JP2000508664A

JP2000508664A - 置換チオフェン及び置換チオフェンのアレイの固相及び組合せ合成

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Publication number: JP2000508664A
Application number: JP9537619A
Authority: JP
Inventors: ザラゴザデバルト，フローレンシオ
Original assignee: Novo Nordisk AS
Current assignee: Novo Nordisk AS
Priority date: 1996-04-22
Filing date: 1997-04-22
Publication date: 2000-07-11
Also published as: US6136984A; WO1997040034A1; EP1021435A1; AU2634097A

Abstract

(57)【要約】潜在的な治療に関心のある化合物としての広範囲の側鎖置換基を有する複数の異なって置換されたチオフェンの合成のための固相方法。チオフェンは、基質結合第１級又は第２級アミンの、シアノ酢酸でのアシル化、及び生じたシアノアセトアミドの、イソチオシアネートとの塩基の存在下での反応により調製される。適切なアルキルハライドでのアルキル化及び次のソープーチーグラー環化により、異なって置換された支持体結合３−アミノチオフェンを作り出す。これらは、基質上でスクリーニングするか、又は基質から開裂して、次に溶液中でスクリーニングすることができる。あるいは、樹脂結合３−アミノチオフェン又はその合成中間体は、支持体上で更なる合成変換（Ｎ−アシル化、還元）にかけて、更なる治療に関心のある化合物の調製を行うことができる。本方法の自動化合成技術を用いる広範囲のチオフェンの有効な合成は、これらの化合物を様々なチオフェン系ライブラリーの形成及び迅速なスクリーニングのための注目すべき候補にする。開示される方法は、自動化することができ、治療に関心のある高度に種々のヘテロ環式化合物への容易かつ実際のアクセスを供する。

Description

【発明の詳細な説明】置換チオフェン及び置換チオフェンのアレイの固相及び組合せ合成発明の背景本発明は、固相化学の分野に関する。より詳しくは、本発明は有機化合物、最も詳しくは治療に重要なクラスの化合物、即ち種々の置換３−アミノチオフェンの固相及び組合せ合成のための方法を提供する。新規治療剤の開発に伴う分子認識における重要な因子のよりよい理解を得ることは科学的調査の主な焦点である。大数の純粋な化合物又は化合物の混合物の迅速な形成を許容し、次に特定のレセプター又は酵素に対してスクリーニングするための方法が現在開発されている。しかしながら、ペプチド又はオリゴヌクレオチド以外の化合物の迅速な合成に利用できる方法はまだ少ししかない。後者は極めて短い透明化時間を有する傾向があるのでそれらの生物利用可能な治療剤としての利用性は限られるであろう。この理由のため、潜在的な治療に関心のある有機化合物は、今日なお合成され、評価され、同時にスクリーニングされ得る誘導体の数を劇的に限定する。それゆえ、小さなヘテロ環式化合物のような潜在的に治療に関心のある生物利用性のある有機化合物の迅速な合成を許容する新規合成方法を開発することが最も重要である。これは、これらの化合物のための固相合成を開発することにより達成することができる。なぜなら、固相合成は自動化するようにすることができ、いずれのたいくつで時間のかかる精製ステップの必要性もなく高純度の産物を生成することができるからである。固相での周知の合成反応の実現は、必ずしも可能でなく、反応条件の注意深い最適化を必要とする。実行し、最適化した後の固相合成は液相における合成と比べて多くの利点を供するが、適切な反応条件の発見が難しい仕事である。これは、支持体のいくつかのタイプに用いることができる溶媒の限られた選択、及び固相合成のための一連のリアクターにおける正確な温度調整の困難さのためである。更に、中間体の質制御のための伝統的な道具（赤外分光法、核磁気共鳴分光法、質量分析）は、固相合成において限られた使用のものでしかない。これらの理由のため、固相への周知の反応の実行はしばしば大きな努力と時間の投資を要求し得る。本発明に開示される合成の進行は、固相でのその実現のために適合し、最適化された関連するチオフェン合成（引用文献11〜16）の改良型である。用語以下の用語は次の一般的意味を有することを意図する。１．基質とは、化合物が共有結合し得るいずれかの不溶性又は部分的に不溶性の材料をいう。基質は、有機又は無機ポリマー又はオリゴマー化合物のいずれかの種類、例えば異なるグレードの架橋のポリスチレン、ポリエチレングリコール(P EG)、ポリスチレンに結合したポリエチレングリコール（例えばTentaGel）、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリサッカライド又はシリケートからなる群から選択することができる。２．リンカーとは、他の分子と又は基質とのその共有結合を許容する少くとも２の反応部位を有する分子をいう。基質へのリンカーの結合又はリンカーのそれに結合した他の分子又はリンカー自体への結合は、例えば強酸での処理又は電磁放射線への露出により又は金属触媒により、所定の化学アクティベーターのようなアクティベーター又は他の特定の条件への選択的露出に基づいて開裂しなければならない。３．アレイとは、同じ合成反応手順を用いて平行して同時に合成されるＮ単一化合物又は共通の構造的要素の化合物のＮ混合物のコレクションをいう。化合物のアレイ内の単一化合物又は混合物のアレイ内の混合物の構成物の正確な構造は、この化合物又は混合物を生じさせ、記録された反応プロトコルから予測することができる反応物の配列により決定される。そのアレイの空間的配置は無関係である。４．チオフェンとは、５員環内に１つの硫黄原子を含む５員のヘテロ環式化合物をいう。５．保護基とは、分子又は基質に化学的に結合し、アクティベーター、例えば所定の化学アクティベーター又は他の特定の条件への選択的露出により、例えば強酸での処理により、電磁放射線への露出により又は金属触媒により除去され得る材料をいう。６．組合せ合成とは、試薬の連続的添加による、単一化合物又は混合物のアレイの平行合成のための秩序立ったストラテジーをいう。７．レセプターとは、所定のリガンドについてのアフィニティーを有する材料をいう。レセプターは、天然もしくは合成分子又は分子の凝集物であり得る。また、それらはそれらの不変状態において又は他の種との凝集物として用いることができる。レセプターは、直接又は連結物質により、結合材料又は基質に共有結合又は非共有結合で結合することができる。本発明により用いることができるレセプターの例は、これらに限られないが、特定の抗原決定基（例えばウイルス、細胞又は他の材料）と反応する抗体、モノクローナル抗体及び抗血清、細胞膜レセプター、薬剤、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、核酸、ペプチド、補因子、小さな有機分子、レクチン、糖、オリゴサッカライド、細胞、細胞膜、オルガネラ、微生物レセプター、酵素、触媒ポリペブチド、ホルモンレセプター、一次代謝物レセプター、例えば炭水化物レセプター、ヌクレオチドレセプター又は脂質レセプター及び二次代謝レセプター、例えばオピエートレセプター、プロスタグランジンレセプター等を含む。８．略語：以下の頻繁に用いる略語は、次の意味を有することを意図する。 AcOH：氷酢酸 DBU：１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン DCM：ジクロロメタン、メチレンクロライド DMF：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド FMoc：フルオレニルメチルオキシカルボニルＲ：有機ラジカル TFA：トリフルオロ酢酸 THF：テトラヒドロフラン発明の概要治療に役立つ化合物の合成のための改良された方法が本発明により供される。本発明は、治療に重要なクラスの化合物としてのチオフェン誘導体のアレイの組合せ合成及びスクリーニングのための迅速なアプローチを提供する。それは、これらの誘導体の固相合成を供し、それは精製及び単離ステップを除去することにより合成能率を高く増加させる。本特許は、固相合成法の非オリゴマー有機化合物への重要な拡張も記載する。本発明の性質及び利点の更なる理解は、本明細書の残りの部分を引用することにより認識され得る。