MXPA01007869A

MXPA01007869A - Metodo de sintesis de compuestos de la formula 1 y su uso para la sintesis de bibliotecas quimicas.

Info

Publication number: MXPA01007869A
Application number: MXPA01007869A
Authority: MX
Inventors: Adnan M M Mjalli
Original assignee: Transtech Pharma
Priority date: 1999-02-04
Filing date: 2000-02-04
Publication date: 2003-06-04
Also published as: EP1155002A4; EP1155002A1; AU3223200A; CA2362085A1; JP2002536368A; WO2000046211A1

Abstract

Un templado de soporte de la Formula (1).

Description

MÉTODO DE SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE LA FORMULA 1 Y SU USO PARA LA SÍNTESIS DE BIBLIOTECAS QUÍMICAS Cam po del Invento La presente invención se refiere al método de síntesis de compuestos de la Fórmu la 1 (aqu í referidos como templados de soporte) como sigue: Fórmula 1 en donde x, R2, R3, R1 1 , X3, y X4 son definidas como se indica más adelante, el uso de la Fórmula 1 para la síntesis de bibliotecas químicas, y la disasociación de los compuestos heterocíclicos de las bibliotecas para proporcionar compuestos de uso terapéutico. Tabla de Abreviaturas Alloc alliloxicarbonilo BOC tert-butiloxicarbonilo CBZ benciloxicarbonilo Fmoc 9-fluorenilmetiloxicarbonilo 9 g ramo h hora LC cromatografía líquida MS espectroscopia de masa ml. mililitro mmol. milimol min . minuto M molar F fenil ta temperatura ambiente Antecedentes del Invento Como se sabe, la síntesis de soporte sólida se lleva a cabo sobre u n substrato elaborado de un polímero, un polímero reticulado, espiga polimérica funcionalizada , u otro material no soluble. Estos polímeros o materiales no solubles, han sido descritos en la literatu ra y son conocidos para los expertos en la materia de síntesis de fase sólida (ver, Stewart J M , You ng J . D . , S íntesis de Péptidos de Fase Sólida , (Solid Phase Peptide Synthesis) , 2da. , Edición , Pierce Chemical Company, Rockford , I llinois, Estados Unidos de América, 1 984) . Alg unos de los soportes están basados en substratos orgánicos poliméricos, tales como polietileno, poliestireno, polipropileno, polietilénglicol, poliacrilamida , y celulosa. Los tipos ad icionales de soporte incluyen estructuras de compuestos, tales como copolímeros implantados y substratos poliméricos, tales como poliacrilamida soportada dentro de una matriz inorgánica , tal como partículas de kieselghu hr, gel de sílice, y vidrio poroso controlado. Dichos polímeros son substituidos con enlazadores que modulan la estabilidad del enlace a la resina de soporte. Los enlazadores incorporan funcionalidades reactivas (por ejemplo, amino, hidroxi, oximino, fenólico, sililo, etc.,) para la carga de monómeros adecuados para llevar acabo una pluralidad de reacciones adicionales para sintetizar los productos deseados (ver, Hemkens, P.H.H., Ottenheijm, H.C. J., y Rees, D., Tetrahedron Lett., 1996, Vol.52, páginas 4527 a 4554). Los ejemplos de resinas y enlazadores de soporte bien conocidos, se proporcionan en varias revistas (ver, Barany, G. Y Merrifield, R.B., "Síntesis de Péptidos de Fase Sólida", Los Péptidos - Análisis, Síntesis, Biología, ("Solid Phase Peptide Synthesis", The Peptides - Analysis, Synthesis, Biology), Volumen 2, [Gross, E. y Meienhofer, J., Eds.], Academic Press, Inc., Nueva York, 1979, páginas 1 a 284, y Backes, B. J. y Ellman, J. A., Curr. Opin. Quim. Biol. 1997, Volumen 1, página 86) y en catálogos comerciales (ver, Advanced ChemTech, Louisville, Kentucky, Estados Unidos de América y Novabiochem, San Diego, California, Estados Unidos de América). Algunos ejemplos de combinaciones de resina/enlazador funcionalizados particularmente bien conocidas que pretenden ser ilustrativas y no limitativas del alcance, incluyen resina de poliestireno de hidroximetilo, resina Wang, resina de ácido hidroximetilbenzoico (resina HMBA), resina Tentagel™ funcionalizada de hidroximetilfenoxi, resina Argogel™, resina oxima, resina BHA de ácido 4-hidroximetil-3-metoxifenoxibutírico (resina HPPB-BHA), y resina de polietilénglicol tipo A (resina PEGA). Asimismo, es bien conocido un tipo de método de síntesis de fase sólida referido como el "método espiga", el cual fue desarrollado por Geysen et al., y es útil para síntesis de péptidos de fase sólida de combinación (ver, Geysen et al. , J . Inmu nol. Met. , 1 987, Volumen 1 02 , páginas 259 a 274). De acuerdo con este método, una serie de 96 espigas poliméricas están montadas en un bloq ue, en una distribución y con un espaciamiento que corresponde a una placa de reacción de microtitulación de 96 depósitos, y la superficie de cada espiga poliméríca es funcionalizada (también referida como derivada) para contener un enlazador de grupo funcional terminal. Posteriormente, el bloque de espiga polimérica es descendido en la placa de reacción de microtitulación de 96 depósitos para sumergir las espigas en los depósitos de la placa en donde ocu rre el acoplam iento (por ejemplo, en lazam iento) con un compuesto en los enlazadores de grupo funcional terminal. Posteriormente, se lleva acabo una pluralidad de reacciones ad icionales en un modo similar sobre cada compuesto, teniendo variación de reactivos en sus g rupos substituyentes que ocupan los depósitos de la placa en una formación predeterminada, con el objeto de lograr en la forma de productos últimos, u n prod ucto ú nico en cada espiga . Cada prod ucto, posteriormente es disasociado de cada espiga polimérica . Utilizando d iferentes combinaciones de substituyentes, se logra un gran número de prod uctos d iferentes con una formación de estructura de n úcleo central . U n método de síntesis conocido relacionado, utiliza bolsas de polietileno porosas (coloquialmente referidas como el método de la bolsa de té) que contiene las resinas de fase sólida funcionalizadas referidas anteriormente (ver, Houg hton , R.A. , et al. , Naturaleza , Volumen 354, páginas 84 a 86, 1 991 ) . Estas bolsas de té de resina pueden ser movidas de un recipiente de reacción a otro con el objeto de pasar por una serie de pasos de reacción para la síntesis de bibliotecas de los productos. También se conoce el uso de resinas solubilizables que pueden ser convertidas en no solubles durante el proceso de síntesis como soportes de fase sólida. Esto se puede lograr mediante la adición de enlazadores a resinas que pueden ser solubilizadas bajo ciertas condiciones de solvente y reacción y convertidas en no solubles para el aislamiento de producto de reacción de los reactivos, por ejemplo, mediante el uso de polietilénglicol de alto peso molecular como un soporte polimérico solubilizable (ver, Vandersteen, A. M. , Han, H. , y Janda, K. D. , Diversidad Molecular, (Molecular Diversity), 1996, Volumen 2, páginas 89 a 96). Adicionalmente, la síntesis de soporte sólido conocida por proporcionar varias ventajas con respecto a la química de solución, como se muestra a través de la facilidad de purificación y automatización de la síntesis de péptidos de soporte sólido (ver, Atherton, E. y Sheppard, RC, Síntesis de Péptidos de Fase Sólida (Solid Phase Peptide Synthesis): Método Práctico (A Practical Approach), I RL Press at Oxford University Press, Oxford, 1989) así como mediante la facilidad de purificación y automatización de moléculas basadas en no péptidos (ver, Lenzoff, C.C. , Acc. Quim. Res. , 1978, Volumen 1 1 , páginas 327 a 333). Además, la síntesis de soporte sólido de bibliotecas de combinación ha producido muchos compuestos biológicamente activos (ver, Moos, W. H . et al. , Rep. Anu. Quim. Med. , 1993, Volumen 28, páginas 315 a 324, y Terrett, N. K. , Gardner, M. , Gordon , D. W. , Kobylecki, R. J . , y Steele, J . , Tetrahedron, 1995, Volumen 51 , páginas 8135 a 8173).

