JP5680577B2 - 創薬に有用な大環状化合物ライブラリーのコンビナトリアル合成 - Google Patents
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Description
(T)部分は-Y-L-Z-基であり;かつ
Xは-SO2-Ar、-SO2-CH3、-SO2CF3、-H、-COH、-CO-CH3、-CO-Ar、-CO-R、-CO-NHR、-CO-NHAr、-CO-O-tBu、-CO-O-CH2-Ar
・Arは芳香族基または置換芳香族基であり、
・aは0、1および2からなる群から選択される整数であり、
・Rはnが1ないし16の整数である一価の基-(CH2)n-CH3または-(CH2)n-Arであり、
・R0、R1、R2、R3およびR4は
R5、R61およびR62は各々-H、-SO2-CH3、-SO2-CF3、-COH、-COCH3、-CO-Ar、-CO-Rまたは-CO-NHR(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CONHAr、-COO-tBuおよび-COO-CH2-Arからなる群から独立に選択される一価の基であり、この基は
-O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO-NH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の一価の基で置換されていてもいなくともよく、
R7は
-H、-COH、-CO-CH3、-CO-R(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CO-Arおよび-CO-tBuからなる群から選択される一価の基であり、この基は
-O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO-NH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていていなくともよく、
R8は-OH、-NH2、-OCH3、-NHCH3、-O-tBuおよび-O-CH2-Arからなる群から選択される一価の基であり、この基は
-O-CH3、-CH3、-NO2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO-NH2、OH、F、Cl、Br、Iからなる群から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもいなくともよく、
R9は-H、-tBu、-CO-CH3、-COAr、-CO-R(ここで、Rは上記の定義に同じである)および-COHからなる群から選択される一価の基であり、この基は
-O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO-NH2、OH、F、Cl、Brおよび、Iからなる群から選択される少なくとも1個の一価の基で置換されていていなくともよい
からなる群から選択される一価の基であり;
Yは二価の基-CH2または-CO-であり;
Zは二価の基-NH-または-O-であり;
x、y、zおよびtは0、1および2からなる群から各々独立に選択される整数であり;
Lは、下記からなる群から選択される二価の基である:
-(CH2)d-A-(CH2)j-B-(CH2)e-(dおよびeは独立に1ないし5の整数であり、jは0ないし5の整数であり、ここでAおよびBは、
-O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-S-、-CO-、-SO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、
-O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-S-、Z立体配置を有する-CH=CH-、および-CH=N-からなる群から選択され、
G2は
-O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-SO2NH-および-NH-SO2-からなる群から選択される)
からなる群から独立に選択される。
b)工程a)で製造される第1の構成要素を、次式で示される第2の構成要素(以後「テザー」と呼ぶ)とカップリングする工程と;
H-Y-L-Z-PGz
{式中、Y、LおよびZは上記定義に同じであり、かつ、PGzは保護基である}、
c)工程b)で得られる化合物から保護基PGzを除去する工程と;さらに
d)工程c)で得られる非保護生成物の大環化を行い、上記の工程(a)および(b)が固相で行われる場合には切断して式(I)の所望の化合物を得る工程と
を含んでなる。
a)天然または合成アミノ酸由来の第1のビルディングブロックをカップリングすることにより作製する工程、
b)工程a)で作製した第1のビルディングブロックと「テザー」と呼ばれる第2のビルディングブロックとをカップリングする工程、
c)工程b)で得られた化合物から保護基を除去する工程、および
d)工程c)で得られた保護されていない生成物の大環化を行って所望の化合物を得る工程
の基本的工程を含んでなるものである。
135員のライブラリー(液相)(図2a参照)