記載本発明の適用は多数の一般式Ｉ：〔式中、Ａは水素原子又は式：（式中、Ｒ⁵は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ又はハロゲンで任意に置換されたアルキレンであり；Ｒ⁶は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで任意に置換されたアルキル；又はアルアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶は、共有結合又は付加的なアルキレン基Ｒ⁵により互いに共有結合して、好ましくは次：（式中、ｎ及びｍは０〜15、好ましくは０〜３の整数である）のフラグメントを形成し得；Ｒ⁷は、水素；アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで置換されたアルキル；アルアルキル；アリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されたアリールである）の基であり；Ｒ¹は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで任意に置換されたアルキル；又はアルアルキルであり；Ｒ¹は、Ａ，Ｒ⁵，Ｒ⁶及び／又はＲ⁷と共有結合し得、ここで−Ｒ¹−Ａ−もしくは−Ｒ¹−Ｒ⁵−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換された低級アルキレン、好ましくはメチレン、エチレンもしくはプロピレンであり、−Ｒ¹−Ｒ⁶− は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されたエチレンもしくはプロピレンであり、及び／又は−Ｒ¹ −Ｒ⁷−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されたメチレン、プロピレンもしくはブチレンであり、Ｒ²はアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノもしくはハロゲンで任意に置換されたアルキル；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで任意に置換されたアリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ³は、シアノ、ニトロ、−CO−Ｒ’もしくは−C(OH)−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル；ハロゲンで置換されたアルキル；アリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されたアリール；もしくはヘテロアリールである）又は−SO₂R”（式中、Ｒ”はアルキル又は置換され又は置換されていないアリールである）であり、Ｒ⁴は水素又はCOZ(式中、Ｚは置換された又は置換されていないアルキル、アリール、アリールアミノ又はアルキルアミノである〕；及びその医薬として許容される塩；又は一般式II：〔式中、Ｓは基質であり、Ｌは化学的結合又はリンカーであり、Ａ’は化学的結合又は式：（式中、Ｒ⁵は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ又はハロゲンで任意に置換されたアルキレンであり；Ｒ⁶は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで任意に置換されたアルキル；又はアルアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶は、共有結合又は付加的なアルキレン基Ｒ⁵により互いに共有結合して、好ましくは次：（式中、ｎ及びｍは０〜15、好ましくは０〜３の整数である）のフラグメントを形成し得；Ｒ⁷は、水素；アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで置換されたアルキル；アルアルキル；アリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されたアリールである）の基であり；Ｒ¹は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで任意に置換されたアルキル；又はアルアルキルであり；Ｒ¹は、Ａ，Ｒ⁵，Ｒ⁶及び／又はＲ⁷と共有結合し得、ここで−Ｒ¹−Ａ−もしくは−Ｒ¹−Ｒ⁵−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換された低級アルキレン、好ましくはメチレン、エチレンもしくはプロピレンであり、−Ｒ¹−Ｒ⁶− は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されたエチレンもしくはプロピレンであり、及び／又は−Ｒ¹ −Ｒ⁷−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されたメチレン、プロピレンもしくはブチレンであり、Ｒ²はアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノもしくはハロゲンで任意に置換されたアルキル；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで任意に置換されたアリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ³は、シアノ、ニトロ、−CO−Ｒ’もしくは−C(OH)−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル；ハロゲンで置換されたアルキル；アリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されたアリール；もしくはヘテロアリールである）又は−SO₂R”（式中、Ｒ”はアルキル又は置換され又は置換されていないアリールである）であり、Ｒ⁴は水素又はCOZ(式中、Ｚは置換された又は置換されていないアルキル、アリール、アリールアミノ又はアルキルアミノである〕；及びその医薬として許容される塩の異なって置換されたチオフェンの、好ましくは平行かつ同時での迅速な調製及びスクリーニングである。現在薬剤開発においては、高スループットスクリーニングが重要な役割を演じている。高スループットスクリーニングは、一般に、オートメーション及びロボットを組み込み、これにより短時間で１又は複数のバイオプシーにおいて何千もの化合物をスクリーニングすることを可能にする。この技術は、スクリーニングされるための多数の異なる化合物の自動化生産についての必要性を作り出した。潜在的な指図候補としての極めて多様の化合物の生産及びスクリーニングのためのロボット様の十分に自動化されたシステムは、ヒトの病気の全ての型のための新しい指図の発見及び最適化を劇的に高速化するであろう。伝統的に、指図的発見のための新規化合物及び指図的最適化のための構造的アナログは、多重ステップライナー合成により合成されている。ライナー合成は、最終生産物を得るためにいくつかの別個の反応物の連続的反応に関する。ライナー合成は、中間反応生成物の分光分析及び他の分析ツールによる単離、精製及びキャラクタリゼーションを要求する。このようなライナー合成は、それゆえ、極めて時間を消費し、有機合成化学の分野の高度な技術者を要求する。化合物を生産するこの伝統的な方法は高スループットスクリーニングのために現在利用できるシステムのスクリーニング能力を十分に開発するのにかなり無能であるので、多数の異なる化合物の自動化合成を許容する合成法が要求される。平行固相合成は、今日、単一化合物のアレイ又は所定の化合物の混合物のアレイを生産する最も速い方法の１つである。しかしながら、ペプチド又はオリゴヌクレオチド以外の有機化合物の平行固相合成のために利用できる方法はまだほんの少ししかない。ペプチド又は他のバイオオリゴマー指図物に関連する原則的な欠点は、生体内タンパク質分解によるそれらの低い代謝安定性である。この理由のため、より高い代謝安定性を有する他の型の化合物は指図物としてより注目されるであろう。この文脈において特に関心のあるのは、多くの適用に極めて役立つことが判明している小さなヘテロ環化及びヘテロ芳香族化合物である。また、異なるヒト代謝疾患の治療のための薬剤として、小さなヘテロ環式化合物が重大な役割を演じてきており現在もそうである。この理由のため、ヘテロ環式化合物の固相合成は、高容量スループットスクリーニングのための多数の潜在的指図物の迅速な生産のために極めて価値あるであろう極めて要求される技術である。チオフェンは生物学的活性化合物のための重要なコア構造である(S.Gronowitz ，Adv.Heterocycl.Chem．1963，1，1;H.D.Hartough，Chem.Heterocycl.Compd．1 952，3，1;M.Chaykovskyら.，J.Med.Chem．1973，16，188;A.Michielvan Rheeら，J.Med.Chem．1996，39，398-406)。