Sumario del Invento La presente invención proporciona un templado de soporte que comprende un compuesto de la Fórmula 1 , tal como sig ue: en donde: del templado comprende u n material adecuado para un soporte, x del templado comprende un enlazador para enlazar el resto del templado, y x y el resto del templado comprende una biblioteca qu ímica, en donde: R2, R3, y R1 1 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: (a) H , (b) arilo mono-, di- y tri- substituido, y (c) alquilo C?-C10, alq uilo substituido CrC10, alqu ilo-arilo substituido d-do, alquenilo substituido d-do, y arilo alq uenilo substituido d-do, en donde los substituyentes de (b) y (c) son seleccionados de: H , cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, ciano, amino, alquiloxi C?-C10, aril aq uiloxi C?-C 0, aminoalquilo d-Cio, alquilamino C?-C10, aril aminoalq uilo C?-C10, am inocarbonilo d-do, aminocarbonilalqu ilo-arilo d-C10, tioalquilo d-Cio. tioalquil-arilo d-Cio, alquilsulfóxido d-C10, alqu ilsulfona C1-C10, alq uilsulfonamida d-C10, arilo alqu ilsulfonamida d-C10, arilo alquilsulfóxido d-C10, arilo alquilsulfona d-C10, alquilo C?-C10, alquilo C1-C10 aminocarbonilamino, arilo alquilo d-C10 amínocarbonilamino alquilo d-C10, alquilo C1-C10 alqu iloxicarbonilo d-C10, aril alq uilo C?-C10 alquiloxicarbonilo d-C10, carboxialquilo d-do, aril carboxialquilo d-C?0, carbonilalquilo d-do, aril carbonilalquilo d-C10, alquilo alquiloxicarbonilamino d-Cio, arilo alquilo alquiloxicarbonilamino d-C10, guan idino, alquilCOOH d-C10, alquilCON H2 CrC10, alquenilCOOH d-do, CONH2 alquen ilo C?-C10, y en donde el grupo arilo de (b) y (c) es seleccionado de: fen ilo, bifenilo, naftilo-2, naftilo-1 , piridilo, furilo , tiofenilo, indolilo, isotiazolilo, im idazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, q uinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienílo, pirazolilo, isoindolilo, purin ilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bentiazolilo, benzoxazolilo, y X3 y X4 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: H , alq uilo, arilalq uilo, acilo, y N , N'-amid ina substituida . Asimismo, la presente invención proporciona un método para elaborar un templado de soporte que comprende un compuesto de la Fórm ula 1 , tal como sig ue: en donde: # del templado comprende un material adecuado para un soporte, x del templado comprende un enlazador para enlazar el resto del templado, y x y el resto del templado comprende una biblioteca química, en donde: R2, R3, y R11 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: (a) H, (b) arilo mono-, di- y tri- substituido, y (c) alquilo d-C10, alquilo substituido d-C10, alquilo-arilo substituido d-do, alquenilo substituido d-C10, y arilo alquenilo substituido d-C10, en donde los substituyentes de (b) y (c) son seleccionados de: H, cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, ciano, amino, alquiloxi C1-C10, aril aquiloxi d-C10, aminoalquilo d-C10, alquilamino d-C10, aril aminoalquilo d-C?0, aminocarbonilo d-do, aminocarbonilalquilo-arilo C1-do, tioalquilo d-C10, tioalquil-arilo d-C10, alquilsulfóxido d-C?0, alquilsulfona d-C10, alquilsulfonamida d-C?0, arilo alquilsulfonamida d-C10, arilo alquilsulfóxido d-do, arilo alquilsulfona d-C10, alquilo d-Cio, alquilo d-C10 aminocarbonilamino, aril alquilo d-Cio aminocarbonilamino alquilo d-C?0, alquilo d-C10 alquiloxicarbonilo d-C10, aril alquilo d-C10 alquiloxicarbonilo d-C10, carboxialquílo C1-C10, aril carboxialquilo d-C10, carbonilalquilo d-C10, aril carbonilalquilo d-C10, alquilo alquiloxicarbonilamino d-C10, arilo alquilo alquiloxicarbonilamino d-C10, guanidino, alquilCOOH -do, alquilCONH2 CrC10, alquenilCOOH CrC?0, CONH2 alquenilo d-do, y en donde el grupo arilo de (b) y (c) es seleccionado de: fenilo, bifenilo, naftilo-2, naftilo-1, piridilo, furilo, tiofenilo, indolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bentiazolilo, benzoxazolilo, y X3 y X4 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: H, alquilo, arilalquilo, acilo, y N,N'-amidina substituida en donde el método comprende: (1) acoplar un soporte f-x-H de polímero funcíonalizado con un aminoácido-alfa N-protegido de la Fórmula A, tal como sigue: en donde R4 y R5 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: H y un grupo de protección de amina tal como pero sin limitarse a, fenilo, ciclohexenilo, ciciohexilo, t-butilo, Fmoc, BOC, Alloc, CBZ, en la presencia de un enlace de amida que forma un reactivo, (2) la amina desprotege el resultado, reemplazando R5 con H, y haciendo reaccionar el resultado desprotegido con una R11NH2 amina o un R11NCO isocianato bajo condiciones de reacción de formación de urea para proporcionar una resina de soporte sólida enlazada por urea de la Fórmula 4 tal como sigue: (3) tratar la resina de soporte sólida enlazada por urea de la Fórmula 4 con un ácido, seguido del ciclado para lograr un cierre del anillo con las dos N, para proporcionar el templado de la Fórmula 1. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención, proporcionar ciertos templados de soporte sólido nuevos, bibliotecas químicas producidas en los mismos, y compuestos de heterociclos disasociados de las bibliotecas. Algunos de los objetos de la presente invención, se han manifestado anteriormente, otros se volverán evidentes conforme continua la descripción, cuando se tome en relación con los Ejemplos de Laboratorio, tal como serán descritos de mejor manera más adelante. Descripción Detallada del Invento La presente invención, se relaciona con ésteres-carbonilo o amidas-carbonilo enlazadas a materiales no solubles tal como se ilustra en la Fórmula 1, y métodos para producir bibliotecas químicas generadas a través de una pluralidad de reacciones químicas que utilizan templados de soporte de la Fórmula 1.

