JP2008510706A - 成長ホルモン分泌促進物質 - Google Patents
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Abstract
Description
他の化合物は、本明細書で記載した1種またはそれ以上の障害(特に、イレウスまたは胃不全麻痺)を治療するのに使用でき、これらには、WO 2004/021984で記載された化合物(特に、p.2、13行目〜p.16、2行目で記載されたもの)、WO 2000/54729で記載されたもの(特に、p.2、2行目〜6ページ、12行目で記載されたもの)、WO 2001/85695で記載されたもの(特に、p.3、6行目〜p.6、9行目で記載されたもの)、WO 2000/24398で記載されたもの(特に、p.2、1行目〜p.6、9行目で記載されたもの)、WO 2003/104255で記載されたもの(特に、p.2、15行目〜p.7、10行目で記載されたもの)、WO 03/081258で記載されたもの(特に、p.2、13行目〜p.5、28行目で記載されたもの)が挙げられる。これらの特許参考文献の内容は、そこで引用された部分を含めて、本明細書中で参考として援用されている。
本明細書で記載した化合物は、種々の目的(例えば、治療目的および診断目的)に使用できる。これらの化合物の多くは、例えば、被験体において、GHの産生または分泌を誘発することにより、GHを高める。いくつかの場合、この化合物は、このグレリンレセプターをアゴナイズする。
これらの化合物は、当業者に公知の方法を含めて、任意の適当な方法(例えば、本明細書中で言及した特許参考文献で記載された方法)により、製造できる。本明細書で記載した化合物を合成する際に有用な合成化学変換および保護基の方法論(保護および脱保護)は、当該技術分野で公知であり、これらには、例えば、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.,John Wiley and Sons(1991);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);およびL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)、ならびにそれらの次の版で記載されたものが挙げられる。さらに、本明細書中で開示した化合物は、固体支持体上で、または固相ペプチド合成を使用して、調製できる。
これらの化合物は、(例えば、筋層間神経の活性を調節することにより)、例えば、胃腸の運動を高めるために、成長ホルモンを放出するために、あるいはインビボでの成長ホルモンの活動を高めるために、投与できる。それに加えて、これらの化合物は、下垂体が成長ホルモンを放出できるかどうかを決定する診断ツールとして、インビボで、ヒトに投与できる。この投与の前後に取り出した血清試料は、成長ホルモンについてアッセイできる。これらの試料り各々における成長ホルモンの量の比較は、患者の下垂体が成長ホルモンを放出する能力を直接決定する手段となる。成長ホルモンの分析を補完するために、患者のIGF−1レベルもまた、モニターできる。IGF−1レベルは、GH軸に対するグレリンアゴニストの効果の一時的に統合された評価を与える。
(化合物1および関連化合物)
一実施形態では、この化合物は、表1の化合物1または関連化合物である。例えば、この化合物は、スピロピペリジン、すなわち、以下の構造式IおよびIIの化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および個々のジアステレオマーである:
R2は、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルであり、2個のC1〜C6アルキル基は、1個の原子上に存在している場合、必要に応じて、結合して、C3〜C8環状環を形成し得、この環は、酸素、イオウまたはNR2aを含む;R2aは、水素またはC1〜C6アルキルである;R3aおよびR3bは、別個に、水素、ハロゲン、C1〜C6アルキル、OR2、シアノ、OCF3、メチレンジオキシ、ニトロ、S(O)mR、CF3またはC(O)OR2であり、R3aおよびR3bは、オルト配置である場合、結合して、C5〜C8脂肪環または芳香環を形成でき、この環は、必要に応じて、1個または2個のヘテロ原子を含み、このヘテロ原子は、酸素、イオウまたは窒素から選択される;
R4およびR5は、別個に、水素、C1〜C6アルキル、置換C1〜C6アルキルであり、ここで、これらの置換基は、1個〜5個のハロ、1個〜3個のヒドロキシ、1個〜3個のC1〜C10アルカノイルオキシ、1個〜3個のC1〜C6アルコキシ、フェニル、フェノキシ、2−フリル、C1〜C6アルコキシカルボニル、S(O)m、(C1〜C6アルキル)であり得る;あるいはR4およびR5は、一緒になって、−(CH2)rLa(CH2)s−を形成でき、ここで、Laは、C(R2)2、O、S(O)mまたはN(R2)であり、rおよびsは、別個に、1〜3であり、そしてR2は、上で定義したとおりである;R6は、水素またはC1〜C6アルキルである;Aは、以下である:
B、D、EおよびFは、B、D、EまたはFの1個または2個が、必要に応じて、欠けており得、5員、6員または7員環を形成し得るように、別個に、C(R8)(R10)、またはC=Oである;あるいはBとDまたはDとEは、一緒になって、CR8=R10であり、ここで、CR8=R10は、ベンゾ縮合を含み得、ここで、R8およびR10エチレン単位は、連結されて、フェニル環を形成する;R8およびR10は、別個に、水素、R2、(CH2)qアリール、(CH2)qO(R2)、(CH2)qO(CH2)tアリール、(CH2)qOC(O)R2、(CH2)qOC(O)(CH2)tアリール、(CH2)qOC(O)N(R2)(R2)、(CH2)qOC(O)N(R2)(CH2)tアリール、(CH2)qC(O)R2、(CH2)qC(O)(CH2)tアリール、(CH2)qC(O)OR2、(CH2)qC(O)O(CH2)tアリール、(CH2)qC(O)N(R2)(R2)、(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)tアリール、(CH2)qN(R2)(R2)、(CH2)qN(R2)(R9)、(CH2)qS(O)m、R2、(CH2)qS(O)m(CH2)tアリール、(CH2)qSO2N(R2)(R2)、(CH2)qSO2N(R2)(CH2)tアリール、(CH2)q(1H−テトラゾール−5−イル)、(CH2)qC(O)NHSO2R2、(CH2)qC(O)NHSO2(CH2)tアリール、(CH2)qSO2NHC(O)R2、(CH2)qSO2NHC(O)(CH2)tアリール、(CH2)qSO2NH(CH2)tアリール、(CH2)qSO2NH−C≡Nであり、そして(CH2)tは、1個〜2個のC1〜4アルキルで置換され得、そしてR2基、(CH2)q基およびアリール基は、必要に応じて、1個〜5個のハロゲン、1個〜30個のR2a、C(O)OR2a、C(O)O(CH2)tアリール、1個〜3個のC1〜C4アルキル、C(O)N(R2a)(R2a)、SO2N(R2a)(R2a)、S(O)m、R2a、N(R2a)(R2a)、1個〜2個のCF3、または1H−テトラゾール−5−イルで置換され得る;R9は、R2、(CH2)qアリール、C(O)R2、C(O)(CH2)tアリール、C(O)N(R2)(R2)、C(O)N(R2)(CH2)tアリール、C(O)OR2、C(O)O(CH2)tアリール、S(O)2N(R2)(R2)、SO2N(R2)(CH2)tアリール、SO2R2またはSO2(CH2)tアリールであり、そして(CH2)tは、1個〜2個のC1〜C4アルキルで置換され得、そしてR2基、(CH2)q基およびアリール基は、必要に応じて、1個〜5個のハロゲン、1個〜3個のOR2a、C(O)OR2a、C(O)O(CH2)tアリール、1個〜3個のC1〜C4アルキル、C(O)N(R2a)(R2a)、SO2N(R2a)(R2a)、S(O)mR2a、N(R2a)(R2a)または1個〜2個のCF3で置換され得る;mは、0〜2である;nは、1または2である;qは、0〜3である;tは、0〜3である;そしてG、H、IおよびJは、少なくとも1個がヘテロ原子であるように、炭素原子、窒素原子、イオウ原子または酸素原子であり、そしてG、H、IまたはJの1個は、必要に応じて、欠けており得、5員〜6員複素芳香環が得られる。
)−[(2−アミノ−2−メチル−1−オキソプロピル)アミノ]−5−フェニル−1−オキソペンチル]−2,3−ジヒドロスピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリジン]−3−プロパン酸;1’−[2(R)−[(2−アミノ−2−メチル−1−オキソプロピル)アミノ]−5−フェニル−1−オキソペンチル]−2,3−ジヒドロスピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリジン]−3−プロパン酸エチルエステル;1’−[2(R)−[(2−アミノ−2−メチル−1−オキソプロピル)アミノ]−3−(インドール−3−イル)−1−オキソプロピル]−2,3−ジヒドロ−6−フルオロスピロ[1H−インデン−1,4’−ピペリジン]−3−酢酸;ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩および個々のジアステレオマー(特定されていない場合)。
一実施形態では、この化合物は、表1の化合物2または関連化合物である。化合物2に関連化合物には、式III[1]のオキシンドール誘導体、またはそれらのプロドラッグ、またはそれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる:
R5は、必要に応じて置換したアリールまたは必要に応じて置換したヘテロアリールである;Zは、−O−または−NH−である;W1およびW2の一方は、水素、アルキルまたは−Y−CON(R10)R11である;W1およびW2の他方は、
