JPH11501025A - カルボン酸及びヒドロキサム酸の誘導体の合成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ［式中、Ｘは水素又はアミノ基保護基、又は固相反応基体の残基；Ｙは（ｉ）基−ＣＯ₂Ｒ₅｛Ｒ₅はカルボキシ基保護基又は固相反応基体の残基｝又は（ｉｉ）基−ＣＯＮＲ₆ＯＲ₇Ｒ₆｛Ｒ₇はヒドロキシル基保護基又は固相反応基体の残基｝；各［Ｓ₁］［Ｓ₂］［Ｓ₃］及び［Ｓ₄］は上述の反応成分（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）と実質上反応性を有しない共有結合した分子を表す；Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇の１つのみが固相反応基体の残基］３反応成分すなわち式（ＩＩ）のカルボン酸反応成分、式（ＩＩＩ）のイミン反応成分、及び式（ＩＶ）のイソニトリル反応成分について液体有機媒体中での縮合による、カルボン酸およびヒドロキサム酸誘導体の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】 カルボン酸及びヒドロキサム酸の誘導体の合成 本発明は、ヒドロキサム酸及びカルボン酸の誘導体、特に生物学的に活性な化 合物、及びとりわけマトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤の合成法に関す る。 発明の背景 生物学的に活性なヒドロキサム酸及びカルボン酸の誘導体 コラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナーゼのような結合組織崩壊に関与 する金属タンパク質分解酵素（「マトリクス金属タンパク質分解酵素」として知 られ、ここではＭＭＰｓとして言及される）の作用の阻害特性を有する化合物は 、組織崩壊（例えば、慢性関節リューマチ、骨関節炎、骨粗しょう症のようなオ ステオペニア、歯周炎、歯肉炎、角膜炎、表皮もしくは胃潰瘍、及び腫瘍転移、 浸潤ならびに生長）の関与する症状の治療又は予防に潜在的に有用であると考え られている。また、ヒドロキサム酸ＭＭＰ阻害剤は、サイトカインの腫瘍壊死因 子（ここでＴＮＦとして言及）の産生を阻害できることが見出されている（Ｍｏ ｈｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０，２１８−２２０；Ｇｅａｒｉｎ ｇ ＡＪＨら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０，５５５−５５７；ＭｃＧｅｅ ｈａｎ ＧＭら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０，５５８−５６１）。ＴＮＦ の産生又は作用を阻害する化合物は、多くの炎症、感染、 免疫学的もしくは悪性疾患の治療又は予防に有用な可能性があると考えられてい る。これらは、敗血性ショック、血動性ショック及び敗血症候群、後虚血性再灌 流障害、マラリア、クローン疾患、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾せん、鬱血 性心不全、線維性疾患、悪液質、移植拒否、癌、自己免疫疾患、慢性関節リュー マチ、重硬化症、放射線損傷、ＯＫＴ３又はＣＡＭＰＡＴＨ−１のような免疫抑 制モノクローナル抗体の投与による毒性、及び高酸素歯槽障害を含むが、これら に限定されない。過剰なＴＮＦの産生は、ＭＭＰの媒介する組織崩壊によっても 特徴づけられる幾つかの疾患や症状で認められるので、ＭＭＰｓとＴＮＦの産生 をともに阻害する化合物は、両機構が関与する疾患又は症状の治療や予防に特に 利点を有するであろう。 金属タンパク質分解酵素は、亜鉛（ＩＩ）イオン部位の構造の存在に特徴があ る。現在、線維芽細胞コラゲナーゼ（タイプ１）、ＰＭＮ−コラゲナーゼ、７２ ｋＤａ−ゼラチナーゼ、９２ｋＤａ−ゼラチナーゼ、ストロメリシン、ストロメ リシン−２及びＰＵＭＰ−１（Ｊ．Ｆ．Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，ＦＡＳＥＢ Ｊ，１ ９９１，５，２１４５−２１５４）を含む一連の金属タンパク質分解酵素が存在 することが知られている。既知のＭＭＰ阻害剤の多くは天然のアミノ酸を基にし たペプチド誘導体であり、コラーゲン分子の開裂部位の類似体である。Ｃｈａｐ ｍａｎらによる最近の論文（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，４２９ ３−４３０１）では、一連のＮ−カルボキシアルキルペプチドにおける一般的な 構造／活性所見をいくつか 報告している。他の既知のＭＭＰ阻害剤は、構造的にペプチド性が少なく、擬ペ プチド又はペプチド模倣物と見る方がより適切である。そのような化合物は、一 般にＭＭＰ中の亜鉛（ＩＩ）部位に結合可能な官能基を有し、既知なものには亜 鉛結合基がヒドロキサム酸、カルボン酸、スルフヒドリル、及び酸化されたリン 基（例えば、ホスフィン酸及びアミノホスホニック酸を含むホスホンアミデート ）であるものが含まれる。 ２種類の既知の擬ペプチド又はペプチド模倣物ＭＭＰ阻害剤は、亜鉛結合部位 としてヒドロキサム酸基及びカルボン酸基をそれぞれ有している。２、３の例外 はあるが、そのような既知のＭＭＰｓは構造式（Ａ）： ［式中、Ｚは亜鉛結合性のヒドロキサム酸（−ＣＯＮＨＯＨ）基又はカルボン酸 （−ＣＯＯＨ）基であり、基Ｒ₁からＲ₄はそのような化合物の特定な先行技術の 開示に従い、様々である］ で表される。そのような構造を開示している特許の例は以下に述べる。 以下の特許公報は、サクシニルヒドロキサム酸ベースのＭＭＰ阻害剤を開示し ている。 ＵＳ４５９９３６１号 （サール） ＥＰ−Ａ−０２３６８７２号 （ロッシュ） ＥＰ−Ａ−０２７４４５３号 （ベロン） ＷＯ９０／０５７１６号 （ブリティッシュバイオテクノロジー） ＷＯ９０／０５７１９号 （ブリティッシュバイオテクノロジー） ＷＯ９１／０２７１６号 （ブリティッシュバイオテクノロジー） ＥＰ−Ａ−０４８９５７７号 （セルテック） ＥＰ−Ａ−０４８９５７９号 （セルテック） ＥＰ−Ａ−０４９７１９２号 （ロッシュ） ＷＯ９２／１３８３１号 （ブリティッシュバイオテクノロジー） ＷＯ９２／２２５２３号 （リサーチコーポレーションテクノロジ ーズ） ＷＯ９３／０９０９０号 （山之内） ＷＯ９３／０９０９７号 （三共） ＷＯ９３／２００４７号 （ブリティッシュバイオテクノロジー） ＷＯ９３／２４４４９号 （セルテック） ＷＯ９３／２４４７５号 （セルテック） ＵＳ５２５６６５７号 （スターリングウィンスロップ） ＥＰ−Ａ−０５７４７５８号 （ロッシュ） ＷＯ９４／０２４４６号 （ブリティッシュバイオテクノロジー） ＷＯ９４／０２４４７号 （ブリティッシュバイオテクノロジー） ＷＯ９４／２１６１２号 （大塚） ＷＯ９４／２５４３４号 （セルテック） ＷＯ９４／２５４３５号 （セルテック） 次の特許公報は、擬ペプチド性カルボン酸−ベースのＭＭＰ阻害剤を開示して いる： ＥＰ−Ａ−０４８９５７７号 （セルテック） ＥＰ−Ａ−０４８９５７９号 （セルテック） ＷＯ９３／２４４４９号 （セルテック） ＷＯ９３／２４４７５号 （セルテック） ＷＯ９４／２５４３４号 （セルテック） ＷＯ９４／２５４３５号 （セルテック） 上記特許出願に述べられている、擬ペプチド金属タンパク質分解酵素阻害剤の 合成における重要な反応は、式（Ｂ）のカルボン酸誘導体と式（Ｃ）のアミノ酸 誘導体 ［式中、Ｚ¹は一般式（Ｄ） の化合物を与えるような、保護されたヒドロキサム酸基又は保護されたカルボン 酸基である］ のカップリングである。 この化合物（Ｄ）は、次いで基Ｚ¹を一般式（Ａ）で定義される亜鉛結合性基 Ｚに変換することにより、一般式（Ａ）の化合物に変換される。 このルートでの欠点は、アミノ酸誘導体（Ｃ）の合成が一般に、特にしばしば 好ましい非天然のアミノ酸誘導体の場合、多くのステップを有することである。 それ故、タイプ（Ａ）の化合物ベースのヒドロキサム酸及びカルボン酸の合成別 法が必要となる。