DE2819277A1 - Neue polypeptidderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue polypeptidderivate, ihre herstellung und verwendung

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DE2819277A1
DE2819277A1 DE19782819277 DE2819277A DE2819277A1 DE 2819277 A1 DE2819277 A1 DE 2819277A1 DE 19782819277 DE19782819277 DE 19782819277 DE 2819277 A DE2819277 A DE 2819277A DE 2819277 A1 DE2819277 A1 DE 2819277A1
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Germany
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hydrogen
alkyl
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radical
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DE19782819277
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Francois Dr Cardinaux
Janos Dr Pless
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

Sandoz Patent G.m.b.H. Case 100-4805
Lörrach Neue Polypeptidderxvate, ihre Herstellung und Verwendung
809847/0703
Case 100-4805
Neue organische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
Gegenstand der Erfindung sind neue Polypeptidderivate der Formel I
A-B-GIy-D-E I
worin A für einen Rest der Formel
R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R_ für Wasserstoff oder zusammen mit R für eine -CH-CH -Gruppe,
R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine R C0-Gruppe,
R, für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-17 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-12 C-Atomen, wobei die Phenylreste durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen substituiert sein können und die RJD-Gruppe sich in meta- oder para-Stellung zum
-CH2-C-CO-ReSt befindet,
NZ1Z2
Z1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder eine R.CO- oder R'CO-Gruppe,
Z_ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R!C0 für den Rest einer natürlichen L-Aminosäure oder eines Dipeptide aus zwei natürlichen L-Aminosäuren, wobei statt einer natürlichen
809847/0703
- 8 - Case 100-4805
Aminosäure auch L-Methioninsulfoxid, L-Methioninsulfon oder L-3,4-Dihydroxy-phenylalanin verwendet werden können und im Rest R! die freien Aminogruppen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiert sein können, mit der Massgabe,
dass Rico nicht für den Rest einer basischen Aminosäure oder 4
eines Dipeptide aus zwei basischen Aminosäuren und, falls Z Wasserstoff und B D-AIa bedeuten, auch nicht für Phe oder Tyr stehen kann,
B für D-AIa, D-Ser, D-Thr, Aib, D-Met oder einen D-Methioninsulfoxid- oder D-Methioninsulfonrest,
D für einen Rest der Formel
- N - CH - CO -
t I
R- CH,
R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, eine Alkylgruppe mit
1-4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, ζ für 1 oder 2 und
E 1°) für einen Rest der Formel
- N - CH - CH OR'
R7 R8
vorin R' Wasserstoff oder eine R.CO-Gruppe,
R^ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
^CH
R a) -(CHJ-CH , -CH J , -(CHJ-CH., 8 2 2 3 \CH 2 3 3
^CH
CH-CH , -CH-CH_-CH
CH3
809847/0703
- 5 - Case 100-4805
§ ■ 2813277
b) -(CH0) -CH ORl m - 0 bis 6
c) -CH-OR'
ι -*
d) -CH2-S-H
e) -
(o)r
worin R für Alkyl mit 1-5 C-Atomen steht,
r = 0, 1 oder 2 s = 0, 1 oder 2
f) -(CHj)4-HH2, -(CH2)^-NHCOR4, -(CH2)g-HH-C^
, -CH,
g) -(CH2)n-C0NH2
η = 1 oder 2
h) -
worin η für 1 oder 2 und
R1n für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 5 ■ C-Atomen stehen,
i) R0 zusammen mit R_ eine CH0-CH0-CH0-, -CH -S-CH ο / ί ί i ί ί
oder -CH0-SO-CH9-GrUpPe bedeuten,
2°) für einen Rest -N-CH-CH2-On^
(cH2>xr"c=0
worin η = 1 oder 2
809847/0703
Case 100-4805
oder 3°) falls Z eine R'CO-Gruppe und/oder B einen Methioninsul-
