JP2007523048A - 分泌促進物質の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
第1の態様において、本発明は、悪液質の治療もしくは予防、食欲、食物摂取および/または体重の増加の刺激のための薬剤の製造方法;並びに、分泌促進物質(例えば、グレリン−様化合物)を投与することによって処置が必要な個体における、悪液質を治療もしくは予防し、食欲、食物摂取および/または体重の増加を刺激する方法、における、分泌促進物質(例えば、グレリン−様化合物)の使用に関する。
グレリンは、当初GH分泌の制御に関与すると記載されていたが、しかしその後に食欲、食物摂取、およびエネルギーホメオスタシス(1;2)の主要な調節物質であると発見された生理活性ペプチドである。多数の他の生理活性ペプチドと同様に、グレリンはおそらく、ホルモン、パラクリン物質、および神経伝達物質の両方として作用する。
本発明者は、皮下投与する場合(特に、食前に皮下投与する場合)、グレリンの十分な効果を得ることができることを発見し、その結果、自然の食前の状況に近い模倣を保障することを確認した。
a)悪液質の予防もしくは治療;および/または、
b)食欲の刺激
のための薬剤の製造における、グレリン−様化合物の使用に関する。ここで、該グレリン−様化合物は、式I:
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2;
によって定義される構造を含み、式中、
Z1は、場合により現存する保護基であり;
各X1は独立してアミノ酸から選ばれ、ここで該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
X2は天然または合成アミノ酸から選ばれるいずれかのアミノ酸であり、該アミノ酸はかさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され;
各X3は独立してアミノ酸から選ばれ、該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
ここで、1つ以上のX1およびX3は場合により、かさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され得て;
Z2は場合により現存する保護基であり;
mは1〜10の範囲の整数であり;
nは0または1〜35の範囲の整数である。
a)悪液質の予防もしくは治療;および/または、
b)リポジストロフィーの予防もしくは治療;および/または、
c)食欲の刺激;および/または、
d)食物摂取の刺激;および/または、
e)体重の増加の刺激;および/または、
f)体脂肪量の増大;
(これは、上記のいずれかの組み合わせを含む)
のための薬剤の製造における、分泌促進物質の化合物の使用に関する。ここで、該用量は、グレリンの0.3μg〜600mgと当量の分泌促進物質またはその塩を含有する。該分泌促進物質は、上記の式Iによって定義される構造を含むグレリン−様化合物であることが好ましい。
a)悪液質の予防もしくは治療;および/または、
b)食欲の刺激
のための方法に関するものであって、該分泌促進物質はグレリン−様化合物であることが好ましく、上記の式Iによって定義される構造を含有するグレリン−様化合物であることがより好ましい。
a)悪液質の予防もしくは治療、および/または、
b)食欲の刺激
のための方法に関するものであって、ここで、該分泌促進物質はグレリン−様化合物であることが好ましく、上記の式Iによって定義される構造を含むグレリン−様化合物であることがより好ましい。
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
によって定義され、式中、
Z1は、場合により現存する保護基であり;
各X1は独立してアミノ酸から選ばれ、該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
X2は天然または合成アミノ酸から選ばれるいずれかのアミノ酸であり、該アミノ酸はアシル基でで修飾され、該アシル基は、C7アシル基、C9アシル基、およびC11アシル基の群(例えば、C9アシル基およびC11アシル基の群)から選ばれ;
各X3は独立してアミノ酸から選ばれ、該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
Z2は場合により現存する保護基であり;
ここで、1つ以上のX1およびX3は場合により、かさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され得て;
mは0または1〜10の範囲の整数であり;
nは0または1〜35の範囲の整数である。
a)悪液質の予防もしくは治療;および/または、
b)リポジストロフィーの予防もしくは治療;および/または、
c)食欲の刺激;および/または、
d)食物摂取の刺激;および/または、
e)体重の増加の刺激;および/または、
f)体脂肪量の増大;
(これは、上記のいずれかの組み合わせを含む)
のための薬剤の製造における、該化合物の使用に関する。
ここで、好ましい組み合わせは、以下の通りである:a);b);c);d);e);およびf)の単独;並びに、a)+b);a)+c);a)+d);a)+e);a)+f);b)+c);b)+d);b)+e);b)+f);a)+c)+d);a)+c)+e);a)+c)+f);a)+d)+e);a)+d)+f);a)+e)+f);a)+c)+d)+e);a)+c)+d)+f);a)+d)+e)+f);a)+c)+d)+e)+f);b)+c)+d);b)+c)+e);b)+c)+f);b)+d)+e);b)+d)+f);b)+c)+e)+f);b)+c)+d)+e);b)+c)+d)+f);b)+d)+e)+f);および、b)+c)+d)+e)+f)が挙げられる。
(定義)
アフィニティ:
受容体とそれらのリガンド(例えば、抗体とその抗原)の間の結合の強さである。
そのペプチド結合上でのポリペプチドの化学的な消化(加水分解)の際に生成するアミノ酸である。本明細書中に記載するアミノ酸残基は、「L」異性体形態であることが好ましい。しかしながら、該アミノ酸は、所望する機能的な性質がポリペプチドによって保持される限り、あらゆるアミノ酸(L−アミノ酸、D−アミノ酸、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸、ガンマ−アミノ酸、天然アミノ酸、および合成アミノ酸など)を包含する。NH2は、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離アミノ基を意味する。COOHは、ポリペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離カルボキシ基を意味する。標準的なポリペプチドを保持する場合には、アミノ酸残基の略号は、以下の対応表で示される。
対応表
記号
個体における異常な組織の増殖(例えば、新生物)を停止または低下させることを目的とする処置である。それらの処置の例としては、癌療法(例えば、放射線療法または化学療法)を含む。
個体における食欲は、摂食した食物の量を測定しそして個体の食べることへの要求を評価することによって、評価する。食欲(すなわち、空腹)は典型的に、1週間に数回、無作為な基準で個体に課せられる簡単な質問表を用いて評価する。典型的には、被験者は、1(全部ではない)から極端には5までの範囲の類似のスケールを用いた質問に答えることによって、彼らの空腹感、食物への専心、並びにより大量におよび異なる種類の食物を食べたいという所望を評価(rate)する。
体脂肪量は、例えば脂肪比率方法(fat fold technique)によって測定することができる。この方法において、ハサミタイプのノギスを用いて、身体上の代表的な部位での皮膚厚(skin fold thickness)を測定することによって皮下脂肪を測定する。次いで、様々な測定からのスコアを加えそして個体間の肥満の相対的な大きさの指標としてこの値を使用するか、あるいは体脂肪率を予想するために開発された数式において測定値を用いるかのいずれかによって、これらの皮膚比率の測定値を用いて、体脂肪をコンピュータで算出する。
等価な濃度は、インビトロおよび/またはインビボで同じ応答を有するグレリン−様化合物の用量として定義される等価な用量である(これは、野生型グレリンの用量−応答曲線から算出する)。
受容体とそれらのリガンド(例えば、抗体とその抗原)との間の結合を強さ(または、アフィニティもしくはアビディティー)を記載するための基準である。Kdがより小さければ、結合はより強い。
少なくとも2個のポリペプチドおよび該2個のポリペプチドと1個の連続的なポリペプチドとを機能的に連結する連結配列から構成されるポリペプチドである。融合ポリペプチド中で連結した2個のポリペプチドは典型的に、2個の独立した供給源から誘導され、従って、融合ポリペプチドは、天然において通常は連結しない2個の連結したポリペプチドを含む。
Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa Kによる, 1999, Ghrelin is a growth hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 402: 656-660中に記載されたポリプチドである。ヒト28aaグレリンは、配列番号1のアミノ酸を有する。
本明細書中で使用する用語「グレリン−様化合物」は、野生型グレリン(特に、野生型ヒトグレリン)の機能(特に、本明細書中に記載する所望する治療学的な効果(例えば、食欲の刺激、および/または悪液質の治療および/または予防を与えるグレリンの機能の観点で))を模倣する、いずれかの化合物を意味する。該化合物は、式I:
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
によって定義され、式中、
Z1は、場合により現存する保護基であり;
各X1は独立してアミノ酸から選ばれ、ここで該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
X2は天然または合成アミノ酸から選ばれるいずれかのアミノ酸であり、該アミノ酸はかさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され;
各X3は独立してアミノ酸から選ばれ、該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
ここで、1つ以上のX1およびX3は場合により、かさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され得て;
Z2は場合により現存する保護基であり;
mは1〜10の範囲の整数であり;
nは0または1〜35の範囲の整数である。
成長ホルモン分泌促進物質である。GHS−R 1a:GFSに対する受容体。GHS−R 1aはまた、GHS 1aとも記される。
用語:免疫学的な特徴とは、ポリペプチドの一方と特異的に結合し、そして他方のポリペプチドとは特異的に結合しない能力において、2個のポリペプチド間を区別する能力を意味する。
非常に活性な抗レトロウイルス療法である。
疾患(特に、本明細書中に定義する悪液質疾患)を患い易い、生存している動物またはヒト。好ましい実施態様において、被験者は、哺乳動物(例えば、ヒト)および非ヒト哺乳動物(例えば、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラット、およびマウス)である。最も好ましい実施態様において、被験者はヒトである。
このものは、本明細書中に開示する様々なグレリン−様化合物、ポリペプチド、およびヌクレオチド(これらは、その天然環境の成分から同定され、分離されおよび/または回収される)を記載するのに使用する。その天然環境の混入成分は、典型的にポリペプチドの診断学的なまたは治療学的な使用を妨害するであろう物質であり、このものは酵素、ホルモン、および他のタンパク質性もしくは非タンパク質性の溶質を含み得る。好ましい実施態様において、ポリペプチドは精製する。
その任意の基が化学的に修飾されたアミノ酸。特に、アルファ−アミノ酸におけるアルファ−炭素原子上で化学的に修飾された修飾アミノ酸が好ましい。
様々な文法上の形態での用語モノクローナル抗体は、特定の抗原と免疫反応することができる1種類だけの抗体結合部位を含む、抗体の個体群を意味する。
その構成アミノ酸のいずれかと結合するアシル基を含まない、本明細書中に定義するグレリン−様化合物。
治癒に影響を与えることなく、疾患または障害の症状を軽減しまたは和らげる処置。
ポリクローナル抗体は、具体的に示す抗原を認識する抗体分子の混合物であり、従って、ポリクローナル抗体は該抗原内にある異なるエピトープを認識し得る。
用語:ポリペプチドとは、隣接アミノ酸残基の間のアミド結合以外の結合を含まないアミノ酸残基を含有する分子を意味する。