R6およびR7は、同一または異なり、そして各々は、別個に、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルである;あるいはR6およびR7は、隣接窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した飽和複素環を形成する;
R8およびR9は、同一または異なり、そして各々は、別個に、水素または必要に応じて置換したアルキル;あるいはR8およびR9は、隣接炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換したシクロアルカンまたは必要に応じて置換した飽和複素環を形成する;
R8およびR6は、一緒になって、C1〜C5アルキレンを形成し得、この場合、R7は、水素、必要に応じて置換したアルキルまたは必要に応じて置換したシクロアルキルであり、そしてR9は、水素または必要に応じて置換したアルキルである;
R10およびR11は、同一または異なり、そして各々は、別個に、水素またはアルキルである;あるいはR10およびR11は、隣接窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した飽和複素環を形成する。
一実施形態では、この化合物は、表1の化合物3または関連化合物である。化合物3に関連した代表的な化合物には、以下が挙げられる:3−アミノメチル−N−((1R,2E,4S)−4−カルバモイル−5−(2−ナフチル)−1−(2−ナフチル)メチルペンタ−2−エニル)ベンズアミド;ピペリジン−4−カルボン酸((1R,2E,4S)−4−カルバモイル−5−(2−ナフチル)−1−(2−ナフチル)メチルペンタ−2−エニル)アミド;N−((1R)−1−((1R)−1−((1S)−5−アミノ−1−(ジメチルカルバモイル)ペンチルカルバモイル)−2−フェニルエトキシ)メチル−2−(2−ナフチル)エチル)−3−アミノメチルベンズアミド;N−((1R,4S)−4−(((1S)−5−アミノ−1−(ジメチルカルバモイル)ペンチル)カルバモイル)−1−((2−ナフチル)メチル)−2−オキソ−5−フェニルペンチル)−3−アミノメチルベンズアミド;N−((1R,2R,4S)−4−(((1S)−5−アミノ−1−(ジメチルカルバモイル)ペンチル)カルバモイル)−2−ヒドロキシ−1−((2−ナフチル)メチル)−5−フェニルペンチル)−3−アミノメチルベンズアミド:ピペリジン−3−カルボン酸((1R,2R,4S)−4−(((1S)−5−アミノ−1−(ジメチルカルバモイル)ペンチル)カルバモイル)−2−ヒドロキシ−1−(2−ナフチル)メチル)−5−フェニルペンチル)アミド;5−((1R)−1−(N−メチル−N−((2R)−3−(2−ナフチル)−2−(ピペリジン−4−カルボニルアミノ)ピロピオニル)アミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボン酸エチルエステル;5−((1R)−1−(N−((2R)−2−(3−アミノメチルベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ)−2−(2−ナフチル)エチル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−カルボン酸エチルエステル;5−((1R)−1−(N−(2R)−2−(3−アミノメチルベンゾイルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ)−2−フェニルエチル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−カルボン酸アミド。追加例には、以下が挙げられる:
一実施形態では、この化合物は、表1の化合物4または5あるいは関連化合物である。化合物4および5に関連した代表的な化合物には、次式の化合物、該化合物のラセミ−ジアステレオマー混合物および光学異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩およびプロドラッグが挙げられる:
R2は、水素、(C1〜C8)アルキル、−(C0〜C3)アルキル−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C1〜C4)アルキル−A1またはA1である;ここで、R2の定義におけるアルキル基およびシクロアルキル基は、必要に応じて、ヒドロキシル、−C(O)OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−N(X6)(X6)、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、−C(O)A1、−C(O)(X6)、CF3、CNあるいは1個、2個または3個のハロゲンで置換されている;