foxid- oder Methioninsulfonrest und/oder R und R zusammen eine -CH -CH -Gruppe bedeuten, auch für einen Rest -Met-X, -Leu-X, -Nva-X, -He-X, -VaI-X, -NIe-X, -Pro-X,
-N—r-COX
-N—r-<
(b = 0 oder 1)
"S'
Il
(O)1
-NH-
oder CH0-S(O) -CH -CH-CH (a = 1 oder 2)
3 a 2 2 \cox
worin X N oder OR1" und
R1, R" und R"' unabhängig voneinander Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen bedeuten,
stehen, mit der Massgabe, dass B a) nur für D-AIa stehen kann, wenn Z eine R'CO-Gruppe und/oder R und R zusammen eine -CH--CH -Gruppe, wobei der Rest A
*\ L· /L i. im
die D-Konfiguration haben muss, und/oder E -N—^—CH OR1 oder -N -. CH OR1
2. 3 ι \ 2. 3
Il
(0)b
und/oder R und R zusammen eine -CH -CH„-Gruppe und E Pro-X bedeuten,
b) nur für Aib stehen kann, wenn R und R
zusammen eine -CH -CH -Gruppe und/oder E eine -(CH0) -CH-S-R -Gruppe, worin r'1 oder 2 ist, bedeuten, (0) ,
und die Reste A und D die Konfiguration der L- oder D,L-Reihe und die Reste E die Konfiguration der L-, D- oder D,L-Reihe haben und der Rest A, falls R1 und R„ zusammen eine -CH -CH_-Gruppe bedeuten, auch die D-Konfiguration haben kann, sowie Säureadditionssalze und Komplexe dieser Polypeptidderivate und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Als Säureadditionssalze kommen solche mit organischen Säuren, polymeren Säuren und Salze mit anorganischen Säuren in Frage. Unter den Komplexen sind z.B. anorganische Verbindungen, die sich von Metallen wie Calcium, Magnesium,
809847/0703
- 11 - Case 100-4805
Aluminium, Cobalt und insbesondere Zink ableiten lassen, zu nennen.
In den Verbindungen der Formel I steht R als Alkylgruppe bevorzugt für die Methylgruppe. R1 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder zusammen mit R die Aethylenbrücke.
R_ steht als Alkylgruppe bevorzugt für die Methylgruppe. R. bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder die Methylgruppe, besonders Wasserstoff.
Die R O-Gruppe steht vorzugsweise in para-Stellung zum -CH -C-CO-Rest,
NZ1Z2
Z1 und Z„ stehen als Alkylgruppe bevorzugt für die Methylgruppe·
Z bedeutet vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine R'CO-Gruppe, besonders ein Wasserstoffatom.
Der Rest B steht· vorzugsweise für -D-AIa- oder den D-iiethioninsulf oxid- oder D-Methioninsulfonrest, besonders für -D-AIa- oder den D-Methioninsulfoxidrest.
R als Alkylgruppe bedeutet vorzugsweise die Methylgruppe. R steht bevorzugt für Wasserstoff oder Methyl.
R, steht vorzugsweise für Wasserstoff, die NO -Gruppe oder ein Chlor-Atom, ο ■ I.
besonders für Wasserstoff oder die NO -Gruppe. R_ steht bevorzugt für Wasserstoff.
R* bedeutet vorzugsweise Wasserstoff.
R bedeutet vorzugsweise die Methylgruppe.
r steht vorzugsweise für 1 oder 2, besonders für 1. 8 steht vorzugsweise für 0 oder 1, besonders für 1. η hat vorzugsweise den Wert 2.
E als Aminosäurerest steht bevorzugt für einen Methionin-, Methioninsulfoxid oder Methioninsulfonrest, besonders für den Methioninsulfoxidrest.
X bedeutet vorzugsweise die -N -Gruppe, besonders den NH -Rest.
Der Rest E steht vorzugsweise für einen der unter E 1°) genannten Reste. Unter diesen Resten sind die unter e) angeführten Reste, worin r 1 oder 2, besonders 1, und s 0 oder 1, besonders 1, bedeuten, besonders bevorzugt. Vorteilhaft sind ebenfalls Verbindungen, worin E für einen der unter 1°) g) erwähnten Reste steht oder den Serinolrest bedeutet. Die Reste E haben bevorzugt die L-Konfiguration.
809847/0703
Case 100-4805
28Ί9277
Die vorliegende Erfindung umfasst Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel. Sie können analog zu den für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.
