JPH08500576A

JPH08500576A - オキサゾロンから誘導される物質

Info

Publication number: JPH08500576A
Application number: JP6502661A
Authority: JP
Inventors: シー．ジュニアホーガン，ジョセフ
Original assignee: レゴマーパートナーズ，エル．ピー．
Priority date: 1992-06-30
Filing date: 1993-06-30
Publication date: 1996-01-23
Also published as: CA2139350A1; BR9306656A; AU4659193A; EP0649443A1; AU678168B2; KR950702216A; EP0649443A4; WO1994000509A1

Abstract

(57)【要約】新規なオキサゾロン誘導分子モジュールの設計および合成、ならびに新たな分子および機能性素材の構築における該モジュールの使用を開示する。新たな分子および機能性素材は薬剤の設計および合成において有用な分子認識剤であり、分離および材料科学の分野で使用される。

Description

【発明の詳細な説明】オキサゾロンから誘導される物質１．発明の分野本発明は、生化学剤、生物薬剤、および繊維、ビーズ、フィルムならびにゲル等の機能性素材(fabricated material)素材を含む新素材の論理的開発に関する。特に、本発明はオキサゾロン（アズラクトン）より誘導された分子モジュールおよびその関連構造体の開発、ならびに整った特性(tailored properties)を有する分子および機能性素材の作製に上記の分子モジュールを使用することに関する。この整った特性は、個々の構築用モジュールの寄与によって決定される。本発明の分子モジュールは、好ましくはキラルで、生物学的レセプター、酵素、遺伝子物質、および他のキラル分子を認識することができる新規化合物および機能性素材の合成に使用可能であり、したがって生物薬剤、分離科学および材料科学の分野において非常に興味深いものである。２．発明の背景新しい分子の発見は、伝統的に２つの大きな領域に集中してきた。すなわち、生命を脅かす病気の治療薬として使用される生物学的に活性な分子と、商業的な、特に高度に技術的な用途に使用される新素材である。両方の領域において、新規分子を発見するために使われる戦略は、２つの基本的操作を含んできた。すなわち、(ｉ)化学的合成または天然資源からの単離により調製した分子候補の、多かれ少なかれランダムな選択、および(ii)その分子候補の興味のある特性または諸特性についての試験である。この発見サイクルは、所望の特性をもつ分子が発見されるまで無限に繰り返される。大多数の場合、試験用に選択される分子タイプは、かなり狭く規定された化学的クラスに属していた。例えば、新規ペプチドホルモンの発見は、ペプチドの研究を包含した；新規な治療的ステロイドの発見は、ステロイド核の研究を包含した；コンピューターチップまたはセンサーの構築に使われる新規表面の発見は、無機素材の研究を包含した、等である。その結果、新しい機能性分子の発見は、本質においてその場限りのもので、主として偶然発見する才能に依存するので、極めて時間がかかり、労力を要し、予測不可能で、かつコストの高い事業であった。以下に新規分子の発見に使用された戦略と計画について簡単に述べる。生物学的に興味深い分子に重点を置いている。しかし、ここに要旨を述べる生物学的に活性な分子の発見において遭遇する技術上の問題は、高度に技術的な用途のための新素材として役立つ分子の発見において遭遇する問題をも説明する。さらに、下記に論ずるように、これらの問題は高度に技術的な用途のための機能性素材の開発において遭遇する問題をも説明する。２．１薬剤の設計生物学的活性に関する現代の諸学説は、生物学的活性およびそれによる生理学的状態は、分子の認識イベント(event)の結果であるとしている。例えば、ヌクレオチドは複数の相補的１本鎖分子がハイブリッド形成し、遺伝子発現の制御に関与すると思われる二重または三重らせん構造となるように相補的塩基対を形成することが可能である。別な例としては、リガンドと呼ばれる生物学的に活性な分子は別な分子、［通常はリガンド−アクセプター（例えばレセプターまたは酵素）と呼ばれる巨大分子であるが］と結合する。そして、この結合は最終的に下記のような生理学的状態をもたらす一連の分子的イベントを引き起こす。すなわち、正常な細胞増殖および分化、発ガンにいたる異常な細胞増殖、血圧調節、神経インパルスの発生および増殖、などである。リガンドとリガンド−アクセプターとの結合は、幾何学的特徴がありまた極めて特異的であり、適切な３次元構造配置および化学的相互作用を包含する。２．１．１ヌクレオチドの設計および合成遺伝子治療および遺伝子発現操作への最近の興味は、遺伝子発現をアンチセンス、リボザイム、または三重らせんメカニズムによって阻止または抑制するのに使用可能な合成オリゴヌクレオチドの設計に集中してきた。この目的のため、天然の標的ＤＮＡまたはＲＮＡ分子の配列が特徴づけられ、所望の標的配列の相補物を表すオリゴヌクレオチドを合成するため標準的方法が用いられている(S. Cr ooke, The FASEB Journal, Vol. 7, Apr. 1993, p．533およびその引用文献を参照されたい）。in vivoで使用するため、より安定した形のこのようなオリゴヌクレオチドを設計する試みは、典型的には種々の官能基（例えばハロゲン類、アジド、ニトロ、メチル、ケト等）のリボースまたはデオキシリボースサブユニットの様々な位置への付加を包含した。The Organic Chemistry of Nucleic Acids , Y. Mizuno, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam，The Netherlands ， 1987参照。２．１．２グリコペプチド最近の生物学的炭水化物化学の進歩の結果、炭水化物はますます、生命の諸過程（例えば、細胞認識、免疫、胚発生、発ガンおよび細胞死など）を調和を保ちつつ総合するのに必要な莫大な量の情報をコードするために要求される極めて複雑な構造を有する生体系成分、としてとらえられている。このように、２個の天然に存在するアミノ酸は本来２つの基本的分子メッセージを伝える（すなわち２つの可能なジペプチド構造物の形成により）のに使用でき、また４個の異なるヌクレオチドは２４個の分子メッセージを伝えるのに使用できる一方、２個の異なる単糖サブユニットは、１１個のユニークな二糖を作り出すことができ、また４個のそれぞれ似ていない単糖は与えられた生理学的系において各自が１つの基本的分子メッセージとして機能できる３５、５６０個までのユニークな四量体を作り出すことが可能である。ガングリオシド類は、それをもって生体が糖構造物を使用できるところの多能性と効果の例である。これらの分子は糖脂質（糖−脂質複合体）で、細胞壁上の戦略的位置に自分を置くことができる。これら分子の脂質成分は細胞壁の疎水性内部に該分子を固定することが可能で、その親水性成分を水性細胞外環境に位置させる。したがって、ガングリオシド類は（他の多くの糖類と同様）細胞の番兵として働くよう選択されたのである。それらは細菌性毒素の不活性化および接触阻止の両方に関与する。後者は、正常な細胞が隣接細胞の増殖を阻害するという複雑でほとんど解明されていない過程で、ほとんどの腫瘍細胞では失われた特性である。コレラ菌によって分泌される毒素の強力なインヒビターであるガングリオシドＧＭの構造は、５部分に枝別れした複合体構造を特徴とし、以下に示す通りである。ヒト血液型抗原（Ａ、ＢおよびＯ血液型）の原因となる糖タンパク質（糖−タンパク質複合体）のオリゴ糖成分を以下に示す。不適合血液型に属する赤血球上の相補的タンパク質および糖タンパク質を巻き込む相互作用は、凝固物またはクラスター(cluster)の形成を引き起こし、これはヒト血液の輸血失敗の原因である。他の多くの生物学的過程および巨大分子がグリコシル化（すなわち、糖と糖の共有結合）によって制御されている。このようにして、エリスロポエチンのグリコシル化は、ホルモンの生物学的活性の喪失を引き起こす。ヒト性腺刺激ホルモンの脱グリコシル化は、レセプター結合を増大させるが、生物学的活性のほぼ完全な喪失に帰着する［Rademacherら、Ann.Rev.Biochem． 57,785 (1988)参照］。また、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）の３つの部位のグリコシル化は、２つの部位をグリコシル化したポリペプチドにくらべ３０％より活性なグリコポリペプチドを生ずる。２．１．３生物学的リガンド擬似物の設計および合成病気の治療に使用しうる作用剤の開発にあたって現在好まれている戦略は、生物学的レセプター、酵素、または関連巨大分子のリガンドのある形態を発見することである。その形態とは、これらのリガンドを模倣し、その活性を高める（つまりアゴナイズする）か、または抑制する（つまりアンタゴナイズする）ものである。これら所望のリガンド形態の発見は、伝統的に、分子（化学的に合成されたもの、または天然資源から単離されたもの）のランダムなスクリーニング、または構造再設計と生物学的試験の無数の繰返しによる、リード(lead)構造（通常は天然のリガンドの構造）の同定およびその特性の最適化を含むいわゆる「合理的」アプローチによって実施されてきた。最も有用な薬剤は、この「合理的」アプローチからではなく、ランダムに選択された化合物のスクリーニングから発見されたので、最近薬剤発見への混合的アプローチが出現した。このアプローチは、ランダムに築かれた化学的構造体（これらは特異的生物学的活性についてスクリーニングされる）の巨大なライブラリーを構築するための組み合わせ化学の使用に基づくものである(S.BrennerおよびR.A.Lerner， 1992，Proc.Natl.Acad.Sci.US A 89:5381)。「合理的」薬剤設計に使用されてきたほとんどのリード構造は、レセプターまたは酵素の天然のポリペプチドリガンドである。ポリペプチドリガンドの大多数、特に小さいものは、酸性媒体中またはペプチダーゼの存在下ではそのペプチド結合が容易に加水分解を受けるため、生理的流体中で比較的不安定である。したがって、このようなリガンドは薬物動態学的な意味で、決定的に非ペプチド化合物より劣っており、薬剤として好ましくない。薬剤としての小さいペプチドのさらなる制限は、リガンドアクセプターにたいする低いアフィニティーである。この現象は、特異的アクセプター（例えばレセプターまたは酵素）に対する大きな、折り畳まれたペプチド（例えばタンパク質）によって示されるアフィニティーと鋭い対照をなす。この現象はナノモル下の領域のものである。ペプチドが効果的な薬剤となるためには、好ましくはナノモルの領域で固く結合し、また生物学的流体との共存という化学的および生化学的厳しさに耐えることのできる非ペプチド性有機構造体、例えばペプチド擬似物などに転換されねばならない。ペプチド擬似物設計技術における多数の、増え続ける改良にもかかわらず、ポリペプチド−リガンド構造物をペプチド擬似物に転換する問題への一般解は何ら示されていない。現在、「合理的」ペプチド擬似物設計が、その場限りの基礎の上で行われている。無数の再設計−合成−スクリーニングというサイクルを費して、ある生化学的クラスに属するペプチドのリガンドが、有機化学者および薬学者にグループによって特異的ペプチド擬似物に転換された。しかし、大多数の場合、１つの生化学領域における結果［例えば酵素基質をリード（ｌｅａｄ）として用いたペプチダーゼインヒビターの設計］は、別な領域での使用（例えばキナーゼ基質をリードとして用いるチロシンキナーゼインヒビターの設計）に転用できない。多くの場合、「合理的アプローチ」を用いたペプチドの構造的リードに由来するペプチド擬似物は、天然のものではないα−アミノ酸を含有する。これら擬似物の多くは、天然ペプチド（これもα−アミノ酸を含有する）の厄介な特徴のいくつかを示し、したがって、薬剤としての使用には好ましくない。最近、固定された幾何学的関係において特異的レセプター結合基を固定するための非ペプチド性骨格、例えばステロイダルまたは糖構造体などの使用に関する基礎的研究が記述されている（例えば、Hirschmann，Ｒ．ら、1992，J.Am.Chem.Soc.，114:9699 -9701； Hirschmann，R．ら、1992 J.Am.Chem.Soc.，114:9217-9218 参照）；しかし、このアプローチが成功するかどうかはまだ分からない。リード構造の同定、およびランダムに選択された化合物のスクリーニングによる有効な薬剤候補の同定を早めるための試みで、研究者らは、ペプチドならびに「ペプトイド」(peptoid)と呼ばれるある種のペプチド模造物の大きな組み合わせライブラリーを創出するための自動化された方法を開発した。これらペプチドおよびペプトイドは、所望の生物学的活性についてスクリーニングされる。例えば、H.M.Geysenの方法(1984 Proc .Natl.Acad.Sci.USA 81:3998)は、合成されるべきペプチドのＣ末端アミノ酸残基をポリエチレンピン(pin)として成形された固体担体粒子に結合する、メリフィールド(Merrifield)ペプチド合成法の変法を採用している。これらのピンは、個々にまたはまとめて順次に、所望のペプチドを形成する付加的アミノ酸残基を導入すべく処理される。次に、このペプチドをピンから外さずに、活性についてスクリーニングする。Houghton（1985，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82:5131；および米国特許第4,631,211 号）は、固体担体に結合したＣ末端アミノ酸を含有する個々のポリエチレンバッグ（「ティーバッグ」）を活用している。これらは、固相合成技術を用いて必要なアミノ酸と混合され、結合される。次に、生成するペプチドを回収し、個別に試験する。Foderら( 1991，Science 251:767)は、生物学的標的との結合を直接試験することが可能なアドレッサブル(addressable)ペプチドの大きいアレイ(array)を作り出すための、シリコンウェーファー上の、光によって制御される空間的にアドレッサブルな平行−ペプチド合成を記述した。これらの研究者はまた組換え体ＤＮＡ／巨大なペプチドライブラリーをファージの表面に発現するための遺伝子工学的方法をも開発した(Cwirlaら、1990，Pro c.Natl.Acad.Sci.USA 87:6378)。別の組み合わせアプローチでは、V.D.HuebnerおよびD.V.Santi（米国特許第5, 182,366 号）は、各々が所望のアミノ酸でアシル化された部分に分割されている官能化ポリスチレンビーズを活用した。そのビーズ部分は一緒に混合され、次に各々がジペプチドを生ずる第２の所望アミノ酸とのアシル化に付される部分に分割される。ここでは固相ペプチド合成技術が使用される。この合成計画によって、指数関数的に増加する数のペプチドが均一な量で生成され、次にこれらは別個に興味のある生物学的活性についてスクリーニングされる。 Zuckerman ら(1992， Int.J.Peptide Protein Res.91:1)もまた同様のペプチドライブラリーの合成方法を開発し、その方法を「ペプトイド」と呼ばれるＮ− アルキルグリシンペプチド誘導体のライブラリー作製のためのモジュール合成化学に適用した。この誘導体は、多様な生化学的標的に対する活性についてスクリーニングされる。(Symonら、1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:9367も参照されたい）。コード化された組み合わせ化学合成が最近記述されている(S.Brenner およびR.A.Lerner，1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:5381)。リード構造に加え、好ましい「合理的」薬剤発見の実現にとって非常に有用な情報源は、生物学的リガンドアクセプターの構造である。このアクセプターの構造は、しばしば分子模型化計算と組み合わせて、リガンドがそのアクセプターと結合する際の結合モードのシミュレーションをするのに使用される。この結合モードに関する情報は、リード構造の結合特性を最適化するのに有用である。しかし、リガンドアクセプター、または好ましくはアクセプターと高アフィニティーリガンドとの複合体の構造を発見することは、純粋な結晶状態でそのアクセプターまたは複合体を単離し、次にＸ線結晶学的分析を行なう必要がある。生物学的レセプター、酵素、およびそのポリペプチド基質を単離し、精製することは時間がかかり、労力を要し、かつ費用が高い。生物化学のこの重要な領域での成功は進歩した分離技術の効果的な活用にかかっている。結晶化は分離技術として有益であり得るが、大多数の場合、特に生物分子を複雑な生物学的環境から単離することを含む場合は、成功する分離法はクロマトグラフィーによるものである。クロマトグラフィーによる分離は、混合物が活性な、天然、合成または半合成の表面を移動するにつれての、混合物成分の可逆的示差的結合の結果である。移動する混合物中の固く結合する諸成分は、最後にひとまとまりとなって表面を去り、その結果分離される。分離に使用される基質または担体の開発は、様々な条件下で単量体分子を重合架橋してビーズ、ゲル、またはフィルム等の機能性素材を作製すること、または種々の市販されている機能性素材を化学修飾し（例えば、ポリスチレンビーズのスルホン化）所望の新素材を作製することを含んだ。先行技術の担体素材は、特定の分離または特定タイプの分離を実施するために開発されたもので、その有用性は制限されている。これらの素材の多くは生物学的巨大分子と不適合である。例えば、高速液体クロマトグラフィーの実施に頻繁に使用される逆相シリカは、疎水性タンパク質および他のポリペプチドを変性させる可能性がある。さらに、多くの担体が、容易に変性し、また極端なｐＨに敏感な鋭敏な生物分子（例えばタンパク質、酵素、糖タンパク質、等）とは適合しない条件の下で使用されている。