受容体は、別の分子と特異的に(非ランダムに)結合することができる分子(例えば、タンパク質、糖タンパク質など)である。
安静時エネルギー消費である。
成長ホルモン分泌促進物質、すなわち、成長ホルモン放出を刺激する物質(例えば、グレリンまたはグレリン−様化合物)である。本発明に記載する分泌促進物質は、例えば、以下の群:
L-692-429, L-692-585(ベンゾエラクタム(Benzoelactam)化合物);
MK677(スピロインダンサー(Spiroindaner));
G-7203, G-7039, G-7502(イソニペコチン酸ペプチド模倣体)
NN703(イパモレリン(ipamorelin))
から選ばれ得る。特に、分泌促進物質は、グレリン−様化合物(例えば、28aaヒトグレリンを含む)である。該分泌促進物質は1実施態様において、非アシル化され得て、例えば非アシル化形態のグレリンまたは非アシル化グレリン−様化合物であり得る。
疎水性部分および親水性部分を含有する分子(すなわち、親油性相および疎水性相の間の界面中に存在することができる分子)である。
本発明は、疾患(例えば、病理学的な体重または脂肪の低下に関連する疾患)の治療または予防、例えば、
a)悪液質の予防もしくは治療;および/または、
b)リポジストロフィーの予防もしくは治療;および/または、
c)食欲の刺激;および/または、
d)食物摂取の刺激;および/または、
e)体重の増加の刺激;および/または、
f)体脂肪量の増大;
を含む)における、分泌促進物質(例えば、グレリン−様化合物)の使用に関する。
用語:悪液質は、ギリシア語で「悪い(bad)」に対するカコス(kakos)、および「疾患(condition)」に対するヘキス(hexis)に由来する。悪液質は、いくつかの重度の疾患の最も苦しみそしてひどい症状(例えば、癌;エネルギー、幸福感、生活の質を奪われた人々;および他者への彼らの依存度の増大)の1つである。悪液質は、膵臓、胃、食道、肺、および腸の悪性病変を伴うことが多い。
癌性悪液質症候群の核心は、進行性の腫瘍増殖、および通常の抗新生物治療の異化副作用の問題に関する。これらの2個の現象は、神経内分泌システムにおける変化、様々な炎症誘発性サイトカインの産生、および癌特異的な悪液質因子の放出を生じる。言い換えれば、これらのメディエータは、食物摂取の低下、代謝の異常、またはこれら2つの組み合わせの低下のいずれかを生じる。
上部消化管の癌(例えば、膵臓、胃、食道、および肝臓を含む)(Bruera E.による, BMJ 1997; 315: 1219-1222 (11月8日));(Palesty J. A.らによる, Dig Dis 2003; 21: 198-213);
肺癌(www. oxandrin. com)(特に、小細胞肺癌);
頭頸部癌(www. oxandrin. com);
直腸結腸癌;
他の固形癌(Bruera E.による, BMJ 1997; 315: 1219-1222 (11月8日))。
栄養状態は、臨床的な評価、人体計測的(antropometric)試験(体重、皮膚の厚さ、および上腕周囲長)および画像処理法(DEXAスキャン、MRスキャン、CTスキャン、生体電気インピーダンス)の組み合わせを用いて評価する。発病前体重の5%以上の不随意性の体重の低下が6ヶ月以内に観察される場合には(特に、筋肉の消耗を併発する場合)、悪液質が通常予想される。
癌は、様々な機構(例えば、摂食障害の誘発、および/または以下に記載する代謝の増大または変化を含む)によって悪液質を生じ得る。
エネルギー摂取は、体重が低下している癌患者において実質的に低下することが分かっている。癌患者は、消化管の物理的な閉塞、うつ病、便秘、吸収障害、衰弱、または処置(例えば、オピエート、放射線療法、または化学療法)の副作用を患い得ることが多い。ここでは、全ての場合が食物摂取を低下し得る(Barber, Ross, およびFearonによる, 133-41)。癌に関係する高カルシウム血症はまた、悪心、嘔吐および食欲の低下を誘発し得る。しかしながら、食物摂取の低下の明らかな臨床的な原因がない、多数の癌患者がなお存在する。
正常な生理学的な状況では、体重の低下はレプチンレベルを体脂肪の低下に比例して低下させるという理由で、レプチンは飢餓に対する適応応答をトリガーする際に重要な役割を果たしている。しかしながら、癌患者において、癌細胞によって産生されるサイトカイン(IL−1、IL−6、TNF−α、INF−γ)のレベルの増大は、レプチンの発現および/または放出を刺激し得る。サイトカインの別のあり得る機構は、それらがレプチンからの過剰な負のフィードバックシグナル伝達の視床下部効果を模倣し、それにより、食物摂取および体重に関する正常な代償の機構という防止になるというものである。
視床下部NPYシステムは、IL−1または他のサイトカインによって誘発される摂食障害において混乱される重要な神経経路の1つである。該サイトカインは、NPYに対する感受性を低下する。
異常なメラノコルチンシグナル伝達は、摂食障害および悪液質の両方における寄与因子であり得る。エネルギー貯蔵を保存する様式として食欲増進メラノコルチンシグナル伝達システムを下方調節すると通常予想される体重の著しい低下にもかかわらず、該メラノコルチンシステムは、癌誘発性の悪液質の間では活性なままである。AgRPまたは他の拮抗薬による中心的なメラノコルチン遮断は、動物モデルにおける摂食障害および悪液質を示し、これはこのシステムの病理学的な役割を示唆する(Wisse、Schwartz、およびCummingsによる, 275-81)。
異化亢進は安静時エネルギー消費量(REE)の上昇と定義され、そしてこれは、悪液質の主要な特徴である。全エネルギー消費は、REE(約70%)、随意的なエネルギー消費(約25%)、および消化におけるエネルギー消費(5%)を含む。随意的なエネルギー消費は悪液質の場合に減少し得て、これは例えば感情鈍麻、疲労およびうつ病を臨床的に顕在化し得る。
理論によって縛られるわけでないが、分泌促進物質(特に、グレリン−様化合物)を用いる処置についての理論的根拠は、以下のものに基づく。
急性リンパ球性白血病;
急性骨髄性白血病;
副腎皮質癌;
AIDS−関連癌;
AIDS−関連リンパ腫;
肛門癌;
星細胞腫、幼児期小脳;
星細胞腫、幼児期大脳;
基底細胞腫;
肝外胆管癌;
膀胱癌;
骨癌、骨肉腫/悪性線維性組織球腫;
脳幹グリオーマ;
脳腫瘍;
乳癌;
乳癌、男性;
気管支腺腫/カルチノイド;
バーキットリンパ腫;
カルチノイド腫瘍;
原発不明の癌腫;
中枢神経系リンパ腫、原発性;
大脳星細胞腫/悪性グリア細胞腫;
子宮頸癌;
小児癌;
慢性リンパ性白血病;
慢性骨髄性白血病;
慢性骨髄増殖性疾患;
大腸癌;
皮膚性T−細胞リンパ腫;
子宮体癌;
上衣細胞腫、幼児期;
食道癌;
ユーイング家族の腫瘍(Ewing's Family of Tumors);
頭蓋外の胚細胞性腫瘍、幼児期;
性腺外胚細胞腫瘍;
眼の癌、眼内メラノーマ;
眼の癌、網膜芽細胞腫;
胆嚢癌;
胃癌;
胃腸管カルチノイド腫瘍;
妊娠性栄養膜(Gestational Trophoblastic)腫瘍;
グリオーマ;
有毛細胞白血病;
頭頸部癌;
肝細胞(肝臓)癌;
ホジキンリンパ腫;
下咽頭癌;
視床下部および視覚路のグリオーマ、幼児期;
眼内メラノーマ;
島−細胞癌腫(内分泌膵臓);
カポジ肉腫;
腎臓(腎細胞)癌;
喉頭癌;
唇および口腔の癌;
肺癌、非小細胞;
肺癌、小細胞;
リンパ腫、AIDS−関連;
バーキットリンパ腫;
リンパ腫、皮膚性T−細胞;
リンパ腫、非ホジキン;
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;
骨の悪性線維性組織球腫/骨肉腫;
髄芽腫、幼児期;
メラノーマ;
メルケル細胞癌腫;
中皮腫、成人の悪性;
中皮腫、幼児期;
潜在性の原発性(Occult Primary)である、転移性の扁平上皮頸部癌;
多重内分泌異常増殖症候群、幼児期;
多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍;
菌状息肉腫;
骨髄異形成症候群;
骨髄異形成/骨髄増殖性疾患;
多発性骨髄腫;
慢性骨髄増殖性疾患;
鼻腔および副鼻腔の癌;
上咽頭癌;
上咽頭癌、幼児期;
神経芽細胞腫;
中咽頭癌;
骨肉腫/骨の悪性線維性組織球腫;
卵巣癌、幼児期;
卵巣上皮癌;
卵巣胚細胞性腫瘍;
卵巣低悪性度腫瘍;
膵臓癌;
膵臓癌;
副鼻腔および鼻腔の癌;
副甲状腺癌;
陰茎癌;
クロム親和細胞腫;
松果体芽腫および原始神経外胚葉性腫瘍、幼児期;
下垂体腫瘍;
胸膜肺芽腫(Pleuropulmonary Blastoma);
前立腺癌;
腎盂および輸尿管の移行細胞癌;
網膜芽細胞腫;
横紋筋肉腫、幼児期;
唾液腺癌;
成人−発症軟部組織肉腫;
軟部組織肉腫;幼児期;
子宮肉腫;
セザリー症候群;
皮膚癌(非メラノーマ);
皮膚癌腫、メルケル細胞;
小腸癌;
原始神経外胚葉性腫瘍、幼児期;
皮膚性T−細胞リンパ腫;
精巣癌;
胸腺腫および胸腺癌腫;
甲状腺癌;
腎盂および輸尿管の移行細胞癌;
栄養膜腫瘍、妊娠性;
輸尿管および腎盂、移行細胞癌;
尿道癌;
子宮内膜の子宮癌;
子宮肉腫;
膣癌;
視覚路および視床下部のグリオーマ、幼児期;
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症;
ウイルムス腫瘍。
膵臓癌;
上部消化管の癌(例えば、胃癌および/または食道癌);
頭頸部癌(特に、甲状腺の癌または唾液腺の癌);
肺癌(特に、小肺細胞癌)
の気道消化管(aerodigestive tract)の癌形態を患っている個体における悪液質を治療しまたは予防するのに特に適当である。
卵巣癌;
乳癌
を患っている個体を処置するのに有用でもある。
別の態様において、本発明は、脂肪異栄養症候群の処置のためのまたは脂肪異栄養症候群の処置のための薬剤の製造における、分泌促進物質(例えば、グレリンまたは上で定義するグレリン−様化合物)の使用に関する。脂肪異栄養症候群は、脂肪組織蓄積の一部または全体の損失を特徴とする、珍しい障害の異種起源の群を包含する[Am J Med 2000 108, 143-152]。いくつかの異なる種類の脂肪異栄養が存在し、そして脂肪損失の程度は非常に小さい陥没(depressed)領域から脂肪組織がほとんど全く存在しない領域にまで多様であり得る。何人かの患者は美容の問題だけを有し得るが、一方で他の者はまた重度の代謝的な合併症(例えば、異脂肪血症、脂肪肝)、および重度のインスリン耐性を有し得る[Trend Endo Meta 200011: 410-416]。これらの疾患は、遺伝性(家族性または遺伝性の脂肪異栄養)であり得て、あるいは様々な種類の病気または薬剤にとって二次的に起こり得るもの(後天性の脂肪異栄養)のいずれかであり得る。
本発明の全ての実施態様において、本発明の処置方法、および/または医薬組成物、および/または化合物を、そうして生活の質(QOL)の改善(例えば、食欲および/または体重および/または栄養状態の改善によって生じる)を処置された個体に与えることができる。従って、1態様において、本発明は、分泌促進物質(例えば、上で定義するグレリンまたはグレリン−様化合物)を用いる、生活の質の改善に関する。別の実施態様において、個体の生活の質の改善は、当該分野における当業者にとって知られる「生活の質」の質問表を用いて評価する。
(i)医学的な結果の研究−短い様式の健康調査(SF−36)
該SF−36は、患者の「QOL」の8個の面:身体機能(PF)、役割−身体機能(RP)、身体の痛み(BP)、全体的健康感(GH)、活力度(VT)、社会生活機能(SF)、役割情動機能(RE)、およびメンタルヘルス(MH)を評価する36個の質問を含む。マニュアルおよび解説ガイドに従って、スケール内での質問に対する応答を合計し、そして0(これは、乏しい健康状態を示す)から100(これは、最適な健康状態を示す)に及ぶスケールスコアに直線的に変換する。スウェーデンバージョン(Swedish version)が確立されており、そして規範的なデータが通常のスウェーデン人の個体群について提示されている(Sullivan MKJ, Ware J. Halsoenkatによる: svensk manual och tolkningsguide (SF-36 Health Survey. Swedish manual and interpretation guide). Goteborg: Sahlgrenska University Hospital; 1994)。
(ii)EORTC QLQ−C30(+3)質問表
