JP2002503537A - 親和性リガンドとしての複素芳香族オリゴアミド - Google Patents
親和性リガンドとしての複素芳香族オリゴアミドInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、基盤支持体および親和性リガンドを含む核酸の分離用のクロマトグラフィー分離材料に関し、そのリガンドが式Ｉ、式中Ｘは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、およびＹは−ＮＣＨ３−又は−Ｏ−である、の複素芳香族基を含有する。本発明はまた、複素芳香族アミド単位が保護基の必要なしに、ニトロ化複素芳香族カルボン酸誘導体の形で高分子支持体へ導入される複素芳香族オリゴアミドを製造するための合成方法に関する。
Description
【０００１】 本発明は、クロマトグラフィーにおける親和性リガンドとしての複素芳香族オ
リゴアミドの使用、および複素芳香族オリゴアミドの特に好ましい製造方法に関
する。
リゴアミドの使用、および複素芳香族オリゴアミドの特に好ましい製造方法に関
する。
【０００２】 今まで、ごくわずかの親和性リガンドが、ＤＮＡフラグメントの精製および生
物標品からＤＮＡの除去に利用される。複素芳香族オリゴアミドは、アフィニテ
ィクロマトグラフィーによるＤＮＡの分離のための親和性リガンドとして適当で
ある。
物標品からＤＮＡの除去に利用される。複素芳香族オリゴアミドは、アフィニテ
ィクロマトグラフィーによるＤＮＡの分離のための親和性リガンドとして適当で
ある。
【０００３】 複素芳香族オリゴアミドは、ＤＮＡに結合するクラスの化合物に属する（D.S.
Johnson およびD. L. Boger (1996)のComprehensive Supramolecular Chemistry
, Pergamon中）。このクラスの化合物のさらなる適用の可能性がまた知られてい
る；これらは配列特異的なＤＮＡ認識におけるモデル物質としての使用、分子生
物学における調節因子または遺伝子特異的医薬品としての使用を含む。複素芳香
族オリゴアミドは、複素芳香核を有するアミノカルボン酸の間のペプチド結合に
よって特徴付けられる。このクラスの化合物の合成は又知られている。しかし、
例えばJ. Am. Chem. Soc. 118, ページ6141-6146にE. E. BairdおよびP. B. Der
vonによって記載されているような今までに記載されている合成ルートは付け加 えられる保護基の化学のため非常にめんどうである。しかし、親和性リガンドの
製造のため、できるだけ簡単な合成ルートが利用されるべきである。
Johnson およびD. L. Boger (1996)のComprehensive Supramolecular Chemistry
, Pergamon中）。このクラスの化合物のさらなる適用の可能性がまた知られてい
る；これらは配列特異的なＤＮＡ認識におけるモデル物質としての使用、分子生
物学における調節因子または遺伝子特異的医薬品としての使用を含む。複素芳香
族オリゴアミドは、複素芳香核を有するアミノカルボン酸の間のペプチド結合に
よって特徴付けられる。このクラスの化合物の合成は又知られている。しかし、
例えばJ. Am. Chem. Soc. 118, ページ6141-6146にE. E. BairdおよびP. B. Der
vonによって記載されているような今までに記載されている合成ルートは付け加 えられる保護基の化学のため非常にめんどうである。しかし、親和性リガンドの
製造のため、できるだけ簡単な合成ルートが利用されるべきである。
【０００４】 本目的は従って、核酸のアフィニティクロマトグラフィーのための分離材料を
利用可能にすることである。この目的をできるだけ経済的に達成するために、特
に、保護基の化学のない複素芳香族オリゴアミドの簡単な合成ルートを利用可能
にするという付加的な目的がある。
利用可能にすることである。この目的をできるだけ経済的に達成するために、特
に、保護基の化学のない複素芳香族オリゴアミドの簡単な合成ルートを利用可能
にするという付加的な目的がある。
【０００５】 ニトロ化複素芳香族カルボン酸誘導体から出発して、複素芳香族オリゴアミド
を、導入されるべき保護基なしに、固相合成によって合成できる。公知または代
って新規な複素芳香族オリゴアミドが従って、簡単な方法で製造できる；改良さ
れた合成ルートによって入手できるこれらの化合物は、特に又親和性リガンドと
して利用可能である。
を、導入されるべき保護基なしに、固相合成によって合成できる。公知または代
って新規な複素芳香族オリゴアミドが従って、簡単な方法で製造できる；改良さ
れた合成ルートによって入手できるこれらの化合物は、特に又親和性リガンドと
して利用可能である。
【０００６】 本発明は、基盤支持体および親和性リガンドを含む核酸の分離用のクロマトグ
ラフィー分離材料に関し、親和性リガンドが式Ｉ
ラフィー分離材料に関し、親和性リガンドが式Ｉ