Fórmula 1 en donde x, R2, R3, R1 1 , X3, y X4 son como se define más adelante. Opcionalmente, R2 y R3 en la Fórmula 1 pueden ser unidos para formar compuestos cíclicos de la Fórmula 1 a, con un tamaño de anillo de 3 a 8, como sig ue: Fórmula 1-a Por ejemplo, el sistema de anillo puede ser seleccionado de: (a) ciclopropilo mono-, di-, tri-, o tetra-substituido, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo, (b) ciclopropen ilo mono-, di-, tri-, o tetra-substituido, ciclobutenilo, ciclopentenilo , ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, y (c) sistema de anillo heterocíclico mono-, d i-, tri-, o tetra-substituido , en donde O, S , SO , SO2, N H ó N substitu ido es insertado en el sistema de anillo, en donde los substituyentes en (a) , (b) y (c) son seleccionados de: (d) H , (e) arilo mono di- y tri-substituido, y (f) alq uilo substituido d-C10, alqu ilo-arilo substituido d-C10, alquenilo substituido d-C10 y arilo alquenilo substituido d-Cio, en donde los substituyentes de (e) y (f) son seleccionados de: H , cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, ciano, amino, alquiloxi d-C10, aril aquiloxi d-C10, aminoalquilo d-C10, alquilamino C?-C10, aril am inoalqu ilo d-C10, aminocarbonilo d-do, aminocarbon ilalquilo-arilo d-C-io, tioalquilo d-do, tioalquil-arilo d-C10, alquilsulfóxido d-C10, alquilsulfona d-Cio, alqu ilsulfonamida d-do, arilo alqu ilsulfonamida d-do, arilo alquilsulfóxido d-C10, arilo alquilsu lfona CrC10, alquilo C?-C10, alqu ilo d-C10 aminocarbonilamino, aril alquilo d-C10 aminocarbonilamino alquilo d-C10, alq uilo d-C10 alquiloxicarbonilo d-C10, aril alq uilo d-C10 alq uiloxicarbonilo d-C10, carboxialquilo CrC10, aril carboxialquilo d-C10, carbon ilalqu ilo C-?-C10, aril carbon ilalquilo d-C10, alquilo alqu iloxicarbonilam ino d-C10, aril alquilo alqu iloxicarbonilamino d-Cio, guanidino, alquilCOOH d-C10, alquilCON H2 CrC10 l alquenilCOOH d-do y CON H2 alq uenilo d-do, y similares, y en donde los grupos arilo de (e) y (f) son seleccionados de: fenilo, bifen ilo, naftilo-2, naftilo-1 , pirid ilo, furilo, tiofenilo, indolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoq uinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, isoindolilo, pu rinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bentiazolilo, benzoxazolilo, y similares. Los templados de soporte de la Fórm ula 1 , fueron sintetizados de acuerdo con el Esquema 1 que se encuentra a continuación, F 1) Desprotección Fórmula A 2) (Formación de Urea) R^N^orR^NCO Condensación de Acido Fórmula 1 Ciclado Fórmula 4 Esquema 1 en donde x, R2, R3, R5, R11, X3 y X4 son tal como se definirá más adelante. En general, el Esquema 1 se lleva acabo como sigue. Tal como se representa por #, un material adecuado para un soporte (el cual puede ser cualquiera de los polímeros adecuados para un soporte, que puede ser un soporte sólido, tal como se mencionó en la literatura de referencia que se describió anteriormente), funcionalizado con xH (tal como amino, hidroxi, oximino, fenólico, o sililo) en donde x es un enlazador (tal como NH, O, CHNO, PhO, ó SiH2, respectivamente), proporciona un soporte de polímero funcionalizado tal como se muestra en la Fórmula 2 (por ejemplo, el # funcionalizado también puede ser cualesquiera de los soportes de polímero funcionalizados, los cuales pueden ser soportes sólidos, tal como se mencionó en la literatura referenciada que se describe anteriormente), el cual posteriormente se hace reaccionar con un aminoácido-alfa N-protegido de la Fórmula A (que se definirá más adelante y en la Solicitud de Patente Norteamericana Provisional Serie No., 60/116,915, la cual fue presentada el 22 de Enero de 1999, y es la solicitud de prioridad de la Solicitud PCT Internacional No., , la cual fue presentada el 21 de Enero del 2000), utilizando un enlace estándar de amida que forma reacciones (que se describirá más adelante) para crear una amida enlazada por polímero tal como se muestra en la Fórmula 3. La desprotección de la porción de amina de la Fórmula 3, utilizando condiciones estándares, seguida de la reacción con una amina (R11NH2) o un isocianato (R11NCO), bajo condiciones de reacción estándar que forman urea, proporciona una reina de soporte enlazada por urea tal como se muestra en la Fórmula 4 (ver, Buckman, B. O. et al., Tet. Lett., 1996, Volumen 37, página 4439). La reacción de un compuesto de la Fórmula 4 con un ácido, seguida del ciclado para lograr un cierre de anillo, proporciona un templado de soporte enlazado por polímero de la Fórmula 1, el cual puede ser un templado de soporte sólido enlazado por polímero. Más particularmente, los aminoácidos-alfa N-protegido de la Fórmula A, tienen uno o dos substituyentes (R2 y/o R3) en la posición alfa y están definidas como se indica a continuación: Fórmula A en donde: R2 y R3 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: (a) H, (b) arilo mono-, di- y tri- substituido, y (c) alquilo d-d0l alquilo substituido d-C10, alquilo-arilo substituido d-C10, alquenilo substituido d-do, y arilo alquenilo substituido C-?-C10, en donde los substituyentes de (b) y (c) son seleccionados de: H, cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, ciano, amino, alquiloxi d-C10, aril aquiloxi C1-C10, aminoalquilo d-do, alquilamino C1-C10, aril aminoalquilo d-C10, aminocarbonilo d-C10, aminocarbonilalquilo-arilo d-C-io, tioalquilo d-C10, tioalquil-arilo d-C10, alquilsulfóxido d-C10, alquilsulfona d-C10, alquilsulfonamida CrC10, arilo alquilsulfonamida Cr C10, arilo alquilsulfóxido d-d0, arilo alquilsulfona d-Cio, alquilo d-C10, alquilo C?-C10 aminocarbonilamino, aril alquilo d-C10 aminocarbonilamino alquilo d-C10, alquilo C1-C10 alquiloxicarbonilo d-C10, aril alquilo CrC10 alquiloxicarbonilo d-C10, carboxialquilo d-C10, aril carboxialquilo d-do, carbonilalquilo d-C10, aril carbonilalquilo d-C10, alquilo alquiloxicarbonilamino d-d0, arilo alquilo alquiloxicarbonilamino d-C10, guanidino, alquilCOOH CrC10l alquilCONH2 d-C?0, alquenilCOOH d-do, CONH2 alquenílo d-do, y similares, y en donde el grupo arilo de (b) y (c) es seleccionado de: fenilo, bifenilo, naftilo-2, naftilo-1, piridilo, furilo, tiofenilo, indolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bentiazolilo, benzoxazolilo, y similares, y en donde: R4 y R5 son los mismos o d iferentes y son seleccionados de: H y u n grupo de protección de am ina tal como, pero sin limitarse a fenilo, ciciohexenilo, ciciohexilo, t-butilo, Fmoc, BOC, Alloc, CBZ y sim ilares. Opcionalmente, R2 y R3 en la Fórm ula A están u nidas para formar compuestos cíclicos de la Fórmu la Aa con u n tamaño de anillo de 3 a 8, tal como sig ue: Fórmula Aa Por ejemplo, el sistema de anillo puede ser seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo substituido, tal como se m uestra en los compuestos de las Fórmulas Ab y Ac, tal como sigue: Fórmula Ab Fórmula Ac seleccionado de ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo y ciclooctenilo substituidos, tal como los compuestos de la Fórm ula Ad , tal como sigue: Fórmula Ad en donde R6 y R7, R6 y R10, ó R9 y R10 pueden ser unidas como un anillo para formar un sistema fusionado con el anillo de ciclopenteno, en donde el arilo y sus substituyentes son tal como se define más adelante vis-á-vis (e) y (f), o seleccionados de compuestos heterocíclicos substituidos, en donde A es O, S, SO, SO2, NH, SO2NHR8, NCONHR8, NCOOR8, ó NR8 insertado en los sistemas de anillo, tal como los compuestos de las Fórmulas Ae y Af, tal como sigue: Fórmula Ae Fórmula Af en donde los substituyentes R4 y R5 en las Fórmulas Aa-Af son tal como se definió anteriormente, y en donde los substituyentes (R6, R7, R8, R9 y R10) en las Fórmulas Aa-Af, son los mismos o diferentes y son seleccionados de: (d) H, (e) arilo mono-, di- y tri- substituido, y (f) alqu ilo substituido C1-C10, alquilo-arilo substituido d-C10, alquenilo substituido d-do, y arilo alquenilo substituido d-C10, en donde los substituyentes de (e) y (f) son seleccionados de: H , cloro , fluoro, bromo, yodo, nitro, ciano, amino, alquiloxi d-C10, aril aqu iloxi d-C10, am inoalquilo d-do, alquilamino d-C10, aril aminoalquilo d-C10, am inocarbonilo d-C10, aminocarbonilalquilo-arilo d- C10, tioalquilo d-C10, tioalq uil-arilo d-C10, alq uilsulfóxido d-Cio, alqu ilsulfona d-C10, alquilsulfonam ida d-C10, arilo alq uilsulfonamida d- C10, arilo alquilsulfóxido d-C10, arilo alquilsulfona d-C10, alquilo CrC10, alqu ilo C?-C10 aminocarbonilamino, aril alquilo d-C10 aminocarbonilamino alquilo d-C10, alq uilo C1-C10 alquiloxicarbonilo d-Cio, aril alquilo d-C10 alquiloxicarbonilo d-C10, carboxialq uilo d-C10, aril carboxialquilo C?-C10, carbonilalquilo d-C10, aril carbonilalqu ilo C1-C10, alquilo alquiloxicarbonilam ino - o, arilo alquilo alquiloxicarbonilamino 0,-do, guanidino, alquilCOOH C?-C10, alqu ilCON H2 d-C10, alquenilCOOH d-Cio, CON H2 alquenilo d-Cio, y similares, y en donde el g rupo arilo de (e) y (f) es seleccionado de: fen ilo, bifenilo, naftilo-2, naftilo-1 , piridilo, furilo, tiofenilo, indolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, q uinolilo, isoq uinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bentiazolilo, benzoxazolilo, y sim ilares. Los compuestos de la Fórmu la A son sintetizados de acuerdo con el siguiente mecanismo de reacción : R4NC NHj-CHR-COOH R3-CO-R2 Isocianida Convertible Auxiliar quirálica Cetopa o aldeido e define igual Fórmula B 1 ) Disasociación de Amino de Arilo/Hidrólisis incluyendo hidrogenación catalítica 2) Disasociación de Amida o hidrólisis, y Fórmula A 3) Protección de Amina con R5 *Se debe observar que cuando se procede de la Fórmula B a la Fórm ula A, 1 ) , se puede llevar acabo antes de 2) , 2), se puede llevar antes de 1 ) , ó 1 ) y 2), se pueden llevar acabo en forma concurrente. La reacción de un aldehido o cetona apropiada (tal como pero sin limitarse a fenilacetaldehido o ciciohexanona) con un aminoácido/auxiliar qu irálico removible o sal del m ismo (tal como pero sin limitarse a glicina de fenilo, por ejemplo, R es fenilo) y una isocianida convertible apropiada (tal como, pero sin limitarse a R4 es fenilo-, ciciohexenilo-, ciciohexilo-, ó t-butilo-) utilizando un solvente y condiciones de reacción apropiadas (tal como pero sin limitarse a R1 OH es metanol, etanol, ó isopropanol, a una temperatura de aproximadamente -80°C a 220°C), proporciona los compuestos de la Fórmula B. El aminoácido-alfa deseado de la Fórmula B, tiene un aminoácido/auxiliar quirálico y preferentemente seleccionado de los compuestos , en donde R es arilo mono, di-, tri-, tetra- o penta substituido, en donde el arilo es seleccionado de: fenilo, bifenilo, naftilo-2, naftilo-1, y similares, y los substituyentes son seleccionados de: H, ciano, amino, alquilo d-C10, alquiloxi d-C10, arilo alquiloxi C-?-C10, aminoalquilo d-C10, alquilamino d-C10, aril aminoalquilo d-C10, y similares. Posteriormente, la disociación tanto de la amina auxiliar quirálica como de las porciones amida, los compuestos de ia Fórmula B, proporcionaron los aminoácidos-alfa correspondientes y sus derivados de Fórmula A. Para la adhesión del grupo de ácido de la Fórmula A, se conocen como adecuados muchos reactivos (ver, Stewart J.M. y Young J.D., Síntesis de Péptidos de Fase Sólida, (Solid Phase Peptide Synthesis), 2da., Edición, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois, Estados Unidos de América, 1984). Entre los muchos reactivos disponibles se encuentran: dialquilcarbodiimida con un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazole; especialmente diispropilcarbodiimida/1-hidroxi-7-azabenzotriazole (DIC/HABT); hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dímetilamino)-fosfonio (BOP); hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU); hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PyBrOP); y fluoruros de aminoácido Fmoc (ver por ejemplo, Carpino, L.A., et al., "Fluoruros de Aminoácido 9-Fluoronilmetiloxicarbonilo, Reactivos Nuevos de Acoplación de Péptidos Convenientes Aplicables a la Estrategia Fmoc/Tert-Butilo para Síntesis de Solución y de Fase Sólida", ("9-Fluorenylmethyloxycarbonyl Amino Acid Fluorides, Convenient New Peptide Coupling Reagents Applicable to the Fmoc/Tert-Butyl Strategy for Solution and Solid-Phase Synthesis"), J. Am, Quim. Soc. , 1990, Volumen 112, páginas 9651 a 9652). El grado de hidratación estéríca, reactividad de la amina, y otros factores pueden determinar que el reactivo será el más adecuado para un substrato en particular, aunque muchos de los reactivos proporcionarán un resultado adecuado para la mayoría de las reacciones. Como es convencional, el grupo amina (NHR5 de Fórmula 3) debe estar protegida (por ejemplo, R5 no debe ser H en el grupo), hasta que sea utilizado en una secuencia de reacción. Los expertos en la materia apreciarán que se puede utilizar cualquiera de una amplia variedad de grupos de protección amino disponibles para R5, tal como tert-butiloxicarbonilo (BOC), fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (CBZ), y similares. La elección de un grupo de protección en particular dependerá de la naturaleza específica de los substituyentes y reacciones contempladas. Asimismo, se puede necesitar más de un tipo de grupo de protección en cualquier punto determinado en la síntesis (ver, por ejemplo, Green, T. y Wuts, P. G. M., Grupos Protectores En Síntesis Orgánica (Protective Groups In Organic Synthesis) 2da Edición, Wiley, 1991, y las referencias citadas en dicho texto). Por último, la desprotección del grupo amina (NHR5 de la Fórmula 3) se condujo con condiciones estándares, y posteriormente, el resultante se reactivo con una amina (R11NH2) o un isocianato (R1 NCO), en donde R11 es definido el mismo que R2 y/o R3, para proporcionar la resina de soporte de enlace de urea (el cual puede ser un soporte sólido) de la Fórmula 4, el cual posteriormente es tratado con un ácido (tal como ácido 1 ,3-dicloropropiónico, ácido malónico, sus derivados, y similares) seguido del ciclado en la presencia de un reactivo de condensación (tal como anhídrido acético N . N'-diisopropilcarbodíimida, cloruro oxalilo, 1 , 1 '-carbonildiimidazole, y similares), para dar como resultado la Fórmula 1 . Los templados de soporte de la Fórmula 1 (los cuales pueden ser templados de soporte sólido), pueden ser reaccionados con una pluralidad de transformaciones químicas seguida de la disasociación del soporte # de los compuestos heterociclos deseados bajo condiciones apropiadas (tal como mediante ácido tricloroacético/diclorometano). Algunos ejemplos de estas transformaciones proporcionan compuestos de heterociclo deseado de la Fórmula B-J, los cuales son referidos como "bibliotecas" antes de la disasociación del # soporte, tal como se muestra a continuación en el Esquema 2.