このライブラリー(ファミリー2型)は、4又は5つの炭素を有する脂肪族鎖により頭部から尾部へと連結された、3つの天然のL-α-アミノ酸の線状配列からなる。第1のアミノ酸(AA1)はグリシン、ロイシン、およびメチオニンであり、第2のアミノ酸(AA2)はグリシン、ヒスチジン(Doc)、ロイシン、プロリン、およびバリンであり、第3のアミノ酸(AA3)はグリシン、メチオニン、およびフェニルアラニンである。
クロロトリメチルシラン(276mL,2.18mol)を、メタノール(267mL,6.6mol)中の3-メルカプトプロピオン酸(70g,0.66mol)の溶液に、−10℃でゆっくりと添加した。次いで反応混合物を0℃で1時間、および室温で1時間撹拌した。この混合物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を用いて中和してpH8にし、ジクロロメタン(3×300mL)を用いて抽出した。合体した有機相を炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×200mL)、塩水(2×200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで残渣を蒸留し(70℃/20mmHg)、3-メルカプトプロピオン酸メチルを無色の油状物(61.2g)として77%の収率で得た。
ジクロロメタン(2mL)中のN-Bocアミノ酸チオエステル(Boc-AA3-S(CH2)2CO2Me)(5mmol)の溶液に、トリエチルシラン(10mmol)、次いでトリフルオロ酢酸(3mL)を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いでトルエン(2×10mL)を用いて希釈し、溶剤を蒸発させてH-AA3-S(CH2)2CO2MeのTFA塩を得た。
ジクロロメタン(1mL)中のN-Bocジペプチド(0.5mmol)の溶液に、トリエチルシラン(2mmol)、続いてトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いでトルエン(2×5mL)で希釈し、蒸発させてジペプチドTFA塩を得た。
ジクロロメタン(1mL)中のアルキル化されたトリペプチド(Bts-(N-アルキル化)-AA1-AA2-AA3-S(CH2)2CO2Me)(0.5mmol)の溶液に、トリエチルシラン(2mmol)を添加し、続いてトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を1時間室温で撹拌し、次いでトルエン(2×5mL)で希釈し、溶剤を蒸発させてアルキル化されたトリペプチドのTFA塩を得た。
trans-リンカー(c-B-MLF-1): 1H NMR(CDCl3, 300MHz):8.32(1H, br),8.19(1H, dd, J=8.0 and 1.7Hz),8.01(1H, dd, J=8.5 and 1.7Hz),7.70-7.59(2H, m),7.34-7.22(5H, m),6.91(1H, br),6.66(1H, br),5.70-5.60(1H, m),5.21-5.16(1H, m),4.64-4.59(2H, m),3.92-3.85(3H, m),3.35-3.20(2H, m),3.30(1H, dd, J=14.0 and 4.7Hz),3.16(1H, dd, J=13.9 and 9.3Hz),2.47-2.32(3H, m),2.09-2.04(3H, m),1.97(3H, s),1.73-1.44(3H, m),0.86(3H, d, J=6.3Hz),0.81(3H, d, J=6.3Hz)。LC-MS:m/e:671(M+)。
シクロトリペプチドからのbetsyl基の除去
1)溶液中:
カリウム・トリメチルシラノラート(0.2mmol)を、THFおよびEtOHの脱酸素混合物(1:1,1mL)中の2-ナフタレンチオール(0.2mmol)の溶液に室温で添加し、得られた混合物を20分撹拌した。次いで、N-Bts-シクロトリペプチド(0.1mmol)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣をカラムにより精製し、脱保護された生成物を77乃至86%の範囲の収率で得た。
ポリスチレン-チオフェノル樹脂(0.2mmol)を、THFおよびEtOHの脱酸素混合物(1:1,1mL)中のカリウム・トリメチルシラノラート(0.2mmol)の溶液に室温で添加し、得られた混合物を20分撹拌した。ろ液を濾過により除去した。樹脂をTHFおよびEtOHの脱酸素混合物(1:1,3×2mL)で洗浄し、THFおよびEtOHの脱酸素混合物(1:1,1mL)中のN-Bts-シクロトリペプチド(0.1mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を1時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、THFおよびEtOH(1:1混合物,2×2mL)で洗浄した。ろ液を濃縮して、粗成物を定量的収率で得た。