【化３】 （式中、 Ｘは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、 Ｙは、−ＮＣＨ３−又は−Ｏ−である。） の複素芳香族基を含有する。本発明はまた、核酸のクロマトグラフィー分離のた
めのこれらの分離材料の使用に関する。
めのこれらの分離材料の使用に関する。
【０００７】 本発明は、式Ｉ
【化４】 （式中、 Ｘは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、 Ｙは、−ＮＣＨ３−又は−Ｏ−である。） の複素芳香族基を含有する複素芳香族オリゴアミドの製造方法に関し、以下の工
程が行なわれる： ａ）複素芳香族ニトロカルボン酸単位の高分子支持体への結合工程であって、
生成した結合を、アミド結合が影響されない条件での開裂することができる上記
工程； ｂ）高分子支持体に結合した複素芳香族ニトロカルボン酸のニトロ基のアミノ
基への還元工程； ｃ）さらなる複素芳香族ニトロカルボン酸単位の工程ｂ）で生成したアミノ基
への結合工程であって、工程ａ）と同じ複素芳香族ニトロカルボン酸単位又は異
なる構造をもつ複素芳香族ニトロカルボン酸単位が導入される上記工程； ｄ）所望の鎖長および配列が得られるまで工程ｂ）およびｃ）を繰り返す工程
； ｅ）一番最後に導入されたニトロ基又はアミノ基の任意の誘導化工程； ｆ）高分子支持体からの複素芳香族オリゴアミドの脱離工程； ｇ）工程ｆ）で生成されるカルボキシル基の任意の反応工程。
程が行なわれる： ａ）複素芳香族ニトロカルボン酸単位の高分子支持体への結合工程であって、
生成した結合を、アミド結合が影響されない条件での開裂することができる上記
工程； ｂ）高分子支持体に結合した複素芳香族ニトロカルボン酸のニトロ基のアミノ
基への還元工程； ｃ）さらなる複素芳香族ニトロカルボン酸単位の工程ｂ）で生成したアミノ基
への結合工程であって、工程ａ）と同じ複素芳香族ニトロカルボン酸単位又は異
なる構造をもつ複素芳香族ニトロカルボン酸単位が導入される上記工程； ｄ）所望の鎖長および配列が得られるまで工程ｂ）およびｃ）を繰り返す工程
； ｅ）一番最後に導入されたニトロ基又はアミノ基の任意の誘導化工程； ｆ）高分子支持体からの複素芳香族オリゴアミドの脱離工程； ｇ）工程ｆ）で生成されるカルボキシル基の任意の反応工程。
【０００８】 固相上のペプチド合成はMerrifield合成の名前で知られている。ここで使用さ
れる支持体は不溶性樹脂である。この方法は多くの変法で使用され、例えば異な
る支持体材料、またはジペプチドまたはトリペプチドが個々のアミノ酸の代りに
使用される。溶解するポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が支持体と
して使用されるこの合成のさらなる変法が、M. Mutter et al. (1971) Angew. C
hem. 83, ページ883-884によって記載された。
れる支持体は不溶性樹脂である。この方法は多くの変法で使用され、例えば異な
る支持体材料、またはジペプチドまたはトリペプチドが個々のアミノ酸の代りに
使用される。溶解するポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が支持体と
して使用されるこの合成のさらなる変法が、M. Mutter et al. (1971) Angew. C
hem. 83, ページ883-884によって記載された。
【０００９】 ニトロ化複素芳香族カルボン酸誘導体をベースにする高分子支持体を使用して
、複素芳香族オリゴアミドが簡単な方法で入手できることが見い出された。この
場合に、脂肪族または芳香族のアミノカルボン酸、またはスルホンアミド誘導体
または尿素誘導体のような異なるクラスの化合物からの単量体がオリゴアミド鎖
へ入れることができ；例が図２の項２−１２、２−１３および２−１４、および
図３の項３−１３および３−１５に与えられる。本発明による“複素芳香族ポリ
アミド”という用語は従ってまた、ある場合には芳香核を有し、および／または
ペプチド結合がスルホンアミド基または尿素基から誘導されるサブユニットを含
む化合物を含有し、これらの異なる構造成分の割合が単量体単位または構造成分
の数の半分以下に関連する。
、複素芳香族オリゴアミドが簡単な方法で入手できることが見い出された。この
場合に、脂肪族または芳香族のアミノカルボン酸、またはスルホンアミド誘導体
または尿素誘導体のような異なるクラスの化合物からの単量体がオリゴアミド鎖
へ入れることができ；例が図２の項２−１２、２−１３および２−１４、および
図３の項３−１３および３−１５に与えられる。本発明による“複素芳香族ポリ
アミド”という用語は従ってまた、ある場合には芳香核を有し、および／または
ペプチド結合がスルホンアミド基または尿素基から誘導されるサブユニットを含
む化合物を含有し、これらの異なる構造成分の割合が単量体単位または構造成分
の数の半分以下に関連する。
【００１０】 使用できる高分子支持体は、どちらも不溶性ポリマー、例えば架橋されたＤＩ