該EORTC QLQ−C30(バージョン1.0)は、患者間のQOLの評価のために意図する30個の項目のコアの質問表であり、装置はEORTC Quality of Life Study groupによって開発されている。第1のバージョンは癌患者において確立されており、そして通常の個体群からの基準データが公開されている。該質問表は、5つの機能的なスケール:身体機能(5つの質問)、役割機能(2つの質問)、情動機能(4つの質問)、認知機能(2つの機能)、および社会生活機能(2つの質問)を含む。3つの症状スケール:疲労(3つ質問)、悪心および嘔吐(2つの質問)、および痛み(2つの質問)が存在し、そして呼吸困難、不眠症、食欲の低下、便秘、下痢、および経済的な困難に関する6個の1項目が存在する。2つの総括的な質問は、患者の健康状態およびQOL全体について尋ねるものである。全てのスケールおよび1つの項目の基準は、0から100までのスコアの範囲に及ぶ。該機能スケールおよび総括的な健康状態についての高いスコア、並びにQOLは、高レベルの機能/健康状態、並びにQOLを示す。該症状/項目スケールについての高いスコアは、高レベルの症状/問題を示す。該QOLスコアは、EORTC QLQ−C 30スコアのマニュアルに従って算出することができる。
上記の通り、体重の増加の促進または体重の維持の促進(特に、病理学的な体重の低下を患っている個体における)は、食欲および/または食物の摂取を刺激するという事項だけでなく、エネルギー摂取およびエネルギー消費の間の不均衡(すなわち、総合的な身体の代謝)を正す事項でもある。
グレリン受容体はGH産生細胞上および食欲などの制御のための視床下部中心中に加えて、臓器中の多数の場所に見出される。CNSにおいて、これらの受容体は調整されて、局部的なグレリン含有ニューロンからのシグナルを受けとる。末梢的に分泌されるかまたは人為的に投与されるグレリンは、血液脳関門によりそれらの部位にまで達しないが、しかしながら、現在入手入手可能ないわゆるGH分泌促進物質(これは、小有機化合物(例えば、MK−0677)である)は血液脳関門を通過し、そしてまたこれらの部位に達し、そして結果的に望まない副作用を生じるという危険を有する。従って、例えば経口的に活性である利点を有しないそれらの化合物は、それらは基本的に身体内の全てのグレリン受容体に達するので、自然の前食事、グレリンの食欲誘発性のサージを模倣するのに最適ではない。それに対比して、天然のペプチドであるグレリンそれ自身またはそのホモログを使用し、そしてそのものを末梢的に投与することによって(本発明の好ましい実施態様において)、関連する食欲調節性のグレリン受容体だけが達成されそして刺激されることを保証する。
その上、分子薬理学的な観点から、グレリン受容体は通常、天然の作動性リガンドであるグレリンの濃縮物中で短時間のサージに曝露されることを見出したことは重要である。該GHS−R 1aは、ある受容体のクラス、いわゆるGタンパク質共役受容体または7TM受容体(これは、作動薬への連続的な曝露時に、脱感作し、内部移行し、そして下方調節されるであろう)に属する。これらの機構(これは、総シグナル形質導入システムに固有である)は、阻害性タンパク質(例えば、アレスチン)(これは、シグナル形質導入分子(例えば、Gタンパク質)の結合を立体的に遮断する)の受容体リン酸化(これはそれ自身、該作動薬に対する受容体の結合力を低下する)結合などのプロセスに関与する。脱感作プロセスを媒介する作動薬の別の部は、受容体内部移行(すなわち、作動薬と結合することができる細胞表面からの受容体の生理学的な除去)、並びに受容体の下方調節(すなわち、受容体の産生/発現の低下)である。受容体内部移行は、受容体の作動薬への短時間の曝露後に再感作プロセスによって起こり得て、ここで、該受容体は脱リン酸化され、そして再び使用する細胞表面にリサイクルされる。理論に縛られるわけではないが、長時間の刺激の場合には(これは、例えば該作動薬の長時間の連続的な注入の間に起こるであろう)、受容体下方調節プロセスは、標的細胞をそのシグナル形質導入システムにおいてこの状況に調節することを保証すると考えられている。
いずれかの分泌促進物質(例えば、グレリンまたはグレリン−様化合物)は、本発明において使用することができる。本明細書中に記載する本発明のグレリン−様化合物の1つの好ましい種類は、式I:
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2
によって定義される構造式を含有する化合物である。式中、
Z1は、場合により現存する保護基であり;
各X1は独立してアミノ酸から選ばれ、ここで該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
X2は天然または合成アミノ酸から選ばれるいずれかのアミノ酸であり、該アミノ酸はかさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され;
各X3は独立してアミノ酸から選ばれ、該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
ここで、1つ以上のX1およびX3は場合により、かさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され得て;
Z2は場合により現存する保護基であり;
mは1〜10の範囲の整数であり;
nは0または1〜35の範囲の整数である。
Gly、Gly−Ser、Gly−Cys、Gly−Lys、Gly−Asp、Gly−Glu、Gly−Arg、Gly−His、Gly−Asn、Gly−Gln、Gly−Thr、およびGly−Tyr
から選ばれる。
式II:Z1−Gly−(X1)m−1−(X2)−(X3)n−Z2;
式III:Z1−Gly−Ser−(X2)−(X3)n−Z2;および、
式IV:Z1−Gly−(X2)−(X3)n−Z2
の化合物から選ばれる。
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His
Phe Leu Ser Pro Glu
Phe Leu Ser Pro
Phe Leu Ser
Phe Leu
Phe。
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln Pro Arg
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys Glu
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His
Phe Leu Ser Pro Glu
Phe Leu Ser Pro
Phe Leu Ser
Phe Leu
Phe;
あるいは、
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln Pro Arg
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu Ser
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys Glu
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys;
あるいは、
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln Pro Arg
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys Glu
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln Arg
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Ala;
あるいは、
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln Pro Arg
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys Leu
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Ala
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys Pro
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu Ser
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys Glu
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala
から選ばれる。
Phe Leu Ser Pro Glu His Gln
Phe Leu Ser Pro Glu His
Phe Leu Ser Pro Glu
Phe Leu Ser Pro
Phe Leu Ser
Phe Leu
Phe。
本明細書中に記載する分泌促進物質は、上記のGHSに対する受容体、すなわち受容体GHS−R 1a上で活性である。該化合物は受容体と結合することができ、受容体活性を刺激することができることが好ましい。
1)Gq/G11の活性化を測定するアッセイ(これは、例えばGTPgS結合の測定によって実施し、ノイズ比に対するシグナルを増大するために、抗−G−アルファ−qまたは−11抗体の沈降と組み合わせる。このアッセイはまた、Gq/11以外のG−タンパク質とのカップリングを検出することもできる);
2)該経路における第1の下流エフェクター分子の1つあるホスホリパーゼ(phopholipase)C(PLC)の活性を測定するアッセイ(これは、例えばPLCの産物の1つであるイノシトールリン酸の蓄積を測定することによる);
3)該シグナル伝達カスケードにおけるより下流は、細胞内貯蔵物からのカルシウム動員である;
4)更により下流シグナル伝達分子(例えば、異なる種類のMAPキナーゼ(p38、junなど)、NF−κ−Bトランスロケーション、およびGRE駆動(driven)遺伝子転写)もまた測定することができる;
5)蛍光でタグしたアレスチンの活性化グレリン受容体との結合。
用語「同一性」または「相同性」とは、対応する配列の残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントを意味する。そのものは、配列をアラインしそしてギャップを導入した後に、必要ならば、完全な配列に対する最大パーセント同一性を得るために、そして配列同一性の一部としていずれの保存置換をも考慮せずに、該対応する配列の残基と比較する。N−またはC−末端のいずれの拡張または挿入もまた、同一性または相同性を低下するものと解釈しない。アラインメントのための方法およびコンピュータプログラムは、当該分野においてよく知られる。配列同一性は、配列分析ソフトウェア(例えば、Sequence Analysis Software Package, Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Ave., Madison, Wis. 53705)を用いて測定することができる。このソフトウェアは、様々な置換、欠損、および他の改変に相同性の大きさを割り当てることによって同様な配列と一致させる。
i)抗体によって認識することができるアミノ酸配列を含有するホモログ(該抗体はまた、28aaヒトグレリン(アシル化28aaヒトグレリンが好ましい)を認識することができる);および/または、
ii)GHS−R 1aと選択的に結合することができるアミノ酸配列を含有するホモログ;および/または、
iii)28aaヒトグレリン(アシル化28aaヒトグレリンが好ましい)よりもGHS−R 1aと実質的に同じかまたはより高い結合アフィニティを有するホモログ。
i)極性(例えば、極性の側鎖を有する残基(例えば、Gly、Ser、Thr、Cys、Tyr、Asn、もしくはGln)もしくは荷電アミノ酸(例えば、Asp、Glu、Arg、もしくはLys、もしくは非極性残基を極性残基で置換したもの)を置換した非極性の側鎖を有する残基(Ala、Leu、Pro、Trp、Val、Ile、Leu、Phe、またはMet)を有する残基(Ala、Leu、Pro、Trp、Val、Ile、Leu、Phe、またはMet))が実質的に異なり;および/または、
ii)別の残基によるポリペプチド骨格の配向に及ぼすその影響(例えば、ProまたはGlyによる置換またはそれらの置換)が実質的に異なり;および/または、
iii)電荷(例えば、正に荷電した残基(例えば、Lys、His、もしくはArg)の負に荷電した残基(例えば、Glu、Asp)による置換)(逆もまた真なり)が実質的に異なり;および/または、
iv)立体的な容積(例えば、小さい側鎖を有する残基(例えば、Ala、Gly、またはSer)のかさ高い残基(例えば、His、Trp、Phe、もしくはTyr)による置換)(逆もまた真なり)が実質的に異なる。
本発明に記載する分泌促進物質のかさ高い疎水性基は、脱アシル化28aaヒトグレリン、またはGHS−R 1aに対する結合アフィニティを有するそのアナログを供することができる、いずれかのかさ高い疎水性基である。いずれかの適当なアミノ酸は、いずれかの適当なかさ高い疎水性基で修飾され得て;好ましい実施態様においては、Ser残基(アミノ酸鎖におけるアミノ酸番号3が好ましい)は、かさ高い疎水性基で修飾される。