R3は、A1、(C1〜C10)アルキル、−(C1〜C6)アルキル−A1、−(C1〜C6)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキル、−(C1〜C5)アルキル−X1−(C1〜C5)アルキル、−(C1〜C5)アルキル−X1−(C0〜C5)アルキル−A1または−(C1〜C5)アルキル−X1−(C1〜C5)アルキル−(C3〜C7)シクロアルキルである;ここで、R3の定義におけるアルキル基は、必要に応じて、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、−C(O)OX3、1個、2個、3個、4個または5個のハロゲン、あるいは1個、2個または3個のOX3で置換されている;X1は、O、S(O)m、−N(X2)C(O)−、−C(O)N(X2)−、−OC(O)−、−C(O)O−、CX2=CX2−、−N(X2)C(O)O−、−OC(O)N(X2)−または−C≡C−である;
R4は、水素、(C1〜C6)アルキルまたは(C3〜C7)シクロアルキルであるか、あるいはR4は、R3およびそれらが結合する炭素原子と一緒になって、(C5〜C7)シクロアルキル、(C5〜C7)シクロアルケニル、部分飽和または完全飽和4員〜8員環(これは、1個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される)を形成するか、あるいは二環式環系(これは、部分飽和または完全飽和5員または6員環からなり、部分飽和、完全不飽和または完全飽和5員または6員環(これは、必要に応じて、1個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される)に縮合されている)である;X4は、水素または(C1〜C6)アルキルであるか、あるいはX4は、R4およびX4が結合する窒素原子ならびにR4が結合する炭素原子と一緒になって、5員〜7員環を形成する;
R6は、結合または以下である:
R7およびR8は、一緒になって、−(CH2)r−L−(CH2)r−を形成できる;ここで、Lは、C(X2)(X2)、S(O)mまたはN(X2)である;各存在についてのA1は、別個に、(C5〜C7)シクロアルケニル、フェニル、あるいは部分飽和、完全飽和または完全不飽和4員〜8員環(これは、必要に応じて、1個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、酸素、イオウおよび窒素からなる群から選択される)、二環式環系(これは、部分飽和、完全不飽和または完全飽和5員または6員環(これは、必要に応じて、1個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される)からなり、部分飽和、完全飽和または完全不飽和5員または6員環(これは、必要に応じて、1個〜4個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、イオウおよび酸素からなる群から選択される)に縮合されている)である;各存在についてのA1は、別個に、必要に応じて、1個または必要に応じて両方の環(もしA1が二環式環系であるなら)において、3個までの置換基で置換されており、各置換基は、別個に、F、Cl、Br、I、OCF3、OCF2H、CF3、CH3、OCH3、−OX6、−C(O)N(X6)(X6)、−C(O)OX6、オキソ、(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ、ベンジル、−S(O)m、(C1〜C6)アルキル、1H−テトラゾール−5−イル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルキルオキシ、ハロフェニル、メチレンジオキシ、−N(X6)(X6)、−N(X6)C(O)(X6)、−SO2N(X6)(X6)、−N(X6)SO2−フェニル、−N(X6)SO2X6、−CONX11X12、−SO2NX11X12、−NX6SO2X12、−NX6CONX11イミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾリルからなる群から選択されるが、但し、もしA1が、必要に応じて、メチレンジオキシで置換されているなら、それは、1個のメチレンジオキシで置換され得るにすぎない;ここで、X11は、水素または必要に応じて置換した(C1〜C6)アルキルである;X11の定義における必要に応じて置換した(C1〜C6)アルキルは、必要に応じて、別個に、フェニル、フェノキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、1個〜5個のハロゲン、1個〜3個のヒドロキシ、1個〜3個の(C1〜C10)アルカノイルオキシあるいは1個〜3個の(C1〜C6)アルコキシで置換されている;X12は、水素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、チアゾリル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであるが、但し、X12が水素ではないとき、X12は、