ＯＬ修飾ポリ（メタ）アクリレートまたはエポキシド修飾ポリ（メタ）アクリレ
ート、または例えば、 ＤＩＯＬ修飾シリカゲルまたは修飾エポキシド修飾シリ カゲルのような誘導された無機材料、または代って例えばポリエチレングリコー
ルのような溶解性ポリマーである。これらの変形のすべてが、高分子支持体上の
固相合成として本発明によって要約される。最初の段階で、最初のニトロ化複素
芳香族カルボン酸単位（簡単には、ニトロカルボン酸単位）を最初の単量体単位
として支持体に結合する。この結合が直接またはスペサーを介して起り；スペサ
ーの使用はD. J. GravertおよびK. D. Janda(1997) (Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA 92, ページ6419-6423)によって記載されている。ここで使用されるスペサー は、例えば、エチレンジアミンまたは１，６−ジアミノヘキサンのようなα，ω
−ジアミン、および又ω−アミノカルボン酸またはω−ヒドロキシカルボン酸で
ある。好ましい高分子支持体は、特にメトキシポリエチレングリコールで、分子
量１０３から１０４を有するものである。
ＯＬ修飾ポリ（メタ）アクリレートまたはエポキシド修飾ポリ（メタ）アクリレ
ート、または例えば、 ＤＩＯＬ修飾シリカゲルまたは修飾エポキシド修飾シリ カゲルのような誘導された無機材料、または代って例えばポリエチレングリコー
ルのような溶解性ポリマーである。これらの変形のすべてが、高分子支持体上の
固相合成として本発明によって要約される。最初の段階で、最初のニトロ化複素
芳香族カルボン酸単位（簡単には、ニトロカルボン酸単位）を最初の単量体単位
として支持体に結合する。この結合が直接またはスペサーを介して起り；スペサ
ーの使用はD. J. GravertおよびK. D. Janda(1997) (Proc. Natl. Acad. Sci. U
SA 92, ページ6419-6423)によって記載されている。ここで使用されるスペサー は、例えば、エチレンジアミンまたは１，６−ジアミノヘキサンのようなα，ω
−ジアミン、および又ω−アミノカルボン酸またはω−ヒドロキシカルボン酸で
ある。好ましい高分子支持体は、特にメトキシポリエチレングリコールで、分子
量１０３から１０４を有するものである。
【００１１】 最初の単量体単位を結ぶための公知の反応鎖が当業者に利用可能であり：従っ
てニトロ化複素芳香族カルボン酸の酸塩化物を高分子支持体上の脂肪族ヒドロキ
シル基と反応できる。さらに、例えば、ニトロ化複素芳香族カルボン酸を、例え
ばジシクロカルボジイミドのような脱水剤を用いる反応、または高分子支持体上
のヒドロキシル基またはカルボキシル基の活性化によって結合することが可能で
ある。適当な反応および必要な反応条件は、例えばペプチド化学で知られており
、この分野の仕事の通常のハンドブックに記載されている。
てニトロ化複素芳香族カルボン酸の酸塩化物を高分子支持体上の脂肪族ヒドロキ
シル基と反応できる。さらに、例えば、ニトロ化複素芳香族カルボン酸を、例え
ばジシクロカルボジイミドのような脱水剤を用いる反応、または高分子支持体上
のヒドロキシル基またはカルボキシル基の活性化によって結合することが可能で
ある。適当な反応および必要な反応条件は、例えばペプチド化学で知られており
、この分野の仕事の通常のハンドブックに記載されている。
【００１２】 次の反応工程で、ニトロ基をアミノ基へ還元する。適当な反応方法は当業者に
知られている。パラジウムの存在下ギ酸アンモニウム（CH2Cl2:メタノール中NH4 HCO2/Pd/C)での触媒還元が好ましい。濾過による触媒の除去後、ポリマー結合ア
ミンをエーテルの添加によって沈殿でき、且つCH2Cl2中に溶解でき、 NH4HCO2は
残渣に残る。
知られている。パラジウムの存在下ギ酸アンモニウム（CH2Cl2:メタノール中NH4 HCO2/Pd/C)での触媒還元が好ましい。濾過による触媒の除去後、ポリマー結合ア
ミンをエーテルの添加によって沈殿でき、且つCH2Cl2中に溶解でき、 NH4HCO2は
残渣に残る。
【００１３】 次の単量体単位を次いで挿入でき、すでに上記の操作がペプチド結合の生成の
ため利用できる。新しく挿入される単量体単位のニトロ基が順に、既に前の本文
で記載されたようにアミノ基へ還元される。これらの反応順序は、反応生成物が
所望の長さになるまで繰り返すことができる。所望の配列は単量体単位の選択に
よって得ることができる。この場合、種々のニトロ化複素芳香族カルボン酸に加
えて、芳香族ニトリスルホニルクロリド、またはニトロイソシアナート、または
他のアミノカルボン酸も用いることができ、上記の配列の変種が生成される。単
量体単位の組み入れによる鎖の伸長は、ＮＭＲ測定によってモニターできる。
ため利用できる。新しく挿入される単量体単位のニトロ基が順に、既に前の本文
で記載されたようにアミノ基へ還元される。これらの反応順序は、反応生成物が
所望の長さになるまで繰り返すことができる。所望の配列は単量体単位の選択に
よって得ることができる。この場合、種々のニトロ化複素芳香族カルボン酸に加