チオフェン誘導体の最も頻繁な適用(Ullma nns Ency heim 1983，Volume 23，pp 222-223)は、抗生物質、例えばセファロニウムとして、及び抗寄生物剤（チブロファン、アトリカン、シテナゾン、ニフルジド）として用いられている。チオフェン誘導体は、例えば、鎮痛剤（チノリジン、ジエチルチアンブテン）、抗炎症剤（スプロフェン、チアプロフェン酸）、駆虫薬（モランテル、ピランテル、テニウムクロシレート）、抗コリン作用剤（ヘテロニウムブロマイド、オキシテホニウムブロマイド、ペンチエネートブロマイド、チクイジニウムブロマイド、チヘキシノールメチルブロマイド、チエモニウムブロマイド）、抗ヒスタミン剤（クロロテン、テナリジン、メタフェニレン、メタピリレン、テニルジアミン及びアンチウッシブ(antiussives)(チペピジン)としても用いられている。チオフェン誘導体は、アンチコレステレミックスとして(Bryant，H.U.；G rese，T.A.，カナダ特許出願CA 2,117,853(1995)，Chemical Abstracts 1995，1 23,339713y)又はアミロイド源性ペプチドに関連する病気の治療のため(Lunn，W. H.W.，PCT Int.Appl．WO95 17,095(1995)，Chemical Abstracts 1995，123,3397 15a)に用いられている。しかしながら、先に記載されるものよりかなり多くのチオフェンが潜在的な薬剤候補であると仮定され得る。チオフェンコア構造を有する多数の化合物の調製及びスクリーニングを達成するため、本発明は、可変性の置換基が共通の中心のチオフェン環に独立して結合しているチオフェンのための固相合成を提供する。固相合成の一般的に認められる利点は、中間体もしくは最終生成物の精製ステップの欠如、及びオートメーションの可能性である。これらの特徴のため、チオフェンの固相合成は、治療に重要な化合物のための合成効率を劇的に増加させる。チオフェンの固相合成の全体の詳細を反応スキーム１に示す。スキーム１本発明の以下の記載において、Ｒは有機基であることを意図する。アルキルは１〜15炭素原子、好ましくは１〜６炭素原子を有する低級の直鎖、環式、融合又は分枝アルキルを意味することを意図する。アリールは、フェニル又はアルキルもしくはフェニルで置換されたフェニル、又はシクロアルキルと融合したフェニル、又は多環式芳香システム、例えばナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル等を意味することを意図する。アルキレンは、１〜15炭素原子、好ましくは１〜６炭素原子を有する低級の直鎖、環式、融合又は分枝アルキレンを意味することを意図する。ヘテロアリールは、可能な異性体の置換されていない又はアルキル置換されたピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル及びピリダジニルのいずれか、並びにその対応するベンゾ及びジベンゾ誘導体又は他の融合した環システムを意味することを意図する。ヘテロアリールは、先に数え上げたヘテロ環式システムの部分的に又は完全に水素化された誘導体を意味することも意図する。アルコキシは、−Ｏ−アルキルを意味することを意図し、そしてアリールオキシは−Ｏ−アリールを意味することを意図する。シアノは−CNを意味することを意図し、ヒドロキシは−OHを意味することを意図し、アミノは−NH₂を意味することを意図し、そしてニトロは−NO₂を意味することを意図する。ジアルキルアミノは−Ｎ(アルキル)₂を意味することを意図する。アルキルアリールアミノは−Ｎ(アルキル)(アリール)を意味することを意図し、そしてジアリールアミノは−Ｎ(アリール)₂を意味することを意図する。ハロゲンは−Ｆ，−Cl，−Br及び−Ｉを意味することを意図する。アルアルキルは−アルキレン−アリールを意味することを意図する。アルキルチオは−Ｓ−アルキルを意味することを意図し、そしてアリールチオは−Ｓ−アリールを意味することを意図する。アルコキシカルボニルは−CO−Ｏ −アルキルを意味することを意図し、アミノカルボニルは−CO−Ｎ(アルキル)₂ 、−CO−Ｎ(アルキル)(アリール)又は−CO−Ｎ(アリール)₂を意味することを意図する。アシルアミノは−Ｎ（アルキル）−CO−アルキル又は−Ｎ（アルキル） −CO−アリールを意味することを意図する。脱離基は、負に荷電した種又は正に荷電した基又は原子として溶液中に存在することができる基又は原子であることを意図する。この合成において、一般式HN(R⁶)−R⁵−N(R¹)H又はHO₂C−CH(R⁷)−N(R¹)P（式中、Ｐは保護基である）の有機分子は、十分に先例のある方法によりリンカーＬを通して基質Ｓに結合され、次に、遊離第１又は第２アミノ基を支持体上で形成する方法のように、脱保護ステップが行われる。基質は、化合物が共有結合し得るいずれかの不溶性又は部分的に不溶性の材料であり得る。好ましくは、基質はポリスチレン、ポリエチレングリコール(PEG) 、ポリスチレンに結合したポリエチレングリコール（例えばTentaGel）、ポリアミド、ポリサッカライド及びシリケートからなる群から選択することができる。選択された基質の型により異なる型の溶媒又は保護基を用いることができる。最も好ましくは、基質に結合したジアミンの場合、Wangリンカー（Wang，S.J. Am.Chem.Soc．1973，95，1328-1333）に共有結合したポリスチレン樹脂又はTentaGel樹脂は、最初に、ホスゲン又はホスゲン等価物、例えば４−ニトロフェニルクロロホルメート又はカルボニルジイミダゾールで、適切な溶媒、例えばDCM，THF、トルエン、DMF又はそれらの混合物中で、任意に塩基、例えばピリジンの存在下で処理することができ、そして次に、過剰のジアミン、例えばエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ ’−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジプロピルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジブチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジヘキシルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジ（１−ヒドロキシエチル）プロピルエチレンジアミン、ピペラジン、２−メチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、２，５−ジメチルピペラジン、１，４−ジアザシクロヘプタン、６−ヒドロキシ−１，４−ジアザシクロヘプタン、６−アセトキシ−１，４−ジアザシクロヘプタン、１，２− ジアミノプロパン、１，３−ジアミノプロパン、１，３−ジアミノ−２−プロパノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチル −１，３−プロパンジアミン、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’，２−トリメチル−１，３−プロパンジアミン、１，４−ジアミノブタン、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルブタン−１，４−ジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−ブテン−１，４−ジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２−ブテン−１，４−ジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２ −ブチン−１，４−ジアミン、１，５−ジアミノペンタン、１，３−ジアミノぺンタン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，３−ジアミノシクロヘキサン、１，４−ジアミノシクロヘキサン、１，３−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン、１，４−ビス（アミノメチル）シクロヘキサン、４，４’−ビピペリジン、１−〔２−（３−ピリジルメチルアミノ）エチル〕−ピペラジン、１−（２−アミノエチル）−ピペラジン、４−アミノメチルピペリジン、３−（４−アミノブチル）ピペリジン、５−アミノ−２，２，４−トリメチル−１−シクロペンタンメチルアミン、４，４’−ジアミノジシクロヘキシルメタン、ｏ−キシリレンジアミン、ｍ−キシリレンジアミン、ｐ− キシリレンジアミン又はイソホロンジアミンで処理して一般式〔ポリシチレン〕 −〔Wangリンカー〕−Ｏ−CO−N(R⁶)−Ｒ⁵−N(R¹)Hの基質結合ジアミンを供することができる。基質結合ジアミンの調製は、時折、文献（例えばHiroshige，M.; Hauske，J.R.；Zhou，P.J.Am.Chem.Soc．