これらの担体を用いて実施される分離におけるもう一つの困難は、分離の結果がしばしば担体のバッチに依存することである。つまり、分離結果は再現性がない。最近、種々の塗料および複合体形成素材が、市販の機能性素材を修飾して改善された特性を有する物品にするのに使用されている。しかし、このアプローチが成功するかどうかはまだ分からない。もしクロマトグラフィーの表面が、複雑な混合物のある成分と特異的に結合する分子を備えているならば、その成分は混合物から分離され、次に実験条件（例えば、緩衝液、条件の厳しさ、等）を変えることによって解放されるであろう。この種の分離は適切にもアフィニティークロマトグラフィーと呼ばれ、極めて効果的で広く使用される分離技術として残っている。これは伝統的なクロマトグラフィー技術よりもはるかに選択的であることが確かである。伝統的なクロマトグラフィー技術とは、例えば、最大の分離効率を達成するためには、生物分子を害する条件下（例えば、高圧、有機溶剤または他の変性剤の使用、等を伴なう条件）で使う必要のあるシリカ、アルミナ、ならびに長鎖炭化水素、多糖および他の種類のビーズまたはゲル等をコーティングしたシリカまたはアルミナを用いてのクロマトグラフィーをいう。より強力な分離技術の開発は、意味深くも材料科学の分野における大躍進にかかっている。特に、生理的媒体中に見出される条件と似ている実験条件下（つまり、これらの実験条件は、温度とｐＨが生理的レベルに近く、また生物分子を害するまたは変性することが知られている作用剤は一切含まない水性媒体を含有しなければならない）で特異的分子形状を認識する力のある素材の設計および構築における大躍進にかかっている。これら「インテリジェント」素材の構築はしばしば、特異的に他の分子を認識できる小さい分子を、例えば表面、フィルム、ゲル、ビーズ、等の既存の素材に種々の化学的修飾によって導入することを含む。あるいはまた、認識可能な分子が単量体に転換され、重合反応をへて「インテリジェント」素材の創製に使用される。２．２オキサゾロン類オキサゾロン類、すなわちアズラクトン類は、以下の一般式をもつ構造体で：ここでＡは官能基であり、ｎは０または１、典型的には１〜３である。五員環ならびに第４位に１個の置換基を含有するオキサゾロン類は、典型的にはペプチドの化学合成中に厄介なラセミ化を引き起こす一時的な中間体として存在する。オキサゾロンは原則として１個または２個の置換基を第４位にもつことができる。これらの置換基が等価でないとき、第４位の炭素原子は不斉で、２つの重ね合わせることのできない(non-superimposable)オキサゾロン構造体（アズラクトン）が生ずる：活性化アシルアミノアシル構造体を含む（キラルな）天然のアミノ酸誘導体より誘導される、１個の４−置換基を有するキラルなオキサゾロン［５（４Ｈ）− オキサゾロンとしても知られている］は、純粋な結晶状態で調製され、単離される（”Peptide Synthesis”， Second Edition，John Wiley & Sons，New York ， 1976，p.14のBodansky，M.:Klausner,Y.S.;Ondetti,M.A.およびそこでの引用例参照）。これらオキサゾロンのうちいくつかの容易な、塩基によって触媒されるラセミ化が、ペプチド合成の直面する深刻なラセミ化問題との関連で研究された（”The Peptides,Analysis, Synthesis,and Biology”，Vol.1，Gross,E.& M eienhofer,J. 編1979、p.315のKemp,D.S.参照）。ペプチド合成中のラセミ化は、アミノ末端からのペプチド鎖伸長の場合のように、所望のペプチドが活性化ペプチジルカルボキシルのアミノリシスによって生成される（例えば下記ＩからＶＩに示すように）ときは、非常に広範囲となる（ Atherton,E.;Sheppard,R.C．”Solid Phase Peptide Synthesis，A Practical A pproach”， IRL Press at Oxford University Press，1989，pp．11-12参照）。このラセミ化を説明する大規模に研究されたメカニズムは、以下のものを包含する。すなわち、活性化アシル誘導体（ＩＩ）のオキサゾロン（ＩＩＩ）への転換、それに続くすらすらと進む、塩基によって触媒されるオキサゾロンの共鳴安定化中間体によるラセミ化（ＩＶ）、およびラセミ体オキサゾロン（Ｖ）のアミノリシスによるラセミ体ペプチド産物（ＶＩ）の生成である。アミノリシスによるラセミ化をほとんどまたは全く受けないアシル化剤を提供するための、オキサゾロンＩＩＩ（またはその活性化アシル前駆体ＩＩ）の捕獲に関する大規模な研究が実施され、この領域における成功（たとえばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの使用など）はペプチド合成技術を大幅に前進させた（ ”ThePeptides, Analysis, Synthesis，and Biology”，Vol.1，Gross，E.& Mei enhofer,J. 編，1979，p.315 のKemp,D.S.参照）。このように、ペプチド合成におけるラセミ化問題を取り扱う試みは、オキサゾロン中間体すべての形成を抑制または回避することを包含した。さらに、第４位に水素置換基を有するある種のビニルオキサゾロンもまた熱転位に耐えることができ［23 Tetrahedron 3363(1967)］、これは他の所望の変換、例えばマイケル付加などを妨げる可能性がある。３．発明の要約新規な分子の作成に対する新しいアプローチを記載する。このアプローチは、キラルであってもよく且つ特定の目的に合致する性質を有する分子モジュールのアセンブリーに用いられる適当な原子および官能基を有するオキサゾロン（アズラクトン）誘導体分子の構築ブロックの開発によるものであり、各モジュールはアセンブリー分子の全体的な性質に寄与している。本発明のオキサゾロン誘導体構築ブロックは、天然リガンドの三次元構造および機能を模倣しおよび／または天然受容体の結合部位と相互作用を行なうように設計された新規な分子を合成するために用いることができる。分子構築に対するこの論理的なアプローチは、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、炭水化物、脂質、ポリマーの擬似物および材料科学に有用な機能性素材を含むがこれらに限定されないすべての種類の分子の合成に適用可能である。それは、特定の操作を行なう機械的装置（ここで各モジュールは装置の全体的な操作に寄与する特定の操作を行う）のモジュール構築に類似するものである。本発明は部分的には本発明者らの以下の洞察に基づくものである。(１)すべてのリガンドが一つの普遍的な建築的特徴を分け合っており、これらリガンドは、いくつかの官能基を正確で比較的固い幾何学的配置に保っている、例えばアミド、炭素−炭素、またはホスホジエステル結合で作られる骨格構造からなるものである。(２)リガンドと受容体との間の結合様式も一つの普遍的な特徴を分け合っており、それら結合様式のすべてが相補的な構造要素間の吸引的相互作用、例えば電荷タイプの相互作用とπタイプの相互作用、疎水性およびファンデルワールス力、水素結合をともなうものである。(３）機能性素材の連続物は、直径が約100Å〜１cmの寸法範囲にわたって存在し、構造、幾何学、形態および機能の多様な材料からなり、すべてが、生物活性分子または分子の混合物に示されている機能性表面の共通する特徴を有しており、分子（または混合物中の所望の分子）とその表面との間の認識を獲得している。そして(４)オキサゾロン誘導体構造は、これまではペプチド合成中に生成する不要な中間体であるとみなされてきたが、オキサゾロン構造のラセミ化が防止されるか調節される場合では、これらは所望のリガンドを模倣するか、適当な受容体結合部位と相互作用を行なう適当な官能基を有する骨格を作り且つ直交方向で官能化された骨格の多様な部分の合成を行なうための理想的な構築ブロックとなりうる。したがって、部分的には、本発明は、そのようなラセミ化しないオキサゾロンの誘導体がそうした新規な分子の合成の普遍的な構築ブロックとしてもちいることができるという認識にも基づく。さらに、オキサゾロン誘導体は上記の機能性素材の連続物を多様な方法で用いて、特定の分子認識が可能な新しい材料を作ることができる。これらのオキサゾロン誘導体はキラル的に純粋であり、多くの生理活性分子（例えば、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、炭水化物および脂質があるがこれらに限定されない）を模倣する分子、および多様な他のポリマーならびに新しい材料として有用な機能性素材（例えばカラムクロマトグラフィーに有用な固体支持体、触媒、イムノアッセイの固相、薬剤運搬体、フィルム、および複合混合物の多様な成分の選択的分離に用いられるように設計された「インテリジェント」材料があるが、これらに限定されるものではない）の合成に用いることができる。多様な分子構造のモジュールアセンブリーでのオキサゾロン誘導モジュールの利用を記載する実施例を示す。この分子構造として、ラセミ混合物の光学分割に有用な官能化シリカ表面、ヒトエラスターゼ、タンパク質キナーゼおよびHIVプロテアーゼを阻害するペプチド擬似物、およびオキサゾロンを含有するモノマーの遊離基重合または縮合重合により形成されたポリマーが挙げられる。本発明により、興味のあるオキサゾロン誘導の分子は所望の立体化学を有し、必要なときに鏡像的に純粋なものとして得られる。単一の分子存在物の合成以外に、ここに記載の技術または結合化学を行なうためによく知られている改良法を用いて、オキサゾロン誘導分子のライブラリーの合成も本発明の範囲の一部である。さらに、オキサゾロン誘導分子は向上した加水分解的、酵素的安定性を有しており、生物活性材料の場合、インビボで、重大な副作用を引き起こさずに目的のリガンド／アクセプター巨大分子まで運ばれる。本発明によれば、不斉中心が４-二置換炭素であるキラルなオキサゾロンならびに非キラルな合成オキサゾロンが容易に合成することができ、これらを多様な他の分子との制御反応が可能な分子モジュールとして用いて、設計されたキラル認識剤および複合物を作ることができる。段階的または連鎖的方法のいずれかで実施される重合反応を用いて、これらのキラルオキサゾロンを一緒に結合させて、規定された配列と立体化学を有する高分子の生物学的リガンド擬似物を作ることもできる。さらに、本発明によれば、４-二置換キラルオキサゾロンは、多様な固体支持体および生物学的巨大分子を不斉に官能化する点および有用な性質を有する多様なキラルポリマーを作る点で非常に有用である。これらすべての反応の生成物は、多様な化学的および酵素的環境下で驚くほど安定であり、多様な優れた薬学的用途と高い技術的用途に無類に安定である。オキサゾロン前駆体の４位置がキラルであることを必要としない用途（例えばある種の高分子材料の構築、二種類以上の薬学的に有用なリガンドまたは単に生物学的に活性なリガンドの結合用リンカーの構築でのオキサゾロンの利用等）のために、対称つまり非キラルなオキサゾロンを化学合成に用いる。さらに、オキサゾロン誘導生成物が、鏡像的に純粋な状態でオキサゾロン前駆体の４位置を組み込む必要のない場合、鏡像的に純粋ではないオキサゾロン前駆体を合成に用いてもよい。４．発明の詳細な説明詳細な説明のあらゆる部分をさらに理解するのに必要な程度にまで、以前に出願された米国特許出願「二置換オキサゾロン組成物とその誘導体」（”DISUBSTI TUTED OXAZOLONE COMPOSITIONS AND DERIVATIVES THEREOF”）（1992年6月30日出願の米国特許出願第07/906,756号）および「特定キラルリガンド、置換オキサゾロンおよび不斉中心を有する誘導体からの認識試薬並びに機能的に有用な材料、」”DIRECTED CHIRAL LIGANDS,RECOGNITION AGENTS AND FUNCTIONALLY USEFUL MATERIALS FROM SUBSTITUTED OXAZOLONES AND DERIVA TIVES CONTAINING AN ASYMMETRIC CENTER”）（1993年4月2日出願の米国特許出願第08/041,562号）をここに参考として組み入れる。４．１キラルな置換オキサゾロンの合成キラル４，４’-二置換オキサゾロンは、当業者によく知られている多くの標準的なアシル化および環化技術を用いて、例えば次のように適当なＮ-アシルアミノ酸から調製することができる。２位置の置換基が付加反応を受けることができる場合、反応は４位置のキラリティーを保持しながら実施して新しいオキサゾロンを作ることができる。これは、アルケニルオキサゾロンに対するミカエル(Michael)付加として以下のように示される。（式中、X = SまたはNRであり、そしてA'は官能化アルキル基である。）オキサゾロン合成のために必要なキラルアミノ酸前駆体は、キラル助剤を用いる立体選択的反応を用いて作ることができる。そのようなキラル助剤の例は、下記に示される(５)-(-)-１-ジメトキシメチル-２-メトキシメチルピロリジン(SMP D) (Liebig' s Ann．Chem．1668(1983))である。（式中、R² = CH₃、i-Buまたはベンジルであり；そしてR³=CH₃、CHF₂、C₂H₅、 n-Buまたはベンジルである）。第二の例は、5H，10bH-オキサゾロ［3,2-c］［1, 3］ベンゾオキサジン-2(3H)，5-ジオン（55 J.Org.Chem.5437(1990)）による。（式中、R¹ =フェニルまたはi-Prであり；そしてR² = CH₃、C₂H₅またはCH2=CH -CH₂である。）もしくは、市販の微生物を用いる場合について下記に示すように、標準的な反応により合成されたラセミ体に対して行なわれる立体選択的生化学変換を用いて、所望のキラルアミノ酸を得ることができる（53 J.Org.Chem．1826(1988)）。（式中、Ｒ¹=i-Pr、 i-Bu、フェニル、ベンジル、p-メトキシベンジルまたはフェネチルであり；そしてR =CH₃またはC₂H₅である。） 4,4’-二置換オキサゾロンのラセミ混合物は一置換オキサゾロンからその４位置を下記の変換に示されるようにアルキル化することにより調製することができる(Synthesis Commun., Sept. 1984, at 763； 23 Tetrahedron Lett.4259(1982 ))：オキサゾロンのラセミ混合物の分割は当業者によく知られた適当な条件下でクロマトグラフィーまたはキラル支持体を用いることによるか、オキサゾロンとキラル酸との安定な塩を分別結晶化することによるか、または単純にラセミ体オキサゾロンを加水分解してアミノ酸誘導体とし、このラセミ修飾体を標準的な分析技術を用いて分割することにより行なうことができる。 N-アシルグリシンから形成されたオキサゾロンとアルデヒド、ケトンまたはイミンとの縮合反応から高収率で得られた対応する不飽和誘導体の還元により、多様な４-一置換アズラクトンを容易に調製することができる（49 J. Org. Chem. 2502 (1984)； 418 Synthesis Communications (1984)）。したがって、この技術は、天然ポリペプチドのいかなる所望の形の側鎖を模倣させるように適合しうる置換基を有する多様な鏡像異性体の多官能化オキサゾロンを作るために利用できる多くの化学的および生化学的方法を提供する。４．２キラルオキサゾロンの合成的変換４．２．１複合体をもたらす一つまたは二つの求核試薬との反応キラルオキサゾロンを以下に示すようにキラル分子をもたらす多様な求核試薬との開環反応に供することができる。上記構造において、Yは、酸素、硫黄または窒素原子を示す。R¹およびR²は互いに異なり、独立して各々が、シクロアルキルおよびそれらの置換形態を含むアルキル；アリール、アラルキル、アルカリールおよびそれらの置換または複素環誘導体のいずれか一つを示し； R¹およびR²の好ましい形は天然に存在するアミノ酸の側鎖に似た構造物または多様な環状構造物である。上記の開環反応は、塩化メチレン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（DMF ）等の有機溶媒中または水中のいずれかにおいて、室温かそれより高い高温度で、触媒として働くカルボン酸か他のプロトン酸またはルイス酸等の酸または第三アミンか水酸化物等の塩基の存在下または非存在下に実施することができる。構造物BYHが、開環アシル化と干渉することのある求核性官能基を含有する場合、これらの基は、知られている多くの保護基に基づく適当な直交保護(orthogonal protection)法を用いて一時的に保護する必要がある。例えば、Protective Grou ps in Organic Synthesis，2ed.，T．W．Greene and P．G．M．Wuts，John Wile y &Sons，New York，N.Y.，1991を参照されたい。示された置換基のAとBは多様な構造を有してもく、それらの物理的または機能的性質において著しく異なるかまたは同じであってもよく、それらはキラルまたは対称であってもよい。AとBは好ましくは以下のものから選択される。１) (AA)n形のアミノ酸誘導体で、天然または合成アミノ残基(n = 1) 、ペプチド (n = 2〜30) 、ポリペプチド (n = 31〜70) およびタンパク質 (n〉70) 等。これらの誘導体は、通常はオキサゾロンの形成に用いられるアミノアシル構造のアミンにカルボニル基を介して結合されるが、末端アミノ基を官能化することが知られている他の反応を用いてもよい。ある種のアミノ酸誘導体は既にカルボニルなどの必要な連結基を含有しているために、連結基を用いることなく、オキサゾロン開環反応の生成物に対する直接の化学結合を得ることができると考えられる。２) (NUCL)n形のヌクレオチド誘導体で、天然および合成ヌクレオチド (n = 1 ) 、ヌクレオチドプローブ (n = 2〜25)およびオリゴヌクレオチド (n ＞ 25)（デオキシリボース (DNA) とリボース (RNA) の両方の変異型を含む）等。