えて、芳香族ニトリスルホニルクロリド、またはニトロイソシアナート、または
他のアミノカルボン酸も用いることができ、上記の配列の変種が生成される。単
量体単位の組み入れによる鎖の伸長は、ＮＭＲ測定によってモニターできる。
【００１４】 最後の単量体単位のニトロ基は、さらに知られた方法によって反応でき；単量
体単位としてニトロ基の無いカルボン酸を使用することも可能である。
体単位としてニトロ基の無いカルボン酸を使用することも可能である。
【００１５】 本発明に記載の方法のため必要なニトロ化（複素）芳香族カルボン酸およびそ
れらの誘導体は、商業的に得ることができるか、または有機合成の標準的な方法
によって入手できる。
れらの誘導体は、商業的に得ることができるか、または有機合成の標準的な方法
によって入手できる。
【００１６】 所望により、生成される複素芳香族オリゴアミドは公知の方法、例えば加水分
解的に高分子支持体から除去できる。遊離された複素芳香族オリゴアミドは次い
で、例えばスペサー基を導入すること、または複素芳香族オリゴアミドをクロマ
トグラフィーの基盤支持体に直接結合することによって任意にさらに反応できる
。高分子支持体がクロマトグラフィーの基盤支持体として適当であれば、複素芳
香族オリゴアミドはまた、高分子支持体に留まることができ、生成物をクロマト
グラフィー分離材料として直接使用できる。
解的に高分子支持体から除去できる。遊離された複素芳香族オリゴアミドは次い
で、例えばスペサー基を導入すること、または複素芳香族オリゴアミドをクロマ
トグラフィーの基盤支持体に直接結合することによって任意にさらに反応できる
。高分子支持体がクロマトグラフィーの基盤支持体として適当であれば、複素芳
香族オリゴアミドはまた、高分子支持体に留まることができ、生成物をクロマト
グラフィー分離材料として直接使用できる。
【００１７】 クロマトグラフィーの基盤支持体という用語は、クロマトグラフィー分離材料
が製造できる基盤となる材料を意味するものと理解され；これらは、例えば、ス
チレン／ジビニルベンゼン共重合体、またはポリ（メタ）アクリレート、多糖類
およびそれらの誘導体、シリカゲルおよびそれらの誘導体に基づく共重合体等の
架橋有機ポリマーを含む。基盤支持体は、クロマトグラフィーにおいて通常の細
孔巾をもつ多孔性であっても、または非多孔性であってもよい。基盤支持体はさ
らに、クロマトグラフィーにおいて通常の大きさをもつ粒子形態で存在しても、
または例えば、カラム形状物または膜のような非粒子形態で存在してもよい。こ
のタイプの材料は、当業者に知られており、それらの性質および用途はハンドブ
ックに記載されている。さらに、多くの適当な材料が商業的に得ることができる
。本発明に記載のクロマトグラフィー分離材料は、アフィニティークロマトグラ
フィーに用いられ、従って被検体とクロマトグラフィー分離材料との相互作用に
関わる親和性リガンドとして複素芳香族オリゴアミドを含有する。
が製造できる基盤となる材料を意味するものと理解され；これらは、例えば、ス
チレン／ジビニルベンゼン共重合体、またはポリ（メタ）アクリレート、多糖類
およびそれらの誘導体、シリカゲルおよびそれらの誘導体に基づく共重合体等の
架橋有機ポリマーを含む。基盤支持体は、クロマトグラフィーにおいて通常の細
孔巾をもつ多孔性であっても、または非多孔性であってもよい。基盤支持体はさ
らに、クロマトグラフィーにおいて通常の大きさをもつ粒子形態で存在しても、
または例えば、カラム形状物または膜のような非粒子形態で存在してもよい。こ
のタイプの材料は、当業者に知られており、それらの性質および用途はハンドブ
ックに記載されている。さらに、多くの適当な材料が商業的に得ることができる
。本発明に記載のクロマトグラフィー分離材料は、アフィニティークロマトグラ
フィーに用いられ、従って被検体とクロマトグラフィー分離材料との相互作用に
関わる親和性リガンドとして複素芳香族オリゴアミドを含有する。
【００１８】 図１に、２つの変種における反応順序が例によって示されており：平均分子量
５０００をもつメトキシポリエチレングリコール（MeO-PEG-OH)が高分子支持体 として使用された。１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル
クロリド（１）の通常反応条件でのMeO-PEG-OHとの反応によって、最初の複素環
式単量体単位をエステル結合（反応工程ａ）へ導入する。最初の複素環式単量体
単位の高分子支持体の結合能力は、約２．５ｇ／支持体１００ｇである。ニトロ
基を次いでCH2Cl2：メタノール（１：８；ｖ／ｖ）中、室温でNH4HCO2/Pd/Cを使
用して１時間かけてアミノ基へ還元する（反応工程ｂ）。固体触媒を濾過する。
高分子支持体に結合されたアミンを次いで、ジエチルエーテルを使用して沈殿す
る。高分子支持体に結合されたアミンを次いで、 CH2Cl2を使用して溶かし、次 のカップリング工程に使用でき；過剰のNH4HCO2が残る。次のカップリング工程 には、酸塩化物（２）をピリジンの存在のもとに反応できる（反応工程ｃ）。こ