Beispielsweise können die Verbindungen der obigen Formel hergestellt werden,
a) indem man mindestens eine Schutzgruppe, die in einer geschützten Verbindung mit der in Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt, oder
b) indem man zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls die Verfahrens— stufe a) ausgeführt wird, oder
c) indem man eine Gruppe A, B und/oder E in eine andere Gruppe A, B und/oder E mit der oben angeführten Definition überführt, wobei eine ungeschützte oder geschützte Verbindung der Formel I erhalten wird und in letzterem Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird.
Es handelt sich hierbei um in der Peptidchemie an sich bekannte Methoden; sie können analog zu den in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren ausgeführt werden.
Insofern die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht besonders beschrieben wird, sind diese Verbindungen bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt und gereinigt werden. Ebenso können diese analog zu den in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Polypeptide bzw. Polypeptidderivate der Formel I und die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. Komplexe dieser Verbindungen weisen im Tierversuch interessante phannakodynamische Eigenschaften auf, Sie können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie eine analgetische Wirkung sowie eine ZNS-AktivitMt und können daher zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese sowie als Psychotherapeutika, insbesondere bei Schizophrenie und Depressionen, verwendet werden.
809847/0703
Case 100-4805
Weiter stimulieren die Verbindungen der Formel I die Sekretion des Prolaktins sowie des Wachstumhormons und können daher bei allen Krankheiten, bei denen eine ungenügende Sekretion dieser endogenen Hormone vorliegt, eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Es werden folgende Abkürzungen verwendet;
Leu-ol Met(O) Met(O2) Met-ol Met(0)-ol
Pro-ol
Thz-ol Thz(0)-ol Zers.p.
a-Aminoisobuttersäurerest
tert. Butyloxycarbonyl
Dimethylformamid
3,4-Dihydroxyphenylalaninrest
Leucinolrest
Methioninsulfoxidrest
Methioninsulfonrest
Methioninolres t
Methioninolsulfoxidrest
N-Methylphenylalaninrest
N -Methyltryptophanrest
N-Methy1tyro s inre s t
4-N i trophe noxy
Prolinolrest
Trifluoressigsäure
4-Hydroxymethyl-thiazolidinyl-3-rest
4-Hydroxymethyl-thiazolidinylsulfoxid-3-rest
Zersetzungspunkt
Alle Aminosäurereste ausser Glycyl sowie alle Aminoalkoholreste haben, sofern nicht anders angegeben, die L-Konfiguration. Ein Aminoalkohol wird der L-Reihe zugeordnet, wenn seine CH^OH-Gruppe die Stelle der a-COOH-Gruppe in der entsprechenden L-Aminosäure einnimmt.
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- 14 - Case 100-4805
Beispiel 1: H-Tyr-D-Met-Gly-MePhe-Met-ol (Trifluoracetat)
Man löst 7,5 g Boc-Tyr-D-Met-Gly-MePhe-Met-ol bei Raumtemperatur in 100 ml TFA-Methylenchlorid 1:1. Nach 5 Minuten engt man am Vakuum stark ein und fällt das Produkt mit Aether aus. Man erhält die Titelverbindung vom Zers.p. 90°; [a]* = -4,5° (c = 1,2 in CH3COOH 95%).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Boc-Tyr-D-Met-Gly-MePhe-Met-ol wird wie folgt hergestellt:
a) Boc-D-Met-
Zu 37 g Boc-D-Met-0Np in 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 9 g Glycin und 4,8 g NaOH in 35 ml Kasser. Nach 2 Stunden verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 300 ml Wasser und extrahiert wiederholt mit Essigester. Die wässerige Phase überschichtet man mit Essigester und säuert mit 4N-H SO, an. Man wäscht die organische Phase wiederholt mit verdünnter KHSO -Lösung und mit Wasser und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester-Petrol-
20
äther. Zers.p. 126°; [«]^ - +12,0° (c - 1,1 in DMF).