trans-リンカー(c-MLF-1): 1H NMR(CDCl3, 300MHz):7.77(1H, d, J=7.7Hz),7.307.14(5H, m),6.65(1H, d, J=7.4Hz),6.53(1H, br),5.56-5.64(1H, m),5.32-5.22(1H, m),4.03-3.95(2H, m),3.79-3.68(1H, m),3.57-3.35(3H, m),3.12-3.02(2H, m),2.96-2.86(1H, m),2.61-2.50(2H, m),2.24-1.98(3H, m),2.10(3H, s),1.78(2H, m),1.55-1.39(2H, m),0.86(3H, d, J=6.6Hz),0.83(3H, d, J=6.8Hz)。LC-MS:m/e:474(M+)。
N-ホルミル-シクロトリペプチドの調製
遊離アミン大員環(例2参照)を、蟻酸(0.2mL)および無水酢酸(0.1mL)の混合物に添加し、反応混合物を室温で15分、次いで55℃で5分、最後に室温で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて乾燥させ、カラムクロマトグラフィにより精製して所望の化合物を81乃至100%の収率で得た。
trans-リンカー(c-f-MLF-1): 1H NMR(CDCl3, 300MHz):8.72(1H, s),7.92(1H, s),7.38 7.22(5H, m),6.78(1H, br),5.83(1H, d, J=10. 0Hz), 5.68-5.58(1H, m),4.96-4.89(1H, m),4.02-3.68(5H, m), 3.34(1H, dd, J=14.0 and 10.0Hz),2.78(1H, dd, J= 13.5 and 5.2Hz),2.67-2.51(3H, m),2.42-2.31(1H, m), 2.18-2.04(1H, m),2.06(3H, s),1.99-1.53(6H, m),1.03(3H, d, J=6.0Hz),0.94(3H, d, J=6.0Hz)。LC-MS:m/e:502(M+)(84.2%)。
樹脂へのBoc-アミノ酸の固定:
カイザー樹脂(2.0g,0.95mmol/g)に、N-Bocアミノ酸および4-ジメチルアミノピリジン(0.25当量)の0.2M 溶液を添加した。5分振とうした後、ジイソプロピルカルボジイミド(1.5当量)を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。樹脂を、ジクロロメタン(3×30mL)、テトラヒドロフラン(1×30mL)、メタノール(1×30mL)、ジクロロメタン(1×30mL)、メタノール(1×20mL)、テトラヒドロフラン(1×30mL)、メタノール(1×20mL)、ジクロロメタン(2×30mL)で洗浄し、窒素流により乾燥させた。次いで、樹脂上の無反応のヒドロキシ基を、ジクロロメタン(20mL)中の無水酢酸(5mL)およびジイソプロピルエチルアミン(1mL)と室温で2時間反応させることによりキャッピングした。樹脂を洗浄し、既述した手順と同様に乾燥させた。置換レベルは0.2〜0.3mmol/gであった。
ジクロロメタン(20mL)中の25% TFAを、上記樹脂(0.4mmol, 2.0g,0.2mmol/g)に添加し、30分撹拌した。次いで、樹脂をジクロロメタン(3×30mL)、メタノール(1×20mL)、ジクロロメタン(1×30mL)、メタノール(1×20mL)、ジクロロメタン(1×30mL)、メタノール(1×20mL)、ジクロロメタン(2×30mL)で洗浄し、窒素流により乾燥させた。
ジクロロメタン(4mL)中の25%TFAを、Boc-保護されたジペプチド樹脂(0.04mmol, 200mg,0.2mmol/g)に添加し、30分撹拌した。次いで、樹脂をジクロロメタン(3×4mL)、メタノール(1×4mL)、ジクロロメタン(1×4mL)、メタノール(1×4mL)、ジクロロメタン(1×4mL)、メタノール(1×4mL)、ジクロロメタン(2×4mL)で洗浄し、窒素流により乾燥させた。
5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-trans-2-ペンテン-1-オール又はN-tert-ブトキシカルボニル-2-(2-ヒドロキシエトキシ)-シンナミルアミン、およびトリフェニルホスフィンの0.2M溶液を、無水テトラヒドロフラン中のトリペプチド樹脂(0.036mmol, 180mg,0.2mmol/g、Quest 210(登録商標)で)に、続いてアゾジカルボン酸ジエチル(1.5当量)に添加した。混合物を2時間撹拌し、樹脂を洗浄し、既述した手順と同様に乾燥させた。
N-アルキル化された線状トリペプチド(0.016mmol, 80mg)を、ジクロロメタン(4mL)中の25% TFAを用いて30分処理し、ジクロロメタン、メタノールで洗浄し、窒素流により乾燥させた。
IRORI MACROKANS(登録商標)におけるチオエステル樹脂上における、betsyl化された大環状トリペプチドの合成:
大環状トリペプチドを、固相支持体(カイザー樹脂、例4を参照)上での合成について与えられた手順と同様にして、MACROKANS(登録商標)(160mgのアミノメチル樹脂)において合成した:
IRORI MINIKANS(登録商標)におけるチオエステル樹脂上における、メシル化された大環状トリペプチドの合成:
大環状トリペプチドを、固体支持体(カイザー樹脂、例4を参照)上での合成について与えられた手順と同様にして、MINIKANS(登録商標)(60mgのアミノメチル樹脂)において合成した。
<テザー・ビルディングブロック>(D型、図2bを参照)
テザー・ビルディングブロックは以下の式を有してなる:
HO−Y−L−Z−PG。