1995，117，11590-11591;Zaragoza，F. Tetrahedron Lett．1995，36，8677-8678;Dixit，D.M.；Leznoff，C.C.Israel J .Chem．1978，17，248-252;Dixit，D.M.；Leznoff，C.C.J.Chem.Soc.，Chem.Com mun．1977，798-799;Kaljuste，K.；Unden，A.Tetrahedron Lett．1995，36，92 11-9214）に記載されている。基質に結合した保護されたアミノ酸の場合Rinkリンカー（H.Rink，Tetrahedro n Lett．1987，28，3787）に共有結合したポリスチレン樹脂又はTentaGelは、側鎖及び窒素で保護された（例えばFMoc）アミノ酸の誘導体、例えばFMoc−グリシン、FMoc−フェニルグリシン、FMoc−サルコシン、FMoc−アラニン、FMoc−バリン、FMoc−ノルバリン、FMoc−ロイシン、FMoc−イソロイシン、FMoc−ノルロイシン、FMoc−ペニシルアミン、FMoc−アルギニン、FMoc−アスパラギン、FMoc− アスパラギン酸、FMoc−シトルリン、FMoc−グルタミン、FMoc−グルタミン酸、 FMoc−プロリン、FMoc−ヒドロキシプロリン、FMoc−フェニルアラニン、FMoc− チロシン、FMoc−トリプトファン、FMoc−トレオニン、FMoc−ヒスチジン、FMoc −セリン、FMoc−システイン、FMoc−メチオニン、FMoc−リシン、FMoc−スタチン又はFMoc−オルニチンで、十分に確立された手順により例えばこれらのアミノ酸誘導体のイン・シトウ形成された対称無水物でアシル化することができる。ほとんどのFMoc−アミノ酸及び生じた基質結合FMoc−アミノ酸のいくつかは市販されている。このアシル化ステップの後、窒素保護基は十分に確立された方法、例えばFMoc保護基の場合、DMF中でのピペリジンでの処理により除去して一般式〔ポリスチレン又はTentagel〕−〔Rinkリンカー〕−NH−CO−C(R⁷)H−N(R¹)Hの基質結合アミノ酸を供することができる。また、非天然アミノ酸誘導体を基質結合 Rinkアミドリンカーに結合して、任意的な脱保護ステップによりタイプ１の支持体結合アミノ酸に転化することができる。基質結合１級又は２級アミン１は、次に一般構造NC−CH₂−COX(式中、Ｘは脱離基である)の適切なシアノ酢酸誘導体で、好ましくはイン・シトウ形成対称無水物でアシル化することができる（Zaragoza，F.Tetrahedron.Letters．1995，3 6，8677-8678）。あるいは、他のイン・シトウ形成又は単離されたシアノ酢酸の誘導体、例えばアルキルクロロホルメート及びシアノ酢酸由来の混合無水物、又はイミダゾールもしくは他の型の活性化エステル、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾリルエステルもしくはＮ−ヒドロキシスクシニルエステルもしくは当業者に明らかな他の活性化をエステルをアシル化試薬として用いることができる。あるいは、シアノ酢酸誘導体は、基質に結合したRinkリンカーと直接反応させて、一般式〔基質〕−〔Rinkリンカー〕−NH−CO-CH₂−CNの誘導体を形成することができる。これは、Ａ’（スキーム１）が化学的結合でありＡが水素である場合に相当する。次に生じた樹脂結合シアノアセトアミド２は過剰な一般構造Ｒ²−NCSの芳香族又は脂肪族イソチオシアネートで、適切な溶媒、例えばDMF又はTHF中で、塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク＝７−エン(DBU)の存在下で処理することができる。基Ｒ₂は、シクロアルキル基、置換され又は置換されていないアリール基、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル又は置換され又は置換されていないヘテロ環及びヘテロ芳香環の一価の基、例えばピリジル、チエニル、ピロリル、フリル、ピペリジニル、ピロリジニル等に結合した直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、例えばｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチク等及びそれらの変異体、直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖、例えばメチレン、１，２ −エチレン、１，１−エチレン、プロピレン等であり得る。更に、Ｒ²は、置換されもしくは置換されていないアリール基又は置換されもしくは置換されていないヘテロ環もしくはヘテロ芳香族であり得る。全てのこれらの基は、官能基、例えば、Ｆ，Cl，Br，Ｉ，CONR₂，CO₂R，CN，NO₂，SR，SOR，SO₂R，SO₂NR₂，OR又はNR₂(式中、Ｒは低級アルキル又はアリールである)で置換することもできる。生じた中間生成物３は、次に、一般構造Ｘ−CH₂−Ｒ³(式中、Ｘは求核置換基のための脱離基であり、そしてＲ³は電子吸引基、例えばアシル基R’CO−であり、ここでＲ’は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリール、シアノ基、ホルミル基、ニトロ基、スルホニル基R”SO₂−であり、ここでＲ”は置換もしくは非置換アルキル又は置換もしくは非置換アリール、アミノカルボニル基−CON(R)₂であり、ここでＲは独立して、低級アルキルもしくはアリール、１もしくは複数の電子吸引置換基で置換されたアルコキシカルボニル基もしくはアリール基である）のアルキル化剤で、適切な溶媒、例えばDMF，DCM、アセトニトリル又はTHF中で、中性又は酸性条件下で、その硫黄原子においてアルキル化することができる。脱離基Ｘは、例えばCl−，Br−，Ｉ−，−OCOR，−OH₂ ⁺又は −OSO₂R”であり得る。このアルキル化を終えた時、生じたＳ−アルキル化中間体は、塩基、例えばDBU、グアニジン、カリウムヘキサメチルジシラジド又はアルコラートで、適切な溶媒、例えばDMF，THF、アルコール又はアセトニトリル中で処理して、それによりソープ−チーグラー環化を基質結合チオフェンIIに誘導することができる塩基及び溶媒の選択は、用いる基質の型により得る。基質結合チオフェンIIのリンカーの開裂は、３−アミノチオフェン誘導体Ｉを溶液中に遊離する。開裂条件は、選択された基質及びリンカーの型によるであろう。例えばWangリンカー又はRinkリンカーを含むポリスチレン樹脂の場合、生味のTFA又はTFA／DCM混合物での支持体結合チオフェンの処理はリンカーの開裂を導き得る。あるいは、基質結合チオフェンIIで更なる化学形質転換を行うことができる。これらは、例えばカルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体、イソシアネート又はイソチオシアネートでの３−アミノ基におけるアシル化を含む。Ｒ³＝−COR’（式中、Ｒ’は水素又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリールである）の場合、樹脂結合チオフェンII内のケト基の還元は第１級又は第２級アルコールを形成することができ、これらは支持体から開裂することができ、又は最初にカルボン酸誘導体、スルホン酸誘導体、イソシアネート又はイソチオシアネートで、そのヒドロキシ基又はアミノ基のいずれかにおいて最初にアシル化し、ここでアシル化の部位は正確な反応条件により、そして次に支持体から開裂させることができる。あるいは、Ｒ³＝−COR’（式中、Ｒ’は水素又は置換もしくは非置換アルキルもしくはアリールである）の場合、基質結合チオフェンIIのケト−又はホルミル基は、当業者に明らかであるように多数の方法において化学的に形質転換することができる。それはヒドラゾン又はオキシムに転換することができ、それは還元的にアミノ化し、又は有機金属試薬と反応させ、又はCH−酸性化合物、例えばニトロアルカン、１，３−ジカルボニル化合物、マロノニトリル、ジスルホニルメタン等と縮合させることができる。これらの反応の各々は、当業者に直ちに明らかになる慣用的な手段により行うことができる。合成法を用いて、チオフェン誘導体II又はＩのアレイを、平行固相合成のための装置により作製することができる。これは、Geysenら（J.Immunol.Meth．1987 ，102，259-274）により開発されたピン（pin）法又は固相合成のためのいくつかのリアクター（透過性壁を有する容器）のいずれかであり得、これは、試薬及び溶媒の自動添加、並びにリアクターの透過性壁の内側と外側との間の圧力差の同時の又は個々の適用によるリアクターからの溶媒の除去を許容する。