本発明に記載するグレリン−様化合物は、N−末端もしくはC−末端、またはその両方で保護基を含み得る。
本発明で使用する該分泌促進物質(例えば、グレリン−様化合物)は、分泌促進物質接合体(すなわち、別の実体と接合した分泌促進物質を含有する分子)の形態で供することができる。
グレリン−様化合物は、当該分野においてよく知られる技術を用いて製造することができる。例えば、グレリン−様化合物のポリペプチド領域は、化学的にまたは生化学的に合成しまたは修飾することができる。ポリペプチドの化学的な合成の技術は、当該分野においてよく知られる(例えば、Vincent in Peptide and Protein Drug Delivery, New York, N. Y., Dekker, 1990を参照)。細胞中への核酸の導入および核酸の発現に関与する生化学合成についての技術は例えば、Ausubelによる, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley, 1987-1998、およびSambrookらによる, in Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2 d Edition, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989中に提示されている。
本発明の化合物または塩は未処理の化学品として投与することが可能であるが、医薬組成物の形態で供することが好ましい。従って、1態様において、本発明は式Iで定義されるグレリン−様化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の様々な化合物および方法のための適当な投与レジメは、当該分野においてよく知られる因子を考慮して決定することが好ましく、該因子としては投与される被験者の種類、年齢、性別、および該被験者の医学的な病気;投与の経路;該被験者の腎臓および肝臓の機能;所望する効果;並びに、使用する化合物を含む。
経口投与後の個体において生物学的に活性なままであることができるこれらの分泌促進物質の種類(例えば、小分子および短鎖ペプチド)は、広範囲な経口投与の剤形で製剤化し得る。該医薬組成物および剤形は、活性成分として本発明の化合物もしくはその医薬的に許容し得る塩、またはそれらの結晶形態を含み得る。該医薬的に許容し得る担体は、個体または液体のいずれかであり得る。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散可能な顆粒剤を含む。固体の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質として作用し得る1個以上の物質であり得る。
本発明の組成物は、非経口投与(例えば、注射(例えば、ボーラス注射または連続注入))のために製剤化することができ、そしてアンプル、予め充填したシリンジ、小容量の注入剤、または多数回投与の容器(保存剤を加える)中の1回投与形態で供することができる。該組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態(例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤)をとることができる。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油(例えば、オリーブ油)、および注射可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)を含み、そして処方(formulatory)剤(例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、または懸濁化剤、および/または分散剤)を含み得る。別法として、該活性成分は、減菌固体の無菌的な単離、または使用前に構築するための溶液からの適当なビヒクル(例えば、減菌性の発熱物質なしの水)を用いた凍結乾燥、によって得る粉末形態であり得る。水性液剤は必要ならば適当に緩衝化すべきであり、そして液体の希釈物は、最初に十分な量の生理食塩水またはグルコースを用いて等張性とする。該水性の液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内の投与に特に適当である。使用する該減菌水性媒質は全て、当該分野における当業者にとって知られる標準的な技術によって容易に入手可能である。
本発明の化合物はまた、局所的に運搬することができる。局所投与のための領域は皮膚表面を含み、そしてまた、直腸、鼻、口、および咽頭の粘膜組織をも含む。皮膚および粘膜組織による局所投与のための組成物は、刺激作用の徴候(例えば、膨潤または発赤)を生じてはいけない。
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために製剤化し得る。低融点ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物)を最初に融解し、そして該活性成分を、例えば撹拌によって均一に分散する。次いで、該溶融した均一な混合物を、通常のサイズの型中にそそぎ、冷却し、そして固化する。
好ましい態様において、本発明は、本明細書中に記載する治療学的な方法を実施するのに有用な医薬組成物を企図する。本発明の医薬組成物は、生理学的に許容し得る担体を、活性成分としてそれらの中に溶解しまたは分散する、少なくとも1種類の分泌促進物質(例えば、グレリンもしくは本明細書中に記載するグレリン−様化合物)と一緒に含む。好ましい実施態様において、該医薬組成物は、治療学的な目的が免疫応答を誘発することでない場合には、治療学的な目的でヒト個体に投与する場合には免疫原性ではない。
本発明の更なる態様において、本発明の化合物は、更なる生理学的に活性な物質、治療学的な方法、または生理学的に活性な物質と組み合わせて投与することができる。用語:別の物質および/または治療学的な方法との「組み合わせ」とは、本明細書中、該別の物質および/または治療学的な方法をそうして処置する個体に、分泌促進物質を用いる個体の処置の前、その間(同時を含む)、および/またはその後に、投与することを意味する。本明細書中に記載する組み合わせ処置の全ての場合に、該組み合わせは、キット−イン−パートシステム(kit-in-part systems)の形態であり得て、ここで、該組み合わせる活性物質は、同時の、連続的な、または別個の投与のために使用し得る。全ての場合に、本明細書中に記載する薬剤のいずれかが、医薬的に有効な量で投与(すなわち、該薬剤もしくは医薬組成物の各活性成分の総量を伴う投与、または意義ある患者の利益を示すのに十分である方法)されることが好ましい。
1)全ての活性成分が食欲−調節薬剤であるかまたは悪液質を処置するのに有用な他の方法である組み合わせ;
2)分泌促進物質(例えば、グレリンまたはグレリン−様化合物)を用いて処置する疾患または病気の原因となるかまたは関連する疾患に対して活性な成分または治療法と、分泌促進物質(例えば、グレリンまたはグレリン−様化合物)との組み合わせ;
3)分泌促進物質(例えば、グレリンまたはグレリン−様化合物)を用いて処置する疾患または病気に関連する症状に対する活性成分または治療法と、分泌促進物質(例えば、グレリンまたはグレリン−様化合物)との組み合わせ。
本発明の分泌促進物質は、他の食欲−制御薬剤(例えば、1種類以上の成長ホルモン分泌促進物質(例えば、別のグレリン−様化合物(例えば、本明細書中に定義する式Iによって定義される構造を含有するグレリン−化合物)を含む)と組み合わせて投与し得る。別の分泌促進物質化合物との組み合わせ投与に適当な他の分泌促進物質は、本明細書中に記載する分泌促進物質のいずれかである。本発明の1つの好ましい実施態様において、野生型グレリン(ヒト野生型グレリンが最も好ましい)は、異なるグレリン−様化合物と組み合わせて投与する:この組み合わせは、該分泌促進物質がグレリン受容体に及ぼす効果を増大しおよび/または延長すると認識される。本発明の別の好ましい実施態様において、野生型グレリンでないグレリン−様化合物は、野生型でないグレリンである異なるグレリン−様化合物と組み合わせて投与する:再び、この組み合わせは、該分泌促進物質がグレリン受容体に及ぼす影響を増大しおよび/または延長すると認識される。同様な様式で、いくつかの異なる分泌促進物質を個体に投与し得て、グレリン受容体に及ぼす効力を増大し得る(例えば、異なる種類の分泌促進物質の2倍以上、3倍以上、4倍以上、5倍以上、6倍以上、7倍以上、8倍以上)。本発明に記載する分泌促進物質(例えば、グレリンまたはグレリン−様化合物)はまた、医薬的に有効な量の成長ホルモン(例えば、hGHを含む)と組み合わせて投与し得る。
特に癌性悪液質に関して、分泌促進物質(例えば、グレリン−様化合物)の投与は、いずれかの抗癌治療(例えば、抗悪性腫瘍薬の化学療法、放射線療法、および外科的な処置を含む)と組み合わせて使用し得る。特に、そのものは、化学療法および放射線療法と組み合わせて使用する。従って、1実施態様において、本発明は癌の処置方法に関し、該方法は、有効な量の放射線療法および有効な量の分泌促進物質(例えば、本発明に記載するグレリン−様化合物)を投与することを含む。分泌促進物質(例えば、グレリン−様化合物)を用いる処置は、放射線療法処置の開始前に開始し得る。そのものは、放射線療法の間に連続的に投与し得て、あるいはそのものは一定の間隔で(例えば、放射線療法を用いる期間の間)投与し得る。
プロゲステロン薬剤(例えば、メガストロール(megastrol))、および/または、
シプロヘプタジン(および/または、他の5−HT受容体拮抗薬)、および/または、
分枝アミノ酸、および/または、
オキサンドラリン(oxandralin)、および/または、
抗−TNF−アルファ剤(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、またはアダリムマブ)、および/または、
テストステロン、および/または、
「カクテル」(免疫栄養、抗酸化剤およびCOX−2インヒビターを含有する)、および/または、
カンナビノイド、および/または、
エイコサペンタエン酸、および/または、
メラトニン、および/または、
サリドマイド、および/または、
β2アドレナリン作動性薬剤(悪液質(例えば、癌性悪液質)の処置において最も好ましい)。
a)レプチン(レプチンは、リポジストロフィーに関係する代謝異常における正の効果を有することが分かった。この処置は、レプチンの低血漿中レベルを患っている患者および正常なレベルを有する患者の両方に利点を有することが分かった);
b)ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR−γ)作動薬(PPAR−γはいくつかの研究において、脂肪細胞代謝および代謝異常症候群にとって重要であることが実証されており、そしてPPAR−γ作動薬はリポジストロフィーの症状を低下するであろうと提案されている);
c)レニン−アンジオテンシン系の作動薬(HAARTを用いる処置は、T−細胞中のACEの活性を増大することが分かり、このことは、該レニン−アンジオテンシン系がHARRT誘発性リポジストロフィーを改善し得ることを意味する);
d)オピオイド受容体拮抗薬(オピオイド受容体拮抗薬(例えば、ナロキソンおよびナルトレキソン)は、プロテアーゼインヒビター処置からリポジストロフィーの最初の症状の発生までの時間を延長することが分かった);
e)デス−アシルグレリン(デス−アシルグレリンと組み合わせたグレリンは、インスリン耐性を低下することが分かり、このことは、リポジストロフィー症候群の重要な特徴である);
f)アディポネクチン、並びにインスリン耐性およびインスリン耐性が病態生理学的な機構である疾患の治療および/または予防のための他の化合物を含有する抗糖尿病処置;
g)rhGHを用いる処置は、「野牛肩」、躯幹の脂肪の大きさの低下を引き起こし、そして少数の患者における除脂肪体重を増大することが報告されている。しかしながら、脂肪の減少および脂質異常症は改善されず、そして血中グルコースのコントロールが悪化した。hGHを用いて処置する症候群の例は、HIV、AIDS、および癌を含む。理論に縛られるわけではないが、グレリンまたはそのアナログを用いる処置は、hGHを用いて処置する患者における体脂肪を維持しおよび/または増大し、その結果、hGHによって引き起こされるリポジストロフィーを有効に相殺し、または少なくとも低下する、と考えられる。従って、1つの好ましい実施態様において、本発明は、グレリンまたはそのアナログを成長ホルモンと組み合わせた使用(HIV、AIDS、および/または癌性悪液質を患っている個体が好ましい)に関する。グレリンまたはそのアナログを用いる該処置は、個体が成長ホルモンを用いる処置を受ける前、および/またはその間、および/またはその後であり得る。該成長ホルモンは、hGHであることが好ましい;
