JP2002536368A - 化学式１の化合物の合成方法およびケミカルライブラリー構築のためのそれらの使用 - Google Patents

化学式１の化合物の合成方法およびケミカルライブラリー構築のためのそれらの使用

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JP2002536368A
JP2002536368A JP2000597281A JP2000597281A JP2002536368A JP 2002536368 A JP2002536368 A JP 2002536368A JP 2000597281 A JP2000597281 A JP 2000597281A JP 2000597281 A JP2000597281 A JP 2000597281A JP 2002536368 A JP2002536368 A JP 2002536368A
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エム．エム． マリ，アドナン
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トランス テック ファーマ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Abstract

(57)【要約】 化学式（１）の支持体テンプレート。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、下の化学式１（Formula1）（ここでは、支持体テンプレートと呼称
する）の化合物の合成方法、
【化３５】 （ここで、ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｘ3およびＸ4は、下に定義されるようなもので
ある） ならびに、ケミカルライブラリー構築のための化学式１の使用および医療用途の
化合物を提供するために該ライブラリーの複素環化合物を切り離すこと、に関す
る。
【０００２】 略語表 Ａｌｌｏｃ アリルオキシカルボニル ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル Ｆｍｏｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニル ｇ グラム ｈ 時間 ＬＣ 液体クロマトグラフィー ＭＳ マススペクトロスコピー ｍｌ ミリリッター ｍｍｏｌｅ ミリモル ｍｉｎ 分 Ｍ モル Ｐｈ フェニル ｒｔ 室温
【０００３】 （発明の背景） 周知のとおり、固体支持体合成は、ポリマー、架橋ポリマー、機能化された高
分子のピンまたは他の不溶性物質からなる基質の上で行われる。これらの高分子
または不溶性物質は、文献に記載されてあり、固相合成技術の熟練者に知られて
いる（Ｓｔｅｗａｒｔ ＪＭ，Ｙｏｕｎｇ Ｊ．Ｄ．、Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ 第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ロックフォード、イリノイ州、アメリカ合衆国、１９８
４年を参照）。支持体のあるものは、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピ
レン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミドおよびセルロースなどの高
分子性有機基質に基づいている。他のタイプの支持体には、グラフトコポリマー
ならびに珪藻土粒子、シリカゲルおよび制御された多孔ガラスなどの無機基質の
中に担持されたポリアクリルアミドのようなおよびポリマー性基質のような複合
構造体が含まれる。
【０００４】 このようなポリマーは、支持体樹脂との結合の安定性を調節するリンカーで置
換される。望ましい製品を合成するための以後の複数個の反応を遂行するのに適
するモノマー類を導入するために、リンカーが、反応性の機能団（例えば、アミ
ノ、ヒドロキシ、オキシモ、フェノール性、シリルなど）を導入する（Ｈｅｍｋ
ｅｎｓ、Ｐ．Ｈ．Ｈ．、Ｏｔｔｅｎｈｅｉｊｍ、 Ｈ．Ｃ．Ｊ．および Ｒｅｅ
ｓ、Ｄ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、１９９６年、５２巻、４５
２７〜４５５４頁参照）。
【０００５】 よく知られた支持体樹脂およびリンカーの例は、種々の総説（Ｂａｒａｎｙ、
Ｇ． およびＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、 Ｒ．Ｂ．著『Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ
Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ − Ａ
ｎａｌｙｓｉｓ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｂｉｏｌｏｇｙ』第２巻［Ｇｒｏｓｓ、
Ｅ．およびＭｅｉｅｎｈｏｆｅｒ、Ｊ．編集］、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ、Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９７９年、１〜２８４頁およびＢａｃｋｅｓ、
Ｂ．Ｊ．およびＥｌｌｍａｎ、Ｊ．Ａ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉ
ｏｌ．、１９９７年、第１巻、８６頁を参照）ならびに商品カタログ（Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ、ルイスビル、ケンタッキー州、アメリカ合衆国お
よびＮｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、サンディエゴ、カリフォルニア州、アメリカ合衆
国を参照）に記載されている。特に周知の機能化された樹脂／リンカー複合物の
２、３の例（説明的であって範囲を限るのではない）には、ヒドロキシメチル
ポリスチレン樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ヒドロキシメチル安息香酸樹脂（ＨＢＭＡ樹
脂）、ヒドロキシメチルフェノキシで機能化したＴｅｎｔａｇｅｌTM樹脂、Ａｒ
ｇｏｇｅｌTM樹脂、オキシム樹脂、４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノ
キシ酪酸−ＢＨＡ樹脂（ＨＰＰＢ−ＢＨＡ樹脂）およびポリエチレングリコール
タイプＡ樹脂（ＰＥＧＡ樹脂）が含まれる。
【０００６】 また、Ｇｅｙｓｅｎらによって開発された『ピン法』と言われる固相合成法の
タイプがよく知られており、コンビナトリアル固相ペプチド合成に有用である（
Ｇｅｙｓｅｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｍｅｔｈ．、１９８７年、第１０２巻
、２５９〜２７４頁参照）。この方法によれば、一連の９６個のポリマーのピン
が、９６ウエルのミクロ滴定板に対応する配列と間隔で、ブロックの上に載せら
れてあり、各ポリマーのピンの表面は、末端の官能基リンカーを含むように機能
化されている（誘導体化されているとも言われる）。ついで、ポリマー性ピンブ
ロックは、ピンをプレートのウエルに漬けるために９６ウエルのミクロ滴定板に
向けて下ろされ、そこで末端官能基リンカー上で、化合物とのカップリング（す
なわち連結）が起こる。次に、各ピンに独自の生成物を、最終生成物として生成
させるために、その置換基ごとに異なる試薬を予定していた順序でプレートのウ
エルに入れることによって、複数個のさらなる反応が、各化合物について類似の
方法で遂行される。ついで、各ポリマーピンから各生成物が切り離される。置換
基の異なる組合せを用いることによって、中心の核構造の配列をもつ多数の異な
る生成物が得られる。
【０００７】 関連する既知の合成法では、上に述べた機能化された固相樹脂を含む多孔性の
ポリエチレンバッグが用いられる（口語ではティーバッグ法と言われる）（Ｈｏ
ｕｇｈｔｏｎ、Ｒ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、第３５４巻、８４〜８６頁、１９９
１年を参照）。これらの樹脂のティーバッグは、生成物のライブラリー構築のた
めの一連の反応段階を遂行するために、一つの反応容器から他の反応容器へ移す
ことができる。
【０００８】 また、固相支持体として合成工程の間に不溶化することができる、可溶化樹脂
の利用も知られている。これは、ある溶媒および反応条件のもとで溶解させるこ
とができ、かつ、たとえば、可溶化ポリマーの支持体として高分子量のポリエチ
レングリコールを使用することによって、試薬から反応生成物の単離するために
不溶化することのできる樹脂にリンカーを付加することによって達成することが
できる（Ｖａｎｄｅｒｓｔｅｅｎ、Ａ．Ｍ．、Ｈａｎ、Ｈ．およびＪａｎｄａ、
Ｋ．Ｄ．著『Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ』１９９６年、第２巻、
８９〜９６頁を参照）。
【０００９】 さらに、ペプチドの固体支持体合成の精製およびオートメーションの容易さ（
Ａｔｈｅｒｔｏｎ、Ｅ．およびＳｈｅｐｐａｒｄ、 ＲＣ著『Ｓｏｌｉｄ Ｐｈ
ａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａ
ｐｐｒｏａｃｈ』ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ ａｔ Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ Ｐｒｅｓｓ、オックスフォード、１９８９年を参照）ならびに非ペプチド
ベースの分子の精製およびオートメーションの容易さ（Ｌｅｎｚｏｆｆ、 Ｃ．
Ｃ．、Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．、１９７８年、第１１巻、３２７〜３３３頁
を参照）によって、固体支持体合成は、溶液化学よりすぐれたいくつかの利点を
もたらすことが知られている。さらに、コンビナトリアルライブラリーの固体支
持体合成は、多くの生物学的に活性な化合物を産出した（Ｍｏｏｓ、 Ｗ．Ｈ．
ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、第２８巻、３１５〜
３２４頁およびＴｅｒｒｅｔｔ、 Ｎ．Ｋ、 Ｇａｒｄｎｅｒ、 Ｍ、 Ｇｏｒ
ｄｏｎ、Ｄ．Ｗ．，Ｋｏｂｙｌｅｃｋｉ、 Ｒ． Ｊ．およびＳｔｅｅｌｅ、Ｊ
．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９５年、第５１巻、８１３５〜８１７３頁を
参照）。
【００１０】 （発明の概略および目的） 本発明は、以下の化学式１の化合物からなる支持体テンプレートを提供する。
【化３６】 ここで、 テンプレートの●は、支持体に適した物質から成り、 テンプレートのｘは、テンプレートの残余部に結合するリンカーから成り、 そしてテンプレートのｘおよび残余部は、ケミカルライブラリーから成り、 ここで、 Ｒ2、Ｒ3およびＲ11は、同一であるか異なっており、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）モノ、ジおよびトリ置換のアリール、および （ｃ）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アル
キル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10置換アルケニルおよびＣ1〜Ｃ10置換アルケニル ア
リール、 から選択され、 ここで、（ｂ）および（ｃ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10
アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10
アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10 チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキ
シド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜
Ｃ10アルキルスルホンアミド アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド ア
リール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカ
ルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノ
Ｃ1〜Ｃ10アルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10
アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル アリール、
Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル アリール、Ｃ1
〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ 10 アルキルオキシカルボニルアミノ アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカル
ボニルアミノ アルキル アリール、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アル
ケニルＣＯＮＨ2、 から選択され、 そして、ここで、（ｂ）および（ｃ）のアリール基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チオ
フェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリ
ル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニ
ル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチア
ゾリル、ベンズオキサゾリル、 から選択され、そして Ｘ3およびＸ4は、同一か異なっており、 Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アシルおよびＮ，Ｎ’−置換アミジン から選択される。 また、本発明は、下の化学式１
【化３７】 の化合物からなる支持体テンプレートを作る方法を提供する。 ここで、 テンプレートの●は、支持体に適した物質から成り、 テンプレートのｘは、テンプレートの残余部分に結合するリンカーから成り、 テンプレートのｘおよび残余部分は、ケミカルライブラリーから成り、 ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ11は、同一であるか異なっており、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）モノ、ジおよびトリ置換のアリール、および （ｃ）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル
−アリール、Ｃ1〜Ｃ10置換アルケニルおよびＣ1〜Ｃ10置換アルケニル アリー
ル、 から選択され、 ここで、（ｂ）および（ｃ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10
アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10
アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10 チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキ
シド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜
Ｃ10アルキルスルホンアミド アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド ア
リール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカ
ルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル アミノカルボニルアミ
ノＣ1〜Ｃ10アルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ1 0 アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル アリール
、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル アリール、Ｃ 1 〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル アリール、Ｃ1〜
Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノ アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカ
ルボニルアミノ アルキル アリール、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯ
Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10ア
ルケニルＣＯＮＨ2、 から選択され、 そして、ここで、（ｂ）および（ｃ）のアリール基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チオ
フェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリ
ル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニ
ル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチア
ゾリル、ベンズオキサゾリル から選択され、そして Ｘ3およびＸ4は、同一か異なっており、 Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アシルおよびＮ，Ｎ’−置換アミジン から選択され、 ここで、該方法は、 （１）機能化されたポリマー支持体●−ｘ−Ｈを下の化学式ＡのＮ保護α−ア
ミノ酸とアミド結合形成試薬の存在下において結合させること、
【化３８】 （ここで Ｒ4およびＲ5は、同一か異なっており、 Ｈならびにフェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、Ｆｍｏ
ｃ、ＢＯＣ、Ａｌｌｏｃ、ＣＢＺのような、しかしこれらに限定されないアミン
保護基、 から選択される） （２）Ｒ5をＨに置換することによって、得られたものからアミンの保護を外
し、下の化学式４
【化３９】 のウレアを結合した支持樹脂を提供するために、ウレア生成反応条件下で、保護
を外した生成物を、アミンＲ11ＮＨ2またはイソシアネートＲ11ＮＣＯと反応さ
せること、 （３）化学式４のウレアを結合した固体支持樹脂を酸と処理し、ついで化学式１
のテンプレートを提供するために２個の窒素をもつ環を閉環する環化反応を行う
こと、 からなっている。
【００１１】 したがって、ある種の新規な固体支持体テンプレート、それによって作られる
ケミカルライブラリーおよびそのライブラリーの切り離した複素環化合物を提供
することが本発明の目的である。
【００１２】 本発明の目的のいくつかは上述したが、他の目的は、下に詳しく記載する実験
実施例と関連して受け取られると、記述が進むに従って明らかになるであろう。
【００１３】 （本発明の詳細な説明） 本発明は、化学式１（Formula 1）
【化４０】 （ここで、ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ11、Ｘ3およびＸ4は、下記のように定義される。）
に示す不溶性物質に結合したカルボニル−エステルまたはカルボニルアミド、な
らびに化学式１の支持体テンプレートを利用する複数の化学反応を通して生成す
るケミカルライブラリーを作成する方法に関する。
【００１４】 任意で、以下の３〜８個のリングサイズをもつ化学式１ａ（Formula 1a）
【化４１】 の環状化合物を形成するために、化学式１のＲ2およびＲ3を一緒に結合させるこ
とができる。
【００１５】 例えば、環系は、 （ａ）モノ、ジ、トリまたはテトラ置換のシクロプロピル、シクロブチル、シフ
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、 （ｂ）モノ、ジ、トリまたはテトラ置換のシクロプロペニル、シクロブテニル、
シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニ
ル、ならびに （ｃ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたは置換Ｎが環系に挿入される、モ
ノ、ジ、トリまたはテトラ置換の複素環式系、 から選択されるが、 ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の置換基は、 （ｄ）Ｈ、 （ｅ）モノ、ジおよびトリ置換のアリール、および （ｆ）Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル−アリール、Ｃ1〜
Ｃ10置換アルケニルおよびＣ1〜Ｃ10置換アルケニルアリール から選択され、 ここで、（ｅ）および（ｆ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10
アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10
アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10 チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキ
シド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜
Ｃ10アルキルスルホンアミド アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド ア
リール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカ
ルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノ
Ｃ1〜Ｃ10アルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10
アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル アリール、
Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル アリール、Ｃ1
〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ 10 アルキルオキシカルボニルアミノ アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカル
ボニルアミノ アルキル アリール、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＯＨ、およびＣ1〜Ｃ 10 アルケニルＣＯＮＨ2、ならびにその類似物、 から選択され、 そしてここで（ｅ）および（ｆ）のアリール基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チオ
フェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリ
ル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニ
ル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチア
ゾリルおよびベンズオキサゾリル、ならびに類似物 から選択される。 化学式１の支持体テンプレートは、下のスキーム１（Scheme 1）に従って合成さ
れた。
【化４２】 ここで、ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ11、Ｘ3およびＸ4は、下に定義される。
【００１６】 一般に、スキーム１は、下記のように行われる。●で示されているように、支
持体に適している物質（上記の参考文献に記載されているように、固体支持体で
ありうる、支持体に適しているポリマーのいずれかである）は、ｘＨ（例：アミ
ノ、ヒドロキシ、オキシモ、フェノール性またはシリル）（ここで、ｘはそれぞ
れ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＮＯ、ＰｈＯまたはＳｉＨ2のようなリンカーである）で機
能化されていて、化学式２（Formula 2）（すなわち機能化された●もまた、上
記の参考文献に記載されているように、機能化されたポリマー支持体のいずれか
であり、固体支持体である）に示される機能化されたポリマー支持体を与え、つ
いで、それを、標準的アミド結合形成反応（下に記載する）を用いて、化学式Ａ
（Formula A）のＮ保護α−アミノ酸（下段および１９９９年１月２２日に出願
されたＵ．Ｓ．仮出願番号Ｎｏ．６０／１１６，９１５−２０００年１月２１日
に出願された国際ＰＣＴ出願Ｎｏ． が優先権主張出願となる−に定義されて
いる）と反応させて、化学式３（Formula 3）に示されるポリマー結合アミドを
創成させた。標準条件を用いる化学式３のアミン部位の脱保護と、続く、ウレア
形成標準反応条件下でのアミン（Ｒ11ＮＨ2）またはイソシアネート（Ｒ11ＮＣ
Ｏ）との反応は、化学式４に示す尿素結合支持体樹脂を与える（Ｂｕｃｋｍａｎ
、 Ｂ．Ｏ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、１９９６年、第３７巻４４３９頁）。化
学式４（Formula 4）の化合物と酸との反応と、続く、閉環を達成する環化反応
は、化学式１のポリマーを結合した支持体のテンプレートを提供したが、これは
ポリマーを結合した固体支持体テンプレートである。
【００１７】 さらに特定すれば、化学式ＡのＮ保護α−アミノ酸は、α位に１個または２個
の置換基（Ｒ2および／またはＲ3）をもっており、下記のように定義される。
【化４３】 ここで Ｒ2、Ｒ3は、同一であるか異なっており、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）モノ、ジおよびトリ置換のアリール、および （ｃ）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキ
ル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10置換アルケニルおよびＣ1〜Ｃ10置換アルケニル アリ
ール、 から選択され、 ここで、（ｂ）および（ｃ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10
アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10
アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10 チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキ
シド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜
Ｃ10アルキルスルホンアミド アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド ア
リール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル アミノカ
ルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキル アミノカルボニルアミノ Ｃ1〜Ｃ10アルキ
ル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜
Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10カルボ
キシアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10カルボニル
アルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシ
カルボニルアミノ アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノ ア
ルキル アリール、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルキ
ルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＮＨ2、
および類似物、 から選択され、 そして、ここで、（ｂ）および（ｃ）のアリール基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チ
オフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル
、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフ
リル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、プリ
ニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチ
アゾリル、ベンズオキサゾリルおよび類似物、 から選択され、 ここで Ｒ4およびＲ5は、同一か異なっており、 Ｈならびにフェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、Ｆｍｏ
ｃ、ＢＯＣ、Ａｌｌｏｃ、ＣＢＺおよび類似物などの、しかしこれらに限定はさ
れないアミン保護基、から選択される。
【００１８】 任意に、化学式ＡのＲ2およびＲ3を一緒に結合させると、以下の３〜８個のリ
ングサイズの化学式Ａａ（Formula Aa）の環状化合物が形成される。
【化４４】
【００１９】 例えば、環システムは、下の化学式Ａｂ（Formula Ab）およびＡｃ（Formula
Ac）
【化４５】 の化合物に示されているような、置換した、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択
するか、 下の化学式Ａｄ（Formula Ad）
【化４６】 （ここで、Ｒ6とＲ7、Ｒ6とＲ10、またはＲ9とＲ10を環として一緒に結合させて
、シクロペンテン環をもつ縮合環を形成し、ここでアリールおよびその置換基は
、（ｅ）と（ｆ）に関して下に定義されるようなものである）の化合物における
ような、置換した、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シ
クロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルから選択するか、 または、Ａが下の化学式Ａｅ（Formula Ae）およびＡｆ（Formula Af）
【化４７】 の化合物におけるような環系に挿入されたＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＳＯ2Ｎ
ＨＲ8、ＮＣＯＮＨＲ8、ＮＣＯＯＲ8またはＮＲ8である、置換複素環化合物から
選択される。 （ここで、化学式Ａａ〜Ａｆにおける置換基Ｒ4およびＲ5は、上に定義したよう
であり、そして、化学式Ａａ〜Ａｆにおける置換基（Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9および
Ｒ10）は、同一であるか異なっており、 （ｄ）Ｈ、 （ｅ）モノ、ジおよびトリ置換アリール、および （ｆ）Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル−アリール、Ｃ1〜
Ｃ10置換アルケニルおよびＣ1〜Ｃ10置換アルケニル アリール、 から選択され、 ここで、（ｅ）および（ｆ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10
アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10
アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10 チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキ
シド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜
Ｃ10アルキルスルホンアミド アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド ア
リール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル アミノカ
ルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキル Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノ
Ｃ1〜Ｃ10アルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10
アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル アリール、
Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル アリール、Ｃ1
〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ 10 アルキルオキシカルボニルアミノ アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカル
ボニルアミノ アルキル アリール、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ
、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アル
ケニルＣＯＮＨ2、および類似物、 から選択され、 そして、ここにおいて、（ｅ）および（ｆ）のアリール基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チオ
フェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリ
ル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニ
ル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチア
ゾリル、ベンズオキサゾリルおよび類似物、 から選択される。） 化学式Ａの化合物は、次の反応機構に従って合成される。
【化４８】 ＊化学式Ｂ（Formula B）から化学式Ａ（Formula A）に進むとき、１）を２
）より先に行うことも、２）を１）より先に行うことも、または１）と２）を同
時に行うこともできることが注釈される。
【００２０】 適当な溶媒および反応条件（Ｒ1ＯＨが、例えばメタノール、エタノールまた
はイソプロパノールであり、約−８０℃ないし２２０℃であるが、これらに限ら
ない）を使用して、適当なアルデヒドまたはケトン（フェニルアセトアルデヒド
またはシクロヘキサノンのような、しかしこれらに限らない）の、アミノ酸／脱
離可能キラル補助剤またはそれらの塩（フェニルグリシン−すなわちＲがフェニ
ル−のような、しかしこれに限らない）および適当な変換可能なイソシアニド（
Ｒ4は、例えば、フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、またはｔ−ブ