これらのアレイは、基質に結合し、個々の容器内に位置した種々のアミン下で特定された条件下で、最初にシアノ酢酸誘導体と、次に塩基の存在下で一般式Ｒ² −NCSの種々のイソチオシアネートと個々に反応させることにより、多重有機合成機（例えば“Advanced ChemTech”の“ACT 496”）で調製することができる。次に生じた中間体３は、一般構造Ｘ−CH₂−Ｒ³(式中、Ｘは求核置換のための脱離基であり、Ｒ³は電子吸引基である)のアルキル化剤で、中性又は酸性のいずれかの条件下で、硫黄原子においてアルキル化し、DBUでの処理及び支持体からの任意的開裂の後に、種々のチオフェン誘導体IIのアレイを供することができる。本発明は、３−アミノチオフェン誘導体のアレイの合成も許容す tankova，M.，Wade，S.，Lam，K.S.，及びLebl Proc.Natl.Acad.Sci．USA 1995 ，92，5426-5430）により、又は対応する試薬の混合物を用いることにより達成することができる。本発明により、チオフェンＩ又はIIのアレイの基本的に２つの異なる型：十分に組み合わさったアレイ(FCA)及び不十分に組み合わさったアレイ（NFCA）を作製することできる。 FCAとは、所定のビルディングブロック（Ｒ基）のセットの全ての可能な組合せが認められる置換化チオフェンのアレイをいう。例えば、ＮチオフェンのFCA は、ｎ×ｍ×ｐ＝Ｎとなるようにｎのジアミン、ｍのイソチオシアネート及びｐのハロケトンを選択し、そして全ての可能なジアミン／イソチオシアネート／ハロケトンの組合せを合成することにより調製することができる。ビルディングブロックの選択は、そのアレイのメンバーの予想される特性に関して行うことができる。 NFCAとは、所定のビルディングブロックのセットの可能な組合せの選択のみが認められる置換されたチオフェンのアレイをいう。例えば、ＮチオフェンのNFCA は、ｎ×ｍ×ｐ＞Ｎとなるように最初にｎのジアミン、ｍのイソチオシアネート及びｐのハロケトンを選択することにより調製することができる。次に、全てのｎ×ｍ×ｐの理論的に可能なチオフェンからのＮのチオフェン選択が、全てのｎ ×ｍ×ｐの可能なチオフェンを類似すると予想される特性を有するチオフェンのＮグループにグループ化し、これらのグループの各々から、合成される１つのチオフェンを選択することにより行われる。ビルディングブロック及びチオフェンの選択は、そのアレイのメンバーの予想される特性に関して行うことができる。これらの化合物のアレイの調製のため、基質の正確な位置は、それ自体により、特定の基質のバッチ上で調製した化合物についてのいずれの構造的情報も供さない。この理由のため、基質の空間的配置は不適当である。構造的情報は各々の基質のバッチに加えられた試薬の配列の記録からアクセス可能であろう。FCA又はNFCAの調製の各々のステップにおいて、容器のアレイ内の１つの基質容器の正確な位置及びこの容器に加えられた異なる試薬の構造は、１つの所定の容器から生ずるチオフェンの正確な構造が常に予想することができるように記録される。次に、生じた２−アミノチオフェンのアレイは、特定のレセプターに結合し、又は特定の生物学的過程を誘導し、又は生物学的もしくは化学的反応を触媒する能力に関して、個々のチオフェンを比較することによりスクリーニングすることができる。これは、基本的に２つの異なる方法において行うことができる。１つの可能性は、例えば可溶性レセプターに対しての、基質結合チオフェンIIのスクリーニングであり得る。これは、例えば、過剰に用いたラジオリガンドを洗って除去し、各々の基質結合チオフェンII−ペプチド複合体の残存放射能を決定することより、このペプドへの所定の基質結合チオフェンの結合の長さを決定することを容易にするであろう放射能標識したペプチド又は酵素であり得よう。あるいは、更なる例として、所定の生物学的過程又は化学的反応のための異なる基質結合チオフェンIIの触媒活性は、生物学的過程又は化学反応が所定の基質−結合チオフェンIIの存在及び欠如下でおこる速度を比較することにより測定することができる。スクリーニングのための第２の選択は、基質結合チオフェンIIのリンカーを開裂し、そして同様のマルチウェル配置の適切に荷電し、印をつけたマイクロタイタープレートを用いた後、チオフェンＩを、任意に基質結合レセプター又は酵素に対する溶液中でスクリーニングすることにあり得る。可溶性小分子のスクリーニングは慣用的であり公知である。典型的には、このレセプターへの結合についてテストされるべき所定のレセプター及び化合物の放射能標識した天然のリガンドの競合的結合が研究されるラジオアッセイが用いられている。例えば、中枢及び末梢神経を通して広く分布し、多数の生理的反応を媒介するコレシストカインレセプターに対するスクリーニングがあろう。粗膜ホモジネートは、Changら(Proc.Natl.Acad.Sci．1986，4923-4926)により記載される手順に従って調製することができ、放射能標識コレサイトカインは、New England Nucl ear，Massachusetts，U.S.Aから購入することができる。他の例は、生理学、生物学及び生物工学の当業者に直ちに明らかになるであろう。これらは、例えば、ソマトスタチンレセプター、グルカゴンレセプター、インスリンレセプター、オピエートレセプター、ドパミンレセプター、アセチルコリンレセプター、ヒスタミンレセプター等であり得よう。あるいは、機能的又は他のアッセイを用いることができ、例えば細胞又は遺伝的に改良されたもしくは改良されていない生物の生物学的応答は、この生物に加えられたテスト物質の量の関数として測定される。更なる例として、所定の生物学的過程又は化学反応のための異なるチオフェンＩの触媒活性は、この生物学的過程又は化学的反応が所定のチオフェンＩの存在及び欠如下でおこる速度を比較することにより測定することができる。上述の方法は、合理的な時間で多数の化合物を調製し、スクリーニングするのに用いることができる。合成は、種々の異なる方法のスクリーニングと組み合わせて異常に大きなアレイで化合物をスクリーニングすることができる。引用文献１．Gallop，M.A.；Barrett，R.W.；Dower，W.J.；Fodor，S.P.A.；Gordon，E.M .J.Med.Chem．1994，37，1233-1251．２．Gordon，E.M.；Barrett，R.W.；Dower，W.J.；Fodor，S.P.A.；Gallop，M.A .J.Med.Chem．1994，37，1385-1401．３．Terrett，N.K.；Gardner，M.；Gordon，D.W.；Kobylecki，R.J.；Steele，J .Tetrahedron．1995，51，8135-8173．M.；Flegelova，Z.；Ferguson，R.；Lam，K.S.Joumal Of Protein Chemistry．1 994，13，484-486． K.S.；Lebl，M.Proc.Natl.Acad.Sci．USA 1995，92，5426-5430．６．Liskamp，R.M.J.Angew.Chem.Int.Ed.Engl．1994，33，633-636．，M.；Chabala，J.C.；Kauffman，S.Perspectives in 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275,870 dine-4(3H)-one derivatives．Chemical Abstracts 1972，76，140867g，US 3,6 44,357;Ayerst，McKenna and Harrison Ltd． c acid．Chemical Abstracts 1970，73，3785c，US 3,506,669;American Home P roducts Corp．実施例〔２−フェニルアミノ−４−アミノ−５−（２，４−ジクロロベンゾイル）チオフェン−３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノントリフルオロ酢酸の合成 DCM（600mL）中のWang樹脂の懸濁液（45.0ｇ、42.3mmol、Novabiochem、充填：0.94mmol／ｇ）に、最初にピリジン（52mL）及び次に４−ニトロフェニルクロロホルメート（43.0ｇ、231mmol）の溶液を加えた。室温で３時間、振とうした後、その混合物をろ過し、その樹脂をDCM(５×300mL)で洗い、次にDMF（600mL）中のピペラジン（38.2ｇ、444mmol）の冷やした溶液に加えた。生じた混合物を1 3時間、撹拌し、ろ過し、そしてその樹脂を更にDMF，DCM及びメタノールで洗った。乾燥した後、約45ｇのカルバメート−樹脂１を得た。 DCM膨潤樹脂１（0.20ｇ、約0.2mmol）に、DMF（１.5mL）及びDCM（1.5mL）中のシアノ酢酸（0.17ｇ、2.02mmol）の溶液を加え、次にジイソプロピルカルボジイミド（0.14mL、0.89mmol）を加えた。