固相合成 固相合成は、ペプチド合成の確立された有効な方法であり、従来の液相化学よ りも精製と簡便化の点で利点を与えている（Ａｔｈｅｒｔｏｎ Ｅ，Ｓｈｅｐｐ ａｒｄ ＲＣ，固相ペプチド合成：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ；オックスフォード大学出版ＩＲＬプレス、オックスフォード、１９８９）。固 相合成は、非ペプチド分子の合成にも用いることができ（Ｌｅｚｎｏｆｆ ＣＣ ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．， １９７８，１１，３２７−３３３）、最近は、生物学的に活性なリード化合物の 発見と最適化のためのコンビナトリアル ライブラリーを合成するために、この 方法論の適用に興味が持たれている（Ｍｏｏｓ ＷＨら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍ ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，２８，３１５−３２４）。 固相合成は、所望の合成で最初の反応体が共有結合し得る多くの官能基を担持 し、組立て後に所望の分子が切断され得る適当な固体の支持体を要する。固体の 支持体は、ペプチド又は非ペプチド合成で用いられる溶媒及び反応条件と反応性 がないべきである。 固相合成における最終工程は、所望のペプチド又は非ペプチド分子とリンカー （ｌｉｎｋｅｒ）との共有結合の切断である。切断条件は、好ましくない切断が 合成中に生じないように固体の支持体上でペプチド又は非ペプチドの合成に用い られる反応中の条件に完全に独立していることが望ましい。さらに、切断条件は 、所望のペプチド又は非ペプチドの分解が生じないように比較的穏やかにすべき である。合成の最初の段階に付着点としてヒドロキシル基を与える固体の支持体 、例えばベンジルアルコール誘導体としてヒドロキシル基を与える支持体が一般 に用いられ、ペプチド又は非ペプチドは、ベンジルエステルとして結合し、加水 分解、酸分解又はアミノ分解で切断されて、カルボン酸、カルボキシレートエス テルもしくはカルボキサミドとしてペプチド又は非ペプチドを放出する。また、 ペプチドもしくは非ペプチドは、カルボキサミドとして結合し、酸分解に より切断されて、カルボキサミドとしてペプチド又は非ペプチドを放出する、例 えばジフェニルメチルアミン誘導体のようなアミノ基を与える基体が用いられる 。ニトロ基でこのようなリンカーを置換すると、固基体の残基からのペプチド又 は非ペプチドの光分解切断を可能にすることができる。 本発明の概要 本発明者は、Ｕｇｉ反応が擬ペプチド金属タンパク質分解酵素阻害剤の合成の 、アミノ酸誘導体（Ｃ）の多ステップ合成における分離を避けうる別法を提供す ると仮説をたてた。Ｕｇｉ反応はアミノ酸誘導体を生じさせる４成分、カルボン 酸、アミン、アルデヒド及びイソニトリルの間の縮合反応である（Ｉ．Ｕｇｉ， Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９８２，２１，８１０− ８１９）。この反応はペプチド合成に使用されてきた（Ｍ．Ｗａｋｉ及びＪ．Ｍ ｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７７，９９．６０７ ５−６０８２；Ｕｇｉら、アミノ酸、ペプチド及びタンパク質の化学と生化学、 Ｖｏｌ．６、マルセル・デッカー、ニューヨーク１９８２、ｐｐ２４５−２８９ ）、一方β−ラクタム誘導体の合成への適用が見出された（Ｋ．Ｋｅｈａｇｉａ ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９５，５１，１３９−１４４）。発明者は、 そのような方法が溶液中で又は成分の１つが固相基体に結合して行なわれ、タイ プ（Ａ）の構造の化合物の製造やタイプ（Ａ）の構造の化合物のライブラリーの コンビナトリア ル合成に適用を見出せると企画した。 発明は、タイプ（Ａ）の構造の化合物の保護された前駆体であり、目的のタイ プ（Ａ）の化合物を提供するために適当に脱保護されたタイプ（Ｄ）の化合物が 、溶液中で又は成分の１つが固相基体に結合して、実際に簡便にＵｇｉ反応条件 の適用により合成可能であるという知見に基づく。 