h)上記の1)で記載する異なる分泌促進物質の組み合わせを用いる処置。
本発明は更に、該組み合わせにおける1つの成分を悪液質を患っている個体において経験し得る症状または病気を処置するために使用する、組み合わせ処置に関する。従って、分泌促進物質(例えば、グレリンまたは本発明に記載するグレリン−様化合物)の投与に関する使用および組み合わせ処置はまた、1つ以上の以下のものの組み合わせにおける処置に関与し得る。
本発明の化合物は、単独でまたは医薬的に許容し得る担体もしくは賦形剤と組み合わせて、1回投与または複数回投与のいずれかで、投与し得る。該製剤は容易に、当該分野の当業者にとって知られる方法によって1回投与剤形で供し得る。
別の態様において、本発明は、分泌促進物質(例えば、本発明のグレリン−様化合物)の本発明の方法における投与の効果を追跡するための方法に関し、ここで、該方法は、1つ以上のマーカー(特に、IGF−I、IGFBP−3、ALS(酸性、標識)、甲状腺ホルモン、性ホルモン、およびアルブミン(IGF−I、IGFBP−3、ALS(酸性、標識)が好ましく、IGF−Iがより好ましい)から選ばれるマーカーを測定することを含む。これらのマーカーは全て悪液質患者において低く、そしてグレリンを用いる処置後に増大することが期待される。従って、本発明は、本明細書中に記載する分泌促進物質を用いる、個体の処置のいずれかの効果を追跡する方法に関し、ここで、該方法は、以下の1つ以上の個体の血中レベルを測定することを含む:
(i)IGF−1、および/または;
(ii)IGFBP−3、および/または;
(iii)ALS、および/または;
(iv)1つ以上の甲状腺ホルモン、および/または;
(v)1つ以上の性ホルモン、および/または;
(vi)アルブミン
あるいは、以下:
(i)IGF−1、および/または;
(ii)IGFBP−3、および/または;
(iii)ALS
の1つ以上であることがより好ましい。
実施例1
競合的な結合アッセイ
トランスフェクトしたCOS−7細胞を、放射性リガンドの5〜8%の結合を目的として、密度が1×105細胞でトランスフェクトした1日後に、培養プレートに移した。トランスフェクトの2日後に、競合的な結合実験を、125I−グレリン(Amersham, Little Chalfont, UK)の25pMを用いて4℃で3時間行なった。結合アッセイを、50mM ヘペス(Hepes)緩衝液(0.5mL、pH 7.4、1mM CaCl2、5mM MgCl2および0.1%(w/v)ウシ血清アルブミン、40ミクログラム/mL バシトラシンを用いて補足する)中で行なった。非特異的な結合は、非標識化グレリンの1マイクロモルの存在下で、該結合として測定した。細胞を氷−冷緩衝液(0.5mL)中、および溶解緩衝液(8M 尿素、3M 酢酸中の2% NP40)(0.5〜1mL)中で2回洗浄し、そして該結合放射能を計数した。測定は、2組で行なった。初期の実験は、定常状態の結合はこれらの条件下で放射性リガンドを用いて達成されることを示した。
グレリン−様化合物の合成的な製造
アミノ酸誘導体および合成試薬は、商業的な供給源から得ることができる。ペプチド鎖伸長は、Applied Biosystem 433Aシンセサイザー(Perkin Elmer製)を用いて行なうことができ、そして保護されたペプチド誘導体−樹脂は、BocまたはFmocの方法によって構築し得る。該Boc方法によって得られる該保護されたペプチド樹脂は、p−クレゾールの存在下で無水フッ化水素(HF)を用いて脱保護し、その結果、該ペプチドを遊離し、次いでこのものを精製する。該Fmoc方法によって得られる保護ペプチドは、トリフルオロ酢酸(TFA)または希釈TFA(これは、様々なスカベンジャーを含有する)を用いて脱保護し、そして該遊離したペプチドを精製する。精製は、C4またはC18カラムを用いる逆相HPLC中に行なう。該精製した産物の純度は逆相HPLCによって確認することができ、そしてその構造は、アミノ酸組成分析および質量分析法によって確認することができる。
HMP樹脂:4−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル樹脂;
Fmocアミド樹脂;4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)フェノキシアセトアミド−エチル樹脂;
PAM樹脂:フェニルアセトアミドメチル樹脂;
HBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスフェート;
TBTU:2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート;
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DIPCI:ジイソプロピルカルボジイミド;
TFA:トリフルオロ酢酸;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
TIPS:トリイソプロピルシラン;
Fmoc:フルオレニルメトキシカルボニル;
Boc:t−ブチルオキシカルボニル;
Trt:トリチル;
Bu:t−ブチル;
Pmc:2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホニル;
Prl:プロピオニル;
PhPrl:フェニルプロピオニル;
Bzl:ベンジル;
Bom:ベンジルオキシメチル;
Tos:トルエンスルホニル;
Cl−Z:2−クロロ−ベンジルオキシカルボニル;
Pis:2−フェニルイソプロピル;
Mtt:4−メチルトリチル;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
NMP:N−メチルピロリドン;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
HOSu:N−ヒドロキシスクシンイミド;
Adod:2−アミノドデカン酸;
Aib:2−アミノイソ酪酸;
Ape:5−アミノペンタン酸;
Cha:シクロヘキシルアラニン;
Dap:2,3−ジアミノプロピオン酸;
Nal:ナフチルアラニン;
Nle:ノルロイシン。
Fmoc方法:
Boc−Gly、Fmoc−Gly、Fmoc−Ser(Bu)、Fmoc−Ser(Trt)、Fmoc−Glu(OBu)、Fmoc−His(Boc)、Fmoc−Gln(Trt)、Fmoc−Arg(Pmc)、Fmoc−Lys(Boc)、Fmoc−Pro、Fmoc−Leu、Fmoc−Ala、Fmoc−Val、Fmoc−Phe、Fmoc−Phe、Fmoc−Ser(n−C8H17)、Fmoc−Ser(n−C8H17)、Fmoc−Cys(n−C8H17)、Fmoc−Asp(OPis)、Fmoc−Ser(Bzl)、Fmoc−Cys(Trt)、Fmoc−Dap(オクタノイル)、Fmoc−2−NaI、Fmoc−2−Nal、Fmoc−Nle、Fmoc−Lys(Mtt)、Fmoc−Aib−OH、Fmoc−Asp(O−C7H15);
Boc方法:
Boc−Gly、Boc−Ser(Bzl)、Boc−Ser(Ac)、Boc−Ser(Prl)、Boc−Glu(OBzl)、Boc−His(Bom)、Boc−Gln、Boc−Arg(Tos)、Boc−Lys(Cl−Z)、Boc−Pro、Boc−Leu、Boc−Ala、Boc−Val、Boc−Phe、Boc−Cys(n−C8H17)、Boc−Ape、Boc−Ser(n−C8H17)。
(a)分析用HPLCシステム
ユニット:シマズ(Shimadzu)LC-10Aシステム;
カラム:YMC PROTEIN-RP(4.6 mm phi × 150 mm);
カラム温度:40℃;
溶出液:0.1%トリフルオロ酢酸中の0〜50%直線勾配のアセトニトリルを20分間;
流速:1 mL/分;
検出:UV(210 nm);
注入用量:10〜100 mu l。
ユニット:Waters 600マルチソルベント・デリバリーシステム(Multisolvent Delivery System);
カラム:
YMC-Pack-ODS-A(5 mu m, 20 mm × 250 mm);
YMC-Pack-PROTEIN-RP(5 mu m, C4, 10 mm × 250 mm);
YMC-Pack PROTEIN-RP(5 mu m, C4, 20 mm × 250 mm);
YMC PROTEIN-RP(4.6 mm phi × 150 mm);
溶出液:0.1%トリフロオロ酢酸中の適当な直線勾配の濃度のアセトニトリル;
流速:10 mL/分(内径が20mmのカラムの場合)、3 mL/分(内径が10mmのカラムの場合)、1 mL/分(内径が4.6mmのカラムの場合);
検出:210 nm, 260 nm;
注入:10〜2000 mu l(2000 mu l以上は、ポンプによって注入する)。
ユニット:フィニガン(Finigan)MAT TSQ700;
イオン源:ESI;
検出イオンモード:正;
スプレー電圧(Spray voltage):4.5 kV;
キャピラリー温度:250℃;
移動相:0.2%酢酸およびメタノール(1:1)の混合物;
流速:0.2 mL/分;
スキャン範囲:m/z 300〜1,500。
ユニット:アプライド・バイオシステム(Applied Biosystem)477A, 492モデルシークエンサー(Perkin Elmer製)。
ユニット:L-8500モデルアミノ酸分析器(Hitachi,Co., Ltd製);
試料:特に断らなければ、該試料は、封菅中、100℃で6M HClを用いて24時間加水分解する。
hグレリン:GSS(CO-C7H15)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR
Fmoc-Arg(Pmc)-HMP-樹脂(403mg、0.25mmol、ABI Co., Ltd製)を20%のピペラジンを用いて20分間処理し、そしてこのものをHBTU/HOBtによるFmoc−アミノ酸の導入、およびピペラジンによるFmocの除去を連続的に繰り返して、Fmoc-Ser(Bu)-Ser(Trt)-Phe-Leu-Ser(tBu)-Pro-Glu(OBu)-His(Boc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Val-Gln(Trt)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Lys(Boc)-Glu(OBu)-Ser(Bu)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Pro-Pro-Ala-Lys(Boc)-Leu-Gln(Trt)-Pro-Arg(Pmc)-樹脂を構築する。Boc−Glyを最後にDCC/HOBtによって導入後に、得られる保護ペプチド樹脂(1.3g)を、1%TFA−5%TIPS−塩化メチレン溶液(15mL)を用いて30分間処理する。該ペプチド樹脂をろ過し、塩化メチレン(30mL)を用いて数回洗浄し、そして5%DIEA(10mL)、次いで塩化メチレン(30mL)を用いて洗浄した。得られる脱−Trtペプチド樹脂(約1.3g)をNMP(10mL)を用いて膨張させ、そしてオクタン酸(144.2mg、1.0mmol)およびDIPCI(126.2mg、1.0mmol)をDMAP(61.1mg、0.5mmol)の存在下でそのものに加え、そして8時間反応させた。該樹脂をろ過によって回収し、そしてNMP、次いで塩化メチレンを用いて洗浄し、続いて真空下で乾燥して、第3番目のセリンの側鎖がオクタノイル化された保護ペプチド樹脂(約1.2g)を得た。この生成物に、88%TFA−5%フェノール−2%TIPS−5%H2Oから構成される脱−保護試薬(10mL)を加え、そして該混合物を室温で2時間撹拌する。該樹脂をろ過によって除去し、そして該ろ液を濃縮し、続いて得られる残渣にエーテルを加えて沈降物を得る。該沈降物をろ過によって回収し、そして約550mgの粗ペプチドを得る。この生成物(200mg)を水(10mL)中に溶解し、そしてこのものをYMC-Pack PROTEIN-RP(C4, 20 mm × 250 mm)に適用し、そして0.1%トリフルオロ酢酸中の0〜54%の直線勾配のアセトニトリル(流速:10mL/分)を用いて60分間溶出する。所望する画分を集めて、そして凍結乾燥して所望する生成物(約120mg)を得る。
グレリン(1−9)−NH2;GSS(CO-C7H15)FLSPEH-NH2