Dowex 50WX8-100 イオン交換樹脂(53g)を、ジクロロメタン(800mL)中の2-ブチン-1,4-ジオール(153.9g,1.77mol)、およびジヒドロピラン(250mL,2.66mol)の懸濁液に室温で添加した。得られた混合物を60分撹拌し、トリエチルアミン(10mL)で反応を停止させた。樹脂を濾過により除去した。ろ液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)、塩水(3×300mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望のモノ保護された2-ブチン-1,4-ジオールを50%の収率で得た。
標題化合物を、cis-2-ブテン-1,4-ジオールから、4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ブチン-1-オールに用いた手順に従って、全収率30%で合成した。
ジクロロメタン(1.6L)中のジカルボン酸ジ-tert-ブチル(382.8g,1.75mol)の溶液を、3-アミノ-1-プロパノール(263.6g,3.51mol)に2時間に亘り添加した。反応混合物をさらに40分撹拌し、水(1L)を添加した。有機相を水(3×500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-プロパノールを96%の収率で得た。
N-Bocアミノ酸は、以下に記載の方法により調製されたNoc-Boc-Nim-Doc-ヒスチジンを除き、商業的に入手可能である。
トルエン(300mL)中の2,4-ジメチル-3-ペンタノール(83.2g,0.72mol)およびトリエチルアミン(125mL,0.90mol)の溶液を、トルエン(531mL)中のホスゲン(531mL,トルエン中に20% 1.07mol)の溶液に、0℃でゆっくりと(30分)添加した。混合物をさらに30分同温で撹拌した。氷冷水(500mL)を添加し、有機相を氷冷水(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。次いで残渣を減圧下で蒸留させ(6cmのHg,33-35℃)、Doc-Clを無色の油状物で得た(92g,72%)。
N-betsyl保護されたアミノ酸(Bts-AA1)を、アミノ酸と、メルカプトベンゾチアゾールおよび塩素から得られた塩化betsyl(ベンゾチアゾール-2-スルホニルクロライド)との反応により合成した。
塩素ガスを、水(500mL)中の酢酸(250mL)の溶液中に5℃で、橙色の沈殿物が十分に形成されるまでバブリングさせた。酢酸水(750mL,水中に33%)のメルカプトベンゾチアゾール(0.7mol)の溶液を、上記混合物に3時間に亘り数回に分けて添加した。反応混合物を1時間撹拌し、0℃で濾過し、次いで冷水で洗浄した。固体を低温のジクロロメタン(500mL)中に溶解させ、低温の塩水(2×100mL)、低温の飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、10℃で減圧下にて蒸発させた。次いで固体を低温のジエチルエーテル(100mL)、低温のアセトニトリル(100mL)で洗浄し、濾過し、ポンピングして塩化betsyl(ベンゾチアゾール-2-スルホニルクロライド)を得た。
これらのビルディングブロックは、C型のビルディングブロックをミツノブ反応条件でD型のビルディングブロックを用いてアルキル化したものに該当する。このアルキル化を実施可能とするために、Cの酸官能基を保護化しなければならない。所望の化合物を得るために、用いた保護基は最終的に除去される。
ジヒドロフラン(90mmol)およびp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(1.5mmol)を、ジクロロメタン(50mL)中のN-betsylアミノ酸(30mmol)の懸濁液中に0℃で添加した。得られた混合物を15分0℃、および60分室温で撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル(150mL)を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(20mL)、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させてアミノ酸のテトラヒドロフラニルエステルを得た。このエステル(30mmol)、アルコール(D型ビルディングブロック)(すなわち4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-cis-2-ブテン-1-オール、又は4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-ブチン-1-オール、又は5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-trans-2-ペンタン-1-オール))(43.5mmol)、およびトリフェニルホスフィン(49mmol)の混合物をトルエン(20mL)中に懸濁させ、真空中で3回供沸的に蒸留した。残渣をテトラヒドロフラン(40mL)中に溶解させた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(43.5mmol)を0℃で添加した。15分0℃で、および30分室温で撹拌した後、1N 塩酸(30mL)およびメタノール(30mL)を添加し、さらに60分撹拌した。有機溶剤を蒸発により除去した後、水相を水(30mL)を用いて希釈し、溶媒のpHを炭酸カリウムを用いて12に調整し、ジエチルエーテル(3×60mL)で洗浄し、次いで1N 塩酸を用いてpH2〜3にまで酸化させ、ジクロロメタン(3×200mL)で抽出した。合体したジクロロメタン溶液を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望のアルキル化されたN-betsylアミノ酸を全体の収率68〜89%で得た。