こで酸塩化物（２）の代りに遊離酸（５）を用い、これをジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC/HOBt) を使用してアミノ基（反応工程ｄ）へ結合することも可
能である。還元とカップリング工程の繰り返しによって、トリマーおよびテトラ
マーが得られる（反応工程ｅ）。所望の配列と鎖長が達成されると、複素芳香族
オリゴアミドを、高分子支持体からアルカリの処理で加水分解的に取り外される
（反応工程ｆ）。
５０００をもつメトキシポリエチレングリコール（MeO-PEG-OH)が高分子支持体 として使用された。１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニル
クロリド（１）の通常反応条件でのMeO-PEG-OHとの反応によって、最初の複素環
式単量体単位をエステル結合（反応工程ａ）へ導入する。最初の複素環式単量体
単位の高分子支持体の結合能力は、約２．５ｇ／支持体１００ｇである。ニトロ
基を次いでCH2Cl2：メタノール（１：８；ｖ／ｖ）中、室温でNH4HCO2/Pd/Cを使
用して１時間かけてアミノ基へ還元する（反応工程ｂ）。固体触媒を濾過する。
高分子支持体に結合されたアミンを次いで、ジエチルエーテルを使用して沈殿す
る。高分子支持体に結合されたアミンを次いで、 CH2Cl2を使用して溶かし、次 のカップリング工程に使用でき；過剰のNH4HCO2が残る。次のカップリング工程 には、酸塩化物（２）をピリジンの存在のもとに反応できる（反応工程ｃ）。こ
こで酸塩化物（２）の代りに遊離酸（５）を用い、これをジシクロヘキシルカル
ボジイミド（DCC/HOBt) を使用してアミノ基（反応工程ｄ）へ結合することも可
能である。還元とカップリング工程の繰り返しによって、トリマーおよびテトラ
マーが得られる（反応工程ｅ）。所望の配列と鎖長が達成されると、複素芳香族
オリゴアミドを、高分子支持体からアルカリの処理で加水分解的に取り外される
（反応工程ｆ）。
【００１９】 図２および３において、いくつかのさらなる複素芳香族オリゴアミドが示され
、本発明に記載の方法によって簡単に入手できる。図２および３において、 Ｒは、ＭｅＯ−ＰＥＧ−Ｏ−又はＨＯ−であり、 Ｘは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、 ｎは０、１、２又は３である。
、本発明に記載の方法によって簡単に入手できる。図２および３において、 Ｒは、ＭｅＯ−ＰＥＧ−Ｏ−又はＨＯ−であり、 Ｘは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、 ｎは０、１、２又は３である。
【００２０】 さらに詳細にしなくても、当業者は上記のものを最も広い範囲に利用できるこ
とが想定される。好ましい態様および例は、従って記載されたものとして解釈さ
れるべきのみならす、開示を決して制限するものではない。
とが想定される。好ましい態様および例は、従って記載されたものとして解釈さ
れるべきのみならす、開示を決して制限するものではない。
【００２１】 上記および下記に挙げるすべての出願、特許および刊行物の開示、およびまた
１９９８年１月２日に出された対応出願DE19805431.9を参照してこの出願に含め
る。
１９９８年１月２日に出された対応出願DE19805431.9を参照してこの出願に含め
る。
【００２２】例 以下の本文において、室温は１５℃と３０℃の間の温度を意味する。例１およ
び２における以下の本文において使用される参照記号は図１に関する。
び２における以下の本文において使用される参照記号は図１に関する。
【００２３】例１ ： 最初の単量体単位のポリエチレングリコールへの結合第１段階（カップリング反応） ：平均分子量５０００をもつメトキシポリエチレ
ングリコール（MeO-PEG-OH)１０ｇをCH2Cl2５０ｍｌに溶かす。１−メチル−４ −ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（１）１．２ｇと乾燥ピリ
ジン２ｍｌを撹拌しながら加え、そして混合物を室温でさらに１２時間撹拌する
。反応溶液を次いで濾過し、ポリマー結合生成物をジエチルエーテル８００ｍｌ
の添加によって沈殿し、濾過する。生成物を２度再沈殿し、そして減圧下に乾燥
する；それをＮＭＲスペクトロスコピーによって解析できる。 収率は定量的である。 MeO-PEG-OH１００ｇが約２．５ｇの１−メチル−４− ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドと結合する。
ングリコール（MeO-PEG-OH)１０ｇをCH2Cl2５０ｍｌに溶かす。１−メチル−４ −ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（１）１．２ｇと乾燥ピリ
ジン２ｍｌを撹拌しながら加え、そして混合物を室温でさらに１２時間撹拌する
。反応溶液を次いで濾過し、ポリマー結合生成物をジエチルエーテル８００ｍｌ