３) (CH)n形の炭水化物誘導体。これは関連化合物、例えば、シアル酸等 (n = 1) 、合成炭水化物残基とこれらの誘導体 (n= 1) および天然に見られるすべての複合オリゴマー配列 (n 〉1) などの天然の生理活性炭水化物（グルコース、ガラクトース等）が挙げられよう。1993年1月のScientific Americanの82ページを参照されたい。４) 天然に存在するかまたは合成の有機構造モチーフ。この用語は、ファーマコホア(pharmacophores)またはその代謝物等の薬剤化合物のよく知られたいずれの基本構造をも包含するものである。これらの構造モチーフは、興味あるリガンドアクセプターに対する所望の特異的な結合性を有することが知られており、上記の１)、２) および３) で列挙したもの以外の構造物を包含する。５) 反応性基を有する写真的増幅が可能な天然または合成の染料または残基などのリポーター要素で、該反応性基は合成的にオキサゾロン構造物または反応式に取り込むことが可能であり、該リポーター要素は該グループのリポート機能に不都合に干渉せずに該基を経て結合可能である。好ましい反応性基は、アミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボン酸、酸塩化物、ハロゲン化アルキルイソシアネート、ハロゲン化アリールおよびオキシラン基である。６) 二重結合等の重合可能な基を有するか、または縮合重合または共重合可能な他の官能性基を有する有機成分。適当な基として、ビニル基、オキシラン基、カルボン酸、酸塩化物、エステル、アミド、ラクトンおよびラクタムが挙げられる。７) 巨大分子表面または構造物等の巨大分子成分で、これらは既に概説した多様な反応性基を介してオキサゾロンモジュールに結合させることができ、この結合の際において、リガンド−受容体分子に対する該結合種の結合が悪影響を受けず且つ結合した官能価の相互作用活性が巨大分子により決定されるか限定される。これらの巨大分子の分子量は約1000ダルトン以上で出来るだけ高い範囲にあってよい。それらはナノ粒子 (dp = 100〜1000Å) 、ラテックス粒子 (dp = 1000 Å〜5000Å) 、多孔質または非多孔質ビーズ (dp = 0.5 μ〜1000 μ) 、膜、ゲル、巨視的表面またはこれらの官能化されたもしくは被覆されたものまたはこれらの複合体の形をとることができる。ある環境下では、Aおよび／またはBは、適当な有機部分への化学結合、水素原子、適当な求電子基（例えばアルデヒド、エステル、ハロゲン化アルキル、ケトン、ニトリル、エポキシド等）、適当な求核基（例えばヒドロキシル、アミノ、カルボキシレート、アミド、カルボアニオン、尿素等）を含む有機成分、または以下に定義するR基の一つであってよい。さらに、Aおよび／またはBは結合して、前記式により示される化合物の繰り返し単位の末端に連結する構造または環を形成してもよいし、各々が他の部分に結合されてもよい。本発明の組成物のさらに一般的な表示は、前記構造式において、a．AおよびB の少なくとも一つが上記定義どおりであり、AとBは互いに連結されてもよいし、または他の化合物に連結されてもよく； b．XおよびYは同じかまたは異なり、各々が化学結合または炭素、窒素、硫黄、酸素の一つ以上の原子またはそれらの組合せを示し； c．RおよびR'は同じかまたは異なり、各々がアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリール基またはそれらの置換または複素環式誘導体であり、ここで上記RおよびR'は隣接したn個の単位で異なってもよく、それらが結合する炭素原子に関して選択的立体化学配置を有し； d．Gは隣接したn個の単位で異なってもよい連結基または化学結合であり；そして e． n≧ 1である。好ましくは、(１) nが1であり、かつXとYが化学結合である場合、AとBは異なり、その一つは化学結合、HまたはR以外のものである； (２) nが 1 であり、かつYが化学結合である場合、Gはカルボニル基に結合させるためのNH、OHまたは SH末端基を含み、そしてG-Bはアミノ酸残基またはペプチドではない； (３) nが１であり、かつX、 YおよびGの各々が化学結合である場合、AとBはそれぞれ化学結合、アミノ酸残基またはペプチド以外のものである； (４)nが１である場合、XとAのいずれかがNH基に直接に結合させるためのCO基を含まなければならない。これらの組成物を用いて、多様な化合物、例えばペプチド、ヌクレオチド、炭水化物、薬剤化合物、リポーター化合物、重合性の化合物または支持体を模倣することができる。もう一つの組成物は次式により示される。 (式中、A、B、X、YおよびGは上記定義どおりである。）本発明のもう一つの実施態様において、AおよびBの少なくとも一つは、ヒドロキシル、スルフヒドリルまたはアミン基で官能化された有機または無機の巨大分子表面を示している。好ましい巨大分子表面の例として、セラミックス、例えばシリカとアルミナ、多孔質または非多孔質のビーズ、ポリマー、例えばビーズ形のラテックス、膜、ゲル、巨視的表面、またはそれらの被覆したものかそれらの複合材料かハイブリッドが挙げられる。これらの材料のキラル形の一般的な構造を以下に示す。本発明のもう一つの実施態様において、上記構造式中のAとBの役割を逆にして、Bは上に列挙した基から選択される置換基とし、Aは下記の鏡像異性体形の一つとして示される官能化表面を示すものとする。以下の記載において、Rⁿ（ここで、n = 整数）を用いて、RとR¹の定義からの基を示すこととする。好ましい実施態様において、上記構造式中の基AまたはBはアミンイミド成分である。この成分は、例えば、オキサゾロンを不斉置換ヒドラジンと反応させ、得られたヒドラジドをアルキル化する（例えば、ハロゲン化アルキルまたはエポキシドとの反応）ことにより導入することができる。そのような表面の例を以下に示す。好ましいアミンイミドは、「分子認識剤として有用なアミンイミド系分子のモジュール設計と合成および新しい高分子材料」（"MODULAR DESIGN AND SYNTHESI S OF AMINIMIDE-BASED MOLECULES USEFUL AS MOLECULAR RECOGNITION AGENTS A ND NEW POLYMERIC MATERIALS"）（米国代理人の参照No．5925-005-228）と題するPC T出願に記載されており、当出願は本出願と同日出願されて、その内容は参考としてここに組み入れる。本発明のもう一つの実施態様は下記構造を有するオキサゾロン環に関する。（式中、A、R、R'およびYは上記定義どおりであり、そしてqは0または1である。 Yは化学結合が好ましい［請求項36を参照されたい］。）この環は所望のオキサゾロン誘導体を調製するために有用である。本発明のさらに別の実施態様は、2位置に適当な置換基を有するオキサゾロンがアルキル化試薬として働く能力を開発することである。適当な置換基としてビニル基および（この基はオキサゾロンをMichaelアクセプターとする）、ハロアルキルおよびアルキルスルホネートエステルならびにエポキシド基が挙げられる。例えば、キラル2-ビニルオキサゾロンの二重結合に対するMichael付加後の開環反応によりキラル複合体構造が得られる。この一般的な反応式は、2-ビニルアズラクトン誘導体の場合について示すと、以下のとおりである。（式中、Xは硫黄または窒素原子を示し； Yは硫黄、酸素または窒素原子を示し；そして置換基AとBは上記のように多様な構造を採用でき、それらの物理的または機能的性質において著しく異なるかまたは同じであり、キラルまたはアキラルでもよく、そしてアミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、リガンド擬似物、炭水化物、アミンイミド、または治療薬に見られる構造物、代謝物、染料、写真用活性化学薬品、または所望の立体的、電荷的、水素結合性または疎水性の特性を有するか、または重合可能なビニル基を含有する有機分子から選択されるのが好ましい。）通常は、上記のＭichael反応をトルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アルコール等の適当な溶媒中で化学量論的量の求核AXHおよびオキサゾロンを用いて実施する。Michael付加の生成物は反応用溶媒を減圧で蒸発させて、再結晶またはクロマトグラフィーなどの技術を用いて単離した物質を精製するのが好ましい。多様な支持体、例えば、シリカ、アルミナなどを用いて、順相または逆相条件下で適当な溶媒系の存在下に重力クロマトグラフィーまたは圧力クロマトグラフィーを精製に用いることができる。 Michaelおよびオキサゾロンの開環プロセスの選択性により、ある種の限定が上記のAXHおよびBYH求核試薬の選択に加えられる。具体的には、ROHの形の求核試薬が主に開環反応を介して付加する傾向があり、しばしば酸性触媒（例えば、 BF₃）を必要とする。したがって、Xは酸素であってはならない。同じように、第一アミンは開環によってのみ付加する傾向があるために、XはNHであってはならない。第二アミンは適当な反応条件下では二重結合に容易に付加するが、多くのものは開環を引き起こすこともできる。したがって、AまたはBが水素ではない場合、XまたはYはNであることができる。スルヒドリル基がイオン化している場合（すなわち、反応混合物の塩基度がだいたいpH 9に対応する場合）、RSH形の求核試薬は開環によってのみ付加する。一方、そのような求核試薬は非イオン化（すなわち、中性または酸性）条件下ではMichel反応によってのみ付加する。この Michael付加の間中、開環副反応を避けるために反応混合物中のヒドロキシル種（例えば水分）の存在を限定することが重要である。要約すれば、AXHは第二アミンまたはチオールであることができ、BYHは第一または第二アミンまたはチオールまたはアルコールであることができる。上記のMichael／開環の一連の反応の一つの変法において、Aは前記のものから選択される置換基であり、BXHは有機または無機の巨大分子表面、例えばセラミック、多孔質または非多孔質のビーズ、ビーズ形のラテックスなどのポリマー、膜、ゲルまたはこれらの複合材料またはハイブリッドからなる。巨大分子表面は、開環反応で求核試薬として働くヒドロキシル、スルフヒドリルまたはアミン基により官能化される。この一連の反応は非ポリマーの場合と同様な条件下で実施する。最終生成物の精製は、誘導体化後の支持体および他の表面を精製するために用いられる技術、例えば洗浄や透析等をともなう。この一連の反応の結果は例えば以下に示される構造である。もう一つの変法では、AXHおよびBYHの役割を逆にすることで、BYHは上記から選択される置換基とし、AXHは官能化された表面を示すものとする。もしくは、塩化ベンゾイル誘導体の特定の例について示されるように、適当なアシル化によりオキサゾロン環の２位置に反応性基を導入してもよい。塩化ベンジル基の場合におけるように、Xが、オキサゾロン環の反応性に対して直角である反応性を有する基の一部である場合、BYHを用いる開環付加を実施し、続いて適当なAXH基（例えばアミンANH₂）と反応させると、以下に示される生成物が得られる。上記の一連の反応において、ベンジル求電子試薬が求核BYHに対してオキサゾロン環と競う場合、以下のB1として示される適当な保護基を用いてオキサゾロン中の存在するべンジルアミノ基をブロックしてもよい； BYHの開環付加に続いて、該保護基を標準的な技術を用いて除去し（例えば、保護基がBocである場合、CH₂Cl₂中の希薄TFAを用いることにより除去し）、こうして得られた生成物を適当な求電子試薬、例えばA-CH₂-Brと反応させて、置換基Aを分子中に導入する。４．２．２キラルポリマーを形成するキラルオキサゾロンの連結適当なオキサゾロン構築ブロックを選択し、それらを多様な方法の一つによりそれらブロックを連結（結合）させることにより、多様な長さと複雑性の高分子官能化骨格を作ることが可能で、それら各々が生物学的に重要なリガンドに類似し、さらに効力のある医薬に要求される特徴、例えば、生理学的媒質中における安定性、優れた薬物速度論等の特徴を有している。連結のために選択されるオキサゾロンは官能基を有し、この基はオキサゾロン誘導骨格の一部となる場合、結合相互作用に関する以前の構造的研究により測定された、リガンド／アクセプター結合相互作用に対して特別に寄与するものである。もしくは、加水分解または酵素的分解を受けやすいペプチドまたはタンパク質の配列中に一つ以上のオキサゾロン誘導単位の適正な挿入により、向上した安定性を有するハイブリッド分子を作ることができる。これらの構造は上記の一般複合体構造により示すことができる； AおよびBは、挿入された1以上のオキサゾロン誘導単位に隣接するポリペプチド配列を示す。高分子のオキサゾロン誘導リガンド配列は以下に概説する３つのうちの１つの方法で作ることができる。４．２．２．１求核オキサゾロン開環とそれに続くオキサゾロン形成環化の一連の反応による重合このアプローチによれば、オキサゾロン環はキラルα,α'-二置換アミノ酸のアミノ基による求核攻撃により開環し、こうして得られるアミドはキラリティーを保持しながらオキサゾロンに再環化され、さらに求核開環反応を受けて、以下に示す成長しつつあるキラルポリマーを作る。（式中、Mはアルカリ金属であり；置換基対のR¹とR²、R³とR⁴、およびR⁵とR⁶ の各対は互いに異なり、独立して各々はアルキル、シクロアルキル、またはそれらの置換誘導体、アリール、アラルキルまたはアルカリール、またはそれらの置換されたものおよび複素環式誘導体であり；これらの置換基対を結合させて炭素環または複素環としてもよく；これらの置換基の好ましいものは天然に存在するアミノ酸に見られる側鎖構造に似たものであり; Xは酸素、硫黄または窒素原子を示し；そしてAとBは上記の置換基である。）上記のポリマー合成のどの点においても、(１) オキサゾロンへの開環付加が可能な末端-OH、-SHまたは-NH₂基および (２)キラルα,α'-二置換アミノ酸のアミノ基と反応が可能なもう一つの末端基を有する構造種は以下に示すポリマー骨格中に挿入しうる。このプロセスは、所望により、オキサゾロン環が作られる合成の各ステップで繰り返してもよい。二官能種は合成の各ステップにおいて同じでも異なっていてもよい。オキサゾロン形成についての上記の実験方法およびアシル化試薬としてのオキサゾロンの使用はオキサゾロン誘導連結に有用であると期待される。特定の場合に起こりえる溶解性とカップリングの問題は、ポリペプチドおよびペプチド擬似物の合成分野の当業者により効果的に対処されうる。例えば、二極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、DMF、ジメチルスルホキシド、DMSO、N -メチルピロリジン等）のような特殊な溶媒およびカオトロピック（分子凝集破壊）試薬（例えば尿素）は連結により次第に大きい分子が得られるにしたがって非常に有用となるであろう。４．２．２．２求核基を含有する二官能性オキサゾロンを用いる重合別法として、当業者に知られている標準的な技術により調製されたブロックされた二置換ジペプチドから、ブロックされた末端アミノ基を含有するキラルオキサゾロン誘導体を以下のように調製することができる。（式中、B₁はBoc（t-ブトキシカルボニル）またはFmoc（フルオレニルメトキシカルボニル）などの適当な保護基である。）次に、このオキサゾロンを用いて、 AXHによって一般的に示されるリンカー構造中または官能化固体支持体中のアミン基、ヒドロキシル基またはスルフヒドリル基を上記の反応条件を用いてアシル化することができる。このアシル化後に、アミドの全体的構造（すなわち、アミン保護基は、分子中に存在することのある他の保護基または官能基に関して直交している）に適合性のある標準的なアミン脱保護技術を用いて脱ブロックし、こうして得られたアミノ基を新しい二官能オキサゾロンとの反応に用いて、以下に示すように成長しつつあるキラル高分子構造を作る。上に示す反応において、Yはリンカー（好ましくは官能化アルキル基）であり； Xは適当な構造の窒素、酸素または硫黄原子であり；置換基対のR¹とR²、R³ とR⁴、R^n-1とRⁿは互いに異なり、独立して各々はアルキル、シクロアルキル、またはそれらの官能化誘導体；アリール、アラルキルまたはアルカリール、またはそれらの複素環誘導体を含む官能化されたもの（好ましくは、これらのR置換基は天然に存在するアミノ酸の側鎖に似ているもの）であり；置換基Rは炭素環または複素環の一部でもよく； Aは上記の置換基であり；そしてCはAの一連の構造から選択される置換基であり；そしてB₁はブロック基または保護基である。）上記の重合は、ポリマー延長の１サイクルあたり２個のアミノ酸残基の導入をともなうために偶数の数の残基を含むリガンドを作ることがわかる。奇数の数の残基を含むリガンドを得るために、以下に示されるように、標準的な合成により調製された適当なアミノ酸誘導体を用いる予備的ステップを行なてもよい。４．２．２．３付加的な求電子基を含有する二官能性オキサゾロンを用いる重合このオキサゾロン（アズラクトン）環の２位置の置換基が、４位置のキラリティーを保持しながら進行する付加反応を受けることができる場合、この付加反応に開環アシル化を組み合わせてキラルポリマー配列を作ることができる。これを以下のアルケニルアズラクトンの場合について示す。上記の一連の反応において、Aは上記の形の構造を示し、HNu¹-Z-Nu²Hは、２個の反応性の異なる求核基を含む構造、例えばメチルアミノ-エチルアミン、１-アミノプロパン-３-チオール等を表す；基Nu¹、Nu²、Nu³およびNu⁴は同じである必要はなく、そしてZは上記のようなリンカー構造である。 HNu¹-Z-Nu²Hは、上記のように、異なる反応性の２個の求核基を含有してもよく、またはNu¹およびNu²が同等の反応性を有している場合、求核基の一つは、それが他のものと競合するのを防止するために保護され、そしてアシル化後に選択的に脱保護される。（例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオ等の求核性の基のために）ペプチド合成の分野で常用される保護基がHNu¹-Z-Nu²Hの構造のNu置換基の一つの保護に有用である。