Claims (2)
- 次式Iの大環状化合物の合成のために使用される、請求項1に記載のテザー化合物:
(A)部分はその-NH-基が
(B)部分はその-NH-基が(A)部分と結合している
(C)部分はその-NH-基が(B)部分と結合している
(T)部分は-Y-L-Z-基であり;かつ
Xは-SO2-Ar、-SO2-CH3、-SO2CF3、-H、-COH、-CO-CH3、-CO-Ar、-CO-R、-CO-NHR、-CO-NHAr、-CO-O-tBu、-CO-O-CH2-Ar
・Arは芳香族基、置換芳香族基または複素環式芳香族基であり、
・aは0、1および2からなる群から選択される整数であり、
・Rはnが1ないし16の整数である一価の基-(CH2)n-CH3または-(CH2)n-Arであり、
・R0、R1、R2、R3およびR4は
プロリンおよびヒドロキシプロリンを位置0、2および3に用いてもよく、XがCOである場合には位置1に用いてもよく、
R5、R61およびR62は各々-H、-SO2-CH3、-SO2-CF3、-COH、-COCH3、-CO-Ar、-CO-Rまたは-CO-NHR(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CONHAr、-COO-tBuおよび-COO-CH2-Arからなる群から独立に選択される一価の基であり、この基は
-O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO-NH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の一価の基で置換されていてもいなくともよく、
R7は-H、-COH、-CO-CH3、NHOH、NHOR、NHR、-CO-R(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CO-Arおよび-CO-tBuからなる群から選択される一価の基であり、この基は
-O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO-NH2、OH、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていていなくともよく、
R8は-OH、-NH2、-OCH3、-NHCH3、-O-tBuおよび-O-CH2-Arからなる群から選択される一価の基であり、この基は
-O-CH3、-CH3、-NO2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO-NH2、OH、F、Cl、Br、Iからなる群から選択される少なくとも1個の基で置換されていてもいなくともよく、
R9は-H、-tBu、-CO-CH3、-COAr、-CO-R(ここで、Rは上記の定義に同じである)および-COHからなる群から選択される一価の基であり、この基は
-O-CH3、-CH3、-NO2、-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-CO-OH、-CO-O-CH3、-CO-CH3、-CO-NH2、OH、F、Cl、Brおよび、Iからなる群から選択される少なくとも1個の一価の基で置換されていていなくともよい
からなる群から選択される一価の基であり;
Yは二価の基-CH2であり;
Zは二価の基-NH-または-O-であり;
xは0であり、またy、zおよびtは0、1および2からなる群から各々独立に選択される整数であり;
Lは、-(CH2)d-A-(CH2)j-B-(CH2)e-(dおよびeは独立に1ないし5の整数であり、jは0ないし5の整数であり、jが0である場合はAまたはBが存在する)からなる群から選択される二価の基であり;AおよびBは、
-O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-S-、-CO-、-SO-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-SO2-NH-、-NH-SO2-、
1,2、1,3、または1,4位に置換基-G2-を有する
G1は、
-O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-S-、Z立体配置を有する-CH=CH-、および-CH=N-からなる群から選択され、
G2は、
-O-、-NH-、-NR-(ここで、Rは上記の定義に同じ)、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-、-SO2NH-および-NH-SO2-からなる群から選択される。
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