Zu 4 g Boc-Tyr-ONp gelöst in 40 mg DMF gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung in 40 ml DMF von 3,8 g H-D-Met-Gly-OH (Trifluoracetat), welches vorgängig aus Boc-D-Met-Gly-OH durch Behandlung mit TFA-Methylenchlorid 1 : 1 hergestellt wurde, sowie 3,3 ml Triethylamin zu. Nach 2 Stunden engt man im Vakuum stark ein, verdünnt mit 150 ml Wasser und arbeitet auf wie unter a) angegeben. Die Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol-
20
Petroläther. Zers.p. 195°; [a]D = +11,6 (c = 1,0° in DMF).
c) Boc-MePhe-Met-ol
.3,1 g Boc-MePhe-0H werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf -20° abgekühlt, unter Rühren mit 1,45 ml N-Aethylmorpholin, dann 1,45 ml ChlorameisensMureisobutylester versetzt und 5 Minuten bei -20° gerührt. Darauf gibt man eine kalte Lösung von 1,80 g Methioninol in 8 ml Tetrahydrofuran zu und lässt 2 Stunden bei -5° bis 0°, dann noch 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Man verdünnt mit ca. 350 ml Essigester und wäscht wiederholt mit Wasser, Citronensäure In, 10% KHCO-, 3OZ NaCl Lösung. Man trocknet die
809847/0703
Case 100-4805
organische Phase mit Na SO,, dampft ein und erhält Boc-MePhe-Met-ol als amorphes Produkt»
[α]* = -54° (c= 1,24 in Methanol)
Eine Lösung von 4,3 g Boc-Me?he-Met-ol in 20 ml CH Cl 5 ml CH-S-CH-CH und 0,2 ml HS-CH-CH-OH wird bei 0° mit 40 ml TFA 98% versetzt. Man lässt 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und engt darauf im Vakuum auf 5 - 10 ml ein. Man fällt 2 Mal aus Aether/Petroläther. Das ölige Produkt wird im Hochvakuum getrocknet. Man erhält H-MePhe-Met-ol (Trifluoracetat) als amorphes Produkt.
[a]J = +3,2° (c= 0,98 in Methanol).
e) Boc-T^r-D-Met-
Zu 4,7 g Boc-Tyr-D-Met-Gly-OH, 2,7 g 1-Hydroxy-benzotriazol, 4,1 g H-MePhe-Met-ol (Trifluoracetat) und 1,1 ml N-Methyl-morpholin in 40 ml DMF gibt man bei 0° 2,3 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 1 Stunde bei 0° und 15 Stunden bei Raumtemperatur filtriert man, engt das Filtrat im Vakuum stark ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht wiederholt mit verdünnter KHCO -Lösung, Salzsäure und mit Wasser und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel im Gemisch Methylenchlorid-Methanol gereinigt. Man erhält die Titelverbindung
20
als amorphes Produkt; [α] = -23,3° (c = 1,2 in DMF).
Beispiel 2; H-Tyr-D-Met(Q)-Gly-MePhe-Met(0)-ol (Trifluoracetat)
Man löst 7,9 g Boc-Tyr-D-Met(0)-Gly-MePhe-Met(0)~ol bei 22° in 100 ml TFA-Methylenchlorid 1: 1 (v/v). Nach 5 Minuten engt man am Vakuum stark ein und fällt die Titelverbindung mit Aether aus.
20
[α] « -8,1 (c = 1 in 95% Essigsäure).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Boc-Tyr-D-Met(0)-Gly-MePhe-Met(0)-ol wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 7,5 g Boc-Tyr-D-Met-Gly-MePhe-Met-ol in 75 ml Essigsäure gibt man bei 22° 2,0 ml 1IM-H 0_. Nach 5 Minuten rührt man das Reaktionsgemisch in 1,5 1 Aether ein und isoliert das ausgefallene Rohprodukt durch
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- Ί6 - Case 100-4805
Filtration, Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel in einem Gemisch von Methanol-Methylenchlorid gereinigt, und man isoliert die Titelverbindung in amorpher Form, welche sogleich der Behandlung mit TFA unterworfen wird.
Analog zu diesen Beispielen wurden, ausgehend von den entsprechenden Ausgangsverbindungen, die in den folgenden Tabellen angeführten Polypeptide hergestellt.
809847/0703
Case 100-4805
Tabelle 1
Verbindungen der Formel: A-B- GIy - D - E
Bsp.