（必要であれば、Nu脱保護後に）HNu¹-Z-Nu²Hとのアシル化反応の生成物は、Michael反応で新しいオキサゾロン単位とさらに反応させ、この付加に続いて別の二求核試薬により開環アシル化させる。この一連の合成ステップの繰り返しにより次第に成長するポリマー分子が作られる。これらの方法を実施するための反応条件は関連ポリマーについて既に記載した条件と同じである。上記タイプのオリゴマーは、ポリペプチドに対する構造的類似性のために生化学的にたいへん有用である。オリゴマーの立体的、電荷的または疎水的特性が目的に合致するように置換基Rを選択すると、用途のひろいポリペプチド擬似物が得られる。４．２．３オキサゾロンを用いるぺプチドおよびタンパク質の官能化本発明のさらに別の実施態様において、ぺプチドまたはタンパク質中の選択された位置にキラル残基または配列を導入するために、不斉二置換オキサゾロンの求核開環を用いて向上した加水分解安定性および他の性質を持ったハイブリッド分子を作ることができる。メリーフィールド支持体に結合させた合成トリペプチドのアミノ末端とキラルアズラクトンとの反応を以下に示す。上記のアミノリシスに用いられるオキサゾロンはブロックされたアミノ末端を有してもよく、これはアミノリシス後に脱ブロックされて、アシル化による更なる延長に用いられる。この合成の変法を以下に示す（B₁は上記の適当なブロック基を表す）。所望のオキサゾロン単位を用いて所定のポリペプチドを延長させた後、所望により、ポリペプチド合成を標準的なペプチド合成技術を用いて継続してもよい。以下の構造は、上で調製した９サブユニットを含有し且つ固相合成支持体から切り離された短いポリマーを示している。上記に示すポリアミド構造において、各R基は、アルキル、シクロアルキルまたはそれらの置換誘導体；アリール、アラルキル、アルカリールまたはそれらの置換誘導体（複素環式誘導体を含む）を示し；これらR基は炭素環または複素環を形作ってもよく； R基についての好ましい構造は、天然に存在するアミノ酸の側鎖の構造を模倣したものである。上記の合成は、関連分子または巨大分子について既に記述した同じ方法を用いて実施することができる。もしくは、二置換キラルアズラクトンを利用し、以下の多段階法を用いて、多様な新規の非天然残基をペプチドまたはタンパク質に導入することができる。ａ．カルボキシル末端基がキラルであって二置換されているペプチドの合成（好ましくは固相合成による）：ｂ．固相合成により調製されたペプチドの支持体からの脱離（必要であればN-末端を再ブロックする）およびそれに続く下記に示すようなオキサゾロンを作る環化：ｃ．固相支持体上の所望の第二ペプチド配列の合成：ｄ．上記ステップ(b)および(c)で作られたペプチドの適当な反応条件下でのカップリング、支持体からのペプチドの脱離後に以下に示すような非天然残基を有する新規なペプチドの製造およびその合成中に用いられたすべての保護基の除去：上記の構造において、各R基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリールまたはそれらの置換誘導体または適当な複素環式誘導体； R基は炭素環または複素環を形成してもよく；好ましくはR基は天然に存在するアミノ酸の側鎖の構造に似たものである。関連する場合について既に記載した条件を用いて上記ステップa〜dに示す反応を行なう。支持体上へのまたは溶液中でのペプチドセグメントのカップリングはペプチド合成分野の慣用の技術を用いて実施する。上記合成の変法において、上記ステップ(b)で作られたオキサゾロンペプチドを以下に示すように多様な二官能性求核分子と反応させてアシル化生成物を得ることができる：上記アシル化生成物をペプチドにカップリングさせて新規なキラルハイブリッドを作ることができ、二つのカップリング経路を用いることができる。 (１) Aがアミノ基と縮合可能な基である場合、縮合反応をカップリングに用いる。例えば、Aがカルボキシル基である場合、DCCまたは類似の試薬を用いるペプチドアミンとの縮合により所望の生成物が得られる。よく知られた反応条件と適当な（直交）保護基、例えば、上記したものが有用であると思われる。 (２) Aが適当な求核基（例えばヒドロキシル、アミノ、チオ等）である場合、それを用いて保護アミノ末端を含むペプチドオキサゾロンを開環することができる。下記に示される場合において、上記の一般式の基Y、AおよびZは以下のように定義されている： Y = NCH₃、A= SHおよびZ = CH₂CH₂：上記反応を関連ペプチド合成に関して既に記載した同じ条件で行なう。求核性ヒドロキシル、チオ、アミノおよび他の基を有する非常に広い範囲の分子（例えば炭水化物）を上記のような適当なオキサゾロンとの反応を用いてペプチド系フレーム構造および関連フレーム構造と結合させてもよい。もしくは、環の２位置に結合させた反応性基を有するオキサゾロンを用いて、ペプチド鎖中に残基を結合または挿入させてもよい。これは、２-アルケニルアズラクトンの場合について以下に示すように、二つの方法のいずれかにより達成できる。 (１) 一般構造AXHの求核試薬を用いるＭichael付加により前もって誘導体化したアズラクトンに対するペプチドアミンによる求核攻撃： (２) ぺプチド求核試薬（例えばスルフヒドリル基）の２-ビニルオキサゾロンの二重結合へのMichael付加、それに続くもう一つのペプチド求核試薬（例えばアミン）によるオキサゾロン環への求核攻撃およびそれに続くさらに別の修飾；この一連の反応により以下に示す多様な構造のポリマー分子が作られる。４．２．４特定の分子を認識できるオキサゾロン誘導巨大分子構造物の作成本発明の実施態様において、オキサゾロン分子構築ブロックを利用して、特定の分子を認識することのできる新規な巨大分子構造物（「インテリジェント巨大分子」）を作ることができる。これらの「インテリジェント巨大分子」は以下の一般式により示すことができる： P-C-L-R 式中、 Rは分子認識が可能な構造であり； Lはリンカーであり； Pは支持プラットフォームとして機能する巨大分子構造であり； CはPを取り囲む被膜として機能する高分子構造である。構造Rは生物学的リガンド-アクセプターの天然リガンドまたはその擬似物（例えば上記に記載のもの）であってよい。リンカーLは化学結合または既に列挙したリンカー構造の１つ、またはサブユニット（例えば、アミノ酸、アミンイミドモノマー、オキサゾロン誘導の原子鎖等）の配列であってよい。高分子被膜Cは、共有結合または「収縮ラッピング」（すなわち、表面を当業者によく知られている被膜重合に供した場合に生じる結合）のいずれかにより支持プラットホームに結合させることができる。この被膜要素は、１) 10〜 50Å の厚みの薄い架橋ポリマーフィルム、２) 調節された微孔度と多様な厚みを有する架橋ポリマー層、または３) 調節された微孔質ゲルであってよい。支持プラットフォームが下記に記載されるように微孔質粒子または膜である場合、調節された微孔質ゲルが支持プラットフォームの多孔性構造を完全に満たすように操作してもよい。この高分子被膜は、多様な反応パラメーター、例えば被膜の架橋度、重合開始剤、溶媒、反応剤の濃度および他の反応条件（例えば温度、撹拌等）を当業者によく知られている方法で注意して調節することによる制御された方法で作ることができる。支持プラットフォームPは、100Åから1000 μまでの直径（dp）を有する薄膜材料、ラテックス粒子（dp 0.l〜0.2 μ）、微孔質ビーズ（dp 1〜1000 μ）、多孔質膜、ゲル、繊維または連続的な巨視的表面であってよい。これらは市販されている高分子材料、例えばシリカ、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリスルホン、アガロース、セルロース等であってよい。上記の多サブユニット認識剤は、標的化治療法、薬物送達システム、アジュバント、診断、キラル選択剤、分離システムおよび個別に適合させた触媒の開発に非常に有用であると期待される。本明細書において、「表面」、「支持体」または「構造物」という用語は、P 、上記のようにCに結合させたP、またはCとLに結合させたPのいずれかを意味する。４．２．４．１キラルなアルケニルアズラクトンモノマーと重合生成物アルケニルアズラクトンに対して用いると、上記のアズラクトン開環付加反応は非常に広範囲のキラルビニルモノマーを直接に作るために用いることができる。これらは重合または共重合させてキラルオリゴマーまたはポリマーを作ることができ、これをさらに架橋してキラルなビーズ、膜、ゲル、被膜またはこれらの複合材料を作ることができる。キラル架橋性ポリマーを作るために用いることのできる他の有用なモノマーは、適当なアミノアルケンまたは他の不飽和求核試薬によるキラル２-ビニルオキサゾロンの求核開環により作ることができる。ビニル重合およびポリマー架橋技術はよく知られており（例えば、米国特許第 4,981,933号を参照されたい）、上記の好適な方法に適用することができる。４．２．５オキサゾロンモジュールから誘導されたペプチド擬似物の組合せライブラリー上記のオキサゾロンの合成変換は、Merrifieldおよびその他の者により記載されているように、固相ペプチド合成に類似した方法で固体支持体上に容易に担持させることができる（例えば、Barany, G., Merrifield, R. B., Solid Phase P eptide Synthesis, in The Peptides Vol. 2, Gross E., Meienhofer, J. eds., p. 1-284, Acad. Press, New York 1980; Stewart, J. M. Yang,J. D., Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, Illinoi s 1984; Atherton, E., Sheppard, R. C., Solid Phase Peptide Synthesis, D. Rickwood & B.D. Hames eds., IRL Press ed. Oxford U. Press, 1989を参照されたい）。オキサゾロン誘導構造のアセンブリーはモジュラー（modular）（すなわち、分子サブユニットの連続組合せの結果）であるために、オキサゾロン誘導のオリゴマー構造物の巨大な組合せライブラリーを適当な固相化学合成技術、例えば、Lam (K.S. Lam, et al. Nature 354, 82 (1991)) およびZuckermann (R. N. Zuckermann, et al. Proc. Natl. Acad. Ser. USA, 89 4505 (1992); J. M. Kerr, et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 2529 (1993)) に記載されているような技術により容易に調製することができる。興味ある生物学的活性（例えば受容体への結合または酵素との相互作用）に基づくこれらライブラリーの化合物のスクリーニングは、よく知られている多様なアプローチを用いて実施することができる。「固相」ライブラリー（すなわち、リガンド候補物がそれらの合成に用いられた固相粒子に結合したままであるライブラリー）の場合は、Lamのビーズ染色技術を用いることができる。この技術はリガンド候補物のアクセプター（例えば興味ある酵素または細胞受容体）を酵素（例えばアルカリホスファターゼ）で標識し、該酵素の活性により発色を生じさせることにより、活性のあるリガンド候補物を含有するライブラリー支持体粒子は染色するが、不活性のリガンド候補物を含有する支持体粒子は無色のままになる。染色された支持体粒子をライブラリーから物理的に（例えば、マイクロマニュプレーターに結合させた小さいピンセットを用いて顕微鏡下に）取り出し、この複合物からリガンドアクセプターを例えば８ M塩酸グアニジンにより洗浄することにより分離して、該ライブラリー中の生物活性リガンドを構造的に同定する。「溶液相」ライブラリーの場合は、上記のZuckermannにより記載された親和性選択技術を用いてもよい。組合せライブラリーの特に好ましいタイプは、コード化された組合せライブラリーであり、これは、ライブラリーのリガンド候補物の合成と平行して、（例えば慣用の分析方法を用いる配列決定により）容易に判読できる独自の化学コード（すなわちオリゴヌクレオチドまたはペプチド）の合成をともなう。このコードの構造はリガンドの構造を十分に説明するもので、慣用の分析方法を用いては分析が困難か不可能である構造を有する生物活性リガンドを構造的に特性付けるために用いられる。組合せライブラリーの作成のコードスキーム（coding schemes ）は最近記載された（例えば、S. Brenner and R. A. Lerner, Proc. Natl. Aca d. Sci. USA 89, 5381 (1992); J. M. Kerr, et al. J. Am. Chem. Soc. 115, 2 529 (1993)を参照されたい）。これらの方法または他の関連スキームは、オキサゾロン誘導オリゴマーおよび他の複合構造物のコードされた組合せライブラリーの作成に使用することが意図されるものである。例えば、薬物発見に関連した化合物のスクリーニング可能なライブラリーを作るにあたっての組合せ化学の力は、上記した出版物等のいくつかに記載されている。例えば、Lamらにより概説された「スプリット固相合成」アプローチを用いて、５量体中の５サブユニットの各々がオキサゾロンの一つから誘導される５量体構造中に20のオキサゾロンをランダムに導入することにより、20⁵=3,200,000 ペプチド擬似リガンド候補物のライブラリーが作られ、各リガンド候補物が１つ以上の固相合成支持体粒子に結合され、そのような各粒子は単一のリガンド候補物タイプを含有している。このライブラリーはちょうど２〜３日で作られ、生物活性についてスクリーニングできる。そのようなことが、新しい分子候補物を作るためにオキサゾロンモジュールを用いる結合化学の力である。以下のものはオキサゾロン由来の化合物のランダム組合せライブラリーを作るために意図される多くの方法の一つである； 27の三量体構造を作るために、スクシノイルリンカーを介して支持体に結合させたアミノ酸グリシンとメチル-エチル-グリシンとイソプロピルメチルグリシンから誘導された３つのオキサゾロンのランダムな導入を例として示す。 (１) 適当な固相合成支持体、例えばメリーフィールドのクロロメチル樹脂を三つの等しい部分に分離する。 (２) アシル化t-ブチルエステル誘導体への変換後、各部分を上記グリシンのそれぞれにカップリングする：上記の変換を実施する条件はよく知られており、上記に挙げた文献に記載のようにペプチド合成で常用的に用いられている。 (３) 各アミノアシル樹脂部分をトリフルオロ酢酸 (TFA) 等の酸溶液、または好ましくはTFAとCH₂Cl₂の１：１混合物で処理して、t-Buブロック基を除去する。こうして得られたアシルアミノ酸樹脂を上記のようにクロロ蟻酸エチルで処理してオキサゾロン樹脂を作る。 (４) ３つのオキサゾロン樹脂部分を十分に混合し、得られた混合物を３つの等しい部分に分ける。 (５) それぞれの樹脂部分を、既に記載の条件を用いて、t-ブチルエステルとして保護した異なるグリシンにカップリングさせる; アミド生成物をそれぞれの樹脂部分について既に記載したように脱保護し、クロロ蟻酸エチルとの反応を用いてオキサゾロンに環化する。 (６) こうして得られた樹脂部分を十分に混合し、次に３つの等しい部分に再び分ける。 (７) t-ブチルエステルとして保護されたカルボニルを含有する異なるグリシンに各樹脂部分をカップリングさせ、そしてその生成物を上記のようにTFAを用いて脱保護する；これらの樹脂部分を混合して、27タイプ（各タイプがスクシノイルリンカーを介して支持体に結合された単一のオキサゾロン誘導トリペプチド類似物を含有する）の樹脂ビーズを含有するライブラリーを作る；このリンカーを酸分解を用いて切断して、N-末端がスクシノイル化されているペプチドの「溶液相」ライブラリーを作る。この一般的なスキームの多くの改良法（例えば、ベンズヒドリル支持体を用い、C-N結合を介してリガンド候補物を直接に結合させる等）が考えられ、こうして酸分解により支持体からリガンド候補物を直接に分離してさらに調べることができる（「１ヘッド、１ペプチド類似物の合成」）。４．２．６．１オキサゾロン誘導グリコペプチド擬似物の設計と合成オキサゾロン誘導構造を取り入れた非常に多様な糖および多糖の構造モチーフとして以下のものが意図されるが、これらに限定されるものではない。 (１) 上記の設計および合成技術を用いる糖および多糖の受容体と結合可能な天然ペプチドリガンドを模倣するオキサゾロン誘導構造物。 (２) モノ、オリゴまたは高分子の糖を互いに結合させるか、またはリガンドアクセプターを認識できる他の構造に結合させるオキサゾロン誘導構造物。上記糖の合成に多くの化学的方法を利用することができる。炭水化物化学の技術は、オキサゾロンと関連種との選択的な反応を可能とする、選択的にブロックされた官能基を有する多様な大きさの多くの糖を記載している（Comprehensive Organic Chemistry, Sir Derek Barton, Chairman of Editorial Board, Vol. 5 ,E. Haslam, Ed., pp. 687-815; A. Streitwieser, C. H. Heathcock, E. Kosow er, Introduction to Organic Chemistry, 4th Edition, MacMillan Publ. Co., New York, pp. 903-949を参照されたい）。例えば、以下に示すBriglの無水物をよく知られた実験条件を用いてアンヒンダードアルコールで処理してβ-グルコシドを作ることができる。得られた糖は２位置以外のすべての位置でブロックされており、これを用いて上記の反応条件（例えば適当な不活性有機溶媒（例えばEtOAc、ジオキサン等）中でBF₃などのルイス酸触媒の存在下または非存在下）により適当なオキサゾロンを開環させることができる。