チルであるが、これらに限らない）との反応は、化学式Ｂの化合物を提供する。
【００２１】 化学式Ｂの望ましいα−アミノ酸は、脱離可能なアミノ酸／キラル補助剤をも
ち、望ましくは、Ｒがモノ、ジ、トリ、テトラまたはペンタ置換のアリールであ
る化合物から選択される。ここでアリール基は、フェニル、ビフェニル、２−ナ
フチル、１−ナフチルおよび類似物から選択され、置換基は、Ｈ、シアノ、アミ
ノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシ
アリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10
アミノアルキル アリールおよび類似物から選択される。
【００２２】 ついで、キラル補助アミンとアミド部分両者の解裂後、化学式Ｂの化合物は、
化学式Ａの相当するα−アミノ酸およびそれらの化学式Ａの誘導体を与えた。
【００２３】 化学式Ａの酸基の付加のために、多くの試薬が適切であると知られている（Ｓ
ｔｅｗａｒｔ、Ｊ．Ｍ，Ｙｏｕｎｇ、Ｊ．Ｄ．著『Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』第２版、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ、ロックフォード、イリノイ州、アメリカ合衆国、１９８４年
を参照）。市販されている多くの試薬の中に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ルのような付加物のついたジアルキルカルボジイミド；特に、ジイソプロピルカ
ルボジイミド／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＤＩＣ／ＨＡＢ
Ｔ）；ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）−ホス
ホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−
１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホス
フェート（ＨＢＴＵ）；ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム ヘキサフル
オロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）；およびＦｍｏｃ アミノ酸フッ化物（例え
ば、Ｃａｒｐｉｎｏ、Ｌ．Ａ．ら「９−フルオレニルメチルオキシカルボニルア
ミノ酸フッ化物、溶液および固相合成のためのＦｍｏｃ／Ｔ−ブチル手法に適用
できる便利な新規ペプチドカップリング試薬」Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ． ＳＯＣ．
、１９９０年、第１１２巻、９６５１〜９６５２頁を参照）がある。立体障害の
程度、アミンの反応性および他の因子によって、どの試薬が個々の基質にもっと
も適しているかを決定することができるが、試薬の多くは、大概の反応に対し、
相応しい結果を与える。
【００２４】 一般に行われているように、アミノ基（化学式３のＮＨＲ5）は、これが一反
応系列で利用されるまで、保護されているべきである（すなわち、Ｒ5は、グル
ープの中のＨであってはならない）。当業者は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（
ＢＯＣ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシ
カルボニル（ＣＢＺ）および類似物のような、Ｒ5に対して利用できる非常に多
様なアミノ保護基のどれが使用できるか、評価するであろう。特定の保護基の選
択は、考えられている置換基および反応の特異性に依存するであろう。また、２
種以上の保護基が、合成の一定段階で必要であるかも知れない（例えば、Ｇｒｅ
ｅｎ．Ｔ．およびＷｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．著 『Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏ
ｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ』第２版、Ｗｉｌｅｙ、１
９９１年およびそこに挙げられている文献を参照）。
【００２５】 最後に、アミノ基（化学式３のＮＨＲ5）の脱保護は、標準的な条件で行い、
ついで、得られたものをアミン（Ｒ11ＮＨ2）またはイソシアネート（Ｒ11ＮＣ
Ｏ）と反応させて（ここでＲ11は、Ｒ2および／またはＲ3と同様に定義される）
化学式４のウレアを結合した支持体樹脂（固体支持体でありうる）を与える。つ
ぎに、これを酸（例：１，３−ジクロロプロピオン酸、マロン酸、それらの誘導
体および類似物）で処理し、さらに縮合試薬（例：無水酢酸、Ｎ，Ｎ’−ジイソ
プロピルカルボジイミド、塩化オキサリル、１，１’−カルボニルジイミダゾー
ルおよび類似物）の存在下で環化させて、化学式１が生成する結果となる。
【００２６】 化学式１の支持体テンプレート（固体支持体でありうる）は、複数の化学的変
換試薬と反応させ、次に（トリクロロ酢酸／ジクロロメタンによるような）適当
な条件下で望ましいヘテロサイクル化合物を支持体●から切り離す。これらの変
換試薬のいくつかの例は、化学式Ｂ〜Ｊ（Formulae B-J）の望ましいヘテロサイ
クル化合物を与え、これらは、下のスキーム２（Scheme 2）
【化４９】 （ここで、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17および、Ｒ18の各々は、
Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アリールまたはＣ1〜Ｃ10アルキル−アリールで
ある）に示すように、支持体●からの切り離しの前に、“ライブラリー”として
参照される。
【００２７】 例えば、標準的な条件を用いる化学式１と酸塩化物（Ｒ12ＣＯＣｌまたはその
相当物）またはアルキルハライド（Ｒ12Ｂｒ、Ｒ12Ｃｌ、Ｒ12Ｆまたはその相当
物）との反応、およびその次の生成物の支持体からの切り離し（上記した標準的
な条件下で）は、支持体からの切り離しののち、それぞれ、化学式Ａおよび化学
式Ｃ（Formula C）の化合物を与えた。
【００２８】 さらに、アミン（ここでＲ12＝Ｒ14−ＣＨ−ＮＨ−Ｒ18）による（支持体から
の切り離しに先立つ）化学式Ｂの環化およびその次の解裂は、支持体からの切り
離しの後、化学式Ｈ（Formula H）の化合物を与えた。
【００２９】 一方、（支持体からの切り離しに先立つ）化学式Ｂの化合物とヒドラジン（Ｒ 13 ＮＨＮＨ2）との反応は、支持体からの切り離しののち、化学式Ｇ（Formula G
）の化合物を与えた。
【００３０】 また、化学式１とα−ハロメチルケトン（Ｒ15ＣＯＣＨ2Ｂｒ、Ｒ15ＣＯＣＨ2 ＣｌまたはＲ15ＣＯＣＨ2Ｆ、または相当物）との反応は、支持体からの切り離
しののち、化学式Ｅ（Formula E）の化合物を与えた。
【００３１】 さらに、（支持体からの切り離しに前の）化学式Ｅとヒドラジン（Ｒ13ＮＨＮ
Ｈ2）との反応は、支持体からの切り離しののち、化学式Ｄ（Formula D）の化合
物を与えた。
【００３２】 化学式ＢのＲ7が−ＣＨ（ＣＨ2ＮＨＲ17）ＮＨＲ16であるとき、支持体からの
切り離しののち、化学式Ｆ（Formula F）の化合物が得られた。
【００３３】 その上、化学式Ｆの選択的アミンの脱保護（Ｒ16、Ｒ17）および環化反応は、
支持体からの切り離しののち、化学式Ｉ（Formula I）および化学式Ｊ（Formula
J）の化合物を与えた。
【００３４】 化学式Ｂ〜Ｊにおいてリンカーｘは、アミンであって、ペンダント部位のＮＨ 2 をもたらした。しかし、例えば、リンカーｘがＯである場合は、結果は、ペン
ダント部位のＯＨとなるであろう。
【００３５】 （実施例） （一般的な合成方法） 化学式１の化合物は、下のスキーム１（Scheme 1）に概略を示す一般的な工程
に従って調製された。
【化５０】
【００３６】 さらに特定すれば、化学式ＡのＮ保護α−アミノ酸（上に定義した）を、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドのようなカップリング試薬の存在下で化学
式２（上に記載）の固体支持体に結合させて、化学式３の化合物を得た。標準的
な条件におけるアミノ基部位の脱保護および次の、イソシアネート（Ｒ11ＮＣＯ
）またはクロロギ酸４−ニトロフェニルのいずれか、および第１級アミン（Ｒ11 ＮＨ2）との反応は、化学式４の尿素結合固体支持体樹脂を与えた。化学式１の
化合物は、化学式４と化学式６（Formula 6）のマロン酸誘導体との縮合によっ
て得られた。
【化５１】 ここで、 Ｘ1＝ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ； Ｘ2＝ハロゲン、アルコキシ、またはアシルオキシ；そして好ましくは Ｘ1＋Ｘ2＝ＯＣ（ＣＨ3）2Ｏ 化学式５という中間化合物を与えるため、 縮合反応を行う際に、化学式４のアミド窒素の反応性が、Ｎ，Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミドでの処理によって高められるか、代りに、化学式６
のカルボニル部分が、クロロ無水物、混合無水物または活性エステルの生成によ
って活性化される。閉環は、化学式５という中間化合物（所望されれば、単離す
ることができる）を経て起こる。化学式５の化合物は、無水酢酸、Ｎ，Ｎ’−ジ
ソプロピルカルボジイミド、塩化オキサリルまたは１，１’−カルボニルジイミ
ダゾールなどの縮合試薬の存在下で環化して、化学式１の化合物を与えた。
【００３７】 化学式１の化合物は、種々の化学変換および●からライブラリー収載化合物の
切り離しを行って、化学式７（Formula 7）の多様な誘導体、すなわち望ましい
ヘテロサイクル化合物、を生成した。
【化５２】 ここで、ｘ＝Ｏ；Ｒ2、Ｒ3およびＲ11は上記の定義のとおりであり、 Ｘ3＝ Ｈ，アルキル、アリールアルキル、アシルまたはＮ，Ｎ’−置換ア
ミジン； Ｘ4＝ Ｈ，アルキル、アリールアルキル、アシルまたはＮ，Ｎ’−置換ア
ミジン； およびＸ3とＸ4の両者がＨでないときは、望ましくは、Ｘ3＋Ｘ4＝カルボサ
イクルまたはヘテロサイクルである。
【００３８】 さらに特定すれば、下の実施例１〜１２のように、化学式７の下記の酸が与え
られた。
【００３９】 実施例１ １−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プロピルバルビツール酸
【化５３】 Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェニルアラニル−Ｗａｎｇ樹脂（１ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ
を含む、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍによって供給されたＷａｎｇ樹脂）をピペリジ
ン／ジメチルホルムアミド（１：１）で３時間処理した。得られた樹脂をジメチ
ルホルムアミド（３回）、メタノール（３回）、ジクロロメタン（３回）で洗浄
し、ついで真空乾燥した。得られた樹脂をジクロロメタン／テトラヒドロフラン
（１：１）中に膨潤させ、クロロギ酸４−ニトロフェニル（１．０３９ｇ、５ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍ
ｏｌ）で処理し、室温で４５分間攪拌した。得られた樹脂をジクロロメタン（４
回）で洗浄し、ジメチルホルムアミド１０ｍｌとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）中に膨潤させた。ついで、プロピルアミ
ン（０．４１１ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を得られた混合液に添加した。反応混合物を
４０分間攪拌し、得られた樹脂をジメチルホルムアミド（５回）、メタノール（