Fmoc−アミド−樹脂(403mg、0.25mmol、ABI Co., Ltd製)を20%ピペラジンを用いて20分間処理し、そしてHBTU/HOBtによるFmoc−アミノ酸の導入およびピペラジンによるFmocの除去を連続的に繰り返して、Fmoc-Ser(Bu)-Ser(Trt)-Phe-Leu-Ser(Bu)-Pro-Glu(OBu)-His(Boc)-樹脂を構築する。Boc−GlyをDCC/HOBtによって導入後に、得られる保護ペプチド樹脂(約550mg)を1%TFA−5%TIPS−塩化メチレン溶液(10mL)を用いて30分間処理する。該ペプチド樹脂をろ過によって回収し、塩化メチレン(30mL)を用いて数回洗浄し、そして5%DIEA(10mL)、次いで塩化メチレン(30mL)を用いて洗浄する。得られた脱−Trtペプチド樹脂(約750mg)をDMP(10mL)を用いて膨張させ、そしてオクタン酸(144.2mg、1.0mmol)およびDIPCI(126.2mg、1mmol)をDMAP(61.1mg、0.5mmol)の存在下でそのものに加え、そして4時間反応する。該樹脂をろ過によって回収し、NMP、次いで塩化メチレンを用いて洗浄し、続いて真空下で乾燥して、第3番目のセリンの側鎖がオクタノイル化された保護ペプチド樹脂(約800mg)を得る。TFA(10mL)をこの生成物に加え、そして室温で30分間撹拌する。該樹脂をろ過によって除去し、次いで該ろ液を濃縮し、続いて得られた残渣にエーテルを加えて沈降物を得る。該沈降物をろ過によって回収し、そして乾燥して粗ペプチド(約250mg)を得る。この生成物(約200mg)を30%酢酸(10mL)中に溶解し、そしてこのものをYMC-Pack PROTEIN-RP(C4, 20 mm × 250 mm)に適用し、そして0.1%トリフルオロ酢酸中の0〜54%の直線勾配のアセトニトリル(流速:10mL/分)を用いて60分間溶出する。所望する画分を集めて、次いでこのものを凍結乾燥して、所望する生成物(約150mg)を得る。
[Ser3(プロピオニル)]-rグレリン(1−28);
GSS(CO-CH2CH3)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR
保護したラットのグレリン樹脂(4−28)をBoc-Arg(Tos)-Pam樹脂(0.75g、0.5mmol)からBoc化学によって構築し、そしてBoc-Ser(CO-CH2CH3)-OH、Boc-Ser (Bzl)-OH、およびBoc-Gly-OHを該樹脂の半分(1.4g)と縮合する。次いで、得られた樹脂(1.5g)を、HFおよびp−クレゾール(8.5mL:1.5mL)の混合物を用いて0℃で1時間処理し、そしてHFを蒸発させる。エーテルを該樹脂に加え、これによって、粗ペプチド(671mg)を得る。次いで、この試料を50%酢酸(AcOH)中に溶解し、そしてこのものをプレパラティブカラムYMC-Pack-ODS-A(5 mu m, 20 mm × 250 mm)に適用し、そして0.1%TFA中の0〜95%の勾配のアセトニトリルによって流速10mL/分で75分間溶出する。所望する生成物を含有するそれらの画分を凍結乾燥して、粗ペプチド(約135.8mg)を得る。この生成物の一部(0.5mg)をYMC-A-302カラム(C18, 4.6 mm × 150 mm)に適用し、そして15〜19%の勾配の濃度のアセトニトリルによって、流速が1mL/分で溶出する。次いで、この精製方法を繰り返し、そして所望する画分を合わせて所望する生成物(約0.41mg)を得る。
実施例3
健康な被験者における3個の異なる1回用量での、静脈内投与のグレリンおよび皮下投与のグレリンの絶対的バイオアベイラビリティを調べるための、ランダム・シングルセントレ・フォーピリオド・クロスオーバートリアル(A randomised, single centre, four-period cross-over trial)
第1:単独静脈内投与および皮下投与として投与する、3つの異なる用量のグレリンの絶対的バイオアベイラビリティを調べるため。
健康な被験者における3個の異なる1回用量での、静脈内投与のグレリンおよび皮下投与のグレリンの間での絶対的バイオアベイラビリティを調べるためのランダム・シングルセントレ・アンバランスドブロックデザイン・フォーピリオド・クロスオーバートリアル(A randomised, single centre, unbalanced block design, four-period cross-over trial)
3個の用量(低い、中程度、および高い)を、投与の各様式について使用する。各個体への投与の回数を減少し、従って、治験の長さを減少するために、各被験者は、全部で6回の用量のうちの4回の用量だけ、すなわち、それぞれ静脈内および皮下として投与する2個の用量レベルを受ける。該アンバランスドブロックデザインは、全ての被験者が全ての用量レベルを受けるわけではないが、3つの用量レベル全てをこの様式でカバーすることを保証する。十分な洗浄期間を、個々の投与期間の間に設ける。
グレリンの薬剤動態学:
AUC0−t、AUC、C最大値、t最大値、t1/2、Cl/f、Vz/f、Cl、Vz、t1/2、MRT。
薬力学:
GH:AUC、C最大値、およびt最大値
心拍出量、空腹感の評価、食物/エネルギー摂取、食物摂取に関連する満足の大きさ、体重、エネルギー消費、DEXA。
安全性:
安全性および局所的な許容度は、臨床的な評価(理学的検査およびバイタルサイン)、心電図検査、および臨床検査(血液学および臨床化学)による研究を通じて評価する。
肥満度指数(BMI)19〜26kg/m2(両端を含む)を有する、年齢18〜45歳の健康な男性被験者
この研究な第1の目的は、静脈内および皮下として投与するグレリンの絶対的バイオアベイラビリティを調査することである。アンバランスドブロックデザインを用いて、臨床期間を減少し、そして被験者当たりの用量数を減少する。用量レベル当たりの絶対的バイオアベイラビリティの統計学的な分析、並びに用量間の用量直線性の分析を行なうのに必要とされる被験者の数は、存在する文献データに基づいて算出する。
静脈内および皮下の投与のためのグレリン。
癌性悪液質が確立しそして食欲が低下した1患者(この者は、グレリンの毎週の静脈内注射に十分に応答する)は、皮下グレリンを用いて処置した。中皮腫を患っている患者は、静脈内グレリン処置に対して不利に応答するようではなかった。
患者は、4週間にわたって1日に2回、0.8〜1.5ミクログラム/kgのグレリンの皮下注射を用いて処置した。該注射は食前に行なった。
薬剤動態学的なおよび薬力学的な評価は、各注射の前および後に血液をサンプリングし、そして成長ホルモン並びに活性グレリンおよび全グレリンの血漿中レベルを測定することによって、1日目および2日目に行なった。
患者は、安定な体重および体組成を有した。患者は、増感された空腹感をより大きくは感じないが、しかし、食事の全皿を食べそしてこれらを平らげることができ、このことは、処置前には不可能であった。
グレリンの毎日の皮下注射は、悪液質を有しそして食欲が低下した患者の処置において有意な利点を示す。該処置は4週間にわたって安定な体重を与え、そして目的の空腹感および食事を食べる能力を増大した。その上、該処置は有意な副作用が全くなく、そして該腫瘍は該処置の間には進行しなかった。
グレリン受容体における機能的な試験
トランスフェクトおよび組織培養
COS−7細胞は、ダルベッコ改変イーグル培地1885(これは、10%ウシ胎児血清、2mM グルタミン、および0.01mg/mL ゲンタマイシンを用いて補足する)中で増殖した。細胞を、上記の通り(Holstらによる, Mol. Pharm (1998); 53; 1; p166-175, 「Steric hindrance mutagenesis versus alanine scan in mapping of ligand binding sites in the tachykinin NK1 receptor」)、クロロキン添加を伴うリン酸カルシウム沈降方法を用いてトランスフェクトした。遺伝子投与実験の場合には、可変量のDNAを使用した。最大のシグナル伝達を与える量のcDNA(20μg/75cm2)は、用量応答曲線のために使用した。HEK−293細胞をD−MEM、ダルベッコ改変イーグル培地31966(これは、高いグルコースを有し、10% ウシ胎児血清、2mM グルタミン、および0.01mg/mL ゲンタマイシンを用いて補足する)中で増殖した。細胞を、リポフェクタミン2000(Life Technologies製)を用いてトランスフェクトした。
トランスフェクトの1日後に、COS−7細胞を、ウェル当たり、培地(1mL)(これは、10% ウシ胎児血清、2mM グルタミン、および0.01mg/mL ゲンタマイシンを用いて補足する)中で、5μCiの[3H]−ミオ−イノシトール(Amersham, PT6-271)と一緒に24時間インキュベートした。細胞を、緩衝液、20mM HEPES、pH 7.4(これは、140mM NaCl、5mM KCl、1mM MgSO4、1mM CaCl2、10mM グルコース、0.05%(w/v) ウシ血清を用いて補足する)中で2回洗浄し、そして、緩衝液(0.05mL)(これは、10mM LiClを用いて補足する)中、37℃で30分間インキュベートした。様々な濃度のペプチドを用いて37℃で45分間刺激した後に、細胞を10%氷冷過塩素酸を用いて抽出し、続いて氷上で30分間インキュベートした。得られる懸濁液をHEPES緩衝液中、KOHを用いて中和し、そして生成した[3H]−イノシトールホスフェートを、上記のBio-Rad AG 1-X8アニオン−交換樹脂を用いて精製した。測定は2回行なった。
96−ウェルプレート中に播種したHEK293細胞を、一時的にトランスフェクトした。CREリポーターアッセイの場合には、該細胞を、pFA2−CREBおよびpFR−Lucリポータープラスミド(PathDetect CREB trans-Reporting System, Stratagene)またはSRE−Luc(PathDetect SRE Cis-Reporting System, Stratagene)、並びに示す量のリポーターDNAの混合物を用いてトランスフェクトした。トランスフェクト後に、細胞を実験中、低い血清(2.5%)中に保ち、そして細胞間シグナル伝達経路の個々のインヒビターを用いて処置した。トランスフェクトの1日後に、細胞をアッセイ容量が100μLの培地中、個々のリガンドを用いて5時間処理した。該アッセイは、該細胞をPBSを用いて2回洗浄し、そしてルシフェラーゼアッセイ試薬(LucLite, Packard)を添加することによって終止させた。発光は、トップカウンター(TopCounter)(Top Count NXT(登録商標), Packard)中、5秒間測定した。発光は、相対発光ユニット(RLU)として示す。
COS7細胞(播種密度は、150,000細胞/ウェル)を、アッセイプレート中でトランスフェクトした。トランスフェクトの2日後に、該示した濃度のリガンドを該アッセイ培地に、いずれの血清なしで加え、そして37℃で10分間インキュベートした。該反応は、該培地を除去しそして氷冷PBSを用いて2洗浄工程で洗浄することによって終止した。細胞を標本緩衝液中に溶解し、そしてラエムリ(Laemmli)(「Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4], Nature, 227巻, p680-685)に従って、SDS/10%PAGE上で分離した。タンパク質をニトロセルロース上に移し、そしてウェスタンブロット分析を、1:5000希釈のマウスモノクローナル・アンチホスホ(antiphopho)−ERK1/2抗体(Santa Cruz Biotechnology社製)を用いて行なった。全ERKタンパク質を、1:10000希釈の抗−ERK抗体(Santa Cruz Biotechnology)を用いて測定した。ブロットを、抗マウス西洋わさびペルオキシダーゼ−接合の二次抗体でプローブし、化学ルミネッセンス増強試薬(Amersham Bioscience, New Jersey, US)を用いて視覚化し、そして濃度測定(densiometric)分析によって定量化した。ERK1/2リン酸化は、タンパク質の負荷量(loading)に従って、全ERK1/2に対するホスホ−ERK1/2の比率としてデータを表すことによって、正規化した。結果は、非刺激ニセトランスフェクト細胞中で得られる値のパーセントとして表した。
グレリンの皮下投与の有効性
6+6マウスは、頸部に皮下ボーラス注射によってグレリンの12または24nmol(これは、それぞれ400および800nmol kg−1に相当する)を与えた。血液を、注射の前(時間0)、並びに注射の15、60、120、240、および300分後に、サンプリングした。免疫活性グレリンは、ラジオイムノアッセイ(RIA)(これは、アシル化ヒトグレリンに対して産生する抗血清(Phoenix Pharmaceuticals製)を使用する)を用いて、血漿(20μL)中で測定し;125I−標識化グレリン−28を、基準物質としてラットのグレリン−28をトレーサーとして使用した。この抗血清は、オクタノイル化および脱−オクタノイル化のグレリン−28の両方を認識するが、しかし、脱−Gln14グレリンを認識しない。血漿中濃度は、リットル当たりのラットのグレリン−28のpmol当量として表した。活性な(オクタノイル化)グレリンは、酵素結合免疫測定法(ELISA)キット(LINCO Research, St. Charles, MO, USA)を用いて、血漿(50μL)中で測定した。この抗血清は、脱−オクタノイル化グレリンを認識しない。