H Esquema 2 en donde cada uno de R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, y R18 es alquilo d-C10, arilo d-do, ó alquilo-arilo d-C?0. Por ejemplo, la reacción de la Fórmula 1 con un cloruro de ácido (R12COCI, o equivalente) o un haluro de alquilo (R12Br, R12CI, R12F, o equivalente) utilizando condiciones estándar después de la disasociación del producto del soporte (bajo las condiciones estándar descritas anteriormente, se proporcionaron los compuestos de la Fórmula A y de la Fórmula C, respectivamente, después de la disasociación del soporte. Además, el ciclado de la Fórmula B (antes de la disasociación del soporte) con una amina (en donde R12 = R14-CH-NH-R18) seguido de la disasociación, proporcionó los compuestos de la Fórmula H, después de la disasociación del soporte. Por otra parte, la reacción de compuestos de la Fórmula B, (antes de la disasociación del soporte) con una hidracina (R13NHNH2) proporcionó los compuestos de la Fórmula G, después de la disasociación del soporte. Asimismo, la reacción de la Fórmula 1 con una cetona alfa-halometilo (R15COCH2Br, R15COCH2CI, ó R15COCH2F, ó un equivalente) proporcionó los compuestos de la Fórmula E, después de la disasociación del soporte. Adicionalmente, la reacción de la Fórmula E (antes de la disasociación del soporte) con una hidrazina (R13NHNH2), proporcionó los compuestos de la Fórmula D, después de la disasociación del soporte. Cuando R7 en la Fórmula B, fue -CH(CH2NHR17)NHR16, los compuestos de la Fórmula F, se obtuvieron después de la disasociación del soporte. Además, la desprotección de amina selectiva (R 6, R17) de la Fórmula F y el ciclado, proporcionó los compuestos de la Fórmula I y Fórmula J, después de la disasociación del soporte. Se debe observar que en las fórmulas de la B a la J, el enlazador x fue amina dando como resultado una porción NH2 suspendida; sin embargo, si el enlazador x fue O , por ejemplo, el resultado sería la porción OH suspend ida . Ejem plos de laboratorio Métodos de Síntesis Generales: Los compuestos de la Fórmula 1 , fueron preparados de acuerdo con el proceso general señalado a continuación en el esq uema 1 .