同様にD-グルコースとベンズアルデヒドとの反応から得られる糖は、酸の存在下でアルコールとの逐次反応および炭水化物化学の分野でよく知られている技術を用いるトリチル化により、１と６の位置で容易にブロックすることができる。こうして得られた糖は、３位置がブロックされていなく、上記のように、所望のオキサゾロン構造を誘導体化すべく選択的に用いることができる。反応性アミノ置換基を有する糖、すなわちアミノ糖または多アミノ糖を用いて適当なオキサゾロンを開環することもできる。例えば、ムラミン酸との反応は以下のように進行すると予想される。構造的に興味のあるアンベサイド (ambecide) パロモマイシン(paromomycin) を１〜５当量の特定のオキサゾロンで以下に示す同じ処理をすることにより、分枝鎖四糖骨格がオキサゾロン誘導ペプチド擬似構造物を幾何学的に定まった方法で保持している一連の新規な構造物が得られると予想される。 (３) グリコシド結合の代用としてのオキサゾロン誘導構造物の利用糖中の１つのヒドロキシルを除くすべてのヒドロキシルの選択的なブロックにより、ヒドロキシルのカルボニル誘導体への選択的酸化が可能となり、次にこれをメチレンオキサゾロンとのアルドールタイプの縮合反応に用いてアルケンオキサゾロンを作ることができる。次にこれを糖のアノマーヒドロキシルにより開環させて、脱保護後に新規な糖を得ることができる。オリゴヌクオチド４．２．７．オキサゾロン誘導オリゴヌクレオチド擬似物の設計と合成ヌクレオチドとオリゴヌクレオチド合成の技術は、適当にブロックされ活性化された著しく広範囲にわたるフラノースおよび他の中間体を提供し、これらはオキサゾロン誘導擬似物の構築に非常に有用であることが期待されている (Compre hensive Organic Chemistry, Sir Derek Barton, Chairman of Editorial Board,Vol. 5, E. Hasl am, Editor, pp. 23-176) 。オキサゾン誘導構造を取り込んでいる非常に広範囲にわたるヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド構造モチーフは以下のものを意図するものであるが、これらに限定されるものではない。 (１) 天然のオリゴヌクレオチドに見られるリン酸ジエステル基の代りにペプチド性オキサゾロン誘導リンカーを有するオリゴヌクレオチドの合成の場合、以下のものが有用と思われる多くのアプローチの一つである。 (２) オキサゾロン誘導基が複合オリゴヌクレオチド誘導単位を結合させるために用いられている構造物の合成の場合、以下のようなアプローチが有用であると思われる。５．実施例：オキシフェナシンの鏡像異性体純度の特性付けこの実施例は、純粋なキラル異性体アズラクトンである(S)-(-)-４-ジフルオロメチル-４-ベンジル-２-ビニル-５-オキサゾロン(１) と(R)-及び(S)-p-ヒドロキシフェニルグリシンのメチルエステルのラセミ混合物との開環反応を利用して、以下に示されるジアステレオマー複合物の (２) と (３) を形成することを示す。順相のシリカを用いる標準的なHPLC法により、これらのジアステレオマーを分離して、エステルを作るための出発材料のp-ヒドロキシフェニルグリシンの鏡像異性体組成を定量的に検定できる。 p-ヒドロキシフェニルグリシン（オキシフェナシン）の(S)-異性体は、（虚血性心疾患で生じるように）炭水化物の酸化を促進するプロセスが高脂肪酸の利用レベルにより抑制される場合、このプロセスの効果的な治療剤であり、ペニシリン、アモキシシリンおよび他のいくつかの半合成抗生物質（例えばセファロスポリン等）の製造のために重要なキラル中間体でもある。オキシフェナシンはラセミ化を受けやいために、この実施例に記載のキラル純度のアッセイは有用な開発と品質管理手段を表すものである。６．実施例： p-ヒドロキシフェニルグリシンのラセミp-ヒドロキシフェニルグリシンエステル化の分割メタノール中で特性付けられる４-ヒドロキシフェニルグリシン鏡像異性体の0 .4 gの立体異性混合物の５ mlの撹拌溶液に0.3 g(0.2 ml) 塩化チオニルを滴下し、氷冷しながら混合物の温度を10〜20℃に維持した。反応を室温で１時間進行させた。次に、ロータリーエバポレーターを用い、アスピレーターで減圧（10トル）にしてメタノールを室温で除去して固体を得た。この固体を10mlの脱イオン水に溶解して、0.88Ｍ水酸化アンモニウムを用いてpHを9.2に合わせた。次にこの溶液を１時間10℃で撹拌して、析出した固体エステル混合物を濾別し、脱イオン水で洗浄し、そして45℃で減圧下に乾燥して0.41 gの生成物が得られた（94 ％）。開環付加既に概説したように調製した0.181 g (0.001モル)のエステル化４-ヒドロキシフェニルグリシンを過酸化物を含まない10 mlの無水ジオキサンに溶解した。この混合液に0.251 g（0.001モル）の(S)-４-ジフルオロメチル-４-ベンジル-２-ビニル-５-オキサゾロンを加えて得られた溶液を還流させながら２時間加熱した。ジオキサンをロータリーエバポレーターを用いて蒸発させて除去して、0.43 g（100%）の淡黄色の固体アミド残留物を単離した。HPLC分析ジアステレオマーアミドの溶液を７ mg/mlの濃度として塩化メチレン中に調製した。この溶液を254 nmに設定された検出器を備えたDuPontモデル830 液体クロマトグラフに20 μlループバルブ注入システムを用いて注入した。５μ のSpherisorb S５Wシリカゲルを充填した25 cm × 0.4 cmステンレス鋼HPLCカラムによるクロマトグラフィーで98/1/1のシクロヘキサン／ n-ブタノール／イソプロパノール移動相を0.9 ml/分の流速で用いて試料を分離した。次に、２種類の純粋な鏡像異性体を異なる比率で含有する一連の合成混合物を用いて作成した検量線を用いてその鏡像異性体アミド複合物を定量した。前記の純粋なL-異性体はSchweizerhall社から購入した。前記の純粋なD-異性体はMTM Research Chemic als/Lancaster Synthesis社から市販されているD,L-ラセミ体をClark、Phillips およびSteerの方法（J. Chem. Soc., Perkins Trans. I at 475 [1976]）により調製した。(S)-４-ジフルオロメチル，４-ベンジル-２-ビニル-５-オキサゾロン 5.43 g（0.05モル）のクロロ蟻酸エチルを13.46 g（0.05モル) のN-アクリロイル-(S)-２-ジフルオロメチルフェニルアラニンに75 mlの無水アセトン中で撹拌しながら室温にて添加した。7.0 ml (0.05モル) のトリエチルアミンを10分間滴下し、ガスの発生が止まるまで混合物を室温で撹拌した（1.5時間）。塩酸トリエチルアミンを濾過で除去して、得られたケーキを25 mlのアセトン中でスラリーとし、再濾過した。濾液を一緒にしてロータリーエバポレーターを用いて50 mlまで濃縮し、再濾過し、-30℃まで冷却し、そして結晶生成物を濾過により集めて減圧で乾燥して、10.05 g（80 %）の(S)-４-ジフルオロメチル-４-ベンジル -２-ビニルアズラクトンを得た。NMR (CDCL₃) ； CH₂=CH-化学シフト、６ ppm 領域のスプリットパターンおよび積分比は構造上の特徴を示した。1820 cm^-1のF TIR（粉砕）の強いアズラクトンのCOバンド。N-アクリロイル-(S)-２-ジフルオロメチルフェニルアラニン KolbeとBarthにより記載された方法 (Liebigs Ann. Chem. 1668(1983)) を用いて調製した21.5 g（0.1モル）の(S)-２-ジフルオロメチルフェニルアラニンを 100 mlの水中の8.0 g（0.2モル）の水酸化ナトリウム溶液に撹拌しながら添加して、完全な可溶化が達成されるまでこの温度で撹拌した。次に、9.05 g（0.1モル）の塩化アクリロイルを撹拌しながら滴下して、外側から冷却しながら温度を 10〜15℃に保った。添加が終わった後、撹拌を30分間続けた。この溶液に10.3 m l（0.125モル）の濃塩酸を10分間で添加して、その温度を15℃に保った。添加が終わった後、反応混合物をさらに30分間撹拌し、そして0℃に冷却し、固体生成物を濾過により集めて、氷水を用いて十分に洗浄し、ゴム製せき板を用いて固く圧縮した。こうして得られた湿潤ケーキをエタノール／水から再結晶化して、18.8 g（70 %）のN-アクリロイル-(S)-２-ジフルオロメチルフェニルアラニンが得られた。NMR （CDCl₃）：化学シフト、CH₂=CH-スプリットパターンおよび積分比は構造上の特徴を示した。７．実施例：アミノプロピルシリカによるキラルクロマトグラフィー固定相開環形成複合物の調製撹拌機、加熱浴、還流冷却器およびDean-Starkトラップを備えた三首フラスコ中で5.0 gのアミノプロピル官能化シリカを100mlのベンゼン中でスラリーとした。混合液を還流温度に加熱して、水を共沸により除去した。3.69 g（0.01モル）の(S)-４-エチル，４-ベンジル-２-(３',５'-ジニトロフェニル)-５-オキサゾロンを添加して、その混合物を還流下に３時間加熱した。次に混合物を冷却し、シリカをブフナーフィルターを用いて集め、そして50 mlのベンゼンで洗浄した。その湿潤ケーキを100 mlのメタノール中でのスラリー化および濾過を合計４回繰り返した。こうして得られた生成物を30"で60℃に設定した真空乾燥器で乾燥して、4.87gの官能化シリカを得た。メタノールを用いて25 cm × 0.46 cmステンレス鋼HPLCカラムにこの結合相を充填し、続いて標準的な条件を用いて一連のマンデル酸誘導体の分離に用いた。(S)-４-エチル，４-ベンジル-２-(３’,５’-ジニトロフェニル)-５-オキサゾロン 1.09 g（0.01モル）のクロロ蟻酸エチルを3.87 g（0.01モル）のN-３,５-ジニトロベンゾイル-(S)-２-エチルフェニルアラニンに75 mlの無水アセトン中で撹拌しながら室温にて添加した。1.4ml（0.01モル）のトリエチルアミンを10分間滴下し、ガスの発生が止まるまで混合物を室温で撹拌した（1.5時間）。塩酸トリエチルアミンを濾過で除去して、そのケーキを25 mlのアセトン中でスラリーとし、再濾過した。濾液を一緒にしてロータリーエバポレーターを用いて50 ml まで濃縮し、再濾過し、-30℃まで冷却し、そして結晶生成物を濾過により集めて減圧下に乾燥し、2.88 g（78 %）の(S)-４-エチル-４-ベンジル-２-(３',５'- ジニトロフェニル)アズラクトンを得た。NMR（CDCl₃）；振動数（frequencies ）と積分比は構造上の特徴を示した。FTIR：約1820 cm^-1の強いアズラクトンのバンド。N-３,５-ジニトロベンゾイル-(S)-２-エチルフェニルアラニン Zydowsky, de LaraおよびSpantonにより記載された方法（55J. Org. Chem. 54 37（1990））を用いて(S)-フェニルアラニンとヨウ化エチルから調製された19.3 g（0.1モル）の(S)-２-エチルフェニルアラニンを撹拌しながら８ g（0.2モル）の水酸化ナトリウムに100 mlの水中で添加し、そして約10℃まで冷却した。次にその混合物を完全な可溶化が達成されるまでこの温度で撹拌した。次に、23.1 g（0.1モル）の塩化３,５-ジニトロベンゾイルを撹拌しながら滴下し、外側から冷却しながら温度を10〜15℃に保った。この添加が終わった後、撹拌を30分間続けた。この溶液に10.3 ml（1.25モル）の濃塩酸を10分間添加して、その温度を再び15℃に保った。この添加の間に白色固体が形成した。この添加が終わった後、反応混合物をさらに30分間撹拌し、そして0℃に冷却し、白色固体を濾過により集めて、氷水で十分に洗浄し、ゴム製せき板を用いて固く圧縮した。こうして得られた湿潤ケーキをエタノール／水から再結晶化させて、30"で60℃に設定した真空乾燥器で乾燥して、27.lg（70 %）のN-３,５-ジニトロベンゾイル-(S)-２- エチルフェニルアラニンが得られた。アミノプロピル官能化シリカの調製テフロン製櫂形撹拌器、温度計、およびclaisenアダプターを用いてDean-Star kトラップを接続させた縦型冷却器を備えた１リットルの三首丸底のフラスコ中で200 gの015M Spherosil（IBF社）を500 mlのトルエンに添加した。そのスラリーを撹拌し、140℃の浴温度に加熱して、水を蒸留による共沸により除去し、これをDean-Starkトラップに集めた。トルエン体積の損失を測定して、これを無水トルエンの添加により増加させて補った。125.0gの3-アミノプロピルトリメトキシシランを漏斗を通して注意しながら添加し、浴温度を140℃に保ちながら混合物を３時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を約40℃まで冷却して得られた官能化シリカをブフナーフィルター上に集めた。次にそのシリカを50 mlのベンゼンで二回洗浄し、吸引しながら乾燥させ、250mlのトルエン中でのスラリー化、濾過、250 mlのメタノール中でのスラリーおよび濾過を合計３回繰り返した。メタノールで湿っているこの得られたケーキを30"で60℃に設定した真空乾燥器で乾燥して196.4 gのアミノプロピルシリカが得られた。８．実施例：キラルクロマトグラフィー固定相を作るためのアミノメルカプト官能化シリカと(S)-４-エチル-４-ベンジル-２-アクリロイル-５-オキサゾロンとのMichael付加生成物を用いる(S)-１-(１-ナフチル)エチルアミンの開環複合化 (S)-(１)-(１-ナフチル)エチルアミンを用いる複合物の形成撹拌機、加熱浴、還流冷却器およびDean-Starkトラップを備えた三首フラスコ中で10.0 gの(S)-４-エチル-４-ベンジル-２-(エチルチオプロピルシリカ)-５- オキサゾロンを100 mlのベンゼン中でスラリーとした。混合物を還流温度に加熱して、水を共沸により除去した。3.42 g（0.02モル）の(S)-(-)-(１-ナフチル)エチルアミンを添加して、その混合物を還流下に６時間加熱した。次に混合物を冷却し、そのシリカをブフナーフィルター上に集めて100 mlのベンゼンで洗浄した。その湿潤ケーキを 100 mlのメタノール中でのスラリー化および濾過を合計４回繰り返した。生成物を30"で60℃に設定した真空乾燥器で乾燥して、9.72 gの官能化シリカを得た。メタノールを用いて25 cm × 0.46 cmステンレス鋼HPLCカラムにこの結合相を充填し、続いてRegis Chemical, Morton Grove, I11. 60053により頒布されているクロマトグラフィーカタログに記載の標準的な条件を用いて一連のπ-アクセプターアミン誘導体（例えば、ラセミ２-アミノ-１-ブタノールの３,５-ジニトロベンゾイル誘導体＋アルファメチルベンジアミン（alpha methyl benzye amine ））を分離するために用いた。メルカプトプロピルシリカによるMichael付テフロン製櫂形撹拌器、温度計、およびclaisenアダプターを用いてDean-Star kトラップを接続させた縦型冷却器を備えた500mlの三首丸底のフラスコ中で20 g のメルカプトプロピルシリカを200 mlのベンゼンに添加した。そのスラリーを撹拌し、そして140℃の浴温度に加熱して、水を蒸留による共沸で除去してDean-St arkトラップに集めた。トルエン体積の損失を測定して、無水トルエンを添加して補った。6.88 g（0.03モル）の(S)-４-エチル，４-ベンジル-２-ビニル-５-オキサゾロンを添加し、その混合物を撹拌して16時間還流させた。次に反応混合物を約40℃に却した。こうして得られた官能化シリカをブフナーフィルター上で集め、50 mlのベンゼンで洗浄し、吸引しながら乾燥させ、100 mlのメタノール中でのスラリー化および濾過を合計４回繰り返した。メタノールで湿っている得られたケーキを30"で60℃に設定した真空乾燥器で乾燥し、19.45 gのオキサゾロン官能化シリカが得られた。(S)-４-エチル-４'-ベンジル-２-アクリロイル-５-オキサゾロン 10.9 g（0.1モル）のクロロ蟻酸エチルを24.7 g（0.1モル）のN-アクリロイル -(S)-２-エチルフェニルアラニンに250 mlの無水アセトン中で撹拌しながら室温にて添加した。14 ml（0.1モル）のトリエチルアミンを10分間滴下し、ガスの発生が止まるまで混合物を室温で撹拌した（1.5時間）。塩酸トリエチルアミンを濾過で除去して、そのケーキを50 mlのアセトン中でスラリーとし、再濾過した。濾液を一緒にしてロータリーエバポレーターを用いて150 mlまで濃縮し、再濾過し、-30℃まで冷却し、そして結晶生成物を濾過により集めて減圧で乾燥して、19.5 g（85 %）の(S)-４-エチル-４-ベンジル-２-ビニル-５-アズラクトンを得た。NMR（CDCl₃）：化学シフト、６ ppm領域のCH₂=CH-スプリットパターンおよび積分値比は構造上の特徴を示した。FTIR+（粉砕）： 1820 cm^-1領域の強いアズラクトンのCOバンド。メルカプトプロピル官能化シリカの調製テフロン製櫂形撹拌器、温度計、およびclaisenアダプターを用いてDean-Star kトラップを接続させた縦型冷却器を備えた１リットルの三首丸底のフラスコ中で、200 gの10μ（80 A）のＥｘsil silica（Exnere社）を500 mlのトルエンに添加した。そのスラリーを撹拌し、140℃の浴温度に加熱して、水を蒸留による共沸により除去してDean-Starkトラップに集めた。トルエン体積の損失を測定して、無水トルエンを添加して補った。110.0 gの３-メルカプトプロピルトリメトキシシランを漏斗を通して注意しながら添加し、浴温度を140℃に保ちながら混合物を３時間撹拌しながら還流した。次に、反応混合物を約40℃に冷却した。こうして得られた官能化シリカをブフナーフィルター上に集め、50 mlのトルエンで二回洗浄し、吸引しながら乾燥させ、250 mlのトルエン中でのスラリー化、濾過、250 mlのメタノール中でのスラリー化および濾過を合計３回繰り返した。