生じた混合物を３時間、振とうし、ろ過し、DMFで洗い（３×６mL）、そして更に一回先のように３時間、シアノ酢酸及びジイソプロピルカルボジイミドで処理して、DMFで洗った後、樹脂結合シアノアセトアミド２を供した。 DMF(２mL)中のフェニルイソチオシアネート（0.24mL、2.02mmol）の溶液を樹脂２に加え、次にDBU（0.7mL）を加えた。その混合物を18時間、振とうし、ろ過し、そしてその樹脂を更にDMFで洗った。次にDMF(２mL)中２，４−ジクロロフェンアシルクロライド（0.48ｇ、2.16mmo l）の溶液を樹脂に加え、その混合物を20時間、振とうした。ろ過及びDMFでの洗浄の後、その樹脂をDBU(１mL)及びDM F(２mL)の混合物（２mL）に懸濁し、20時間、振とうした。ろ過の後、樹脂をDMF、メタノール、DCM及びDCM中10％のAcOHで注意深く洗った。次にそれをDCM(２mL)及びTFA(２mL)に懸濁し、３時間、振とうした。ろ過、 DCMでの洗浄及びそのろ液の濃縮により 145mgの〔２−（フェニルアミノ）−４ −アミノ−５−（２，４−ジクロロベンゾイル）チオフェン−３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノントリフルオロ酢酸を油として供した。 HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ 80の異なるチオフェンのアレイの自動化合成以下の方法で80の異なるチオフェンのアレイを調製した。 “Advanced ChemTech”の多重有機合成機“ACT 496”の80のリアクター内に、以前にカルバメート基によりWang樹脂に結合させた４つのジアミン、ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、１，４−ジアザシクロヘプタン及び１，２−ジアミノシクロヘキサンと等しく分配した〔各々の樹脂結合ジアミン10 0mg(約0.1mmol )を20のリアクター各々内に分配〕。次にそれらの樹脂結合ジアミンの全てのサンプルを上述のようにシアノ酢酸無水物でアシル化（２×３ｈ）した。このアシル化を終えた後、生じた樹脂結合シアノアセトアミドを、５つの異なるイソチオシアネート（３−メトキシプロピルイソチオシアネート、３−（トリフルオロメチル）フェニルイソチオシアネート、２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート、４−ジエチルアミノフェニルイソチオシアネート及び１−ナフチルイソチオシアネート）と、(上述のような)DBUの存在下で、４つの異なるシアノアセトアミドの各々が５つのイソチオシアネート全てで処理されるように、反応させた。この反応の後、生じた樹脂結合中間体３を、４つの異なるα−ブロモケトン（２，５−ジメトキシフェニルブロマイド、１，１，１−トリフルオロ−３−ブロモ−２−プロパノン、４−フェニルフェンアシルブロマイド及び２−ブロモアセチルナフタレン）で、DMF中10％のAcOH中で、全ての可能なジアミン−イソチオシアネート−ブロモケトンの組合せが認められるように処理した。DBUでの環化の後、生じた樹脂結合チオフェンを、樹脂から、DCM中60％TFAでの処理（５時間）により開裂し、30〜90％の純度で80の異なるチオフェンのアレイを生成した（ HPLC）。先に記載の手順に従って、以下のチオフェン誘導体Ｉを調製した。HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニメタノントリフルオロアセテート HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ〔２−（第３級ブチルアミノ） HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ２−フェニルアミノ−４− ート HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニ HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニター）：71.3 分溶出、43％純度。 HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニター）：15.5 分及び23.4分溶出、２つのジアステレオマー、58％純度。HPLC（Lichrosorb RP 18、アセトニトリル／水勾配、254nmでモニター）：25.1 分溶出、27％純度。結論先の記載は詳述することを目的とし、限定目的ではない。本発明の種々の改良及びバリエーションが本開示を見ることにより当業者に明らかになるであろう。単に例により、広範囲の種々の時間、反応温度及び特定の処理ステップの異なる順番を利用することができる。それゆえ、本発明の範囲は、先の記載を引用して決定するのではなく、添付の請求の範囲を、それらの等価物の全範囲と共に引用して決定すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ：〔式中、Ａは水素原子又は式：（式中、Ｒ⁵は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ又はハロゲンで任意に置換されたアルキレンであり；Ｒ⁶は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで任意に置換されたアルキル；又はアルアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶は、共有結合又は付加的なアルキレン基Ｒ⁵により互いに共有結合して、好ましくは次：（式中、ｎ及びｍは０〜１５の整数である）の型のフラグメントを形成し得；Ｒ⁷は、水素；アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで置換されたアルキル；アルアルキル；アリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されたアリールである）の基であり；Ｒ¹は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで任意に置換されたアルキル；又はアルアルキルであり；Ｒ¹は、Ａ，Ｒ⁵，Ｒ⁶及び／又はＲ⁷と共有結合し得、ここで−Ｒ¹−Ａ−もしくは−Ｒ¹−Ｒ⁵−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換された低級アルキレンであり、−Ｒ¹−Ｒ⁶−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されたエチレンもしくはプロピレンであり、及び／又は−Ｒ¹−Ｒ⁷−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されたメチレン、プロピレンもしくはブチレンであり、Ｒ²はアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノもしくはハロゲンで任意に置換されたアルキル；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで任意に置換されたアリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ³は、シアノ、ニトロ、−CO−Ｒ’もしくは−C(OH)−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル；ハロゲンで置換されたアルキル；アリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されたアリール；もしくはヘテロアリールである）又は−SO₂R”（式中、Ｒ”はアルキル又は置換され又は置換されていないアリールである）であり、Ｒ⁴は水素又はCOZ(式中、Ｚは置換された又は置換されていないアルキル、アリール、アリールアミノ又はアルキルアミノである〕の化合物；及びその医薬として許容される塩。２．