(平均値は、+/−平均値の標準偏差(S.E.M)を示す)
12および24nmolのグレリンのマウス(各群につき、n=6)への皮下注射(→)は血漿中グレリンの濃度を増大させ(図1Aを参照);血漿中グレリンは、12nmolのグレリンの注射の6時間でさえもなお上昇した(図1Bを参照)。マウス(n=4)中の活性(オクタノイル化)グレリンの血漿中濃度は、12nmolのグレリンに応答する際に大きく上昇し(図1Cを参照);再び、これらのレベルは、注射の6時間後に高いままであった(図1Dを参照)。
胃切除(gastrectomised)個体を処置するための、グレリンの皮下投与の有効性
マウスに、胃切除または偽手術を行なった。胃切除は、腺性胃(洞(antrum)および胃底(fundus))を摘除し、続いて十二指腸および反芻胃を端から端まで(end-to-end)、吻合(anastomozing)することによって行なった。胃切除に関連する死亡率は、10%であった。該胃切除および偽手術のマウスのいくつかは、グレリン(12nmol)の皮下用量を毎日、8週間にわたって与えた。コントロールは、生理食塩水を与えた。最初の14日目では、該注射を朝(8〜9時)に与え、皮下注射は午後(17〜18時;体重の増加に関する結果としての応答は差違がなく、従って、注射のタイミングは変え得る)に行なった。8週間後に、マウスを断頭によって殺した(最後の注射の16〜18時間後)。血液を集め、そして血漿をグレリンの測定のために−20℃で保存した(以下を参照)。痩せた組織を、二重エネルギーX線吸収測定法(DXA)(PIXImus, Lunar Corporation, Madison, MI, USA)によって分析した。白色脂肪組織(WAT)(腸間膜、後腹膜−腎臓、性腺、および鼠径部)、および遊走肩甲骨内(Wand intrascapular)褐色脂肪組織(BAT)を切開し、そして秤量した。
特に断らない限り、循環性グレリンの測定は、犠牲にした動物からの血漿中で行なった(終点分析)。免疫活性グレリンは、ラジオイムノアッセイ(RIA)(これは、アシル化ヒトグレリンに対して産生する抗血清(Phoenix Pharmaceuticals社製)を使用する)を用いて、血漿(20μL)中で測定し;125I−標識化グレリン−28は、基準物質としてラットのグレリン−28をトレーサーとして使用した。この抗血清は、オクタノイル化および脱−オクタノイル化のグレリン−28の両方を認識するが、しかし、脱−Gln14グレリンを認識しない。血漿中濃度は、リットル当たりのラットグレリン−28のpmol当量として表した。活性な(オクタノイル化)グレリンは、酵素結合免疫測定法(ELISA)キット(LINCO Research, St. Charles, MO, USA)を用いて、血漿(50μL)中で測定した。この抗血清は、脱−オクタノイル化グレリンを認識しない。
値は、平均値+/−平均値の標準偏差として表す。差違は、スチューデントt−検定、またはボンフェローニによる多重比較検定を用いる一元配置分散分析(ANOVA)によって分析した。0.05以下のp値は、十分に有意であるとみなした。
i)グレリンレベル:
グレリンの血漿中レベルは、偽手術または胃切除の8週間後に、グレリン(12nmol皮下)の毎日の皮下投与のあるなしで、マウスについて測定した(図2を参照)。胃切除は、血漿中のグレリン濃度を低下した。該血漿中グレリン濃度は、グレリンの注射の16〜18時間後に上昇した。
マウスの体重は、胃切除によって減少した(−15%)(図3を参照)。グレリン(12nmol皮下)の毎日の皮下注射は、胃切除のマウスにおける体重を増大する(8%)が、しかし、偽手術マウスにおいては増大しなかった。
脂肪の貯蔵:胃切除は、マウスにおける脂肪の量を減少した(−30%)。グレリン(12nmol皮下)の毎日の投与は、胃切除マウスにおける脂肪の量を正常とし、そして偽手術動物においてはそれを増大させた(21%)(図4を参照)。
除脂肪体重:
胃切除は、マウスにおける痩せた組織の量を減少させた(−11%)。グレリン(12nmol皮下)の毎日の皮下投与は、胃切除マウスにおける痩せた組織の量を正常とした(図5を参照)。
患者の生活の質を評価するための質問表の例:
A)EORTC QLQ−C30:
我々は、貴方および貴方の健康に関する情報に関心があります。貴方にとって最もよく当てはまる番号を的確に述べる(ticking off)ことによって、以下の質問に答えて下さい。「正しい」または「間違っている」答えはありません。この情報は、極秘に処理されます。
29. 最後の半週間、自分の健康をどの程度だと評価しますか?
患者は、以下の訴えを報告することが時々ある。これらの訴えが、最後の半週間においてどの程度起こったかを示してください。
本発明において使用するための医薬組成物の製造における、適当な製剤の例
ジパルミトイルDL−α−ホスファチジルコリン(DPPC)、並びにホスファチジルコリンおよびコレステロール(PC/Chol)の混合物を含有する、それぞれ2つの異なるタイプのリポソームを製造した。該リポソームは、該脂質をクロロホルム中に溶解しそして混合するすることによって製造した。クロロホルムを回転蒸発によって終夜除去し、そして得られた脂質フィルムを最初にエタノール(99.9%)を用いてストリップし、次いで回転エバポレーター中で終夜放置した。該多重膜リポソームは、HEPES−緩衝液(10mM HEPES、50mM KCl、1mM NaN3、pH=5.5)中で少なくとも1時間水和することによって得た。該水和温度は51℃(リン脂質のTmよりも10℃高い)であった。引き続いて、該リポソームを、チップ超音波処理器を用いて1時間中、10分間毎に30秒間音波処理した。100ナノメーターの単層リポソームは、100nmのポリカーボネートフィルターを用いて押し出す(extrusion)ことによって、多重膜リポソームから製造した。サイズの測定は、ゼタサイザー(Zetasizer)4(Malvern, UK)を用いて、動的光散乱測定装置(DLS)によって行なった。Tmは、示差走査型カロリメータ(DSC;MicroCal(登録商標)Incorporated社製)によって測定した。該製剤を動物に投与する約2時間前に、グレリンを500μL当たり60μgの用量で加えた。
DPPCリポソームの大きさ(Z平均値):106.3nm;
DPPCリポソームの多分散度:0.29;
DPPCの濃度:2mM;
PC/Cholリポソームの大きさ(Z平均値):108.4nm;
PC/Cholリポソームの多分散度:0.20;
コレステロールの濃度:0.6mM;
ホスファチジルコリンの濃度:1.4mM。
実施例9に記載するグレリン製剤の薬剤動態学を調べるための動物研究。研究の概要は、図10を参照。
動物:
30の雄性スプラーグドーリーラット(6〜7週齢;約300g;Charles River, Germany)を使用した:動物設備に到着後に、それらをゲージ毎に3匹、1週間収容し、そして引き続いて食物および水に自由にアクセスできる個々のゲージに移した。到着日から、ラットを、0600での12/12 L/D周期の光の下で、温度および湿度をコントロールした部屋内に保った。
実験開始の3日前に、該ラットに毎日、NaCl(0.9%)のニセ皮下注射を与えて、該実験方法にそれらを慣れさせて、注射関連のストレスを減らした。
薬剤動態学研究の場合には、緩衝液中のグレリン(200mg/kg)の皮下投与後に、活性グレリンは約10倍に増大した。グレリンの最大の血漿中濃度は15分後に観察され、そしてその15分(30分の時点)後には約30%、更にその15分後には60%減少した。活性グレリンの血漿中レベルは120分後にわずかに増大するが、しかしながら、240分後には基底レベルに戻った。
グレリンの皮下注射は、循環性の血漿中レベルにおける有意な増大を生じた(これは、製剤化とは無関係である)。脂質中での製剤化は、わずかな貯蔵効果を生じていると考えられる。その理由は、生理食塩水中で製剤化した場合よりもグレリン濃度がより遅い割合で低下するからである。DPPCリポソーム中での製剤化は、半減期に及ぼすいずれの明確な効果をも伴わずに、活性グレリンレベルの2倍の増大を与えた。
癌性悪液質患者に対するグレリンの投与(図6および7を参照)
グレリンを癌性悪性質を有する患者に投与して、8週間にわたってそれらの食物摂取および栄養状態を改善する。治験において使用する化合物は、承認されたGMP−製造施設によって製造する。対イオンとしての酢酸塩と合わせたWtヒトグレリン(GMPグレード)は、Polypeptide Laboratories, Inc.社(CAS番号:SARA313)から購入した。HPLCによって評価した該ペプチドの純度は、それぞれ98.41〜99.63%の間であった。この実験において使用する基質のペプチド含有量は84.3%であり、残りは対イオンとしての酢酸塩である。該基質を、注射の日に生理学的な食塩水(0.9%)中に溶解する。
証明された癌性悪液質−先行期間内での有意な体重の低下および食欲の低下を伴う証明された癌性悪液質を有する患者
該悪液質は、いずれかのタイプの癌(例えば、食道癌、肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、神経学的なおよび泌尿器系の癌、骨癌、血液学的な癌、生殖器系癌、外分泌腺癌、内分泌腺癌、多重内分泌学的な新生物(multiple endocrinological neoplasms)、精巣癌、前立腺癌、腎臓学的な(nephrological)癌、皮膚癌、甲状腺癌、肝臓癌、および大腸癌を含む)によって生じ得る。グレリン作用の有効性は、図9に従って評価する。
急性の食物摂取:注入およびその後の21/2時間の栄養士が評価した食物摂取;
慢性の食物摂取:1日に消費する食物の量の毎日の報告、および食物摂取に関連する喜びの評価。これは、4日の食事日誌に基づいて尿素中窒素排泄量によって確証される;
体重:標準および較正スケールは、診療所で使用する;
安静時エネルギー消費量(REE)は、疾患の状態および体のサイズの両方によって影響を受けるので、非常に重要な基準である;
運動試験;
アクティグラフは:ホームページ(www. mtiactigraph. com)上に記載されている標準的なプロトコールに従って使用する;
他所で記載する標準的な形態を用いる、健康に関連するQoL。
尿中の窒素排泄量:24時間の尿の収集物は、報告される食物摂取の確証として使用する;
血漿中グルコース、血漿中FFA、血漿中トリグリセリド、血漿中グリセロール、および血漿中アミノ酸:報告される食物摂取を保証するために測定する血漿中基質は、食物摂取の吸収量に関連する;
体組成の基準としてのTSF皮厚および上腕周囲長によって評価する、除脂肪体重および脂肪量;
全体脂肪(および、除脂肪量)は、ルナー(lunar)DPX-L(Scanexport Medical, Helsingborg, Sweden)についてのソフトウェア1.31を用いてDEXAスキャンを評価する;
血漿中レプチン:レプチンは、脂肪細胞によって産生されそしてそのものから分泌される。レプチンの血漿中レベルは、全脂肪細胞負担(burden)の見積もりを与える;
血漿中グレリン:基底グレリンレベルは、悪液質患者において増大する傾向がある;
血漿中GH;従来の研究において、GHは、グレリン投与の効果のためのコントロールとして測定されてきた(Enomotoらによる, 2003);
IGF−I:IGF−Iの単独測定は、GF分泌の24時間をまとめる。これは、循環性IGF−Iのレベルが自発的なGH分泌と相関する健常者において実証されている(Rose Nによる, Engl J Med 1988; 319: 201-207)。IGF−Iはまた、栄養状態の改善によるGHの増大とは無関係に増大し得る;
IGFBP−3:IGF−Iについての担体タンパク質の1つ。そのものは、IGF−Iに比例するが、しかしより遅い応答速度で増大する;
アルブミン:栄養状態の指示物質;
プレアルブミン:アルブミンよりも変化に対してより速く応答する、栄養状態の指示物質;
コルチゾール:グレリン投与は、血清中コルチゾールレベルを増大することが分かっている(Broglioらによる, 2003a)。コルチコステロイドは、有意な抗悪心効果を有し、そして無力症および疼痛コントロールを改善し、これは、悪液質癌患者にとって有利であることが分かった。しかしながら、コルチゾールは少しも、悪液質癌患者において体重を増大することは分かっていない;
CRPおよびESR:急性相反応タンパク(Acute phase proteins)およびESRは、癌プロセスに関連する全身性炎症の良好な指示物質であることが多い(Inuiによる, 2002)。
癌関連の摂食障害/悪液質を有する患者の処置