メタノールで湿っているこの得られたケーキを30”で60℃に設定した真空乾燥器で乾燥して、196.4 gのメルカプトプロピルシリカが得られた。付加（および連続的開環）反応を受けることができる他の基を２の位置で含んでいる多様なアズラクトン誘導体を用いて、キラルアズラクトン複合物を同様に作ることができる。これらの基の例として、ヒドロキシアルキル、ハロゲン化アルキルおよびオキシラン基が挙げられる。９．実施例：知られているヒトエラスターゼ阻害剤の擬似物の合成この実施例は、公知のN-トリフルオロアセチルジペプチドのアナリド阻害剤の構造に基づくヒトエラスターゼの競合阻害剤の合成を教示している。例えば、10 7 Eur. J. Biochem. 423 (1980)；162 J. Mol. Biol． 645 (1982)およびそこで引用された文献を参照されたい。 N-トリフルオロアセチル-(S)-２-メチルロイシル-(S)-２-エチルフェニルアラニル-p-イソプロピルアナリド 0.135 g（0.001モル）の４-イソプロピルアナリンをアセトニトリル等の最小量の適当な溶媒に溶解し、この溶液を撹拌し冷却しながら、ここに最小量の同じ溶媒に溶解させた0.384 g（0.001モル）の２-（N-トリフルオロアセチル-(S)-２ -メチルロイシル）-(S)-４-メチル-４-ベンジル-５-オキサゾロンを徐々に添加した。添加後に、反応混合物を室温まで戻し、室温で36時間で撹拌した。次に溶媒を減圧下に除去して、ヒトエラスターゼの競合阻害剤として有用な固体のN-トリフルオロアセチル-(S)-２-メチル-ロイシル-(S)-２-エチルフェニルアラニルアナリドが実質的に定量的な収量で得られた。２-（N-トリフルオロアセチル-(S)-２-メチルロイシル）-(S)-４-メチル-４-ベンジル-５-オキサゾロン撹拌器、加熱浴、claisenヘッド、下方冷却器、温度計および滴下漏斗を備えた三首の丸底フラスコ中で、4.lg（0.01モル）のN-トリフルオロアセチル-(S)- ２-メチルロイシル-(S)-２-メチルフェニルアラニンのリチウム塩を無水ベンゼンなどの適当な溶媒50 ml中でスラリーとした。この系を65℃に加熱し、10 mlの無水ベンゼンに溶解させた1.09 g（0.01モル）のクロロ蟻酸エチルを10分間添加した。この添加にはガスの激しい発生とベンゼン／エタノール共沸混合物の蒸留がともなった。この添加が終わった後に、加熱を30分間続けた。次に加熱浴を除去して、スラリーをさらに15分間撹拌した。析出した塩化リチウムを濾過により注意して除去し、そのケーキをベンゼンを用いて破砕し、再濾過した。一緒にした濾液を40℃のポット温度を用いて除去して、3.50 g（90 %）の粗製オキサゾロンが得られた。この生成物を-30℃のアセトンでの再結晶により精製した。FTIR（粉砕）： 1820 cm^-1領域の強いアズラクトンのCO バンド。N-トリフルオロアセチル-(S)-２-メチルロイシル-(S)-２-メチルフェニルアラニン 2.23 g（0.01モル）の２-トリフルオロアセチル-(S)-４-メチル-４-イソブチル-５-オキサゾロンを撹拌下にアセトニトリル等の最小量の適当な溶媒に溶解し、最小量の同じ溶媒中の1.85 g（0.01モル）の(S)-２-メチルフェニルアラニンのリチウム塩を徐々にそして冷却しながら添加した。この塩は(S)-２-メチルフェニルアラニン（(S)-フェニルアラニンおよびヨウ化メチルからZydoskiet al., 55 J. Org. Chem. 5437 (1990)の方法を用いて得られたもの）をエタノール等の適当な溶媒中で１当量のLi0Hで処理した後にその溶媒を減圧下に除去して得られる。前記リチウム塩の添加後に、反応混合物を温めて室温とし、室温で36時間撹拌した。次に溶媒を減圧下に除去して、固体のN-トリフルオロアセチル-(S)-２- メチルロイシル-(S)-２-メチルフェニルアラニンのリチウム塩を実質的に定量的な収量で得た。２-トリフルオロアセチル-(S)-４-メチル-４-イソプロピル-５-オキサゾロン 12.05 g（0.05モル）のN-トリフルオロアセチル-(S)-２-メチル-ロイシンを室温にて100 mlの無水アセトン中で撹拌し、5.43g（0.05モル）のクロロ蟻酸エチルを加えた。7.0 ml （0.05モル）のトリエチルアミンを10分間滴下し、ガスの発生が止まるまでこの混合物を室温で撹拌した（1.5時間）。塩酸トリエチルアミンを濾過により除去し、得られたケーキを25 mlのアセトン中でスラリーとし、そして再濾過した。濾液を一緒にしてロータリーエバポレーターを用いて75 mlに濃縮し、再濾過し、-30℃まで冷却し、そして結晶生成物を濾過により集めて減圧下に乾燥して、10.6 g（88 % ）の(S)-４-メチル-４-イソブチル-２-トリフルオロアセチル-５-オキサゾロンが得られた。FTIR（粉砕）： 1820cm^-1領域の強いアズラクトンのCOバンド。N-トリフルオロアセチル-(S)-２-メチル-ロイシン KolbとBarthの方法（Liebig's Ann. Chem. 1668 (1983)）を用いてD,L-ロイシンメチルエステル塩酸塩から調製された14.5 g（0.1モル）の(S)-２-メチル-ロイシンを、20 mlの水に溶解させた８g（0.2モル）の水酸化ナトリウムに撹拌しながら添加して、10℃に冷却し、この混合物を完全な可溶化が達成されるまでこの温度で撹拌した。次に、13.25 g（0.1モル）の塩化トリフルオロアセチルを撹拌しながら滴下して、外側から冷却しながら温度を10℃に保った。添加が終わった後、撹拌を30分間続けた。 15℃に温度を再び保ちながら、この溶液に10.3 ml （0.125モル）の濃塩酸を10 分間で添加した。この添加の間に白色の固体が形成された。添加が終わった後、反応混合物をさらに30分間撹拌して、そして０℃に冷却した。白色固体を濾過により集めて、氷水で十分に洗浄し、そしてゴム製せき板を用いて固く圧縮した。こうして得られた湿潤ケーキをエタノール／水で再結晶して減圧下に乾燥して、17.4 g（72 %）のN-トリフルオロアセチル-(S)-２-メチル-ロイシンが得られ、これを一連の反応の次のステップ（上記）に直接に用いた。 11．実施例：ペプスタチン擬似物の合成本実施例は、下記の構造を有する公知のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤であるペプスタチンのオキサゾロン由来の擬似物の合成を教示するものである。この擬似物はペプスタチンにより阻害されるプロテアーゼの競合阻害剤として有用である。 N−イソバレリル-(S)-２-メチルバレリル-(３S,４S)-スタチル-(S)-２-メチル- アラニル-(３S,４S)-スタチン下記のようにして調製されたBoc保護リチウム塩を通常の脱保護条件下で酸による処理により同時に酸形態に変換し、脱保護した。N-イソバレリル-(S)-２-メチル誘導体5.17g（0.01モル）を乾燥アセトニトリル100 mlに添加し、室温で攪拌し、そしてバレリル-(S)-４-メチル-４-イソプロピル-５-オキサゾロン3.17g （0.01モル）を冷却しながら添加した。添加が一旦完結すると、その混合物を加熱、還流し、１時間にわたって還流に保った。次に溶媒を減圧ストリッピングして、ペプスタチンにより阻害されるアスパルチルプロテアーゼのペプスタチン擬似物競合インヒビター（23 J.Med. Chem. 27 (1980)およびその中に引用された文献を参照のこと）として有益なN-イソバレリル-(S)-２-メチルバリル-(３S,４ S)-スタチル-(S)-２-メチルアラニル-(３S,４S)-スタチンを定量的な収率で得た。NMR（d₆ DMSO）：化学シフト、積分およびD₂O交換実験は構造上の特徴を示した。N-Boc-(３S,４S)-スタチルー(S)-２-メチルアラニル-(３S,４S)-スタチンリチウム塩下記のようにして調製されたBoc保護オキサゾロン6.84g（0.02モル）を室温で乾燥アセトニトリル100 ml中で攪拌し、そして下記に概説された方法を使用してスタチンから調製された(３S,４S)-スタチンのリチウム塩3.62g（0.02モル）を冷却しながら添加した。添加が一旦完結すると、その混合物を加熱、還流し、１時間にわたって還流に保った。次に溶媒を減圧ストリッピングして、 N-Boc-(３S,４S)-スタチル-(S)-２-メチルアラニル-(３S,４S)-スタチンリチウム塩を定量的な収率で得た。 Boc保護(３S,４S)-スタチン、［(３S,４S)-４-アミノ-３-ヒドロキシ-６-メチルヘプタン酸］を市販のアミノ酸から生成し、通常のペプチド合成方法を使用して２-メチルアラニンとカップリングし、下記の方法を使用してリチウム塩に変換した。この誘導体18.30g（0.05モル）を乾燥アセトニトリル150 ml中で室温で攪拌し、クロロギ酸エチル5.45g（0.05モル）およびトリエチルアミン7.0ml （0 .05モル）を攪拌しながら連続して添加し、ガス発生が停止するまで（1.5時間）その混合物を室温で攪拌した。次にその混合物をローリー・エバポレーターでストリッピングして乾燥し、残渣をベンゼン100 mlですり砕き、濾過して塩を除去し、濾液を再度ロ-タリー・エバポレーターでストリッピングして粗２-Boc-(３S ,４S)-スタチル-４,４-ジメチル-５-オキサゾロン16.4g（96 ％）を得た。分析上純粋な物質を-30℃でアセトンによる再結晶により得た。ＮＭＲ（CDCl₃）-化学シフトおよび分裂パターンは構造上の特徴を示した。FTIR（mull）： 1820cm^-1 付近で強いアズラクトンCOバンドを示す。N-イソバレリル-(S)-２-メチルバリル-(S)-４-メチル-４-イソプロピル-５-オキサゾロン下記のようにして調製された２-イソバレリル-(S)-２-メチルバリル-(S)-２- メチルバリンリチウム塩13.46g（0.04モル）を室温で乾燥アセトニトリル150 ml 中で攪拌した。次にクロロギ酸エチル4.36g（0.04モル）およびトリエチルアミン5.6 ml（0.04モル）を攪拌しながら連続して添加し、ガス発生が停止するまで（1.5時間）その混合物を室温で攪拌した。次にその混合物をロータリー・エバポレーターでストリッピングして乾燥し、残渣をベンゼン100 mlですり砕き、濾過して塩を除去し、濾液を再度ロータリー・エバポレーターでストリッピングして粗N-イソバレリル -(S)-２-メチルバリル-(S)-４-メチル-４-イソプロピル-５-オキサゾロン12g（9 6 ％）を得た。分析上純粋な物質を-30℃でアセトンによる再結晶により得た。 NMR（CDCl₃）：化学シフトおよび分裂パターンは構造上の特徴を示した。FTIR（ mull）： 1820cm^-1付近で強いアズラクトンCOバンドを示す。N-イソバレリル-(S)-２-メチルバリル-(S)-２-メチルバリンリチウム塩下記の方法により(S)-メチルバリンから調製された(S)-２-メチルバリンリチウム塩6.85g（0.05モル）を室温で乾燥アセトニトリル150 ml中で攪拌し、以下のようにして調製されたオキサゾロン9.93g（0.05モル）を冷却しながら滴下して添加した。添加が一旦完結すると、その混合物を加熱、還流し、１時間にわたって還流に保った。次に溶媒を減圧ストリッピングして、N-イソバレリル-(S)- ２-メチルバリル-(S)-２-メチルバリンリチウム塩を98％の収率で得た。この塩を次の工程（上記）に直接使用した。２−イソバレリル-(S)-４-メチル-４-イソプロピル-５-オキサゾロン２-(S)-メチルバリンをKolbeおよびBarth （Liebigs Ann.Chem. 1668 (1983)）により記載された方法により(S)-バリンから調製し、通常のアシル化方法を使用して塩化イソバレリルでアシル化してN-イソバレリル-(S)-メチルバリンを生成し、続いてこれをエタノール中１当量のLiOHで処理し、続いて減圧で溶媒を除去してn-イソバレリル-(S)-メチルバリンリチウム塩を得た。このL i塩22.3g（0.1モル）を室温で乾燥アセトニトリル150 ml中で攪拌し、クロロギ酸エチル10.9g（0.01モル）およびトリエチルアミン14ml （0.1モル）を攪拌しながら連続して添加し、ガス発生が停止するまで（1.5時間）その混合物を室温で攪拌した。次にその混合物をロータリー・エバポレーターでストリッピングして乾燥し、残渣をベンゼン150 mlですり砕き、濾過して塩を除去し、濾液を再度ロータリー・エバポレーターでストリッピングして粗２-イソバレリル-(S)-４- メチル-４-イソプロピル-５-オキサゾロン17.4g（85％）を得た。分析上純粋な物質を-30℃でアセトンによる再結晶により得た。FTIR（mull）： 1820cm^-1付近で強いアズラクトンCOバンドを示す。NMR （CDCl₃）：化学シフトおよび分裂パターンは構造上の特徴を示した。 12．実施例：HIVプロテアーゼの擬似物インヒビターの合成この実施例は、既知の基質、Ac-Ser-Leu-Asn-Phe-Pro-Ile-Val-OMeの切断位置にある戦略上重要な位置へのキラルアズラクトン残基の挿入に基く、HIV プロテアーゼの競合インヒビターの合成を教示する。例えば、33 J.Med.Chem. 1285 (1 990)およびその中に引用された文献を参照のこと。通常のペプチド合成技術を使用して調製されたHN-(L)-Pro-(L)-Ile-(L)-Val-0 Me 0.341g（１ミリモル）を最小量のDMFに溶解する。この混合物に、上記の２- アクリロイル-(S)-４-エチル-４-ベンジル-５-オキサゾロン0.229g（１ミリモル）を添加し、ミカエル付加反応が完全に進行するまで（TLCにより監視して）その混合物を室温で攪拌する。次に、通常のペプチド保護およびカップリング化学（例えば、J.Med.Chem.1285 (1990)およびその中に引用された文献を参照のこと）を使用してBoc保護D-アミノ酸から調製されたMeO-D-Ser(Bzl)-D-Leu-D-Asn-NH 20.393g（１ミリモル）を添加し、その混合物を60℃に加熱し、更に12時間この温度で攪拌する。次にDMFを高真空下で除去し、残渣を通常のC18逆相クロマトグラフィーにより精製して保護ペプチドを得る。続いて側鎖ブロッキング基を、通常のペプチド脱保護技術を使用して除去してHIVプロテアーゼの競合インヒビターとして有益な生成物MeO-D-Ser-D-Leu-D-Asn-NH-CO-(S)-Phe- [Me] -NH-CO-CH2-CH2-L-N -Pro-L-Ile-L-Val-OMeを得る。 13．実施例：HIVプロテアーゼの擬似物インヒビターの合成この実施例はHIVプロテアーゼの別の競合インヒビターの合成を教示する。この場合、フェニル置換基がウラシル誘導体で置換される。ウラシル誘導体（その調製が以下に記載される）0.82ｇ（１ミリモル）を、通常のペプチドカップリング方法を使用して遊離プロリンカルボン酸基を介してIl e-Val-0Me 0.244g（１ミリモル）にカップリングする。生成物を通常のC18逆相クロマトグラフィーにより精製して保護ペプチドを得る。次にBzl側鎖ブロッキング基を、通常の脱保護技術を使用して除去してHIVプロテアーゼの競合インヒビターとして有益な先に示された生成物を得る。 (S)-(S)-プロリン-ビニルアズラクトンミカエル付加物0.47g（１ミリモル）を最小量のDMFに溶解する。次に、通常のペプチド合成技術（例えば、33 J.Med.Che m.1285 (1990)およびその中に引用された文献を参照のこと）によりBOC保護アミノ酸から調製されたMeO-D-Ser-(Bzl)-D-Leu−D−Asn-NH₂ 0.488g（１ミリモル）を添加し、その混合物を60℃に加熱し、この温度で12時間攪拌する。次にDMFを高真空下で除去して粗生成物0.95gを得る。 L-プロリン2.33g（５ミリモル）を最小量のDMFに溶解し、ラセミ体のウラシル官能化アズラクトン1.75g（５ミリモル）を添加し、ミカエル付加反応が（TLCにより監視して）完結まで進行するまでその混合物を室温で攪拌する。次にDMFを高真空下で除去し、ジアステレオマー混合物を通常の順相クロマトグラフィーにより精製して所望の(S)-(S)-ミカエル付加物を得る。ラセミ体のN-アクリロイル-２-メチル-（３'メチルウラシル）-５'-アラニン3 .69g（0.01モル）を乾燥アセトン50mlと共に攪拌し、クロロギ酸エチル1.09（0. 01モル）を添加した。トリエチルアミン1.4ml（0.01モル）を10分の期間にわたって滴下して添加し、ガスの発生が停止するまで（1.5時間）その混合物を室温で攪拌する。トリエチルアミン塩酸塩を濾過により除去し、ケークをアセトン20 mlでスラリーにし、再度濾過した。合わせた濾液をロータリー・エバポレーターで50mlに濃縮し、-30℃に冷却し、結晶化した生成物を濾過により回収し、減圧で乾燥してラセミ体の４-（２-メチル-５'-［３'メチルウラシル］）-４-メチル -２-ビニルアズラクトンを得る。ラセミ体の２-（３’-メチルウラシル）-５’-メチルアラニンエチルエステル 17.15g（0.05モル）を攪拌しながら水100ml中の水酸化ナトリウム4.0g（0.1モル）の溶液に添加する。完全な可溶化が得られるまでその混合物を攪拌し、次に10 ℃に冷却する。２,６-ジ-t-ブチル-p-クレゾール0.05gを重合抑制剤として添加し、続いて塩化アクリロイル4.52g（0.05モル）を温度を外部冷却で10〜15℃に保ちながら攪拌しながら滴下して添加する。次にこの溶液に10分の期間にわたって再度温度を15℃に保って濃塩酸5.7ml（0.0625モル）を添加する。添加が完結した後、その反応混合物を更に30分間攪拌し、０℃に冷却し、固体生成物を濾過により回収し、氷水で十分洗浄し、ゴムダムで堅く押しつける。得られる湿ったケークをエタノール／水で再結晶し、湿ったケークを６NのHCLで加水分解してラセミ体のN-アクリロイル-（３'-メチルウラシル）-５'-メチルアラニン12.91g（ 70％）を得る。 O'Donnellら（23 Tetrahedron Lett.4259 (1982)）の方法に従ってアラニンのエチルエステルとベンズアルデヒドから調製されたシッフ塩基20.5g（0.1モル）および最小量の塩化メチレン中の３-メチル-５-クロロメチルウラシル17.4g（0. 