）至少一个环氧基和至少两个酯基，和（4）至少一个酯基和至少两个环氧基;

约1-99份可缩合聚合的第二种单体，含有选自下列的部分组：（1）至少两个酯基，（2）至少两个环氧基和（3）至少一个酯基和一个环氧基;一定量的1，1-二烷基肼，按摩尔计，其当量基本上等于环氧基团的总摩尔含量。

55、权利要求54的共聚物，其中共聚物加工成水不溶性球粒，水不溶性膜或一种乳粒。

56、权利要求55的共聚物，其中共聚物是适用作电泳凝胶的溶涨含水凝胶。

57、一种制备具有特殊水溶性的聚合物的方法，包括下列步骤：

选择下式的第一种单体;

式中R和R′相同或不同，并选自显示疏水性的那些有机部分;

选择下式的第二种单体;

式中R和R′相同或不同，并选自显示亲水性的那些有机部分;和

使所述单体反应，以为增长的聚合链中提供有效量的每种单体，直到得到具有所需水溶性的聚合物时止。

58、根据权利要求57的方法，其中疏水有机部分包括不带羧基，氨基或酯官能性的那些部分。

59、根据权利要求57的方法，其中亲水部分包括不带羧基、氨基或酯官能性的那些部分。

60、一种制备模拟或互补生物活性化合物或材料的结构的合成化合物的方法，包括合成下式化合物：

式中：

A是一化学键;氢;一亲电子基团;一亲核基团;R′;一氨基酸衍生物;一核苷酸衍生物;一糖衍生物;一有机结构型主;一信息单元;一含可聚合基团的有机部分;或一大分子成分，其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接，R定义如下;

X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

R和R′相同或不同，各选自A、B、A和B的异构体、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烃基、碳环、芳基及其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并在与其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

G是一化学键或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;和

n＞1。

61、根据权利要求60的方法，其中所述化合物是一种药效团。

62、根据权利要求60的方法，其中所述化合物是一肽模拟物。

63、根据权利要求60的方法，其中所述化合物是一核苷酸模拟物。

64、根据权利要求60的方法，其中所述化合物是一糖模拟物。

65、根据权利要求60的方法，其中所述化合物是一信息化合物。

66、一种制备结合的库的方法，包括：

制备下式的化合物：

式中：

A是一化学键;氢;一亲电子基团;一亲核基团;R′;一氨基酸衍生物;一核苷酸衍生物;一糖衍生物;一有机结构型主;一信息单元;一含可聚合基团的有机部分;或一大分子成分，其中A和B任选地相互连接，或与其它结构连接，R定义如下;

X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

R和R′相同或不同，各选自A、B、A和B的异构体、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烃基、碳环、芳基和其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并与在其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

G是一化学键，或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

n≥1;

与该化合物进一步反应以形成结合的库。

67、一种从多个化合物中分离目的化合物的方法，包括：

制备下式的一分离剂化合物：

式中：

A是一化学键;氢;一亲电子基团;一亲核基团;R′;一氨基酸衍生物;一核苷酸衍生物;一糖衍生物;一有机结构型主;一信息单元;一含可聚合基团的有机部分;或一大分子成分，其中A和B任选地相互连接或与其它结构连接，R定义如下;

X和Y相同或不同，各表示一化学键或者一个或多个原子的碳、氮、硫、氧或它们的组合;

R和R′相同或不同，各选自A、B、A和B的异构体、氰基、硝基、卤素、氧、羟基、烷氧基、硫代、直链或支链烃基、碳环、芳基和其取代的或杂环的衍生物，其中R和R′在邻接的n个单元内可不同，并在与其连接的碳原子周围形成选择的立体化学排列;

G是一化学键，或一连接基团，该基团包括一与季氮连接的终端碳原子，且G在邻接的n个单元内可不同;

n≥1;

使该分离剂化合物与多个化合物接触;

将第二种化合物与多个化合物分离。

68、权利要求57或60的方法，其中G是一胺化酰亚胺异构体，其式如下：

69、权利要求1、10、11、13、15、17、20、22、或26的合成物，其中G是一胺化酰亚胺异构体，其式如下：

70、权利要求33或36的方法，其中G是一胺化酰亚胺异构体，其式如下：