の添加によって沈殿し、濾過する。生成物を２度再沈殿し、そして減圧下に乾燥
する；それをＮＭＲスペクトロスコピーによって解析できる。 収率は定量的である。 MeO-PEG-OH１００ｇが約２．５ｇの１−メチル−４− ニトロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドと結合する。
【００２４】第２段階（還元） ：第１段階からの生成物（３）５ｇを、メタノール（１：８；
ｖ／ｖ）５０ｍｌ中、Pd/C（１０％）２００ｍｇおよびギ酸アンモニウム１ｇと
混合し、室温で１時間撹拌する。触媒を濾去し、生成物をジエチルエーテル４０
０ｍｌの添加によって沈殿し、濾過する。得られる白色残渣をCH2Cl2２５ｍｌで
処理し、ポリマー結合生成物が溶液になり、未使用のギ酸アンモニウムが後に残
る。残渣を濾過し；ポリマー結合生成物（４）の溶液を次の単量体単位のカップ
リングのために直ちに使用できる。
ｖ／ｖ）５０ｍｌ中、Pd/C（１０％）２００ｍｇおよびギ酸アンモニウム１ｇと
混合し、室温で１時間撹拌する。触媒を濾去し、生成物をジエチルエーテル４０
０ｍｌの添加によって沈殿し、濾過する。得られる白色残渣をCH2Cl2２５ｍｌで
処理し、ポリマー結合生成物が溶液になり、未使用のギ酸アンモニウムが後に残
る。残渣を濾過し；ポリマー結合生成物（４）の溶液を次の単量体単位のカップ
リングのために直ちに使用できる。
【００２５】例２ ： さらなる単量体単位の導入第１段階（カップリング） ：例１の第２段階からの溶液を、１−メチル−４−ニ
トロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド５７０ｍｇおよび乾燥ピリジン
１ｍｌとで撹拌しながら処理し、そして混合物を室温でさらに１２時間撹拌する
。反応溶液を次いで濾過し、ポリマー結合生成物（６）をジエチルエーテル４０
０ｍｌの添加によって沈殿し、濾過する。生成物を２度再沈殿し、そして減圧下
に乾燥する；それをＮＭＲスペクトロスコピーによって解析できる。収率は定量
的である。
トロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド５７０ｍｇおよび乾燥ピリジン
１ｍｌとで撹拌しながら処理し、そして混合物を室温でさらに１２時間撹拌する
。反応溶液を次いで濾過し、ポリマー結合生成物（６）をジエチルエーテル４０
０ｍｌの添加によって沈殿し、濾過する。生成物を２度再沈殿し、そして減圧下
に乾燥する；それをＮＭＲスペクトロスコピーによって解析できる。収率は定量
的である。
【００２６】第２段階（還元） ：第１段階からの生成物（６）５ｇを、メタノール（１：８；
ｖ／ｖ）５０ｍｌ中、Pd/C（１０％）２００ｍｇとギ酸アンモニウム１ｇと混合
し、室温で１時間撹拌する。触媒を濾去し、生成物をジエチルエーテル４００ｍ
ｌの添加によって沈殿し、濾過する。得られる白色残渣をCH2Cl2２５ｍｌで処理
し、ポリマー結合生成物が溶液になり、未使用のギ酸アンモニウムが後に残る。
残渣を濾過し；ポリマー結合生成物の溶液を次の単量体単位のカップリングのた
めに直ちに使用できる。 カップリング反応および還元のサイクルは、何回も繰り返すことができる。
ｖ／ｖ）５０ｍｌ中、Pd/C（１０％）２００ｍｇとギ酸アンモニウム１ｇと混合
し、室温で１時間撹拌する。触媒を濾去し、生成物をジエチルエーテル４００ｍ
ｌの添加によって沈殿し、濾過する。得られる白色残渣をCH2Cl2２５ｍｌで処理
し、ポリマー結合生成物が溶液になり、未使用のギ酸アンモニウムが後に残る。
残渣を濾過し；ポリマー結合生成物の溶液を次の単量体単位のカップリングのた
めに直ちに使用できる。 カップリング反応および還元のサイクルは、何回も繰り返すことができる。
【００２７】例３ ： 高分子支持体からの複素芳香族オリゴアミドの取り外し オリゴマー（（７）；（８））が所望の鎖長に達するとすぐ、それは高分子支
持体から（反応（ｆ））２Ｎ ＮａＯＨを用い５０℃（６時間）で処理すること
によって加水分解的に取り外す。複素芳香族オリゴアミド（（９）；（１０））
の遊離カルボン酸が生じる。収率は定量的である。
持体から（反応（ｆ））２Ｎ ＮａＯＨを用い５０℃（６時間）で処理すること
によって加水分解的に取り外す。複素芳香族オリゴアミド（（９）；（１０））
の遊離カルボン酸が生じる。収率は定量的である。
【００２８】例４ ： 複素芳香族オリゴアミドのさらなる反応 前の例によって得られるポリマー結合複素芳香族オリゴアミドにおいて、ニト
ロ基をアミノ基へ還元し、次いでグリシンと反応する。高分子支持体から加水分
解的に取り外した後、カルボキシル基をＮ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンと
反応する。典型的な反応生成物が図３、式３−１５に示される。 図３、式３−１５において： ｎは、１、２又は３であり； Ｘは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝である。