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換されてあり、この置換基は、別個に、Cl、F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3からなる群から選択される;あるいはX11およびX12は、一緒になって、−(CH2)r−L1−(CH2)r−を形成する;L1は、C(X2)(X2)、O、S(O)m、またはN(X2)である;各存在についてのrは、別個に、1、2または3である;各存在についてのX2は、別個に、水素、必要に応じて置換した(C1〜C6)アルキル、または必要に応じて置換した(C3〜C7)シクロアルキルであり、ここで、X2の定義における必要に応じて置換した(C1〜C6)アルキルおよび必要に応じて置換した(C3〜C7)シクロアルキルは、必要に応じて、別個に、−S(O)m、(C1〜C6)アルキル、−C(O)OX3、1個〜5個のハロゲン、あるいは1個〜3個のOX3で置換されている;各存在についてのX3は、別個に、水素または(C1〜C6)アルキルである;X6は、別個に、水素、必要に応じて置換した(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)ハロゲン化アルキル、必要に応じて置換した(C3〜C7)シクロアルキル、(C3〜C7)−ハロゲン化シクロアルキルであり、ここで、X6の定義における必要に応じて置換した(C1〜C6)アルキルおよび必要に応じて置換した(C3〜C7)シクロアルキルは、必要に応じて、別個に、1個または2個の(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C4)アルコキシ、カルボキシル、CONH2、−S(O)m(C1〜C6)アルキル、カルボキシレート(C1〜C4)アルキルエステル、または1H−テトラゾール−5−イルで置換されている;または1個の原子上に2個のX6基が存在し、そして両方のX6が、別個に、(C1〜C6)アルキルであるとき、これらの2個の(C1〜C6)アルキル基は、必要に応じて、2個のX6基が結合する原子と一緒になって結合され得、4員〜9員環(これは、必要に応じて、酸素、イオウまたはNX7を有する)を形成する;X7は、水素または(C1〜C6)アルキルであり、これは、必要に応じて、ヒドロキシルで置換されている;そして各存在についてのmは、別個に、0、1または2である;但し:X6およびX12は、C(O)X6、C(O)X12、SO2X6またはSO2X12の形状で、C(O)またはS2に結合するとき、水素ではあり得ない;そしてR6が結合であるとき、Lは、N(X2)であり、そして−(CH2)r−L−(CH2)r−の定義における各rは、別個に、2または3である。
一実施形態では、この化合物は、表1の化合物6または関連化合物(例えば、式IVの化合物)、あるいは薬学的に受容可能な塩またはそれらの溶媒和物である:
RaおよびRbは、それぞれ、水素、または一緒になって、オキソ基を形成する;RcおよびRdは、それぞれ、水素、または一緒になって、オキソ基を形成する;Zは、結合またはC1〜C6アルキリデリルである;そしてXは、
一実施形態では、この化合物は、表1の化合物7、8、9、10、11または12、あるいは式Vの構造式を有する複素環芳香族化合物である:
R1は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される置換または非置換官能基である;
R2、R3およびR4は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、複素環、アルコキシアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される置換または非置換官能基であるか、あるいはR3およびR4は、一緒になって、3員〜8員シクロアルキルまたは複素環を形成できるか、あるいはR3およびR4の1個またはそれ以上は、YおよびZの1個またはそれ以上と一緒になって、単環式または二環式シクロアルキルまたは複素環を形成できる;
R1’は、置換または非置換官能基であり、これは、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
Yは、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群から選択される連結基であり、該連結基は、必要に応じて、1個またはそれ以上の官能基で置換され得、これらの置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル、複素環、アルコキシアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR5、−OC(O)R5、−CF3、−OCF3、−N(R5)C(O)R5’および−NR5R5’からなる群から選択される;