Hr.		 A H-Tyr B D E Salz
form		 r ι20
MD		 c in
AcOH 95%
3 H-Tyr D-Met(O) MePhe Met-ol TFA - 6,9° 1,2
4 H-Tyr D-Met MePhe Met(0)-ol TFA - 3,6° 1,2
5 H-MeTyr D-Met(O2) MePhe Met(0)-ol TFA - 3,1° 1
6 H-Ala-Tyr D-Met(0) MePhe Met(0)-öl TFA - 6,5° 1
7 H-Dopa-Tyr D-AIa MePhe Met(0)-öl HCl -22,2° 2,7
8 H-Glu-Tyr D-AIa MePhe Met(0)-ol HCl -10,3° 2,2
9 H-Met-Tyr D-AIa MePhe Met(O)-ol HCl - 9,2° 2,1
10 H-Met(0)-Tyr D-AIa Phe Leu-ol TFA +23,8° 1,2
11 H-Trp-Tyr D-AIa Phe Leu-ol TFA +24,9° 1,1
12 H-Tyr D-AIa MePhe Met(O)-ol HCl + 5,9° 0,85
13 H-Tyr D-AIa Phe Thz-ol TFA +25,3° 1,0
14 H-Tyr D-AIa Phe Thz(0)-ol TFA + 1,0° 0,5
15 H-Tyr D-AIa Phe Pro-ol TFA +28,6° 1,0
16 H-Tyr D-AIa MePhe Pro-ol TFA + 2,9° 1,1
17 H-Tyr D-Met Phe Pro-ol TFA +26,5° 1
18 H-Phe-MeTyr D-Met(0) Phe Pro-ol TFA +23,7° 1
19 H-MePhe-Tyr D-AIa MePhe Met(O)-ol HCl -53,5° 0,9
20 H-MeTrp-Tyr D-AIa MePhe Met(O)-ol TFA -18,2° 1,05
21 H-Tyr D-AIa MePhe Met(O)-ol TFA -15,1° 1,1
22 H-Tyr Aib Phe Met(0)-ol TFA +17,2° 1,0
23 D-Ser MePhe Met(O)-ol TFA - 8,1° 1,0
809847/0703
- 13 -
Case 100-4805
Tabelle 2
Verbindungen der Formel:
CO-D-Ala-Gly-MePhe-Met(O)-öl
37OO/RC/KZ
(D-Form)
Bsp.
Nr.		 zi Z2 Salz
form		 r ι20
talD		 c in
AcOH 95%
24 H H TFA -35,7° 1,1
25 H HCl -18,9° 0,55
SANDOZ PATENT G.M.B.H.
809847/0703

Claims (3)

Case 100-4805 " Patentansprüche
1. Neue Polypeptidderivate der Formel I
A-B- GIy -D-E
worin A für einen Rest der Formel
CH- C-CO *· ι
z2
R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R_ für Wasserstoff oder zusammen mit R für eine -CH -CH -Gruppe,
R für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine R.CO-Gruppe,
R, für einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-17 C-Atomen, einen Phenylrest oder einen Phenylalkylrest mit 7-12 C-Atomen, wobei die Phenylreste durch 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe Halogen, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen oder Alkoxy mit 1-4 C-Atomen substituiert sein können und die R_0-Gruppe sich in meta- oder para-Steilung zum
-CH.-C-CO-Rest befindet,
Z1 für Wasserstoff, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Alkenyl mit 3-5 C-Atomen, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl oder eine R,CO- oder R'CO-Gruppe,
Z_ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R'CO für den Rest einer natürlichen L-Aminosäure oder eines Dipeptide aus zwei natürlichen L-Aminosäuren, wobei statt einer natürlichen
8098A7/0703
ORIGINAL INSPECTED
•θ ■- Case 100-4805
Aminosäure auch L-Methioninsulfoxid, L-Methloninsulfon oder L—3,4—Dihydroxy-phenylalanin verwendet werden können und im Rest R* die freien Aminogruppen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1-4 C-Atomen substituiert sein können, mit der Massgabe, dass RiCO nicht für den Rest einer basischen Aminosäure oder eines Dipeptids aus zwei basischen Aminosäuren und, falls Z Wasserstoff und B D-AIa bedeuten, auch nicht für Phe oder Tyr stehen kann,
B für D-AIa, D-Ser, D-Thr, Aib, D-Met oder einen D-Methioninsulfoxid- oder D-Methioninsulfonrest,
D für einen Rest der Formel
R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen,
R, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, eine Alkylgruppe mit ο
1-4 C-Atomen oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen, ζ für 1 oder 2 und
E 1°) für einen Rest der Formel
- N - CH - CH OR'
It Zj
R7 R8
worin R' Wasserstoff oder eine R CO-Gruppe,