発明の詳細な説明 本発明は式（Ｉ）の化合物： ［式中、 Ｘは水素又はアミノ基保護基、又は固相反応基体の残基、 Ｙは（ｉ）基−ＣＯ₂Ｒ₅｛式中、Ｒ₅はカルボキシル基の保護基又は固相反応基 体の残基｝又は（ｉｉ）基−ＣＯＮＲ₆ＯＲ₇｛式中、Ｒ₆はアミノ基保護基又は 固相反応基体の残基及び、Ｒ₇は水酸基保護基又は固相反応基体の残基｝及び［ Ｓ₁］、［Ｓ₂］、［Ｓ₃］及び［Ｓ₄］は各々下記に定義する反応成分（ＩＩ）、 （ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）と反応性を有しない分子で共有的に結合していること を示す、 但し、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇のうち一つのみが、固相反応基体の残基である］ の製造方法を提供する。その合成法は、３反応成分、つまり式（ＩＩ）のカルボ ン酸反応成分： 及び式（ＩＩＩ）のイミン反応成分： 及び式（ＩＶ）のイソニトリル反応成分： ［式中、Ｘ、Ｙ、［Ｓ₁］、［Ｓ₂］、［Ｓ₃］及び［Ｓ₄］は式（Ｉ）に関して定 義したとおり］について液体有機媒質中での共縮合からなる。 ここで使用する用語”アミノ基保護基”は、アミノ窒素官能性の保護、すなわ ち一時的なブロックのために使用される基を意味する。そのような基は、例えば ペプチド合成の分野からの基は広く知られており、広く使用されているＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによるハンドブック、有機合成における 保護基、第２版、ウイリー社、ニューヨーク、１９９１年に論議されている。ア ミノ基保護基の特定の例としては、アリル及びベンジル又はフェニル基が任意に １以上のニトロ又 はメトキシ置換基により置換されたベンジル基、例えば４−メトキシベンジル又 は２，４−ジメトキシベンジル基が含まれる。 ここで使用する用語”カルボン酸基保護基”は、カルボン酸中の酸素官能性の 保護、すなわち一時的なブロックのために使用される基を意味する。重ねてその ような基は、例えばペプチド合成の分野からの基は広く知られており、広く使用 されているＴ．Ｗ．グリーン＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツによるハンドブック、有機合 成における保護基、第２版、ウイリー社、ニューヨーク、１９９１年に論議され ている。カルボン酸保護基の特定な例としては、アリル、ｔ−ブチル、及びベン ジル又はフェニル基が任意に１以上のニトロ又はメトキシ置換基により置換され たベンジル基、例えば４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基 が含まれる。 ここで使用する用語”水酸基保護基”は、水酸基中の酸素官能性の保護、すな わち一時的なブロックのために使用される基を意味する。重ねてそのような基は 、例えばペプチド合成の分野からの基は広く知られており、広く使用されている Ｔ．Ｗ．グリーン＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．ウッツによるハンドブック、有機合成における 保護基、第２版、ウイリー社、ニューヨーク、１９９１年に論議されている。水 酸基保護基の特定な例としては、アリル、ｔ−ブチル、トリメチルシリル及びベ ンジル又はフェニル基が任意に１以上のニトロ又はメトキシ置換基により置換さ れたベンジル基、例えば４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル 基が含まれる。 上述の本発明の３成分共縮合法を実行するのに、イミン反応成分（ＩＩＩ）は カルボン酸及びイソニトリル反応成分と共に反応媒体に加えてもよい。イミン反 応成分（ＩＩＩ）は式（ＩＩＩＡ）のアルデヒドと式（ＩＩＩＢ）のアミンの縮 合により、予備生成してもよく： ［式中、Ｘと［Ｓ₃］は式（Ｉ）に関して定義した通り］その後、予備生成され たイミン反応成分を単離することなく、カルボン酸及びイソニトリル反応成分に 加えてもよい。注：式（ＩＩＩＢ）の化合物は”アミン”と呼ばれている。