摂食障害/悪液質症候群(ACS)を患っている進行癌を有する患者(例えば、いずれかのタイプの進行性の不治の癌)は、生活の質の改善、食欲の増大、食物摂取の増大、体重の維持もしくは増大、食物摂取の喜び(food pleasantness)、および/または脂肪の貯蔵の観点で、本発明から有利であると考えられる。
グレリンは、調製バイアル中のGMP−品質が88mcgで、Calbiochem-Novabiochem AG, CLINALFA, Merck Biosciences, Switzerlandから入手可能である。プラセボは、空の通常の生理食塩水注入物(250mL)(これは、病院薬学(hospital pharmacy)によって供される)から構成する。グレリンを生理食塩水中に溶解し、そして用量が0.0336mcg/kg/分のグレリンを患者に投与する。
摂食関連の症状:これは、「食欲および悪液質の療法(FAACT)の質問表;EORTC−QLQ−30摂食障害/悪液質の質問表;NCCTG−摂食障害/悪液質の質問表、およびエドモントン・シンプトン(Edmonton Sympton)評価スケールの適合バージョンを用いて評価する;
生活の質:これは、該EORTC−QLQ−C30質問表(実施例8を参照)を用いて評価する;
栄養摂取および食物の優先度(preferences):食物摂取の測定は、患者によって各食事において消費される食品の循環パーセントにより行ない、臨床栄養士はそれらのルーチンの評価の一部として食物の優先度を評価する;
食物摂取の喜び:これは、視覚的なアナログスケール、続いて確立された係留(anchors)を用いて昼食後に評価する;
認知された食欲、空腹感、悪心および安全性:これらは、朝、注入前、並びに昼食の前後に、視覚的なアナログスケール、続いて確立された係留を用いて評価する。我々はまた、短い臨時目的の味覚質問表をも使用する;
成長ホルモン(GH);GHは、グレリン注射後にGHの速い増大を伴って、グレリンの生物学的な機能に直接的に影響を及ぼすという理由で、我々はまた、グレリンと同じ時点でGHレベルをも追跡する。標準的なグレリンアッセイを使用する;
体組成:体組成は、BMI、生体インピーダンス分析、二重光子吸収法/二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA)、アルブミンおよびトランスフェリンのレベルは、栄誉状態についてのパラメータとして測定する;
循環器系の自律神経性機能:自律神経障害のスクリーニングのために、20分のホルター(holter)ekgを行ない、そしてSDNN値を測定する;
一次的な摂食障害/悪液質症状のメディエーター;炎症誘発性反応のメディエーター(CRP、IL−6、TNF−アルファ)、活性化された代謝(遊離脂肪酸、トリグリセリド、インスリン、グルコース、レプチン)、脳腸軸(gut-brain axis)(グレリン)、および成長ホルモン軸(IGF−1、遊離テストステロン)は、最初の週にベースラインとして測定する。尿標本は、タンパク質分解誘発性因子(PIF)、腫瘍随伴の摂食障害/悪液質症状のメディエーターの評価のために、評価(asserved)する。
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Claims (44)
- 処置の必要な個体における癌性悪液質の予防または治療のための薬剤の製造における、グレリン−様化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用であって、ここで、
該グレリン−様化合物は、式I:
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2;
によって定義される構造を含み、式中、
Z1は、場合により現存する保護基であり;
各X1は独立してアミノ酸から選ばれ、ここで該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
X2は天然または合成アミノ酸から選ばれるいずれかのアミノ酸であり、該アミノ酸はかさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され;
各X3は独立してアミノ酸から選ばれ、該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
ここで、1つ以上のX1およびX3は場合により、かさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され得て;
Z2は場合により現存する保護基であり;
mは1〜10の範囲の整数であり;
nは0または1〜35の範囲の整数であり;そして、
(a)該グレイン様−化合物は配列番号1と少なくとも80%相同である(例えば、配列番号1と少なくとも85%相同である)という条件で、該グレイン様−化合物またはその医薬的に許容し得る塩は長さが27〜28個のアミノ酸であり;および/または、
(b)該グレイン様−化合物は配列番号1と少なくとも90%相同である、
該使用。 - グレイン様−化合物は配列番号1と少なくとも95%相同である、請求項1記載の使用。
- グレイン様−化合物は配列番号1と少なくとも98%相同である、請求項1記載の使用。
- mは1〜9の範囲の整数であり、例えば1〜8、1〜7、1〜6、1〜5、1〜4、1〜3、1〜2、2である、請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用。
- X2は修飾Ser、修飾Cys、および修飾Lysの群から選ばれ、例えばX2は修飾Serである、請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用。
- グレイン様−化合物は、
式II:Z1−Gly−(X1)m−1−(X2)−(X3)n−Z2;
式III:Z1−Gly−Ser−(X2)−(X3)n−Z2;および、
式IV:Z1−Gly−(X2)−(X3)n−Z2
の化合物から選ばれる、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用。 - グレイン様−化合物は式IIIを有する、請求項6記載の使用。
- nは1〜25の範囲の整数であり、例えば1〜24、1〜15、1〜10、10〜25、10〜24、15〜25、15〜24である、請求項1〜7のいずれか1つに記載の使用。
- アシル基は、C1〜C35アシル基から選ばれ、例えばC1〜20アシル基、C1〜C15アシル基、C6〜C15アシル基、C6〜C12アシル基、C8〜C12アシル基から選ばれる、請求項1〜8のいずれか1つに記載の使用。
- アシル基は、C7アシル基、C8アシル基、C9アシル基、C10アシル基、C11アシル基、およびC12アシル基の群から選ばれる、請求項1〜9のいずれか1つに記載の使用。
- アシル基は、C8アシル基およびC10アシル基の群から選ばれる、請求項1〜10のいずれか1つに記載の使用。
- アシル基は、C7アシル基、C9アシル基、およびC11アシル基の群(例えば、C9アシル基およびC11アシル基の群)から選ばれる、請求項1〜11のいずれか1つに記載の使用。
- グレリン様−化合物は、グレリンまたはその医薬的に許容し得る塩である、請求項1記載の使用。
- グレイン様−化合物は、配列番号1、配列番号2、または配列番号3を有する、請求項1記載の使用。
- 薬剤は皮下投与用の製剤である、請求項1〜14のいずれか1つに記載の使用。
- 製剤は、凍結乾燥物としてグレリン様−化合物またはその塩を含み、そして該製剤はさらに溶媒を含み、該凍結乾燥物および該溶媒は、投与するまで別々のコンパートメント内とする、請求項1〜15のいずれか1つに記載の使用。
- 該製剤はグレリン様−化合物またはその塩の溶液である、請求項1〜16のいずれか1つに記載の使用。
- 溶媒は生理食塩水である、請求項16または17のいずれかに記載の使用。
- 薬剤は食前または食間に投与する、請求項1〜18のいずれか1つに記載の使用。
- 薬剤は体重kg当たり10ng〜10mgのグレリンと当量の濃度で投与する、請求項1〜19のいずれか1つに記載の使用。
- 薬剤は、体重kg当たり0.1μg〜1mgのグレリン、例えば体重kg当たり0.5μg〜0.5mgのグレリン、体重kg当たり1.0μg〜0.1mgのグレリン、体重kg当たりの1.0μg〜50μgのグレリン、体重kg当たり1.0μg〜10μgのグレリンと当量の濃度で投与する、請求項20記載の使用。
- 薬剤は、体重kg当たり0.1μg〜1mgのグレリン、例えば体重kg当たり0.5μg〜0.5mgのグレリン、体重kg当たりの1.0μg〜0.1mgのグレリン、体重kg当たり1.0μg〜50μgのグレリン、体重kg当たりの1.0μg〜10μgのグレリンと当量の濃度で投与する、請求項21記載の使用。
- 薬剤は食前または食間にボーラスで投与し、該ボーラスは0.3μg〜600mgのグレリンと当量のグレリン様−化合物またはその塩を含有する、請求項1〜22のいずれか1つに記載の使用。
- 薬剤は食前または食間にボーラスで投与し、該ボーラスは2.0μg〜200mgのグレリン、例えば5.0μg〜100mgのグレリン、10μg〜50mgのグレリン、10μg〜5mgのグレリン、10μg〜1.0mgのグレリンと当量のグレリン様−化合物またはその塩を含有する、請求項23記載の使用。
- 薬剤は1日に1〜3回投与し、各投与は、食間または食事のほぼ180分前、例えば食事のほぼ90分前、食事のほぼ45分前、食事のほぼ30分前、食事のほぼ25分前、食事のほぼ20分前、食事のほぼ15分前、食事のほぼ10分前、食事のほぼ5分前に行なう、請求項1〜24のいずれか1つに記載の使用。
- 薬剤は1日に3回投与する、請求項25記載の使用。
- 癌性悪液質は異化作用障害によって生じる、請求項1〜26のいずれか1つに記載の使用。
- 癌性悪液質は摂食障害によって生じる、請求項1〜26のいずれか1つに記載の使用。
- 個体は肺癌、膵臓癌、肝臓癌、または消化管癌から選ばれる癌を患っている、請求項1〜27のいずれか1つに記載の使用。
- 薬剤は化学療法薬剤と併用して投与する、請求項1〜29のいずれか1つに記載の使用。
- 癌性悪液質の治療または予防は、食欲の刺激、食物摂取の刺激、体重の増加もしくは体重の維持の刺激、および/または体脂肪量の増大を生じる、請求項1〜30のいずれか1つに記載の使用。
- 癌性悪液質を予防しまたは治療するための方法であって、処置が必要な個体に有効な量の請求項1〜14のいずれか1つに記載するグレリン−様化合物を投与することを含む、該方法。
- 癌を予防しまたは治療するための方法であって、処置が必要な個体に有効な量の請求項1〜14のいずれか1つに記載する分泌促進物質を抗新生物処置と併用して投与することを含む、該方法。
- 抗新生物処置は放射線療法である、請求項33記載の方法。
- 抗新生物処置は化学療法である、請求項33記載の方法。
- 癌性悪液質の治療または予防は、食欲の刺激、食物摂取の刺激、体重の増加もしくは体重の維持の刺激、および/または体脂肪量の増大を生じる、請求項33〜35のいずれか1つに記載の方法。
- 悪液質を予防しまたは治療する方法であって、処置が必要な個体に有効な量のグレリン−様化合物および有効な量のNSAID薬剤を投与することを含む、該方法。
- グレリン−用化合物は請求項1〜14のいずれか1つにおいて記載する、請求項37記載の方法。
- 皮下投与用製剤における薬剤の製造、個体に皮下用量の薬剤を投与することによる個体における食欲の刺激のための、グレリン−用化合物またはその医薬的に許容し得る塩の使用であって、ここで、
グレリン−様化合物は、式I:
Z1−(X1)m−(X2)−(X3)n−Z2;
によって定義される構造を含み、式中、
Z1は、場合により現存する保護基であり;
各X1は独立してアミノ酸から選ばれ、ここで該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
X2は天然または合成アミノ酸から選ばれるいずれかのアミノ酸であり、該アミノ酸はかさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され;
各X3は独立してアミノ酸から選ばれ、該アミノ酸は天然または合成アミノ酸から選ばれ;
ここで、1つ以上のX1およびX3は場合により、かさ高い疎水性基(アシル基または脂肪酸が好ましい)で修飾され得て;
Z2は場合により現存する保護基であり;
mは1〜10の範囲の整数であり;
nは0または1〜35の範囲の整数である、
該使用。 - グレリン−様化合物は請求項1〜14のいずれか1つに記載する、請求項39記載の使用。
- 製剤は請求項15〜19のいずれか1つに記載する、請求項40記載の使用。
- 溶媒は生理食塩水である、請求項41記載の使用。
- 薬剤は請求項19〜26のいずれか1つに記載する通り投与する、請求項39〜42のいずれか1つに記載の使用。
- 個体はリポジストロフィーを患っている、請求項39〜43のいずれか1つに記載の使用。
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