各存在についてのR5およびR5’は、それぞれ別個に、水素、アルキル、シクロアルキル、複素環およびアリールからなる群から選択され、ここで、各存在についてのR5およびR5’は、必要に応じて、1個またはそれ以上のRbで置換され得る;
各存在についてのRaおよびRbは、それぞれ別個に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、シアノ、カルボニル、−CN、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR2、−NR5R5’、−CF3、−SO2R6、−SO2NR6R6’、−(CH2)mR8およびR9からなる群から選択される;
各存在についてのR6およびR6’は、それぞれ別個に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各存在についてのR6およびR6’は、必要に応じて、1個〜3個の置換基で置換され得、これらの置換基は、ハロゲン、−OR2、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、−NR5C(O)NR5R5’、−C(O)NR5R5’、−NR5C(O)R5’、−CN、−NR5SO2R5’、−OC(O)R5、−SO2NR5R5’、−SOR7、−COOHおよび−C(O)OR7からなる群から選択されるか、あるいはR6およびR6’は、一緒になって、環化でき、−(CH2)qX(CH2)s−を形成する;
各存在についてのR7は、別個に、C1〜C6アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、R7は、必要に応じて、−(CH2)wOHで置換され得る;
R8は、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−C(O)NR6R6’、−NR5R5’、−C(O)R6、−NR5C(O)NR5R5’および−N−ヘテロアリールからなる群から選択される;
R9は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−CN、−(CH2)pN(R6)C(O)R6’、−(CH2)pCN、−(CH2)pN(R6)C(O)OR6’、−(CH2)pN(R6)C(O)NR6R6’、−(CH2)pN(R6)SO2R6、−(CH2)pC(O)NR6R6’、−(CH2)pC(O)OR6、−(CH2)pOC(O)OR6、−(CH2)pOC(O)R6、−(CH2)pOC(O)NR6R6’、−(CH2)pN(R6)SO2NR5R6’、−(CH2)pOR6、−(CH2)pOC(O)N(R6)(CH2)mOH(CH2)pSOR6および−(CH2)pOCH2C(O)N(R6)(CH2)mOHからなる群から選択される;
Xは、−CR5R5’−、−O−、−S−、−S−、−SO2−、−NC(O)OR7−、−NC(O)NR5−および−NR5−からなる群から選択される;
Zは、窒素である;mは、1と6の間の整数である;nは、1〜6の整数である;pは、0〜5の整数である;wは、0と5の間の整数である;そしてqおよびsは、それぞれ別個に、1と3の間の整数であるが、但し、R5、R5’、R6またはR6’は、カルボニル基(例えば、−C(O)R6)またはスルホン基(例えば、−SO2R6)のいずれかに連結しているとき、水素ではあり得ない。
本明細書に記載される化合物は、培養物中の細胞に(例えば、インビトロもしくはエキソビボで)、または被験体(例えば、インビボで)、種々の疾患(本明細書に記載される疾患を含む)を処置、予防、および/または診断するために投与され得る。
いくつかの場合には、患者または被験体は、GHの産生または放出を誘発する化合物を使用する治療が有益となる人かどうかについて、確認できる。例えば、被験体におけるグレリンおよび/またはGHの内生レベルが測定でき、治療の過程を決定するために評価できる。もし、患者が所定の標準(例えば、同じ年齢および性別の健康な人における内生グレリンまたはGHのレベル)よりも低いグレリンまたはGHレベルを有すると判定されたなら、その患者は、GHの産生または放出を誘発する化合物を使用する治療に対して高い応答性を有する候補として、確認できる。グレリンまたはGHのようなホルモンの内生レベルは、治療または治療過程の前、最中または後で、モニターできる。
本明細書で記載した化合物は、キットで、提供できる。このキットは、(a)本明細書で記載した化合物を含有する組成物、および、必要に応じて、(b)情報資料を含む。この情報資料は、説明的、教授的、販売的、あるいは本明細書で記載した方法および/または本明細書で記載した方法のための本明細書で記載した化合物の使用に関する他の資料であり得る。
Claims (29)
- ヒト被験体における胃、腸または十二指腸の障害を処置する方法であって、該被験体に、成長ホルモンの分泌もしくは産生、腸筋層間神経活性の調節またはそれらの両方を誘発する化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記障害がイレウスである、請求項1に記載の方法。