ロ基をアミノ基へ還元し、次いでグリシンと反応する。高分子支持体から加水分
解的に取り外した後、カルボキシル基をＮ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンと
反応する。典型的な反応生成物が図３、式３−１５に示される。 図３、式３−１５において： ｎは、１、２又は３であり； Ｘは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝である。
【００２９】例５ ： 複素芳香族オリゴアミドのアズラクトン活性化支持体への結合 アズラクトン活性化支持体（FractogelRアズラクトン；品番１００８７；Ｍｅ
ｒｃｋ ＫＧａＡ）２ｇを４０ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ７．０中のＮａＣｌ１５
０ｍＭの溶液に懸濁し、例４によって得られる誘導された複素芳香族オリゴアミ
ド（ ｎ＝１； Ｘ＝−ＣＨ＝）１００ｍｇを撹拌しながら加え、そして混合物を
室温で１夜さらに撹拌する。得られる生成物を濾過する。過剰のアズラクトン基
を、トリス緩衝液（ｐＨ８．０）中の０．２Ｍグリシンと４０℃（２時間）で反
応することによって不活性化する。生成物を吸引濾過し、リン酸緩衝液ｐＨ７で
洗う。 分離エフェクターとして誘導された複素芳香族オリゴアミドを含むクロマトグ
ラフィー分離材料が生成する。
ｒｃｋ ＫＧａＡ）２ｇを４０ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ７．０中のＮａＣｌ１５
０ｍＭの溶液に懸濁し、例４によって得られる誘導された複素芳香族オリゴアミ
ド（ ｎ＝１； Ｘ＝−ＣＨ＝）１００ｍｇを撹拌しながら加え、そして混合物を
室温で１夜さらに撹拌する。得られる生成物を濾過する。過剰のアズラクトン基
を、トリス緩衝液（ｐＨ８．０）中の０．２Ｍグリシンと４０℃（２時間）で反
応することによって不活性化する。生成物を吸引濾過し、リン酸緩衝液ｐＨ７で
洗う。 分離エフェクターとして誘導された複素芳香族オリゴアミドを含むクロマトグ
ラフィー分離材料が生成する。
【００３０】例６ ： 複素芳香族オリゴアミドのエポキシ活性化支持体への結合 エポキシ活性化支持体（FractogelRエポキシ；品番１６２７９；Ｍｅｒｃｋ
ＫＧａＡ）２ｇを４０ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ７．０中のＮａＣｌ１５０ｍＭの
溶液に懸濁し、例４によって得られる誘導された複素芳香族オリゴアミド（ ｎ ＝１； Ｘ＝−ＣＨ＝）１００ｍｇを撹拌しながら加え、そして混合物をさらに ４０℃で７２時間撹拌する。得られる生成物を濾過する。過剰のエポキシ基を、
トリス緩衝液（ｐＨ８．０）中の０．２Ｍグリシンと４０℃（２時間）で反応す
ることによって不活性化する。生成物を吸引濾過し、炭酸緩衝液ｐＨ１０で洗う
。 分離エフェクターとして誘導された複素芳香族オリゴアミドを含むクロマトグ
ラフィー分離材料が生成する。
ＫＧａＡ）２ｇを４０ｍｌのリン酸緩衝液ｐＨ７．０中のＮａＣｌ１５０ｍＭの
溶液に懸濁し、例４によって得られる誘導された複素芳香族オリゴアミド（ ｎ ＝１； Ｘ＝−ＣＨ＝）１００ｍｇを撹拌しながら加え、そして混合物をさらに ４０℃で７２時間撹拌する。得られる生成物を濾過する。過剰のエポキシ基を、
トリス緩衝液（ｐＨ８．０）中の０．２Ｍグリシンと４０℃（２時間）で反応す
ることによって不活性化する。生成物を吸引濾過し、炭酸緩衝液ｐＨ１０で洗う
。 分離エフェクターとして誘導された複素芳香族オリゴアミドを含むクロマトグ
ラフィー分離材料が生成する。
【図１】本発明に記載の合成スキームを例示している。詳細は例で見られる
。
。
【図２】本発明に記載の方法によって得ることのできる複素芳香族オリゴア
ミドのいくつかの例を示す。
ミドのいくつかの例を示す。
【図３】本発明に記載の方法によって得ることのできる複素芳香族オリゴア
ミドのいくつかの例を示す。
ミドのいくつかの例を示す。
【図４】鎖の伸長が１Ｈ−ＮＭＲ測定によってモニターできることを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｈ 1/08 Ｃ０７Ｈ 1/08 // Ｃ１２Ｎ 15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 シュルトゥ， ミヒャエル ドイツ連邦共和国 デー−65428 ルッセ ルスハイム、イム グローシェン ラムゼ ー 20 (72)発明者 ケーニッヒ， ブルクハルト ドイツ連邦共和国 デー−38102 ブラウ ンシュヴァイク、アルテヴィークリンク 18 Ｆターム(参考） 4B024 AA20 CA01 CA11 4C057 AA05 AA11 4C063 AA03 AA05 BB09 CC25 CC52 CC75 DD04 DD25 DD52 EE10 4C069 AC07 BC02 BD03 CC09 4D017 AA11 BA20 CA14 CB01 DA03