Fórmula 5 Esquema 1 Más específicamente, se adhirió un aminoácido-alfa N-protegido de la Fórmula A (definido anteriormente) al soporte sólido de la Fórmula 2 (descrito anteriormente) en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como N , N'-d iisopropilcarbodiimida para prod ucir los compuestos de la Fórmu la 3. La desprotección de la porción amino en condiciones estándar, seguida de la reacción con ya sea un isocianato (R1 1 NCO) ó cloroformato 4-nitrofenilo y una amina primaria (R11NH2), proporcionó una resina de soporte sólido enlazada por urea de la Fórmula 4. Los compuestos de la Fórmula 1, se obtuvieron medíante condensación de la Fórmula 4 con un ácido malónico derivado de la Fórmula 6.

Fórmula 6 en donde X1 = halógeno, hidroxi, alcoxi, aciloxi; X2 = halógeno, alcoxi, o aciloxi; y preferentemente, X1+X2 = OC(CH3)2O para proporcionar un compuesto intermedio de la Fórmula 5. En la realización de la condensación, cualquier reactividad del nitrógeno amida de la Fórmula 4 es aumentado mediante el tratamiento con N,O-bis(trimetilsilil)acetamida o, más bien la porción de carbonilo en la Fórmula 6 es activada mediante la formación de cloroanhídridos, anhídridos mezclados o esteres activos. El cierre de anillos ocurre a través de un compuesto intermedio de la Fórmula 5, el cual si se desea, puede ser aislado. Los compuestos de la Fórmula 5 fueron ciclados en la presencia de un reactivo de condensación, tal como anhídrido acético, N,N'-diisopropilcarbodiimida, cloruro de oxalilo o 1 ,1'-carbonildiimidazole, para proporcionar los compuestos de la Fórmula 1. Los compuestos de la Fórmula 1 pasaron por una variedad de transformaciones químicas y disasociación de la biblioteca de #, para producir diversos derivados, por ejemplo, los compuestos de heterociclo deseados, de la Fórmula 7.

Fórmula 7 en donde x = O; R2, R3, y R11 son como se definió anteriormente; X3 = H, alquilo, arilalquilo, acilo ó amidina N,N'-substituida; X4 = H, alquilo, arilalquilo, acilo, ó amidina N,N'-substiuida; Y cuando tanto X3 como X4 no son H, preferentemente X3 + X4 = carbociclo o heterociclo. Más específicamente, se proporcionaron los siguientes ácidos de la Fórmula 7, como en los ejemplos del 1 al 12 que se encuentran a continuación. Ejemplo 1 Ácido 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúríco Se trató la resina de Wang N-Fmoc-fenilalanilo (1 g, carga 1.0 mmol/g resina de Wang suministrada por NovaBiochem), con piperidina/dimetilformamida (1:1) durante 3 horas. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (3 veces), metanol (3 veces) y diclorometano (3 veces), y posteriormente fue secada al vacío. La resina resultante fue crecida en diclorometano/tetrahidrofurano (1:1), tratada con cloroformato 4-nitrofenilo (1.039 g, 5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.348 ml, 2 mmol), y agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. La resina resultante fue lavada con diclorometano (4 veces), y crecida en 10 ml de dimetilformamida y N,N-diisopropíletilamina (0.348 ml, 2 mmol). Posteriormente, la propilamína (0.411 ml, 5 mmol), se agregó a la muestra resultante. La mezcla de reacción fue agitada durante 40 minutos y la resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces). La resina resultante fue secada al vacío. Se disasoció una muestra de resina seca (5 mg) medíante ácido trifluroacético/diclorometano (1:1) para análisis LC/MS : m/z 251 (M + H)+. Se agregó N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (2.5 ml) y tetrahidrofurano (2.5 ml) a la N-(propilcarbamoil)fenilalanina obtenida en la resina Wang. La pasta fue calentada a una temperatura de 50°C durante 5 horas. La resina resultante fue filtrada y lavada con 1 ,2-dicloroetano. Se agregó 1 M de solución de ácido de Meldrum's en 1 ,2-dicloroetano (10 ml), y la mezcla de reacción se dejó asentar durante la noche. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces) y posteriormente fue secada al vació. Se disasoció una muestra de resina seca (5 mg) mediante ácido trifluroacético/diclorometano (1:1) para análisis LC/MS: m/z 337 (M + H)+.