1モル）を攪拌しながら同溶媒中の微粉末水酸化カリウムおよび触媒量（0.01当量）の相間移動試薬C₆H₅CH₂NEt₃Clの混合物に０℃で滴下して添加する。添加後に、出発物質が消費されるまで（約２時間）その混合物を10℃で攪拌する。水性処理に続いて1NのHCI/Et₂Oで０℃で３時間にわたって粗物質の温和な酸加水分解を行ってラセミ体のα-メチルアミノ酸エステル29.5g（86％）を得る。３-メチル-５-クロロメチルウラシルの合成 A.N-メチル尿素74.08g（１モル）およびジエチルエトキシメチレンマロネート 216.2g（１モル）を一緒に122℃で24時間加熱し、続いて170℃で12時間加熱して、酢酸エチルによる再結晶後に、３-メチルウラシル-５-カルボン酸エチルエステルを35％の収率で得る。 B.３-メチルウラシル-５-カルボン酸エチルエステル30gを10％のNaOHでケン化して遊離酸を通常の処理そして酢酸エチルによる再結晶後に92％の収率で得た。 C.３-メチルウラシル-５-カルボン酸20gを260℃で脱カルボキシル化して３-メチルウラシルを定量的な収率で得た。 D.３-メチルウラシル-５-カルボン酸を、通常のクロロメチル化条件を使用してHCLおよびCH₂Oで処理して通常の処理そして酢酸エチルによる再結晶後に３-メチル-５-クロロメチルウラシルを52 ％の収率で得た。 14．実施例：キラル架橋性複合体モノマーの調製上記の実施例３．３．３で調製された（S）-４-エチル-４-ベンジル-２-ビニル-５-オキサゾロン4.59g（0.02モル）を、氷浴で０℃に冷却した塩化メチレン7 5ml中のアリルアミン1.14g（0.02モル）の攪拌溶液に滴下して添加した。15分後に、その混合物を室温に温め、次に室温で４時間攪拌した。溶媒をロータリー・エバポレーターでアスピレーター真空下にストリッピングして粗モノマー5.7g を得、NMR分析およびFTIR分析により同定した。生成物を酢酸エチルで再結晶して、キラル分離のための架橋キラルゲル、ビーズ、膜および複合材料を加工するのに有益な純粋な白色の結晶性モノマーを得た。 15．実施例：セロトニン結合レセプターの単離および精製に有益な複合体の合成シーブで乾燥したオクタデカンチオール28.6g（0.1モル）および２-ビニル-４ ,４'-ジメチルアズラクトン13.9g（0.1モル）を、マグネチックスターラーおよびドリエライト（Drierite）を入れた乾燥管を備えた乾燥丸底フラスコ中で混合し、氷浴中で冷却した。１時間後、その混合物を室温にし、室温に４日間保つ。次に生成物を適当な溶媒250mlに溶解し、その系を氷浴中で冷却し、同溶媒250ml中のセロトニン17.62g（0.1モル）の冷却溶液を30分の期間にわたって添加する。その反応混合物を２時間の期間にわたって室温にし、室温で更に４時間攪拌する。次に溶媒を凍結乾燥により除去して誘導体 60gを得、これはセロトニン結合膜レセプタータンパク質の安定化および単離のためのリガンドとして有益である。生成物］ 16．実施例：モルヒネレセプターの単離および精製に有益な複合体の合成ベンゼンの如き適当な溶媒50mlに溶解したノルコデイン(Ｉ)0.285g（0.001モル）の溶液に、同溶媒10ml中の４,４'-ジメチルビニルアズラクトン（II）0.139 g（0.001モル）の溶液を添加する。得られる溶液を70℃に加熱し、この温度に10 時間保つ。この時間の終了時に、溶媒を減圧で除去してミカエル付加物（III）0 .42gを得る。この付加物0.21g（0.0005モル）を０℃で窒素シール下でpH7.5に調節した水とアセトンの如き適当な溶媒の１:１混合物50 ml中のルシファーイエロー-CH（IV）0.23g（0.0005モル）に30分の期間にわたって攪拌しながら滴下して添加する。その反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温にする。次にその混合物を窒素シール下で７日間にわたって室温で攪拌する。溶媒を減圧で除去し、水を凍結乾燥により除去して生成物（V）を得る。（V）はモルヒネおよびその誘導体を結合するレセプタータンパク質の研究のためのプローブとして有益である。 17．実施例：タンパク質結合シバクロンブルーの単離および精製に有益な複合体の合成ベンゼンの如き適当な溶媒100ml中のチオコレステロールの攪拌溶液4.03g（0. 01モル）に、同溶媒10ml中の２-ビニル-４,４'-ジメチル-５-アズラクトン1.39g （0.01モル）の溶液を添加する。その混合物を70℃に加熱し、この温度で４時間攪拌する。溶媒を減圧で完全に除去し、生成物（VI）をジメチルホルムアミド20 0mlに再溶解する。この溶液を氷浴中で冷却し、DMF250mlおよびトリエチルアミン100mlに溶解した下記のようにして調製したシバクロンブルー誘導体（VII）8. 5g（0.01モル）を30分の期間にわたって添加する。その反応混合物を冷却しながら１時間攪拌し、室温にし、12時間攪拌する。次にその混合物を水中25％のNaCl １リットルに０℃で添加し、15分間攪拌する。次に10Mの塩酸100mlを攪拌し、冷却しながら添加し、青色の沈殿を濾過により回収し、水１リットル中で再度スラリーにし、再度濾過する。この抽出操作をもう２回繰り返す。生成物（VIII）を真空オーブン中で30"の真空で60℃で乾燥する。（VIII）はシバクロンブルー官能基を挿入し、位置決めするのに有益であり、これは色素官能基に結合するタンパク質を伴うトランスメンブラン方法の研究のための細胞膜中の広く万能なアフィニティー認識リガンドである。シバクロンブルー誘導体（VIII）の調整シバクロンブルーF3 GA 40.0g（0.05モル）を40℃でDMF １リットルに攪拌しながら溶解する。この溶液に、ヘキサメチレンジアミン26.5g（0.23モル）を攪拌しながら添加し、続いてピリジン4.0g（0.05モル）を添加する。その反応混合物を一夜攪拌し、ｐＨを10Mの塩酸80mlおよびNaCl 940gの添加により2.0に調節する。水3.5リットルを添加して修飾色素を沈殿させる。その混合物を１時間攪拌し、色素を濾過により回収する。ケークをpH2.0の水3.5リットルで更に洗浄し、真空オーブン中で30"の真空で70℃で乾燥してアミノ官能化色素（VII）34.0g を得る。 18．実施例：β-N-アセチルグルコサミダーゼの単離および精製に有益な光反応性複合体の合成２-アセトアミド-２-デオキシ-１-チオ-b-D-グルコピラノース-３,４,６-トリアセテート（IX）3.63g（0.01モル）および２-ビニル-４,４'-ジメチルアズラクトン1.39gを適当な溶媒100mlに攪拌しながら溶解し、70℃に加熱し、12時間にわたって攪拌しながらこの温度に保つ。この時間の終了時に、その混合物を室温に冷却し、同溶媒50mlに溶解したドーパミン1.53g（0.01モル）を30分の期間にわたって冷却し、攪拌しながら添加する。その温度を室温に上昇させ、反応混合物を一夜攪拌する。次に溶媒を凍結乾燥により除去して生成物（X）6.5gを得、これはβ-N-アセチルグルコサミダーゼおよび同様の特異性の関連タンパク質の研究に有益である。というのは、炭水化物官能基がこれらのタンパク質に結合し得るからである（350 Biochim.Biophys.Acta.437(1974)を参照のこと）。ドーパミン結合カテコール官能性は、通常の技術により写真増幅し得る写真現像剤である。 19．実施例：タンパク質キナーゼのリガンドの合成通常のペプチド合成技術により合成されたタンパク質キナーゼ自然結合ペプチドリガンドPK（5-24）（253 Science 414(1991)を参照のこと）の20-merシステイン変異体、Cys-Thr-Tyr-Ala-Asp-Phe-Ile-Ala-Ser-Gly-Arg-Thr-Gly-Arg-Arg- Asn-Ala-Ile-His-Asp100mgを室温で６日間にわたって適当な溶媒0.5ml中の２-ビニル-４,４'-ジメチルアズラクトン７mgと共に振とうする。この期間の終了時に、水0.5ml中のルシファーイエローCH 23mgを添加し、その混合物を室温で６時間振とうする。溶媒を凍結乾燥により除去して二官能付加物（XI）130mgを得、これはタンパク質キナーゼおよび構造上類似するタンパク質の競合リガンドの結合アフィニティーの競合評価のためのリガンドとして有益である。 20．実施例：被覆物として有益な物質の合成この実施例は、開環反応、続いてミカエル付加による被覆物の調製を記載する。第一の合成工程において、95％のN-メチルエチレンジアミン8.82g（0.113モル）を攪拌しながら塩化メチレン75mlに溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。次に、０℃に前もって冷却したジメチルビニルアズラクトン（Ｒ₂＝Ｒ₂＝CH₃を有する式３に示された出発種）13.9g（0.10モル）を、温度が５℃未満に留まるように塩化メチレン混合物に添加した。次にその溶液を室温で攪拌した。約15分後に、白色沈殿が生成し始めた。その混合物を０℃で更に２時間攪拌した。白色固体をブフナーロートで回収し、塩化メチレン25mlで２回洗浄し、空気乾燥して開環付加物13.92gを得、以下のように核磁気共鳴（NMR）分光分析およびフーリエ変換赤外反射（FTIR）分光分析により同定した。NMR（CDCl₃）: CH₃-N/gem（CH₃）₂ 比１:２、６ppm付近のCH₂=CH-分裂パターン、およびD₂0交換実験は、構造上の特徴を示した。FTIR（mull）: 1820cm^-1のアズラクトンCOバンド不在；1670-1700cm^-1領域に存在する強いアミドバンド。次の合成工程において、（Ｉ）6.39g（0.3モル）およびジメチルビニルアズラクトン4.17g（0.3モル）をベンゼン50mlに溶解し、４時間にわたって70℃に加熱した。フラスコを室温に冷却し、栓をし、室温で３日間放置した。次に溶媒を生成した厚い油からデカンテーションで除いた。この油をアセトン50mlに溶解し、ストリッピングして別の厚い油を生成した。この後者の油を一夜１トールでポンプで吸引して白色の結晶性固体3.53gを得、以下のようにNMR分光分析およびFTIR 分光分析により同定した。NMR:CH₃-N/gem (CH₃)₂比１:４、６ppm付近のCH₂=CH- 分裂パターン、およびD₂O交換実験は構造上の特徴を示した。FTIR（mull）: 180 0cm^-1に強いアズラクトンCOバンド。最後の合成工程において、（II）3.5g（0.01モル）およびH₂N(CH₂)₃CH(OC₂H₅)₂ 1.61g（0.01モル）を０℃に冷却したアセトン50mlに溶解し、０℃で４時間攪拌した。その溶液を室温にし、２日間放置した。得られる黄色味を帯びた溶液をストリッピングし、室温で一夜１トールでポンプで吸引して白色の固体5.0gを生成した。この固体4.5gを熱い酢酸エチルに溶解し、熱いヘキサンで曇点にし、室温で一夜結晶化させた。白色の結晶性固体3.54gを濾過による回収そして30"の真空に調節した真空オーブン中で室温で一夜乾燥させた後に得た。最終生成物を以下のようにNMR分光分析およびFTIR分光分析により同定した。NMR（CDCI₃）: 6pp m付近のCH₂=CH-分裂パターン、積分比およびD₂O交換実験は構造上の特徴を示した。FTIR（mull）: 1820cm^-1のアズラクトンCOバンド不在。 21．実施例：アフィニティークロマトグラフィーに有益な被覆シリカ担体の調製この実施例は、前の実施例で調製した化合物（III）からのアフィニティー被覆物の調製を記載する。（III） 1.76g（0.0034モル）およびn-メチロールアクリルアミド0.328g（0.0 032モル）をメタノール50mlに溶解し、その後水 1.11mlを添加した。この溶液に、グリシドキシプロピルトリメトキシシラン官能化シリカ（“エポキシシリカ”）５gを添加した。その混合物を室温で15分間にわたってロータリー中で攪拌し、次に44℃の浴温度を使用して重量損失（サンガンにより25℃から200℃まで）により測定して15％の揮発分含量までストリッピングした。成分の混合物への暴露の結果として被覆されたシリカを窒素で脱気されたトルエン0.5mlに溶解したVAZO-64（即ち、重合触媒２,２'-アゾビスイソブチロニトリル）32.0mgを含むイソオクタン50ml中でスラリーにした。次にスラリーを窒素で充分に脱気し、続いて70℃で２時間攪拌した。次に被覆シリカを濾過により回収し、メタノール50ml中で３回洗浄し、空気乾燥した。最後にシリカを 120℃に２時間加熱して被覆物を硬化し、被覆シリカ5.4gを得た。シリカは下記の結合基を含んでいた。被覆シリカビーズ1.5gを室温で４時間にわたって水性HCl（pH=3.0）20mlで振とうした。反応の進行を、アンモニア性硝酸銀（トレンス試験）による遊離アルデヒドの発生につき試験することにより追跡した。得られる固体をブフナーフィルターで回収し、次に洗浄水が中性になるまで再度スラリーにし、再度回収した。次にシリカ粒子を空気乾燥してアルデヒドパッキング1.25gを得、その末端メトキシ基は下記のように単一アルデヒド基で置換されていた。レプリゲンプロテインＡを、クロマトケム社（Chromatochem Inc.,Missoula,M T）から添えられた指示（テクニカルノートNo.4151）においてウシ血清アルブミンの付着に示された通常の条件を使用してアルデヒドパッキングにカップリングした。１cmのガラスカラムにプロテインＡ官能化物質を充填し、1.6ml/分の流量でPB S緩衝液（pH=7.4）からのヒトIgGを装填した。IgGを0.01MのNaOAc（pH=3.0）中で溶離した。次にIgGを回収し、その量を通常の較正曲線を使用して分光測光法で測定した。パッキングの測定能は、カラム容積１ml当たり12mgのIgGであった。 22．実施例：アズラクトンを含むポリマーの官能化既存のアズラクトン官能化ポリマー表面（例えば、米国特許第4,737,560 号明細書に記載されている）を後硬化し、それらを先に概説した工程により官能化することが可能である。例えば、式HNu¹-Z-Nu²Hの二求核性種と適当なアズラクトンとの連続反応を使用することにより、形態（表面）-（X）-Az （式中、Ｘはリンカーであり、かつAzはアズラクトンを表す）の表面を、種（表面）-（X）-CONHC(CH₃)₂C0Nu¹（Z）Nu²CH₂CH₂-AZ （これは、所望により、生物分子に結合されてもよい）に変換させて下記の複合体を生成し得る。好適な実験操作は下記のとおりである。アズラクトン官能性担体をCHCl₃の如き適当な溶媒中でスラリーにし、０℃に冷却する。存在する表面アズラクトン基の合計数に対しモル基準で当量の二官能求核性試薬を同溶媒に溶解し、振とうしながら添加する。次にその混合物を０℃で６時間振とうし、室温にし、室温で一夜振とうする。担体を濾過により回収し、新しい溶媒で洗浄し、適当な溶媒中で再度スラリーにし、同溶媒に溶解した１当量のビニルアズラクトンをそれに添加する。次にその混合物を振とうし、70℃に加熱し、12時間にわたってこの温度に保つ。この時間の終了時に、その混合物を冷却し、担体を濾過により回収する。次に担体を新しい溶媒で充分に洗浄し、減圧で乾燥する。 23．実施例：血清からのヒトIgGの精製に有益な担体の調製先に調製した官能性ビーズをpH7.5の水性リン酸緩衝液中で懸濁させる。10mM のリン酸緩衝液（pH7.0）中の10mg/900μlの濃度のプロテインＡ（レプリゲン）の溶液を添加し、次にその混合物を室温で３時間にわたって穏やかに振とうする。ビーズを遠心分離により濃縮し、上澄みをデカンテーションにより除き、ビーズをpH7.5の水性リン酸緩衝液で５回洗浄する。次にビーズを内径 0.46cmのガラスカラムに装填し、通常のアフィニティー精製技術を使用して血清からのヒトIgGを精製するのに使用する。本明細書に詳しく開示されていないその他の組成物および組成物の調製方法は、それにもかかわらず、それにより意図されていることが当業者に明らかであるべきである。このようなその他の組成物および方法は本発明の範囲および精神の中にあるものと考えられる。それ故、本発明は本明細書に開示された特別な実施態様の記載により限定されるべきではなく、下記の請求の範囲のみにより限定されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 263/24 9283−4Ｃ 265/10 9283−4ＣＣ０７Ｈ 13/04 8615−4Ｃ 15/14 8615−4ＣＣ０７Ｋ 5/062 8318−4Ｈ 5/083 8318−4Ｈ 5/097 8318−4Ｈ 7/02 8318−4ＨＣ０８Ｇ 73/00 ＮＴＢ 9285−4Ｊ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＤＹＣ０７Ｄ 239/46 8615−4ＣＣ０７Ｊ 31/00 9051−4ＣＣ０７Ｄ 489/02 7019−4Ｃ 413/14 ２３９ 7602−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ

Claims