５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥した
。
【００４０】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）によって乾燥した樹脂試料（５
ｍｇ）を切断して、ＬＣ／ＭＳ分析にかけた。ｍ／ｚ２５１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４１】 Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．５ｍｌ）およびテトラ
ヒドロフラン（２．５ｍｌ）を添加して、Ｗａｎｇ樹脂の上についたＮ−（プロ
ピルカルバモイル）フェニルアラニンを得た。そのスラリーを５０℃で５時間加
熱した。得られた樹脂を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄した。Ｍｅｌｄ
ｒｕｍの酸の１Ｍ １，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）を添加し、反応混
合液を一夜放置した。得られた樹脂をジメチルホルムアミド（５回）、メタノー
ル（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、真空乾燥した。
【００４２】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で乾燥樹脂試料（５ｍｇ）を切
り離し、ＬＣ／ＭＳ分析にかけた。ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４３】 Ｗａｎｇ樹脂に付けたＮ−（カルボキシメチルカルボニル）−Ｎ−（プロピル
カルバモイル）フェニルアラニン（５００ｍｇ）を１Ｍ 無水酢酸／１，２−ジ
クロロエタン（１０ｍｌ）中に膨潤させた。得られた混合液を、一夜窒素を吹き
込むことによって攪拌した。樹脂をジメチルホルムアミド（５回）、メタノール
（５回）およびジクロロエタン（５回）で洗浄し、ついで真空乾燥した。
【００４４】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することによって
、乾燥樹脂から１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プロピルバ
ルビツール酸を切り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４５】 実施例２ １−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−（４−メチルベンジル）バ
ルビツール酸
【化５４】 Ｎ−Ｆｍｏｃ−フェニルアラニル−Ｗａｎｇ樹脂（１ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ
含有、ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）をピペリジン／ジメチルホルムアミド（１：１
）で３時間処理した。得られた樹脂をジメチルホルムアミド（３回）、メタノー
ル（３回）およびジクロロメタン（３回）で洗浄し、真空乾燥した。得られた樹
脂を、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：１）中に膨潤させ、クロロギ
酸４−ニトロフェニル（１．０３９ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で処理して、ついで４５分間
室温で攪拌した。得られた樹脂をジクロロメタン（４回）で洗浄し、ジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍｌ、
２ｍｍｏｌ）中に膨潤させ、得られた混合液に４−メチルベンジルアミン（０．
６５６ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を４０分間攪拌し、得られた
樹脂をジメチルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタ
ン（５回）で洗浄した。得られた樹脂を真空乾燥した。
【００４６】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で乾燥樹脂試料（５ｍｇ）を切
り離して、ＬＣ／ＭＳにかけた。ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４７】 Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．５ｍｌ）およびテトラ
ヒドロフラン（２．５ｍｌ）を添加して、Ｗａｎｇ樹脂の上に付けたＮ−（（４
−メチルベンジル）カルバモイル）フェニルアラニンを得た。そのスラリーを５
０℃で５時間加熱した。得られた樹脂を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄
した。Ｍｅｌｄｒｕｍの酸の１Ｍ １，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）を
添加し、反応混合液を一夜放置した。得られた樹脂をジメチルホルムアミド（５
回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、真空乾燥し
た。
【００４８】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で乾燥樹脂試料（５ｍｇ）を切
り離し、ＬＣ／ＭＳ分析にかけた。ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００４９】 Ｗａｎｇ樹脂に付けたＮ−（カルボキシメチルカルボニル）−Ｎ−（（４−メ
チルベンジル）カルバモイル）フェニルアラニン（５００ｍｇ）を１Ｍ 無水酢
酸／１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に膨潤させた。得られた混合液を、
一夜窒素を吹き込むことによって攪拌した。得られた樹脂をジメチルホルムアミ
ド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、つい
で１Ｍ 無水酢酸／１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。得ら
れた混合液を、再び、一夜窒素を吹き込むことによって攪拌し、ジメチルホルム
アミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、
ついで真空乾燥した。
【００５０】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することによって
、乾燥樹脂から得られた生成物を切り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ３８１（
Ｍ＋Ｈ）+。
【００５１】 実施例３ １−（１−カルボキシ）エチル−３−プロピルバルビツール酸
【化５５】 Ｎ−Ｆｍｏｃ−アラニル−Ｗａｎｇ樹脂（１ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇを含む、
ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍ）をピペリジン／ジメチルホルムアミド（１：１）で３
時間処理した。得られた樹脂をジメチルホルムアミド（３回）、メタノール（３
回）、ジクロロメタン（３回）で洗浄し、ついで真空乾燥した。得られた樹脂を
ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：１）中に膨潤させ、クロロギ酸４−
ニトロフェニル（１．０３９ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間攪拌した
。得られた樹脂をジクロロメタン（４回）で洗浄し、ジメチルホルムアミド１０
ｍｌとＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）中
に膨潤させた。ついで、得られた混合物にプロピルアミン（０．４１１ｍｌ、５
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０分間攪拌し、得られた樹脂をジメチル
ホルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗
浄した。得られた樹脂を真空乾燥した。
【００５２】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で、乾燥樹脂試料（５ｍｇ）を
切り離して、ＬＣ／ＭＳ分析にかけた。ｍ／ｚ１７５（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５３】 Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．５ｍｌ）およびテトラ
ヒドロフラン（２．５ｍｌ）を添加して、Ｗａｎｇ樹脂に付いたＮ−（プロピル
カルバモイル）アラニンを得た。そのスラリーを５０℃で５時間加熱した。得ら
れた樹脂を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄した。Ｍｅｌｄｒｕｍの酸の
１Ｍ １，２−ジクロロエタン溶液（１０ｍｌ）を添加し、反応混合液を一夜放
置した。得られた樹脂をジメチルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）お
よびジクロロメタン（５回）で洗浄し、真空乾燥した。
【００５４】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で、乾燥樹脂試料（５ｍｇ）を
切断し、ＬＣ／ＭＳ分析にかけた。ｍ／ｚ２６１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５５】 Ｗａｎｇ樹脂に付けたＮ−（カルボキシメチルカルボニル）−Ｎ−（プロピル
カルバモイル）アラニン（５００ｍｇ）を１Ｍ 無水酢酸／１，２−ジクロロエ
タン（１０ｍｌ）中に膨潤させた。得られた混合液を、窒素を吹き込むことによ
って一夜攪拌した。得られた樹脂を、ジメチルホルムアミド（５回）、メタノー
ル（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、ついで１Ｍ 無水酢酸／１
，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中に懸濁させた。得られた混合液を、再び、
一夜窒素を吹き込むことによって攪拌し、ジメチルホルムアミド（５回）、メタ
ノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、ついで真空乾燥した。
トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することによって、
乾燥樹脂から１−（１−カルボキシ）エチル−３−プロピルバルビツール酸を切
り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ２４３（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５６】 実施例４ １−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プロピルバルビツール酸
【化５６】 Ｗａｎｇ樹脂に付けたＮ−（カルボキシメチルカルボニル）−Ｎ−（プロピル
カルバモイル）フェニルアラニン（５０ｍｇ）を、１，１’−カルボニルジイミ
ダゾールの１Ｍ １，２−ジクロロエタン溶液１ｍｌ中に膨潤させた。得られた
混合液を、一夜窒素を吹き込むことによって攪拌した。得られた樹脂を、ジメチ
ルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で
洗浄し、ついで真空乾燥した。
【００５７】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することにより、