Se creció N-(carboximetilcarbonil)-N-(propilcarbamoil)fenilalanina en resina Wang (500 mg) en 1 M de anhídrido acético/1 ,2-dicloroetano (10 ml). La mezcla resultante fue agitada mediante el burbujeo del nitrógeno durante la noche. La resina fue lavada con dímetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces) y posteriormente se secó al vacío. Se disasoció el ácido 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) durante 1 hora, análisis LC/MS: m/z 319 (M + H)+. Ejemplo 2 Ácido 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-(4-metilbencil) barbitúrico Se trató la resina de Wang N-Fmoc-fenilalanilo (1 g, carga 1.0 mmol/g NovaBiochem , con piperidina/dimetilformamida (1:1) durante 3 horas. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (3 veces), metanol (3 veces), y diclorometano (3 veces), y posteriormente fue secada al vacío. La resina resultante fue crecida en diclorometano/tetrahidrofurano (1:1), tratada con cloroformato 4-nitrofenilo (1.039 g, 5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.348 ml, 2 mmol), y posteriormente agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. La resina resultante fue lavada con diclorometano (4 veces), y crecida en 10 ml de dimetilformamida y N,N-diisopropiletilamina (0.348 ml, 2 mmol). Se agregó 4-metilbencilamina (0.656 ml, 5 mmol) a la mezcla resultante. La mezcla de reacción fue agitada durante 40 minutos, y la resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces). La resina resultante fue secada al vacío. Se disasoció una muestra de, la resina seca (5 mg) mediante ácido trifluroacético/diclorometano (1:1) para análisis LC/MS : m/z 313 (M + H)+. Se agregaron N,O-bis(trimetilsilil)acetamída (2.5 ml) y tetrahidrofurano (2.5 ml) a la N-((4-metilbencil)carbamoil)fenilalanina obtenida en la resina Wang. La pasta fue calentada a una temperatura de 50°C durante 5 horas. La resina resultante fue filtrada y lavada con 1,2-dicloroetano. Se agregó 1 M de solución de ácido de Meldrum's en 1,2-dicloroetano (10 ml), y la mezcla de reacción se dejó asentar durante la noche. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces) y posteriormente fue secada al vació. Se disasoció una muestra de la resina seca (5 mg) mediante ácido trifluroacético/diclorometano (1:1) para análisis LC/MS: m/z 399 (M + H)+. Se creció N-(carboximetilcarbonil)-N-((4-metilbencil)carbamoíl)fenilalanina en resina Wang (500 mg), en 1 M de anhídrido acético/1 ,2-dicloroetano (10 ml). La mezcla resultante se agitó mediante burbujeo del nitrógeno durante la noche. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces), y posteriormente fue suspendida en 1 M de anhídrido acético/1 ,2-diclorometano (10 ml). La mezcla resultante fue agitada nuevamente mediante el burbujeo del nitrógeno durante la noche, lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces), y posteriormente secada al vacío. El producto resultante fue disasociado de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) durante 1 hora, análisis LC/MS: m/z 381 (M + H)+. Ejemplo 3 Ácido 1-(1-carboxi)etil-3-propilbarbítúrico Se trató resina Wang N-Fmoc-alanilo (1 g, carga 1.0 mmol/g NovaBiochem), con piperidina/dimetilformamida (1:1) durante 3 horas. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (3 veces), metanol (3 veces), y diclorometano (3 veces), y posteriormente se secó al vacío. La resina resultante se creció en diclorometano/tetrahidrofurano (1:1), se trató con cloroformato 4-nitrofenilo (1.039 g, 5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.348 ml, 2 mmol), y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La resina resultante fue lavada con diclorometano (4 veces) y crecida en 10 ml de dimetilformamida y N,N-diisopropiletilamina (0.348 ml, 2 mmol). Se agregó propilamina (0.411 ml, 5 mmol) a la mezcla resultante. La mezcla de reacción fue agitada durante 40 minutos y la resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces). La resina resultante fue secada al vacío. Se disasoció una muestra de la resina seca (5 mg) mediante ácido trifluroacético/diclorometano (1:1) para análisis LC/MS : m/z 175 (M + H)+. Se agregaron N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (2.5 ml) y tetrahidrofurano (2.5 ml) a la N-(propilcarbamoil)alanina obtenida en resina Wang. La pasta resultante fue calentada a una temperatura de 50°C durante 5 horas. La resina resultante fue filtrada y lavada con 1,2-dicloroetano. Se agregó 1 M de solución de ácido de Meldrum's en 1,2-dicloroetano (10 ml), y la mezcla de reacción se dejó asentar durante la noche. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente se secó al vació. Se disasoció una muestra de resina la seca (5 mg) mediante ácido trifluroacético/diclorometano (1:1) para análisis LC/MS: m/z 261 (M + H)+. Se creció N-(carboximetilcarbonil)-N-(propilcarbamoil)alanina en resina Wang (500 mg) en 1 M de anhídrido acético/1 ,2-dicloroetano (10 ml). La mezcla resultante fue agitada mediante burbujeo del nitrógeno durante la noche. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces) metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente suspendida en 1 M de anhídrido acético/1 ,2-dicloroetano (10 ml). La mezcla resultante fue nuevamente agitada mediante burbujeo de nitrógeno durante la noche, lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente secada al vacío. Se disasoció el ácido 1-(1-carboxi)etil-3-propilbarbítúrico de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluoroacétíco/diclorometano (1:1) durante 1 hora, análisis LC/MS: m/z 243 (M + H)+. Ejemplo 4 Ácido 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico Se creció N-(carbox¡metilcabonil)-N-(propilcarbamoil)fen Halan ¡na resina Wang (50 mg), en 1M de solución de 1 ,1'-cabonildiimidazole en 1 ,2-dicloroetano. La mezcla resultante fue agitada mediante burbujeo de nitrógeno durante la noche. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente se secó al vacío. Se disasoció 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) durante 1 hora, análisis LC/MS: m/z 319 (M + H)+. Ejemplo 5 Ácido 5,5-dibencil-1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico Se creció ácido 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico en resina Wang (50 mg) en 1 ml de tetrahidrofurano. La suspensión resultante fue tratada con 1 M de tetrafluoroborato de tetrabutilamonio (0.2 ml) durante 2 horas. Después de la adición de 1 M de bromo bencilo en tetrahidrofurano (1 ml) la reacción se continuó durante otras 2 horas. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida ( 5 veces), metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente se secó al vacío. Se disasoció el ácido 5,5-dibencil-1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluroacético/diclorometano (1:1) durante 1 hora. Análisis LC/MS: m/z 499 (M + H)+ Ejemplo 6 Ácido 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-5-propionil-3-propilbarbitúrico Se creció ácido 1 -(1 -carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico en resina Wang (50 mg) en 1 ml de piridina . Se disolvió 1 M de cloruro de propionilo en pirid ina (0.25 m l) en 1 -metil-2-pirrolidinona (1 ml) . La suspensión de la resina resu ltante en piridina y la solución de cloruro de propionilo se combinaron . La mezcla de reacción resultante se dejó asentar d urante 0.5 horas. La resina resu ltante fue lavada con dimetilformamida (5 veces) , metanol (5 veces) y d iclorometano ( 5 veces) , y posteriormente se secó al vacío. El producto fue disasociado de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluoroacético/diclorometano (1 : 1 ) durante 1 hora. Análisis LC/MS: m/z 375 (M + H)+. Ejemplo 7 Ácido 1 -( 1 -carboxi-2-fenil)etil-5-(2-butenoil)-3-propilbarbitúrico Se creció ácido 1 -(1 -carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico en resina Wang (50 mg) en 1 ml de piridina. Se disolvió 1 M de cloruro de crotonilo en piridina (0.25 ml) en 1 -metil-2-pirrolidinona (1 m l). La suspensión de la resina resultante en piridina y la solución de cloruro de crotonilo fueron combinadas. La mezcla de reacción resultante se dejó asentar durante 0.5 horas. La resina resultante se lavó con dimetilformamida (5 veces) , metanol (5 veces) y diclorometano ( 5 veces), y posteriormente se secó al vacío. El producto fue disasociado de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) durante 1 hora. Análisis LC/MS: m/z 387 (M + H) + . Ejemplo 8 Ácido 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-5-(3-fenil-2-((9-fluorenilmetoxicarbonil)amino)pro-pionil)-3-propilbarbitúrico Se trató ácido 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico en resina Wang (50 mg) con 0.025 M de anhídrido simétrico preparado in situ de N-(9-fluorenilmetoxicarbo-nil)fenilalanina y 1 ,3-diisopropilcarbodiimida en 1 ml de 1-metil-2-pirrolidinona durante 4.5 horas. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente se secó al vacío. El producto fue disasociado de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluoroacético/diclorometano (1:1) durante 1 hora. Análisis LC/MS: m/z 688 (M + H)+.

Ejemplo 9 Ácido 5-(2-amino-3-((9-fluorenÍlmetoxicarbonil)amino)propionil)-1 ( 1 -carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico Se trató ácido 1 -(1 -carboxi-2-fenil)etil-3-propilbarbitúrico en resina Wang (50 mg) con 0.025 M de anh ídrido simétrico preparado in situ de ácido Na-(tert-butiloxicarbonil)-Nt0-(9-fluorenilmetoxicarbonil)propiónico y 1 ,3-diisopropilcarbodiimida en 1 ml de 1 -metil-2-pirrolidinona durante 4.5 horas. La resina resultante fue lavada con d imetilformamida (5 veces) , metanol (5 veces) y d iclorometano ( 5 veces) , y posteriormente secada al vacío. El producto fue disasociado de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluoroacético/diclorometano (1 : 1 ) durante 1 hora. Análisis LC/MS : m/z 627 (M + H)+. Ejemplo 10 Ácido 5-acetil-3-bencil-1 -(1 -(2-Fen iletilamínocarbonilo)-2-fenil)etilbarbitúrico Se mezcló poliestireno 2-(4-formil-3-metoxifenoxi)etilo (100 mg, carga 0.5 mmol/g, NovaBiochem) con ortoformato trietilo (1 ml) y 1 M de 2-feniletilamina en 1 ,2-dicloroetano (1 ml). El nitrógeno se sometió a burbujeo en la parte resultante durante 2 horas. La solución resultante fue removida mediante succión, y la resina resultante fue tratada con 1 M de cianoborohidruro de sodio en tetrahidrofurano (1 ml) y 1 % de ácido acético en N, N-dimetilformamida (1ml) durante la noche bajo un nitrógeno. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente secada al vacío. La resina resultante fue tratada con 0.25 M de anhídrido simétrico preparado in situ de N-(9-fluorenilmetoxicarbonil)fenílalanina y 1 ,3-diisopropilcarbodiimida en 3 ml de 1-metíl-2-pirrolidinona durante la noche. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces), y posteriormente fue secada. Se disasoció una muestra de la resina seca (5 mg) mediante ácido trifluroacético/diclorometano/trietilsilano (25:75:1) para análisis LC/MS: m/z 491 (M + H) + La resina fue tratada con piperidima/dimetilformamida (1 : 1 ) durante 3 horas, posteriormente fue lavada con dimetilformamida (3 veces), metanol (3 veces) , y diclorometano (3 veces) , y posteriormente fue secada la vacío. Se agregó 1 M de isocianato bencilo en 1 ,2-dicloroetano (3 m l) a la resina resultante. La mezcla resultante se agitó du rante 4 horas . La resina fue lavada con dimetilformamida (5 veces) , metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces) , y posteriormente fue secada. Se d isasoció u na muestra de la resina seca (5 mg) mediante ácido trifluroacético/diclorometano/trietilsilano (25:75: 1 ) para análisis LC/MS : m/z 402 (M + H)+. Se agregaron N ,O-bis(trimetilsilil)acetamida (1 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) a la resina obtenida. La pasta resultante fue calentada a una temperatura de 50°C d urante 5 horas. La resina resu ltante fue filtrada y lavada con 1 ,2-d icloroetano. Se agregó 1 M de solución de ácido de Meldrum's en 1 ,2 dicloroetano (3 ml) a la resina resu ltante. La mezcla de reacción se dejó asentar d urante la noche. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces) , metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente fue secada al vació. Se disasoció una muestra de la resina seca (5 mg) mediante ácido trifluroacético/diclorometano/trietilsilano (25:75) para análisis LC/MS: m/z 488 (M + H)+. La resina fue crecida en 1 M de anh ídrido acético/1 ,2-dicloroetano (3 ml) . La mezcla resultante fue agitada mediante burbujeo de nitrógeno d urante la noche. La resina resu ltante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente fue secada al vacío. El producto fue disasociado de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluoroacético/diclorometano/trietilsilano (25:75:1) durante 1 hora. Análisis LC/MS: m/z 512 (M + H)+ Ejemplo 11 Ácido 1-(1-carboxi-2-fenil)etil-3-propil-5-(N,N'-diisopropilamidino)barbitúrico Se trató N-(carboximetilcarbonil)-N-(propilcarbamoil)fenilalanina en resina Wang (50 mg), con 1 M de N,N'-diisopropilcarbodiimida en 1-metil- 2-pirrolidinona bajo nitrógeno durante la noche. La resina resultante fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces), y posteriormente fue secada al vacío. El producto fue disasociado de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluroacético/diclorometano (1:1) durante 1 hora. Análisis LC/MS: m/z 445 (M + H)+.