一般式II：〔式中、Ｓは基質であり、Ｌは化学的結合又はリンカーであり、Ａ’は化学的結合又は式：（式中、Ｒ⁵は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ又はハロゲンで任意に置換されたアルキレンであり；Ｒ⁶は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで任意に置換されたアルキル；又はアルアルキルであり；Ｒ⁵及びＲ⁶は、共有結合又は付加的なアルキレン基Ｒ⁵により互いに共有結合して、好ましくは次：（式中、ｎ及びｍは０〜１５の整数である）のフラグメントを形成し得；Ｒ⁷は、水素；アルキル；ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで置換されたアルキル；アルアルキル；アリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されたアリールである）の基であり；Ｒ¹は、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノもしくはジアリールアミノで任意に置換されたアルキル；又はアルアルキルであり；Ｒ¹は、Ａ，Ｒ⁵，Ｒ⁶及び／又はＲ⁷と共有結合し得、ここで−Ｒ¹−Ａ−もしくは−Ｒ¹−Ｒ⁵−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換された低級アルキレンであり、−Ｒ¹−Ｒ⁶−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されたエチレンもしくはプロピレンであり、及び／又は−Ｒ¹−Ｒ⁷−は置換されていない、もしくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシもしくはジアルキルアミノで置換されたメチレン、プロピレンもしくはブチレンであり、Ｒ²はアリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノもしくはハロゲンで任意に置換されたアルキル；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで任意に置換されたアリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ³は、シアノ、ニトロ、−CO−Ｒ’もしくは−C(OH)−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル；ハロゲンで置換されたアルキル；アリール；アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、ジアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、ハロゲン、シアノ、アルコキシカルボニルもしくはアミノカルボニルで置換されたアリール；もしくはヘテロアリールである）又は−SO₂R”（式中、Ｒ”はアルキル又は置換され又は置換されていないアリールである）であり、Ｒ⁴は水素又はCOZ(式中、Ｚは置換された又は置換されていないアルキル、アリール、アリールアミノ又はアルキルアミノである〕の化合物；及びその医薬として許容される塩。３．ａ）式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)H（式中、Ｓ，Ｌ，Ａ’及びＲ¹ は請求項２に定義される通りである）の基質に結合した遊離した第１級又は第２級アミンを、一般構造NC−CH₂−COX(式中、Ｘはヒドロキシ基又は脱離基である) のシアノ酢酸誘導体でアシル化するステップと、ｂ）生じた式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)−CO−CH₂−CN（式中、Ｓ，Ｌ，Ａ’及びＲ¹ は請求項２に定義される通りである）の基質が結合したアミドを、一般構造Ｒ² −NCS(式中、Ｒ²は請求項２に定義される通りである)の脂肪族又は芳香族イソチオシアネートと、塩基の存在下で反応させるステップと、ｃ）生じた式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)−CO−C(CN)＝C(NHR²)−SHの基質が結合した中間体を、一般構造Ｒ³−CH₂−Ｘ（式中、Ｒ³は請求項１に定義される通りであり、そしてＸは求核置換のための脱離基である）のアルキル化剤で、中性又は酸性条件下でアルキル化し、次に式IIの化合物を調製するために塩基で処理するステップと、ｄ）生じた式IIの基質が結合した化合物を、式Ｉの化合物を調製するために開裂条件にかけるステップと、を含む請求項１に記載の化合物を調製するための方法。４．式Ｉの最終生成物を、特定のレセプター又は酵素に対して直接スクリーニングするステップを更に含む請求項３に記載の方法。５．ａ）式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)H（式中、Ｓ，Ｌ，Ａ’及びＲ¹は請求項２に定義される通りである）の基質に結合した遊離した第１級又は第２級アミンを、一般構造NC−CH₂−COX(式中、Ｘはヒドロキシ基又は脱離基である)のシアノ酢酸誘導体でアシル化するステップと、ｂ）生じた式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)−CO−CH₂−CN（式中、Ｓ，Ｌ，Ａ’及びＲ¹ は請求項２に定義される通りである）の基質が結合したアミドを、一般構造Ｒ²−NCS(式中、Ｒ²は請求項２に定義される通りである)の脂肪族又は芳香族イソチオシアネートと、塩基の存在下で反応させるステップと、ｃ）生じた式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)−CO−C(CN)＝C(NHR²)−SHの基質が結合した中間体を、一般構造Ｒ³−CH₂−Ｘ（式中、Ｒ³は請求項１に定義される通りであり、そしてＸは求核置換のための脱離基である）のアルキル化剤で、中性又は酸性条件下でアルキル化し、次に式IIの化合物を調製するために塩基で処理するステップと、を含む請求項２に記載の化合物を調製するための方法。６．式IIの最終生成物を、特定のレセプター又は酵素に対して直接スクリーニングするステップを更に含む請求項５に記載の方法。７．ステップａ）が、最初に、式Ａ−NH−Ｒ¹の遊離した又は保護された第１級又は第２級アミノ基を有する化合物を基質に結合させ、任意に次に式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)H（式中、Ｓ，Ｌ，Ａ’及びＲ¹は請求項２に定義される通りである）の基質が結合した遊離した第１級又は第２級アミンを形成するために、脱保護するステップを含むことを特徴とする請求項３，４，５又は６のいずれか一に記載の方法。８．前記遊離した又は保護された第１級又は第２級アミノ基を有する化合物が、最初にリンカーとカップリングし、その後該リンカーが前記基質に結合することを特徴とする請求項７に記載の方法。９．前記基質が最初に前記リンカーに結合し、その後、前記遊離した又は保護された第１級又は第２級アミノ基を有する化合物が前記リンカーとカップリングすることを特徴とする請求項７に記載の方法。 10．前記シアノアセトアミドとのイソチオシアネートの反応のため及び前記チオフェンへの環化のための塩基がDBUであることを特徴とする請求項３〜９のいずれか一に記載の方法。 11．前記シアノ酢酸誘導体が対称無水物であることを特徴とする請求項３〜10 のいずれか一に記載の方法。 12．ｍ（ここでｍは２又はそれ超の整数である）の容器内の所定の周知の位置において、ｍの異なる式Ｉの化合物を含むアレイ。 13．１又は複数の基質上の所定の周知の位置において、ｍ（ここでｍは２又はそれ超の整数である）の異なる式IIの化合物を含むアレイ。 14．ｍが60〜100の間、好ましくは80であることを特徴とする請求項12又は13 に記載のアレイ。 15．ｍ（ここでｍは２又はそれ超の整数である）の容器内の所定の周知の位置において又は基質上の所定の周知の位置において式Ｉの１つの化合物又は式Ｉのｎ（ここでｎは２又はそれ超の整数であり、そしてｍ＞ｎである）の異なる化合物を、並びに１又は複数の基質上の所定の周知の位置において式IIの１つの化合物又は式IIのｍ−ｎの異なる化合物を含むアレイ。 16．ｍが60〜100の間、好ましくは80であることを特徴とする請求項15に記載のアレイ。 17．ｐ（ここでｐは２又はそれ超の整数である）の容器内の所定の周知の位置において式Ｉの化合物のｐの異なる混合物を含むアレイ。 18．１又は複数の基質上の所定の周知の位置において、式IIの化合物のｐ（ここでｐは２又はそれ超の整数である）の異なる混合物を含むアレイ。 19．ｐが60〜100の間、好ましくは80であることを特徴とする請求項17又は18 に記載のアレイ。 20．ｐ（ここでｐは２又はそれ超の整数である）の容器内の所定の周知の位置において、又は基質上の所定の周知の位置において、式Ｉの化合物の１つの混合物又は式Ｉの化合物のｒ（ここでｒは２又はそれ超の整数であり、ｐ＞ｒである）の異なる混合物を、並びに１又は複数の基質上の所定の周知の位置において式 IIの化合物の１つの混合物又は式IIの化合物のｐ−ｒの異なる混合物を含むアレイ。 21．ｐが60〜100の間、好ましくは80であることを特徴とする請求項20に記載のアレイ。 22．