- 前記障害が術後イレウスである、請求項2に記載の方法。
- 前記障害が胃不全麻痺である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、以下:(a)該化合物が、ソマトスタチンレセプターをアゴナイズすること、および(b)該化合物が、グレリンレセプターをアゴナイズすることの1つまたはそれ以上の特性を有する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 被験体における悪液質を処置する方法であって、該被験体に、成長ホルモンの分泌または産生を誘発する化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 被験体におけるリポジストロフィを処置する方法であって、該被験体に、成長ホルモンの分泌または産生を誘発する化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記リポジストロフィが、HIVリポジストロフィである、請求項6に記載の方法。
- 前記化合物が、以下:(a)該化合物が、グレリンレセプターをアゴナイズすること、(b)該化合物が、GHレセプターをアゴナイズすること、(c)該化合物が、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)レセプターに結合すること、(d)該化合物が、GHRHレセプターをアゴナイズすること、および(e)該化合物が、ソマトスタチンをアンタゴナイズすることの1つまたはそれ以上の特性を有する、請求項6〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が成長ホルモンの放出を増大または誘発する、請求項6〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物がグレリンである、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が化合物1である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が化合物2である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が化合物3である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が化合物4である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が化合物5である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が化合物6である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が化合物7である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が化合物8、化合物9、化合物10、化合物11または化合物12である、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- さらに、前記被験体に、第二の化合物を投与する工程を包含する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- 前記第二の化合物が、muオピオイドアンタゴニスト、グレリンアゴニストまたはモチリンレセプターアゴニストである、請求項20に記載の方法。
- 前記第二の化合物が、muオピオイドアンタゴニストであり、そして該muオピオイドアンタゴニストが、アルビモパンである、請求項21に記載の方法。
- 前記第二の化合物が、モチリンレセプターアゴニストであり、該モチリンレセプターアゴニストが、エリスロマイシンである、請求項21に記載の方法。
- さらに、前記被験体に、第二の化合物を投与する工程を包含する、請求項6に記載の方法。
- 前記第二の化合物が、グルココルチコイド、黄体ホルモン薬、ドロナビノールおよびシプロヘプタジンのうちの1種またはそれ以上であり得る、請求項24に記載の方法。
- 前記第二の化合物が、黄体ホルモン薬であり、そして該黄体ホルモン薬が、メゲースである、請求項25に記載の方法。
- さらに、前記被験体に、第二の化合物を投与する工程を包含する、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記第二の化合物が、GHRP−6、GHRP−1、B−HT920、GHRP−2、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH、GRFとも称される)、IGF−1、またはIGF−2である、請求項27に記載の方法。
- 前記第二の化合物が、クロニジン、スミトリプタン、フィゾスチグミンまたはピリドスチグミンである、請求項27に記載の方法。
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