乾燥した樹脂から１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プロピル
バルビツール酸を切り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）+。
【００５８】 実施例５ ５，５−ジベンジル−１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プロ
ピルバルビツール酸
【化５７】 Ｗａｎｇ樹脂に付けた１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プ
ロピルバルビツール酸（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン１ｍｌ中に膨潤させた
。得られた懸濁液を１Ｍテトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム（０．
２ｍｏｌ）で２時間処理した。臭化ベンジルの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液（
１ｍｌ）の添加後、反応をさらに２時間継続した。得られた樹脂をジメチルホル
ムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し
、ついで真空乾燥した。
【００５９】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することによって
、乾燥樹脂から５，５−ジベンジル−１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エ
チル−３−プロピルバルビツール酸を切り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ４９
９ （Ｍ＋Ｈ）+。
【００６０】 実施例６ １−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−５−プロピオニル−３−プロピ
ルバルビツール酸
【化５８】 Ｗａｎｇ樹脂に付けた１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プ
ロピルバルビツール酸（５０ｍｇ）をピリジン１ｍｌ中に膨潤させた。塩化プロ
ピオニルの１Ｍ ピリジン溶液（０．２５ｍｌ）を１−メチル−２−ピロリジン
（１ｍｌ）に溶解した。生成樹脂の懸濁ピリジン液と塩化プロピオニルの溶液と
を合した。得られた反応混合液を０．５時間放置した。得られた樹脂を、ジメチ
ルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で
洗浄し、ついで真空乾燥した。
【００６１】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することによって
乾燥樹脂から生成物を切り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ３７５（Ｍ＋Ｈ）+
。
【００６２】 実施例７ １−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−５−（２−ブテノイル）−３−
プロピルバルビツール酸
【化５９】 Ｗａｎｇ樹脂に付けた１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プ
ロピルバルビツール酸（５０ｍｇ）をピリジン１ｍｌ中に膨潤させた。塩化クロ
トニルの１Ｍ ピリジン溶液（０．２５ｍｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン
（１ｍｌ）に溶解した。得られた樹脂の懸濁ピリジン溶液と塩化クロトニルの溶
液とを合した。得られた反応混合液を０．５時間放置した。得られた樹脂を、ジ
メチルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回
）で洗浄し、ついで真空乾燥した。
【００６３】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することによって
乾燥樹脂から生成物を切り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）+
。
【００６４】 実施例８ １−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−５−（３−フェニル−２−（（
９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ）プロピオニル）−３−プロピル
バルビツール酸
【化６０】 Ｗａｎｇ樹脂に付けた１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プ
ロピルバルビツール酸（５０ｍｇ）を、１−メチル−２−ピロリジノン１ｍｌ中
で、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）フェニルアラニンと１，３−
ジイソプロピルカルボジイミドからその場で調製した０．０２５Ｍ 対称無水物
で４．５時間処理した。得られた樹脂を、ジメチルホルムアミド（５回）、メタ
ノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、ついで真空乾燥した。
【００６５】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することによって
乾燥樹脂から生成物を切り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ６８８（Ｍ＋Ｈ）+
。
【００６６】 実施例９ ５−（２−アミノ−３−（（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ）プ
ロピオニル）−１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プロピルバ
ルビツール酸
【化６１】 Ｗａｎｇ樹脂に付けた１−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プ
ロピルバルビツール酸（５０ｍｇ）を、１−メチル−２−ピロリジノン１ｍｌ中
で、Ｎα−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎω−（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）プロピオン酸と１，３−ジイソプロピルカルボジイミドからその
場で調製した０．０２５Ｍ 対称無水物で４．５時間処理した。得られた樹脂を
、ジメチルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（
５回）で洗浄し、ついで真空乾燥した。
【００６７】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することによって
乾燥樹脂から生成物を切り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ６２７（Ｍ＋Ｈ）+
。
【００６８】 実施例１０ ５−アセチル−３−ベンジル−１−（１−（２−フェニルエチルアミノカルボニ
ル）−２−フェニル）エチルバルビツール酸
【化６２】 ２−（４−ホルミル−３−メトキシフェノキシ）エチルポリスチレン（１００
ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ／ｇ、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）をオルソギ酸トリエチル
（１ｍｌ）および２−フェニルエチルアミンの１Ｍ １，２−ジクロロエタン溶
液（１ｍｌ）と混合した。得られたスラリーに２時間窒素を吹き込んだ。得られ
た溶液を吸引で取り除き、得られた樹脂を、窒素下一夜、シアノホウ水素化ナト
リウムの１Ｍ テトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）および酢酸を１％含むＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）で処理した。得られた樹脂を、ジメチルホル
ムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し
、ついで真空乾燥した。得られた樹脂を、１−メチル−２−ピロリジノン３ｍｌ
中で、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）フェニルアラニンと１，３
−ジイソプロピルカルボジイミドからその場で調製した０．２５Ｍ 対称無水物
で一夜処理した。得られた樹脂を、ジメチルホルムアミド（５回）、メタノール
（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、ついで乾燥した。
【００６９】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／トリエチルシラン（２５：７５：１）で
乾燥した樹脂試料（５ｍｇ）を切り離し、ＬＣ／ＭＳ分析にかけた。ｍ／ｚ４９
１（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７０】 樹脂をピペリジン／ジメチルホルムアミド（１：１）で３時間処理し、ジメチ
ルホルムアミド（３回）、メタノール（３回）およびジクロロメタン（３回）で
洗浄し、ついで真空乾燥した。ベンジルイソシアネートの１Ｍ １，２−ジクロ
ロエタン溶液（３ｍｌ）を得られた樹脂に添加した。得られた混合液を４時間攪
拌した。樹脂をジメチルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジク
ロロメタン（５回）で洗浄し、ついで乾燥した。
【００７１】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／トリエチルシラン（２５：７５：１）で
乾燥した樹脂試料（５ｍｇ）を切り離し、ＬＣ／ＭＳ分析にかけた。ｍ／ｚ４０
２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７２】 得られた樹脂にＮ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１ｍｌ）お
よびテトラヒドロフラン（１ｍｌ）を添加した。生成したスラリーを５０℃で５
時間加熱した。生成した樹脂を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄した。Ｍ
ｅｌｄｒｕｍの酸の１Ｍ １，２−ジクロロエタン溶液（３ｍｌ）を生成した樹
脂に添加した。反応混合液を一夜放置した。生成した樹脂をジメチルホルムアミ
ド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、つい
で真空乾燥した。
【００７３】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／トリエチルシラン（２５：７５：１）で
乾燥した樹脂試料（５ｍｇ）を、切り離し、ＬＣ／ＭＳ分析にかけた。ｍ／ｚ４
８８（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７４】 樹脂を、１Ｍ 無水酢酸／１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）に膨潤させた。
生成した混合物を、一夜窒素を吹き込むことによって攪拌した。生成した樹脂を
ジメチルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５
回）で洗浄し、ついで真空乾燥した。
【００７５】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／トリエチルシラン（２５：７５：１）で
１時間処理することにより、乾燥した樹脂から生成物を切り離した。ＬＣ／ＭＳ
分析：ｍ／ｚ５１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【００７６】 実施例１１ １−（１−カルボキシ−２−フェニル）エチル−３−プロピル−５−（Ｎ，Ｎ’