式（ ＩＩＩＢ）中のＸが水素の時、”アミン”はアンモニアである。式（ＩＩＩＢ） の化合物との関連でここで使用されるような用語”アミン”はアンモニアを含む 。 本発明の変更方法として、イミン反応成分（ＩＩＩ）が上述のように式（ＩＩ ＩＡ）のアルデヒド及び式（ＩＩＩＢ）のアミンの縮合によりその場で生成して もよい。この場合、発明の方法は、４反応成分、すなわち上式（ＩＩ）のカルボ ン酸反応成分、上式（ＩＩＩＡ）のアルデヒド反応成分、上式（ＩＩＩＢ）のア ミン反応成分、及び上式（ＩＶ）のイソニトリル反応成分｛分子［Ｓ₁］、［Ｓ₂ ］、［Ｓ₃］及び［Ｓ₄］はこれら反応成分と実質的に反応性なし｝について液体 有機媒質中 で起こる縮合からなる。 本発明の３又は４成分共縮合法は、メタノール又は２，２，２−トリフルオロ エタノールのようなプロトン性溶媒中又は非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒ ドロフラン、クロロホルム、メチレンクロライド又はアセトニトリル）中、又は 混合プロトン／非プロトン性溶媒系中で行ってもよい。メタノールは現在好まし い反応媒体であるが、反応成分の特定の組み合わせに対し適当な有機液体媒質を 選ぶのは、ごくありきたりのことである。反応成分は選ばれた液体反応媒質に加 えられ、共反応を起こさせる。イミンが予備生成された場合、カルボン酸、イミ ン及びイソニトリル成分のその後の共縮合は、もしルイス酸触媒存在下（例えば 塩化亜鉛（ＩＩ））非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中で行われ た場合、より高収率で進行する。 反応成分中の［Ｓ₁］、［Ｓ₂］、［Ｓ₃］及び［Ｓ₄］分子は、もちろん本発明 の方法の所望の最終生成物の構造により決められる。好ましくない副生成物を最 小にするするには、各反応成分中でこれら分子は、同じ性質の反応成分と実質的 に反応するような官能性置換基を含むべきではない。 本発明の３又は４成分法において、共縮合は有機液体媒体の溶液中ですべての 反応成分と；又は固相反応基体の残基に共有結合的に結合したカルボン酸成分（ ＩＩ）及び溶液中の残りの成分と；又は固相反応基体の残基に共有結合的に結合 したイミン成分（ＩＩＩ）及び溶液中の残りの成分と；又は固相反応基 体の残基に共有結合的に結合したアミン成分（ＩＩＩＢ）及び溶液中の残りの成 分と行なわれる。 化合物（Ｉ）又は反応成分（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩＢ）の基Ｘ及び Ｙの定義に使用されている用語”固基体の残基”は、実質上水溶又は有機反応媒 体中で不溶性で、直接又は適切なリンカー基を通じて、間接的に関連したＮ又は Ｏ原子と酸加水分解又は光分解により切断可能な共有結合で結合している、固体 をベースにした基体を指す。 ベース基体は、固相ペプチド合成に関し当業者に公知のものを含む（例えは、 Ｓｔｅｗａｒｔ ＪＭとＹｏｕｎｇ ＪＤ，固相ペプチド合成、第２版；ピアス ・ケミカル・カンパニー：ロックフォード、イリノイ、１９８４の記載を参照） 。それらは、無機基体（例えば、多孔質珪藻土、シリカゲル及び孔制御ガラス（ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｏｒｅ ｇｌａｓｓ））、高分子有機基体（例えば、 ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール、ポリアクリルアミド 、セルロース）ならびに多孔質珪藻土の粒子のマトリクス内で支持されるポリア クリルアミドのような複合無機／高分子基体を含む。このような公知のベース基 体は、別の化学的な操作に便利なアミノ及びヒドロキシ官能性固基体、すなわち アミノ又はヒドロキシル基の導入により化学的に改変された基体を含む。アミノ 又はヒドロキシ官能基化された固体サポートの特定な例としては、ヒドロキシメ チルポリスチレン、ベンズヒドリルポリエチレン（”ＢＨＡ樹脂”）、メチルベ ンズヒドリルアミンポリスチレン （”ＭＢＨＡ樹脂”）、ポリエチレングリコールポリスチレン（”ＰＥＧ−ＰＳ ”）、ポリ （ジメチルアクリルアミド）ポリスチレン複合体（”Ｐｏｌｙｈｉ ｐｅ”）、ポリアクリルアミド珪藻土複合物複合体（”Ｍａｃｒｏｓｏｒｂ”） 又は官能化孔制御ガラスがある。 