１又は複数の基質上の所定の周知の位置において、ａ）式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)H（式中、Ｓ，Ｌ，Ａ’及びＲ¹は請求項２に記載される通りである）の各々及び全ての単一の基質が結合した遊離した第１級又は第２級アミンを、一般構造NC−CH₂−COX(式中、Ｘはヒドロキシ基又は脱離基である)のシアノ酢酸誘導体で同時にアシル化するステップと、ｂ）生じた式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)−CO−CH₂−CN（式中、Ｓ，Ｌ，Ａ’及びＲ¹ は請求項２に定義される通りである）の基質が結合したアミドの各々及び全てを、一般構造Ｒ²−NCS(式中、Ｒ²は請求項２で定義される通りである)のイソチオシアネートと、塩基の存在下で反応させるステップと、ｃ）生じた式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)−CO−C(CN)＝C(NHR²)−SHの基質が結合した中間体の各々及び全てを、一般構造Ｒ³−CH₂−Ｘ（式中、Ｒ³は請求項１に定義される通りであり、そしてＸは求核置換のための脱離基である）のアルキル化剤で、中性又は酸性条件下でアルキル化し、次に１又は複数の基質に結合した式 IIの化合物を調製するために、塩基での処理を行うステップと、を行うことを含む請求項13又は14に記載のアレイを調製するための方法。 23．ｄ）生じた式IIのｍ（ここで、ｍは２又はそれ超の整数である）の基質が結合した化合物を、ｍの容器内の所定周知の位置において、式Ｉのｍの化合物を調製するための開裂条件にかけるステップを更に含む請求項22に記載の方法であって、請求項12又は14に記載のアレイを調製するための方法。 24．ｄ）生じた式IIのｍの基質が結合した化合物を、ｍの容器内の所定の周知の位置において、又は基質上の所定の周知の位置において、式Ｉのｎの化合物及び式IIのｍ−ｎの化合物を調製するための開裂条件にかけるステップを更に含む請求項22に記載の方法であって、請求項15又は16に記載のアレイを調製するための方法。 25．ステップａ）が、最初に、式Ａ−NH−Ｒの遊離した又は保護された第１級又は第２級アミノ基を有するｍの化合物を、前記１又は複数の基質上の所定の周知の位置において、１又は複数の基質に結合させ、任意に次に、式Ｓ−Ｌ−Ａ’−N(R¹)H（式中、Ｓ，Ｌ，Ａ’ 及びＲ¹は請求項２に定義される通りである）のｍの基質が結合した遊離した第１級又は第２級アミンを形成するために脱保護するステップを含むことを特徴とする請求項22，23、又は24のいずれか一に記載の方法。 26．前記遊離した又は保護された第１級又は第２級アミノ基を有する化合物が、最初にリンカーとカップリングし、その後該リンカーが前記基質に結合することを特徴とする請求項25に記載の方法。 27．前記基質が最初に前記リンカーに結合し、その後、前記遊離した又は保護された第１級又は第２級アミノ基を有する化合物が前記リンカーとカップリングすることを特徴とする請求項25に記載の方法。 28．前記シアノアセトアミドとのイソチオシアネートの反応のため及び前記チオフェンへの環化のための塩基がDBUであることを特徴とする請求項22，23，24，25，26、又は27のいずれか一に記載の方法。 29．前記シアノ酢酸誘導体が対称無水物であることを特徴とする請求項22，23 ，24，25，26，27又は28のいずれか一に記載の方法。 30．前記最終生成物を、特定のレセプター又は酵素に対して直接スクリーニングすることを更に含む請求項22，23，24，25，26，27，28、又は29のいずれかに記載の方法。 31．Ｒ¹が、水素、メチル、エチル、CH(CH₂COH)C₂H₃又はベンジルであるか、又はＲ¹及びＲ⁶が互いに共有結合し得ここで−Ｒ¹−Ｒ⁵−がエチレン、プロピレン、２−アセトキシプロピレン、２−ヒドロキシプロピレン又は−CH(CH₃)CH₂−であることを特徴とする請求項12又は14に記載の式Ｉの化合物のアレイ。 32．Ｒ²がエチル、イソプロピル、イソブチル、第３ブチル、ベンジル、３− メトキシプロピル、フェニル、ハロゲンで置換されたフェニル、シアノ又はアリールであることを特徴とする請求項12，14又は31のいずれか一に記載の式Ｉの化合物のアレイ。 33．Ｒ³が、−CO−Ｒ’又は−C(OH)−Ｒ’（ここで、Ｒ’はトリフルオロメチル；アルキル、アリール、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲンもしくはヘテロアリールで任意に置換されたフェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルである）であることを特徴とする請求項12，14，31又は32のいずれか一に記載の式Ｉの化合物のアレイ。 34．Ａが式：〔式中、Ｒ⁵は−(CH₂)_n'−（式中、ｎ’は２〜５である）、−CH₂−（ｍ−フェニレン）−CH₂−，−CH₂−CH＝CH−CH₂−，−CH₂−CH(OH)−CH₂−，−CH(CH₃)CH₂ −及び１，２−シクロヘキシレンであり；Ｒ⁶は水素、メチル、エチル、CH(CH₂OH)C₂H₃又はベンジルであり；Ｒ⁷はアルキル、ベンジル、（４−ヒドロキシフェニル）メチル、ヒドロキシメチル、２−ナフチルメチル、（３−インドリル）メチル、４−アミノブチル、（４−イミダゾリル）メチル及び（２−メチルメルカプト）エチルであるか；又はＲ⁷はＲ¹と共有結合し得、ここで−Ｒ⁶−Ｒ¹−は−(CH₂)₃−である〕の基であることを特徴とする請求項12，14，31，32又は33のいずれか一に記載の式Ｉの化合物のアレイ。 35．式Ｉの化合物の、特定のレセプター又は酵素に対するスクリーニングのための請求項12，13，14，15，16，17，18，19，20又は21のいずれか一に記載のアレイの使用。 36．式Ｉの化合物が、（２−フェニルアミノ−４−アミノ−５−ベンゾイルチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イルメタノン〔２−フェニルアミノ−４−アミノ−５−（４−クロロベンゾイル）チオフェン −３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノン〔２−フェニルアミノ−４−アミノ−５−（２，４−ジクロロベンゾイル）チオフェン−３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノン〔２−フェニルアミノ−４−アミノ−５−（トリフルオロアセチル）チオフェン −３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノン〔２−エチルアミノ−４−アミノ−５−（２，４−ジクロロベンゾイル）チオフェン−３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノン（２−エチルアミノ−４−アミノ−５−ベンゾイルチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イルメタノン（２−ベンジルアミノ−４−アミノ−５−ベンゾイルチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イルメタノン〔２−ベンジルアミノ−４−アミノ−５−（４−フルオロベンゾイル）チオフェン−３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノン（２−イソブチルアミノ−４−アミノ−５−ベンゾイルチオフェン−３−イル）ピペラジン−１−イルメタノン〔２−第３級ブチルアミノ−４−アミノ−５−（４−クロロベンゾイル）チオフェン−３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノン〔２−第３級ブチルアミノ−４−アミノ−５−（２，４−ジクロロベンゾイル）チオフェン−３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノン〔２−（４−ジメチルアミノフェニルアミノ）−４−アミノ−５−ベンゾイルチオフェン−３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノン〔２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−アミノ−５−（２，４−ジクロロベンゾイル）チオフェン−３−イル〕ピペラジン−１−イルメタノン２−フェニルアミノ−４−アミノ−５−（２，４−ジクロロベンゾイル）チオフェン−３−カルボン酸（３−アミノメチル）ベンジルアミド２−フェニルアミノ−４−アミノ−５−ベンゾイルチオフェン−３−カルボン酸２−（アミノエチル）アミド２−フェニルアミノ−４−アミノ−５−（４−ニトロベンゾイル）チオフェン− ３−カルボン酸２−アミノシクロヘキシルアミド２−エチルアミノ−４−アミノ−５−ベンゾイルチオフェン−３− カルボン酸ベンジル（２−ベンジルアミノ）−エチルアミド及びそれらの医薬として許容される塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項11に記載の化合物。