Ejemplo 12 Hidrazona de ácido 5-acetil-3-bencil-1-(1-(2-feniletilaminocarboníl)-2-fenil)etilbarbitúrico Se trató ácido 5-acetil-3-bencil-1-(1-(2-feniletilaminocarbonil)-2-fenil)etilbarbitúrico en resina (50 mg) (ver ejemplo 11), con 0.7 M de hidrato de hidrazina en 1-metil-2-pirrolidinona bajo nitrógeno durante la noche. La resina fue lavada con dimetilformamida (5 veces), metanol (5 veces), y diclorometano (5 veces) y se secó al vacío. El producto fue disasociado de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluroacético/diclorometano/trietilsilano (25:75:1) durante 1 hora. Análisis LC/MS: m/z 526 (M + H)+. Ejemplo 13 Ácido 3-bencil-1-(1-(4-metilbencilaminocarbonil))etil-5,5-bis(fenacil)barbitúrico Se creció ácido 3-bencil-1 -(1 -(4-metilbencilam inocarbonil))etilbarbitúrico en la resina (50 mg) en 1 ml de tetrahidrofurano. La suspensión fue tratada con 1 M de tetrafluoroborato de tetrabutilamonio (0.2 ml) durante 2 horas. Después de la adición de 1 M de 2-bromoacetofenona en tetrah idrofurano ( 1 ml) , la reacción continua du rante otras 2 horas. La resina fue lavada con dimetilformamida (5 veces) , metanol (5 veces) y diclorometano (5 veces) y se secó al vacío. El prod ucto fue disasociado de la resina seca mediante tratamiento con ácido trifluroacético/d iclorometano/trietilsilano (25:75: 1 ) durante 1 hora . Análisis LC/MS: m/z 630 (M + H)+. Quedará entendido que se pueden cambiar varios detalles de la presente invención sin salirse del alcance de la m isma. Además, la descripción anterior es con el propósito de ilustración ú nicamente, y no con el propósito de lim itación , siendo defin ida la presente invención a través de las reivindicaciones.