Claims (3)
- 【請求項１】 基盤支持体および親和性リガンドを含む核酸の分離用のクロ
マトグラフィー分離材料であって、親和性リガンドがアミド結合内に式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｘは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、 Ｙは、−ＮＣＨ３−又は−Ｏ−である。） の複素芳香族基を含有することを特徴とする、前記材料。 - 【請求項２】 アミド結合内に式Ｉ 【化２】 （式中、 Ｘは、−ＣＨ＝又は−Ｎ＝であり、 Ｙは、−ＮＣＨ３−又は−Ｏ−である。） の複素芳香族基を含有する複素芳香族オリゴアミドの製造方法であって、以下の
工程： ａ）複素芳香族ニトロカルボン酸単位の高分子支持体への結合工程であって、
生成した結合を、アミド結合が影響されない条件での開裂することができる上記
工程； ｂ）高分子支持体に結合した複素芳香族ニトロカルボン酸のニトロ基のアミノ
基への還元工程； ｃ）さらなる複素芳香族ニトロカルボン酸単位の工程ｂ）で生成したアミノ基
への結合工程であって、工程ａ）と同じ複素芳香族ニトロカルボン酸単位又は異
なる構造をもつ複素芳香族ニトロカルボン酸単位が導入される上記工程； ｄ）所望の鎖長および配列が得られるまで工程ｂ）およびｃ）を繰り返す工程
； ｅ）一番最後に導入されたニトロ基又はアミノ基の任意の誘導化工程； ｆ）高分子支持体からの複素芳香族オリゴアミドの脱離工程； ｇ）工程ｆ）で生成されるカルボキシル基の任意の反応工程、 を特徴とする、前記方法。 - 【請求項３】 核酸の分離用の請求項１に記載のクロマトグラフィー分離材
料の使用。
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|---|---|---|---|
| DE19805431A DE19805431A1 (de) | 1998-02-11 | 1998-02-11 | Heteroaromatische Oligoamide als Affinitätsliganden |
| DE19805431.9 | 1998-02-11 | ||
| PCT/EP1999/000580 WO1999041367A1 (de) | 1998-02-11 | 1999-01-29 | Heteroaromatische oligoamide als affinitätsliganden |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP (1) | JP2002503537A (ja) |
| DE (1) | DE19805431A1 (ja) |
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| US6677487B2 (en) | 2001-08-30 | 2004-01-13 | Pharmacia Corporation | α-haloenamine reagents |
| DE60326735D1 (de) | 2002-08-02 | 2009-04-30 | Genesoft Pharmaceuticals Inc | Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung |
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| AU2003297822A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-30 | Oscient Pharmaceuticals Corporation | Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif |
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-
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- 1998-02-11 DE DE19805431A patent/DE19805431A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-01-29 EP EP99907452A patent/EP1054960A1/de not_active Withdrawn
- 1999-01-29 WO PCT/EP1999/000580 patent/WO1999041367A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 JP JP2000531548A patent/JP2002503537A/ja active Pending
Also Published As
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