−ジイソプロピルアミジノ）バルビツール酸
【化６３】 Ｗａｎｇ樹脂に付けたＮ−（カルボキシメチルカルボニル）−Ｎ−（プロピル
カルバモイル）フェニルアラニン（５０ｍｇ）を、窒素下１−メチル−２−ピロ
リジノン中で１Ｍ Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカロボジイミドと一夜処理した。
生成した樹脂をジメチルホルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジク
ロロメタン（５回）で洗浄し、ついで真空乾燥した。
【００７７】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：１）で１時間処理することにより、
乾燥した樹脂から生成物を切り離した。ＬＣ／ＭＳ分析：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ
）+。
【００７８】 実施例１２ ５−アセチル−３−ベンジル−１−（１−（２−フェニルエチルアミノカルボニ
ル）−２−フェニル）エチルバルビツール酸ヒドラゾン
【化６４】 樹脂に付けた５−アセチル−３−ベンジル−１−（１−（２−フェニルエチル
アミノカルボニル）−２−フェニル）エチルバルビツール酸（５０ｍｇ）（実施
例１１参照）を、ヒドラジン水化物の０．７Ｍ １−メチル−２−ピロリジノン
溶液と窒素下一夜処理した。樹脂をジメチルホルムアミド（５回）、メタノール
（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄し、ついで真空乾燥した。
【００７９】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／トリエチルシラン（２５：７５：１）で
１時間処理することにより、乾燥した樹脂から生成物を切り離した。ＬＣ／ＭＳ
分析：ｍ／ｚ５２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８０】 実施例１３ ３−ベンジル−１−（１−（４−メチルベンジルアミノカルボニル）エチル−５
，５−ビス（フェナシル）バルビツール酸
【化６５】 樹脂に付けた３−ベンジル−１−（１−（４−メチルベンジルアミノカルボニ
ル））エチルバルビツール酸（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン１ｍｌ中に膨潤
させた。懸濁液を１Ｍ テトラフルオロホウ酸テトラブチルアンモニウム（０．
２ｍｌ）で２時間処理した。２−ブロモアセトフェノンの１Ｍをテトラヒドロフ
ラン溶液（１ｍｌ）に添加後、さらに２時間反応を継続した。樹脂をジメチルホ
ルムアミド（５回）、メタノール（５回）およびジクロロメタン（５回）で洗浄
し、ついで真空乾燥した。
【００８１】 トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン／トリエチルシラン（２５：７５：１）で
１時間処理することにより、乾燥した樹脂から生成物を切り離した。ＬＣ／ＭＳ
分析：ｍ／ｚ６３０（Ｍ＋Ｈ）+。
【００８２】 本発明の種々の詳細は、本発明の範囲から逸脱することなく変更できることが
理解されるであろう。さらに、上記の説明は例示の目的のみであって限定する目
的ではなく、本発明は請求の範囲で定義されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マリ，アドナン エム．エム． アメリカ合衆国 ノースカロライナ州 27265 ハイ ポイント，スイート 110， メンデンホール オークス パークウェイ 4170 Ｆターム(参考） 4H049 VN01 VQ56 VR12 VR22 VU22

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の化学式１の化合物 【化１】 （ここで、 テンプレートの●は、支持体に適した物質から成り、 テンプレートのｘは、テンプレートの残余部に結合するリンカーから成り、
    そして テンプレートのｘおよび残余部は、ケミカルライブラリーから成り、 ここで、 Ｒ2、Ｒ3およびＲ11は、同一であるか異なっており、 （ａ）Ｈ、 （ｂ）モノ、ジおよびトリ置換アリール、および （ｃ）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アル
    キル アリール、Ｃ1〜Ｃ10置換アルケニルおよびＣ1〜Ｃ10置換アルケニル ア
    リール、 から選択され、 ここで、（ｂ）および（ｃ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10
    アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10
    アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10 チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキ
    シド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜
    Ｃ10アルキルスルホンアミド アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド ア
    リール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカ
    ルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノ
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル アリール、
    Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル アリール、Ｃ1
    〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ 10 アルキルオキシカルボニルアミノ アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカル
    ボニルアミノ アルキル アリール、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アル
    ケニルＣＯＮＨ2、 から選択され、 そして、ここで、（ｂ）および（ｃ）のアリール基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル
    、チオフェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾ
    リル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベン
    ゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、
    プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベン
    ズチアゾリル、ベンズオキサゾリル から選択され、 Ｘ3およびＸ4は、同一か異なっており、 Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アシルおよびＮ，Ｎ’−置換アミジン から選択される） からなる支持体テンプレート。
  2. 【請求項２】 リンカーｘがＮＨ、Ｏ、ＣＨＮＯ、ＰｈＯおよびＳｉＨ2か
    ら選択される請求項１の支持体テンプレート。
  3. 【請求項３】 基Ｒ2とＲ3とが一緒に結合して、化学式１ａ 【化２】 によって示される環系（ここで、この環系は３〜８個の構成元素の環サイズをも
    つ）をもつ環状化合物を形成している、請求項１の固体支持体テンプレート。
  4. 【請求項４】 環系が （ａ）モノ、ジ、トリまたはテトラ置換のシクロプロピル、シクロブチル、シク
    ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、 （ｂ）モノ、ジ、トリまたはテトラ置換のシクロプロペニル、シクロブテニル、
    シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニ
    ル、 （ｃ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたは置換Ｎが環系に挿入されているモノ、
    ジ、トリまたはテトラ置換の複素環系、 （ここで（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の置換基は下記の項目： （ｄ）Ｈ、 （ｅ）モノ、ジおよびトリ置換アリール、および （ｆ）Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル−アリール、Ｃ1〜
    Ｃ10置換アルケニルおよびＣ1〜Ｃ10置換アルケニル アリール、 から選択され、 （ｅ）および（ｆ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10
    アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10
    アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10 チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキ
    シド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜
    Ｃ10アルキルスルホンアミド アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド ア
    リール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカ
    ルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノ
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル アリール、
    Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル アリール、Ｃ1
    〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ 10 アルキルオキシカルボニルアミノ アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカル
    ボニルアミノ アルキル アリール、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アル
    ケニルＣＯＮＨ2、 から選択され、 そして（ｅ）および（ｆ）のアリール基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チオ
    フェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
    テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリ
    ル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニ
    ル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンチアゾ
    リル、ベンズオキサゾリル から選択される） から選択される請求項３の支持体テンプレート。
  5. 【請求項５】 請求項１のテンプレートの支持体●から切り離され、それに
    よって●は水素で置換されるケミカルライブラリー。
  6. 【請求項６】 化学式 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 から選択された化合物からなる請求項５の切り離されたケミカルライブラリー。