【特許請求の範囲】１．次の構造を有する組成物：式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機成分、または巨大分子成分であり、ここでＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよく、Ｒは以下に定義するとおりである；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；ｄ．Ｇは隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、(１)ｎが１で、ＸおよびＹが化学結合である場合、ＡおよびＢは異なり、一方は化学結合、ＨまたはＲ以外のものであり、そしてＡおよびＢはそれぞれがアミノ酸残基またはペプチド以外のものである；(２)ｎが１で、Ｙが化学結合である場合、Ｇはカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含み、Ｇ−Ｂはアミノ酸残基またはペプチドではない；(３)ｎが１で、Ｘ、ＹおよびＧがそれぞれ化学結合である場合、ＡおよびＢはそれぞれが化学結合、アミノ酸残基またはペプチド以外のものである；そして(４)ｎが１である場合、ＸまたはＡのいずれかはＮＨ基への直接連結のためのＣＯ基を含まねばならない。２．Ｇが化学結合、または求核基とオキサゾロンの開環反応生成物であり、そしてＮ＞２である、請求項１に記載の組成物。３．ＲおよびＲ’の少なくとも１つがヒドロキシル含有置換基を含む、請求項１に記載の組成物。４．Ｘがカルボニル基である、請求項１に記載の組成物。５．Ｇがカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む、請求項１に記載の組成物。６．Ｇが化学結合であり、そしてＹがＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む化合物である、請求項１に記載の組成物。７．Ｇが化学結合であり、Ｙが酸素原子であり、そしてＢが水素である、請求項１に記載の組成物。８．Ｇが芳香環、複素環、炭素環部分、アルキル基またはこれらの置換誘導体の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の組成物。９．ＡおよびＢが同一である、請求項１に記載の組成物。 10．ＲおよびＲ’が相異なり、それゆえ前記の組成物がキラルとなる、請求項１に記載の組成物。 11．ＡおよびＢの少なくとも一方が式Ｔ−Ｕの末端構造成分であり、ここでａ．Ｕは炭素原子数２〜６の脂肪族鎖、置換または非置換アリール、置換または非置換シクロアルキル、および置換または非置換複素環よりなる群から選ばれる；そしてｂ．ＴはＯＨ、ＮＨ₂、ＳＨ、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺、−ＳＯ₃ ^-、ＣＯＯ^-、ＣＨ₃、Ｈ、およびフェニルよりなる群から選ばれる；請求項１に記載の組成物。 12．ＡおよびＢの少なくとも一方がＨＯ−ＣＨ₂−（ＣＨＯＨ）_nであり、ここでｎは整数である、請求項11に記載の組成物。 13．ＡおよびＢが同一の環成分の一部である、請求項１に記載の組成物。 14．ｎが１で、Ｇがカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む、請求項１に記載の組成物。 15．Ｇがオキサゾロンの開環反応に用いた求核試薬の原子を含む基である、請求項14に記載の組成物。 16．ＲおよびＲ’が相異なり、それゆえ前記の組成物がキラルとなる、請求項14 に記載の組成物。 17．ＲおよびＲ’が相異なり、Ｘが化学結合であり、そしてＡがヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機成分、または巨大分子成分である、請求項１に記載の組成物。 18．次の構造を有するペプチド擬似物：式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が（ＡＡ）_m の形のアミノ酸誘導体であり、ここでＡＡは天然または合成のアミノ酸残基で、ｍは整数であり、ＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；ｄ．Ｇは隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、(１)ｎが１で、Ｙが化学結合である場合、Ｇはカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含み、Ｇ−Ｂはアミノ酸残基またはペプチドではない；(２)ｎが１で、Ｘ、ＹおよびＧがそれぞれ化学結合である場合、ＡおよびＢはそれぞれが化学結合、アミノ酸残基またはペプチド以外のものである；そして(３)ｎが１である場合、ＸまたはＡのいずれかはＮＨ基への直接連結のためのＣＯ基を含まねばならない。 19．Ｇが(１)Ｎｕ¹−Ｙ−Ｐ（ここでＮｕ¹は求核基であり、Ｙは先に定義したとおりであり、そしてＰは保護基を場合により含む反応性基である）または(２)α ，α−二置換アミノ酸残基である、請求項１に記載の組成物。 20．Ｐが保護基を場合により含む求核基である、請求項19に記載の組成物。 21．次の構造を有するヌクレオチド擬似物：式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方がヌクレオチド誘導体であり、ここでＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；ｄ．Ｇは隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合である場合、Ｇはカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む。 22．Ａが（ＮＵＣＬ）_lの形のヌクレオチド誘導体であり、ここでｌは整数であり、（ＮＵＣＬ）_lはデオキシリボース（ＤＮＡ）およびリボース（ＲＮＡ）の両方の変異型を含む、天然または合成ヌクレオチド（ｌ＝１であるとき）、ヌクレオチドプローブ（ｌ＝２〜２５であるとき）、またはオリゴヌクレオチド（ｌ＞２５であるとき）である、請求項21に記載のヌクレオチド擬似物。 23．次の構造を有する炭水化物擬似物：式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が炭水化物誘導体であり、ここでＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；ｄ．Ｇは隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合である場合、Ｇはカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む。 24．ＡおよびＢがそれぞれ天然の炭水化物、合成の炭水化物残基もしくはこれらの誘導体またはこれらの関連有機酸である、請求項23に記載の炭水化物擬似物。 25．次の構造を有する薬剤化合物：式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が有機構造モチーフであり、ここでＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；ｄ．Ｇは隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合である場合、Ｇはカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む。 26．有機化合物の構造モチーフが薬剤化合物またはそのファーマコホア(pharmac ophore)もしくは代謝物から得られ、リガンドへの特異的結合特性を有する、請求項25に記載の薬剤化合物。 27．次の構造を有するリポーター化合物：式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方がリポーター要素であり、ここでＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；ｄ．Ｇは隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合である場合、Ｇはカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む。 28．リポーター要素がオキサゾロン構造または反応式に合成的に組み込まれうる反応性基を有する天然または合成の染料あるいは写真活性残基であり、該グループのリポーティング官能価を妨害することなく該反応性基を介して結合されうる、請求項27に記載のリポーター化合物。 29．反応性基がアミノ、チオ、ヒドロキシ、カルボン酸、酸塩化物、イソシアネートアルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物、またはオキシラン基である、請求項28に記載のリポーター化合物。 30．次の構造を有する重合性化合物：式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が重合可能な基を含む有機成分であり、ここでＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；ｄ．Ｇは隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合である場合、Ｇはカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む。 31．有機成分の重合可能な基がビニル基、オキシラン基、カルボン酸、酸塩化物、エステル、アミド、ラクトンまたはラクタムである、請求項30に記載の重合性化合物。 32．次の構造を有する支持体：式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、少なくとも一方が巨大分子成分であり、ここでＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；ｄ．Ｇは隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である；ただし、ｎが１で、Ｙが化学結合である場合、Ｇはカルボニル基への連結のためのＮＨ、ＯＨまたはＳＨ末端基を含む。 33．巨大分子成分はオキサゾロンモジュールに、結合された化学種のリガンド− 受容体分子への結合が悪影響を受けないような方法で、反応性基を介して結合される表面または構造であり、そして結合された官能価の相互作用活性が巨大分子成分によって決定または制限される、請求項32に記載の支持体。 34．巨大分子成分が少なくとも約１０００ダルトンの分子量を有する、請求項32 に記載の支持体。 35．前記の巨大分子成分がセラミック粒子、ナノ粒子、ラテックス粒子、多孔質または非多孔質ビーズ、膜、ゲル、巨視的表面、またはこれらの官能化されたもしくは被覆された改作あるいは複合材料の形をしている、請求項32に記載の支持体。 36．次の構造を有する組成物：式中、ａ．Ａは化学結合、水素、求電子基、求核基、Ｒ、アミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機成分、または巨大分子成分であり、ここでＲは以下に定義するとおりである；ｂ．Ｘは化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子である；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；そしてｄ．ｑ＝０または１である。 37．Ｙが−（ＣＨ₂）_n−基（ここでｎは１または２）に結合された窒素、酸素または硫黄基を含む少なくとも１つの求核性の化学種を含み、ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれが水素、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、あるいは炭素環もしくは複素環である、請求項36に記載の組成物。 38．Ｙが化学結合で、ｑ＝０であるか、またはＹが（ＲＩＮＧ）−（ＣＨ₂）_n であり、ここでｎ＝０〜４で、（ＲＩＮＧ）は二置換フェニル環または置換もしくは非置換の炭素数６〜２０の芳香環、複素環または脂環式環を表し、そしてＹがオキサゾロン環と反応しうる末端を含む場合はＡが保護基である、請求項36に記載の組成物。 39．式：Ｂ−Ｙ−（ＣＯ−ＣＲＲ’−ＮＨ）_n−Ｈ〔式中、ａ．Ｂはアミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機成分、または巨大分子成分である；ｂ．Ｙは化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい；そしてｄ．ｎ≧２である〕で表される化合物の合成方法であって、式：Ｂ_l−ＮＨ−ＣＲＲ’−ＲおよびＲ’を有するオキサゾロン環で表される第一のアミノ−ブロックしたオキサゾロンを生成し；第一のアミノ−ブロックしたオキサゾロンを、開環を促進する条件下で、Ｂを含みかつ開環反応性基を有する化合物と反応させて、アミノ−ブロックした開環付加物を形成し；そしてアミノ−ブロッキング基を除去することにより該付加物を脱ブロックする；ことからなる方法。 40．脱ブロックした付加物上に遊離アミノ基を生成し；第二のアミノ−ブロックしたオキサゾロンを生成し；該付加物の遊離アミノ基を第二のアミノ−ブロックしたオキサゾロンと反応させて第二の付加物を形成し；そして必要ならば前記の工程を繰り返して所望の構造の組成物を得る；ことをさらに含む、請求項39に記載の方法。 41．第一のオキサゾロンと反応させる化合物を、開環を促進するアミン、ヒドロキシルまたはスルフヒドリル基を含むように選択し、そしてＲとＲ’が相異なるように選択してキラルな分子が得られるようにすることをさらに含む、請求項39 に記載の方法。 42．用いる出発物質がアキラル(achiral)であるか、またはエナンチオマーとして純粋でない、請求項39に記載の方法。 43．オキサゾロンの遊離アミノ基をペプチドのカルボキシル末端と反応させることをさらに含む、請求項39に記載の方法。 44．式：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、それぞれがアミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機成分、または巨大分子成分であり、ここでＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’は隣接したｎ個の単位において異なっていてもよく、かつそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；ｄ．Ｇは隣接したｎ個の単位において異なっていてもよい連結基または化学結合である；そしてｅ．ｎ≧１である〕で表される化合物の合成方法であって、式：〔式中、Ａ、Ｒ、Ｒ’およびＹは先に定義したとおりであり、ｑ＝０または１である〕のオキサゾロンを生成し；該オキサゾロンを、開環を促進する条件下で、Ｂを含みかつ開環反応性基を有する化合物と反応させて開環付加物を形成する；ことからなる方法。 45．前記の開環生成物に対して適当な後続の反応を実施し、ここで後続の反応は１) Ｇが化学結合である場合に、末端のα，α−不斉二置換アミノ酸を環化して末端アズラクトン環を形成すること；２) Ｇが−Ｎｕ−Ｚ−（ここでＮｕは硫黄、窒素または酸素を含む基であり、Ｚはカルボキシル、イソシアネートまたは酸ハロゲン化物末端を含む）である場合に、Ｚの該末端をα，α’−不斉二置換アミノ酸のアミノ末端に付加し、その後得られたアミノ酸を環化して末端オキサゾロン環を形成すること；または３) Ｇが−Ｎｕ₁−Ｚ−Ｎｕ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂−ＣＯ−（ここでＮｕ₁およびＮｕ₂ はそれぞれが硫黄、窒素または酸素を含む基であり、Ｚは連結基である）である場合に、Ｎｕ₂末端と４，４’−不斉二置換２−ビニルオキサゾロンのビニル基とをミカエル付加反応を促進する条件下で反応させて末端オキサゾロン環を形成すること；であり、必要ならば前記の工程を繰り返して所望の構造の組成物を得、そして末端オキサゾロン環をＧⁿ−Ｂ−ＹＨの形の化学種と反応させて該組成物を形成することをさらに含む、請求項44に記載の方法。 46．式：〔式中、ａ．ＡおよびＢは同一であるかまたは異なり、それぞれがアミノ酸誘導体、ヌクレオチド誘導体、炭水化物誘導体、有機構造モチーフ、リポーター要素、重合可能な基を含む有機成分、または巨大分子成分であり、ここでＡとＢは互いにまたは他の構造に連結していてもよい；ｂ．ＸおよびＹは同一であるかまたは異なり、それぞれが化学結合または１個以上の炭素、窒素、硫黄、酸素もしくはこれらの組合せの原子を表す；ｃ．ＲおよびＲ’は同一であるかまたは異なり、それぞれがアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはアルカリール基、またはこれらの置換誘導体もしくは複素環式誘導体であり、ここでＲおよびＲ’はそれらが結合している炭素原子に対して所定の立体化学的配置を有する；そしてｄ．Ｇは連結基または化学結合である〕で表される化合物の合成方法であって、式：〔式中、ＲおよびＲ’は先に定義したとおりである〕のアミノ酸をカルボン酸、酸ハロゲン化物またはオキサゾロンと反応させて式：の付加物を形成し；該付加物を環化してオキサゾロンを形成し；該オキサゾロンを式ＨＸ−Ｚ−Ｙ（ここでＨＸはアミン、ヒドロキシルまたはスルフヒドリル基を含み、Ｙは化学種Ｂと結合しうる反応性基を含む）の二官能性化学種と反応させ；そして得られた生成物を化学種Ｂと反応させる；ことからなる方法。 47．前記のペプチド配列がキラルである、請求項46に記載の方法。 48．ペプチド配列を含む化合物の合成方法であって、 α，α’−二置換キラルアミノ酸のアミノ末端にＣＯ基を介して結合された支持体を形成し；該アミノ酸を環化してオキサゾロンとなし；該オキサゾロンを第二のα，α’−二置換キラルアミノ酸のアルカリ金属塩と反応させて、結合されたジペプチド塩を形成し；第二のα，α’−二置換キラルアミノ酸を環化し；必要ならば工程(ｃ)および(ｄ)を繰り返して所望のペプチド配列を形成する；ことからなる方法。 49．前記組成物の構造がアキラル中心を含むか、または該組成物が純粋なキラルとして得られない、請求項48に記載の方法。 50．支持体から前記の組成物を遊離させることをさらに含む、請求項49に記載の方法。 51．環化したオキサゾロン中間体をアミン、ヒドロキシルまたはスルフヒドリル基の反応性基を含む化学種と反応させることをさらに含む、請求項48に記載の方法。 52．Ｙ−Ｚ−Ｂがアミンイミドである、請求項48に記載の方法。 53．ペプチド配列がキラルである、請求項48に記載の方法。 54．請求項39〜53のいずれか１つに記載の方法により製造された化合物。