Claims

REIVI NDICACIONES 1 . U n templado de soporte que comprende un compuesto de la Fórmula 1 , tal como sigue: en donde: f del templado comprende u n material adecuado para un soporte, x del templado comprende un enlazador para enlazar el resto del templado, y x y el resto del templado comprende una biblioteca química, en donde : R , R3, y R1 1 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: (a) H , (b) arilo mono-, di- y tri- substituido, y (c) alq uilo d-C10, alquilo substituido d-C10, alquilo-arilo substituido d-Cio, alquenilo substituido d-C10, y arilo alquenilo substituido d-C10, en donde los substituyentes de (b) y (c) son seleccionados de: H , cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, ciano, amino, alquiloxi d-C10, aril aq uiloxi C-?-C10, aminoalquilo d-Cio, alquilam ino d-C10, aril am inoalquilo d-C10, aminocarbonilo d-Cic aminocarbonilalquilo-arilo d-C10, tioalq uilo d-C10, tioalquil-arilo d-Cic alquilsulfóxido d-do, alquilsulfona d-C10, alquilsulfonamida d-do, arilo alquilsulfonamida Ci- Cío, arilo alquilsu lfóxido d-C io, arilo alq uilsulfona d-C?0, alquilo d-C10, alq uilo d-do aminocarbonilamino, arilo alq uilo d-C10 aminocarbonilamino alquilo d-C10, alq uilo d-do alquiloxicarbonilo d-C10, aril alquilo d-do alquiloxicarbonilo d-do, carboxialquilo d-Cio, aril carboxialqu ilo d-C10, carbonilalquilo d-Cio, aril carbonilalquilo d-C10, alquilo alquiloxicarbonilamino d-do, arilo alquilo alquiloxicarbonilamino C1-C10, guanidino, alquilCOOH CrC10, alq uilCON H2 d-do, alquenilCOOH C1-C 10, CON H2 alquenilo CrC10, y en donde el grupo arilo de (b) y (c) es seleccionado de: fen ilo, bifenilo, naftilo-2, naftilo-1 , piridilo, furilo, tiofenilo, indolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencim idazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, qu inolilo, isoqu inolilo, benzofurilo, isobenzofu rilo, benzotienilo, pirazolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bentiazolilo, benzoxazolilo, y X3 y X4 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: H , alquilo, arilalqu ilo, acilo, y N , N'-amidina substitu ida. 2. El templado de soporte de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el enlazador x es seleccionado de N H , O, CH NO , PhO , y SiH2-. 3. El templado de soporte sólido de conformidad con la reivindicación 1 , en donde los grupos R2 y R3 están un idos para formar compuestos cíclicos con un sistema de anillo tal como se representa a través de la Fórmula 1 a en donde el sistema de anillo tiene un tamaño de an illo de 3 a 8 m iembros. 4. El templado de soporte de conform idad con la reivindicación 3, en donde el sistema de anillo es seleccionado de : (a) ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo mono-, di-, tri-, o tetra-substituido, (b) ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciciohexenilo, ciciohepten ilo y ciclooctenilo mono-, d i-, tri-, o tetra-substituido, (c) sistema de anillo heterocíclico mono-, di-, tri-, o tetra- substituido, en donde O, S, SO , SO2, N H , ó N substituido es insertado en el sistema de anillo, en donde los substituyentes en (a) , (b) y (c) son seleccionados de: (d) H , (e) arilo mono di- y tri-substituido, y (f) alq uilo substituido d-C10, alquilo-arilo substituido d-C10, alq uenilo substituido d-C10 y arilo alq uenilo substituido d-C10, en donde los substituyentes de (e) y (f) son seleccionados de: H , cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, ciano, am ino, alqu iloxi d-C10, aril aquiloxi d-C10, am inoalquilo d-C10, alquilamino C1-C10, aril aminoalquilo d-C10, aminocarbonilo d-do, aminocarbonilalquilo-arilo d-C 0, tioalquilo d-C10, tioalquil-arilo d-do, alquilsulfóxido d-C10, alquilsulfona d-Cio, alquilsulfonamida d-do, arilo alquilsulfonamida d-C10, arilo alquilsulfóxido d-Cio, arilo alquilsulfona d-Cic alquilo d-C10, alquilo C1-C10 aminocarbonilamino, aril alquilo d-C10 aminocarbonilamino alquilo d-C10, alquilo d-Cio alquiloxicarbonilo d-do, aril alquilo d-C10 alquiloxicarbonilo d-do, carboxialquilo d-Cio, aril carboxíalquilo d-do, carbonilalquilo d-C 0, aril carbonilalquilo d-Cic alquilo alquiloxicarbonilamino C1-C10, aril alquilo alquiloxicarbonilamino d-C10, guanidino, alquilCOOH C1-C10, alquilCONH2 CrC10, alquenilCOOH d-C10 y CONH2 alquenilo d-C 0,. y en donde los grupos arilo de (e) y (f) son seleccionados de: fenilo, bifenilo, naftilo-2, naftilo-1, piridilo, furilo, tiofenilo, indolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolílo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienílo, pirazolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bentiazolilo y benzoxazolilo. 5. La biblioteca química disasociada del soporte # del templado de conformidad con la reivindicación 1, por lo que f es reemplazado con H. 6. La biblioteca química disasociada de conformidad con la reivindicación 5, que comprende un compuesto seleccionado de: 15 20 25 15 25 10 25 Y La biblioteca química disasociada de conformidad con ia reivindicación 5, que comprende un compuesto seleccionado de: Y, Un método para elaborar un templado de soporte que comprende un compuesto de la Fórmula 1, como sigue: en donde: f del templado comprende un material adecuado para un soporte, x del templado comprende un en lazador para enlazar al resto del templado, y x y el resto del templado comprende una biblioteca química, en donde: R2, R3 y R1 1 son los mismos o diferentes y son seleccionados de : (a) H , (b) arilo mono-, di- y tri- substituido, y (c) alqu ilo d-C10, alquilo substituido d-C10, alquilo-arilo substituido d-do, alquenilo substituido C1-C10, y arilo alq uenilo substituido d-C10, en donde los substituyentes de (b) y (c) son seleccionados de: H , cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, ciano, amino, alqu iloxi d-C10, aril aquiloxi d-C10, am inoalquilo d-do, alquilamino d-C10, aril aminoalquilo d-C10, aminocarbonilo d-do, aminocarbonilalquilo-arilo Ci-C10, tioalqu ilo d-C10, tioalquil-arilo d-do, alqu ilsulfóxido d-do, alquilsulfona d-C10, alquilsu lfonamida d-C 0, arilo alquilsulfonamida d-do, arilo alq uilsulfóxido d-do, arilo alq uilsu lfona d-C10, alq uilo d-do, alq uilo d-C10 am inocarbonilamino , arilo alquilo d-C?0 aminocarbonilamino alquilo d-C10, alquilo d-C10 alquiloxicarbonilo d-C10, aril alquilo d-C10 alq uiloxicarbonilo CrC10, carboxialqu ilo d-C10, aril carboxialqu ilo d-C10, carbonilalquilo CrC?0, aril carbonilalquilo d-C10, alquilo alquiloxicarbonilamino d-do, arilo alqu ilo alquiloxicarbonilamino d-do, guanidino, alquilCOOH d-C10, alquilCONH2 d-C10, alquenilCOOH d-C10, CONH2 alquenilo d-C10, y en donde el grupo arilo de (b) y (c) es seleccionado de: fenilo, bifenilo, naftilo-2, naftilo-1, piridilo, furilo, tiofenilo, indolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pírazolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bentiazolilo, benzoxazoliio y. X3 y X4 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: H, alquilo, arilalquilo, acilo y amidina N,N'-substituida, en donde dicho método comprende: (1) acoplar un soporte f-x-H funcionalizado con un aminoácido-alfa N-protegido de la Fórmula A, como sigue: en donde R4 y R5 son los mismos o diferentes y son seleccionados de: H y un grupo de protección amina, tal como pero sin limitarse a fenilo, ciciohexenilo, ciciohexilo, t-butilo, Fmoc, BOC, Alloc, CBZ, en la presencia de un reactivo que forma un enlace de amida, (2) la desprotección de amida del resultado, reemplazando R5 con H, y haciendo reaccionar el resultado desprotegido con una R 1 NH2 amina o un R11NCO de isocianato bajo condiciones de reacción de formación de urea para proporcionar una resina de soporte enlazada por urea de la Fórmula 4, como sigue: (3) tratar la resina de soporte enlazada por urea de la Formula 4, con un ácido, seguido del ciclado para lograr un cierre del anillo con las dos N, para proporcionar el templado de la Formula

1. 9 El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde el enlazador x es seleccionado de NH, O, CHNO, PhO, y SiH

2. 10 El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde los grupos R2 y R3 están unidos para formar compuestos cíclicos con un sistema de anillo, tal como se representa a través de la Fórmula 1 a en donde el sistema de anillo tiene un tamaño de anillo de 3 a 8 miembros. 11 El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el sistema de anillo es seleccionado de: (a)ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y cicloóctilo mono-, di-, tri-, o tetra-substituido, (b)ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciciohexenilo, cicioheptenilo y ciclooctenilo mono-, di-, tri-, o tetra-substituido (c)sistema de anillo heterocíclico, mono-, di-, tri-, o tetra substituido, en donde O, S, SO, SO2, NH, o N substituido es insertado en el sistema de anillo, en donde los substituyentes (a), (b) y (c) son seleccionados de: (d) H, (e) arilo mono di- y tri-substituido, y (f) alquilo substituido d-C10, alquilo-arilo substituido d-C10, alquenilo substituido d-C10 y arilo alquenilo substituido d-C10, en donde los substituyentes de (e) y (f) son seleccionados de: H, cloro, fluoro, bromo, yodo, nitro, ciano, amino, alquiloxi d-C?0, aril aquiloxi d-C10, aminoalquilo d-Cio, alquilamino d-C10, aríl aminoalquilo d-C10, aminocarbonilo d-C10, aminocarbonilalquilo-arilo d-C10, tioalquilo d-C10, tioalquil-arilo d-C10, alquilsulfóxido d-d0, alquilsulfona d-C10, alquilsulfonamida d-C?0, arilo alquílsulfonamida d-C10, arilo alquilsulfóxido d-C10, arilo alquilsulfona d-do, alquilo d-C10, alquilo d-C10 aminocarbonilamíno, aril alquilo d-C10 aminocarbonilamino alquilo CrC?o, alquilo d-C10 alquiloxicarbonilo d-Cic aril alquilo d-C10 alquiloxicarbonilo C?-C10, carboxialquilo d-C10, aril carboxialquilo d-Cio, carbonilalquilo d-Cio, aril carbonilalquilo d-C10, alquilo alquiloxicarbonilamino d-do, aril alquilo alquiloxicarbonilamino d-C10, guanidino, alquilCOOH d-C10, alquilCONH2 CrC10, alquenilCOOH CrC10 y CONH2 alquenilo d-do,- y en donde los grupos arilo de (e) y (f) son seleccionados de: fenilo, bifenilo, naftilo-2, naftilo-1 , piridilo, furilo, tiofenilo, indolilo, isotiazolilo, im idazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, qu inolilo, isoq uinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, bentiazolilo y benzoxazolilo. 1 2 El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde en el paso (3) , el ácido es seleccionado de ácido 1 ,3-dicloropropioníco, ácido malónico y sus derivados. 1 3 El método de conformidad con la reivind icación 8, en donde en el paso (3), el ciclado se lleva a cabo en la presencia de un reactivo de condensación seleccionado de anhídrido acético, N , N'- diisopropilcarbodiimida , cloruro oxalilo y 1 , 1 '-carbonildiimidazole. 14 El método de conformidad con la reivindicación 8, que incluye adicionalmente: (a) disasociar la biblioteca química del f de soporte del templado, por lo que f es reemplazado con H . 1 5 El método de conformidad con la reivind icación 14, en donde la biblioteca qu ímica disasociada comprende u n compuesto seleccionado de: 25 15 25 25 Y, 16 El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde la biblioteca química disasociada comprende un compuesto seleccionado de: Y,