  7. 【請求項７】 化学式、 【化１６】 から選択された化合物からなる請求項５の切り離されたケミカルライブラリー。
  8. 【請求項８】 下記の化学式１ 【化１７】 （ここで、テンプレートの●は、支持体に適した物質から成り、テンプレートの
    ｘは、テンプレートの残余部分に結合するリンカーから成り、テンプレートのｘ
    および残余部分は、ケミカルライブラリーから成り、 ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＲ11は、同一であるか異なっており、下記のものか
    ら選択される： （ａ）Ｈ、 （ｂ）モノ、ジおよびトリ置換のアリール、ならびに （ｃ）Ｃ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アル
    キル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10置換アルケニルおよびＣ1〜Ｃ10置換アルケニル ア
    リールであり、 ここで（ｂ）および（ｃ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10
    アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10
    アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10 チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキ
    シド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜
    Ｃ10アルキルスルホンアミド アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド ア
    リール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカ
    ルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキル アミノカルボニルアミ
    ノＣ1〜Ｃ10アルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ1 0 アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル アリール
    、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル アリール、Ｃ 1 〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ１〜Ｃ10カルボニルアルキル アリール、Ｃ1〜
    Ｃ10アルキルオキシカルボニルアミノ アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカ
    ルボニルアミノ アルキル アリール、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯ
    Ｈ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10ア
    ルケニルＣＯＮＨ2、 から選択され、 ここで、（ｂ）および（ｃ）のアリール基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チオ
    フェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
    テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリ
    ル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニ
    ル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチア
    ゾリル、ベンズオキサゾリル から選択され、 Ｘ3およびＸ4は同一であるか異なっており、 Ｈ、アルキル、アリールアルキル、アシルおよびＮ，Ｎ’−置換アミジン
    から選択され、 ここで、該方法は、 （１）機能化された支持体●−ｘ−Ｈを、下の化学式Ａ 【化１８】 （ここで、Ｒ4およびＲ5は、同一か異なっており、 Ｈ、ならびに、フェニル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル、ｔ−ブチル、Ｆ
    ｍｏｃ、ＢＯＣ、Ａｌｌｏｃ、ＣＢＺなどの、しかしこれらに限定されないアミ
    ン保護基から選択される） のＮ−保護α−アミノ酸で、アミド結合形成試薬の存在下において結合させるこ
    と、 （２）Ｒ5をＨに置換することによって、得られたものからアミンの保護
    を外し、下の化学式４ 【化１９】 のウレアを結合した支持体樹脂を提供するために、ウレア形成反応条件下で、保
    護を外した生成物をアミンＲ11ＮＨ2またはイソシアネートＲ11ＮＣＯと反応さ
    せること （３）化学式４のウレアを結合した支持樹脂を酸と処理し、ついで化学式１のテ
    ンプレートを提供するために、２個のＮをもつ環の閉環を達成する環化反応をさ
    せること、 からなる） の化合物からなる支持体テンプレートを作成する方法。
  9. 【請求項９】 リンカーｘがＮＨ、Ｏ、ＣＨＮＯ、ＰｈＯおよびＳｉＨ2か
    ら選択される請求項８の方法。
  10. 【請求項１０】 化学式１ａ 【化２０】 （ここで環系は、３〜８個の構成原子の環サイズを持つ） によって表される環系をもつ環状化合物を形成するために、基Ｒ2およびＲ3を一
    緒に結合させる、請求項８の方法。
  11. 【請求項１１】 環系が （ａ）モノ、ジ、トリまたはテトラ置換のシクロプロピル、シクロブチル、シク
    ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、 （ｂ）モノ、ジ、トリまたはテトラ置換のシクロプロペニル、シクロブテニル、
    シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニ
    ル、ならびに （ｃ）Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨまたは置換Ｎが環系に挿入されているモノ、
    ジ、トリまたはテトラ置換の複素環系、 （ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の置換基は、 （ｄ）Ｈ、 （ｅ）モノ、ジおよびトリ置換のアリール、ならびに （ｆ）Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル、Ｃ1〜Ｃ10置換アルキル−アリール、Ｃ1
    〜Ｃ10置換アルケニルおよびＣ1〜Ｃ10置換アルケニル アリール、 ここで（ｅ）および（ｆ）の置換基は、 Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ10
    アルキルオキシ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシアリール、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ10アミノアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10
    アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ10アミノカルボニルアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10 チオアルキル、Ｃ1〜Ｃ10チオアルキル−アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキ
    シド、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホンアミド、Ｃ1〜
    Ｃ10アルキルスルホンアミド アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホキシド ア
    リール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルスルホン アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキル、アミノカ
    ルボニルアミノＣ1〜Ｃ10アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルアミノカルボニルアミノ
    Ｃ1〜Ｃ10アルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10
    アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカルボニルＣ1〜Ｃ10アルキル アリール、
    Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボキシアルキル アリール、Ｃ1
    〜Ｃ10カルボニルアルキル、Ｃ1〜Ｃ10カルボニルアルキル アリール、Ｃ1〜Ｃ 10 アルキルオキシカルボニルアミノ アルキル、Ｃ1〜Ｃ10アルキルオキシカル
    ボニルアミノ アルキル アリール、グアニジノ、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＯＨ
    、Ｃ1〜Ｃ10アルキルＣＯＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ10アルケニルＣＯＯＨ、Ｃ1〜Ｃ10アル
    ケニルＣＯＮＨ2 から選択され、そして ここで（ｅ）および（ｆ）のアリール基は、 フェニル、ビフェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、ピリジル、フリル、チオ
    フェニル、インドリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、
    テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフリ
    ル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イソインドリル、プリニ
    ル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンズチア
    ゾリル、ベンズオキサゾリル から選択される） から選択される請求項１０の方法。
  12. 【請求項１２】 請求項８のステップ（３）において、酸が１，３−ジクロ
    ロプロピオン酸、マロン酸およびそれらの誘導体から選択される請求項８の方法
    。
  13. 【請求項１３】 請求項８のステップ（３）において、無水酢酸、Ｎ、Ｎ’
    −ジイソプロピルカルボジイミド、塩化オキサリルおよび１，１’−カルボニル
    ジイミダゾールから選択された縮合試薬の存在下で環化が行われる請求項８の方
    法。
  14. 【請求項１４】 さらに、（ａ）テンプレートの支持体●からケミカルライ
    ブラリーを切り離し、それによって●はＨに置換されることを含む請求項８の方
    法。
  15. 【請求項１５】 切り離されたケミカルライブラリーが、化学式、 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 【化３０】 【化３１】 【化３２】 【化３３】 から選択した化合物からなる請求項１４の方法。
  16. 【請求項１６】 切り離されたケミカルライブラリーが、化学式、 【化３４】 から選択した化合物からなる請求項１４の方法。
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