R_ Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
R8 a) -(CH2)2-CH3, -CH 3 ,
-CH-CH 3 , -CH-CH0-CH
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- A - Case 100-4805
^. Ui Αία = O bis 6
c) -CH-OR' t ·*
Q) — l»li _—ο—η
vorin R für Alkyl mit 1-5 C-Atomen steht,
r = 0, 1 oder 2 ε = 0,1 oder 2
f) -(CH2)4-NH2> -(CH2)4-miC0R4, - -CH2-TT-K1 , -CH0-H-Tr-^
2V' 21Q
H H
Γι Π. λ
E) -2n2
η = 1 oder 2 h) -
vorin η für 1 oder 2 und
VLn für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen stehen,
i) R0 zusammen mit R_ eine CH -CH -CH -, -CH -S-CH -
oder -CH -SO-CH -Gruppe bedeuten,
2°) für einen Rest -N-CH-CH-On^
worin η = 1 oder 2
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- $ - Case 100-4805
oder 3°) falls Z eine R'CO-Gruppe und/oder B einen Methioninsul-
foxid- oder Methioninsulfonrest und/oder R und R_ zusammen eine -CH.-CH -Gruppe bedeuten, auch für einen Rest -Met-X, -Leu-X, -Nva-X, -He-X, -VaI-X, -NIe-X, -Pro-X,
-N—r-COX
/ \ (b - 0 oder 1)
<0)b
,.NH-
oder CH-S(O) -CH-CH-CH (a = 1 oder 2)
3 a 2 2 "-co-x
worin X N oder OR1" und
R1, R" und R'" unabhängig voneinander Wasserstoff
oder Alkyl mit 1 - 5 C-Atomen bedeuten,
stehen, mit der Massgabe, dass B a) nur für D-AIa stehen kann, wenn Z eine RiCO-Gruppe und/oder R und R0 zusammen eine -CH -CH„-Gruppe, wobei der Rest A
-N—r-(
die D-Konfiguration haben muss, und/oder E -N—ξ—CH0OR' oder -N—r-CH "OR'
Il
<0)b
und/oder R und R0 zusammen eine -CH -CH -Gruppe und E Pro-X bedeuten,
b) nur für Aib stehen kann, wenn R und R
zusammen eine -CH0-CH -Gruppe und/oder E eine -(CH0) -CH-S-R -Gruppe, worin r11 oder 2 ist, bedeuten,
und die Reste A und D die Konfiguration der L- oder D,L-Reihe und die Reste E die Konfiguration der L-, D- oder D,L-Reihe haben und der Rest A, falls R1 und R2 zusammen eine -CH -CH -Gruppe bedeuten, auch die D-Konfiguration haben kann, sowie Säureadditionssalze und Komplexe dieser Polypeptidderivate.
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- ί - Case 100-4805
2. Verfahren zur Herstellung von neuen Polypeptidderivaten der Formel I und deren Salzen oder Komplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man diese Polypeptidderivate nach für die Synthese von Verbindungen dieser Art allgemein bekannten Methoden herstellt, z.B.
a) indem man mindestens eine Schutzgruppe, die in einer geschützten Verbindung mit der in Formel I angegebenen Sequenz vorhanden ist, entfernt, oder
b) indem man zwei Peptideinheiten, von denen jede mindestens eine Aminosäure oder einen Aminoalkohol in geschützter oder ungeschützter Form enthält, durch eine Amidbindung miteinander verknüpft, wobei die Peptidbindung in der Weise erfolgen soll, dass die in der Formel I enthaltene Aminosäuresequenz hergestellt wird und anschliessend gegebenenfalls die Verfahrensstufe a) ausgeführt wird, oder
c) indem man.eine Gruppe A, B und/oder E in eine andere Gruppe A, B und/ oder/E mit der oben angeführten Definition überführt, wobei eine ungeschützte oder geschützte Verbindung der Formel I erhalten wird und in letzterem Fall der Verfahrensschritt a) ausgeführt wird,
und gewünschtenfalls die erhaltenen Polypeptidderivate der Formel I in ihre Säureadditionssalze oder Komplexe überführt.
3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Polypeptidderivate der Formel I oder deren Salze oder Komplexe nach Anspruch 1 enthalten.
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