固相ペプチド合成の分野では、ヒドロキシル−又はアミノ−を担持するリンカ ー基が、そのリンカー基は固体基体から所望の合成された分子を切り離す性質を 有しており、アミノ又はヒドロキシル官能基化された固相基体上に導入されるこ とが知られている。リンカー基により与えられるヒドロキシル又はアミノ基は、 計画された合成法で最初の反応性の単位を結合させる点となる。それ故、ヒドロ キシルを担持するリンカー基の場合、構築されるペプチドの最初のアミノ酸は、 リンカーの存在するヒドロキシル基とアミノ酸のカルボキシル基間に形成される エステルとして付加してもよい。アミノを担持するリンカー基の場合、構築され るペプチドの最初のアミノ酸は、リンカーの存在するアミノ基とアミノ酸のカル ボキシル基間に形成されるカルボキシアミドとして付加してもよい。ベース基体 に結合したリンカー基上にアミノ基を与える固体支持樹脂の例としては、構造： ［式中、”Ｐ”はコポリスチレンジビニルベンゼンポリマー骨格を表す］ を担持する５−（４’−アミノメチル−３’，５’−ジメトキシフェノキシ）− （Ｎ−４−メチルベンズヒドリル）ペンチルアミド−コポリ（スチレン−１％− ジビニルベンゼン）樹脂がある。 本発明の固相合成の観点から： カルボン酸反応成分（ＩＩ）は、例えは固体ベース基体に存在するヒドロキシ 基にカルボン酸エステルとして結合していてもよく、又は固体ベース基体に存在 するアミノ基にＮ−アルコキシカルボキサミドとして結合していてもよい；又は イミン反応成分（ＩＩＩ）は、例えば固体ベース基体に存在するアミノ基上で 、そのようなアミノ基とアルデヒド成分（ＩＩＩＡ）との反応により生成しても よい；又は アミン反応成分（ＩＩＩＢ）は、アミノ基を与える固体ベース基体であっても よい。 固相ペプチド合成の方法と類推して、カルボン酸又はイミン反応成分、又は成 分（ＩＩＩＢ）のアミノ基が固体ベース基体 に結合している先述の選択法においては、反応成分と基体成分の間の結合が酸加 水分解又は光分解により開裂しうるべきである。実際問題としては、このことは 成分（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の結合部位を形成するヒドロキシ又はアミノ基、又 は成分（ＩＩＩＢ）のアミノ基が、次には固体ベース基体に共有結合しているベ ンジルアルコール又はベンジルアミン誘導リンカー基としてあたえられている基 体を使用することにより、しばしば達成されている。そのようなリンカー基は例 えば、式（Ｖ）： ［式中、 Ｚ¹は−ＯＨ、−ＮＨ₂又は−ＯＮＨ₂を表す； Ｒ₃は水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又は任意にＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコ キシ、ハロゲン、ニトリル又はＮＯ₂から選ばれた１以上の置換基により置換さ れたフェニル； Ｒ₉及びＲ₁₀は独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又は任意にＣ₁−Ｃ₆アルキル 、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ニトリル又はＮＯ₂を表す； Ｒ₁₁は基−（Ｘ¹）_q−Ｙ¹−｛式中、ｑは０又は１、Ｘ¹は−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ Ｈ₂−、−ＣＨ₂Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣ（＝Ｏ）−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣ （＝Ｏ）− （Ａ¹）_m−又は−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣ（＝Ｏ）−（Ａ¹）_m−Ｂ¹−、［式中、ｎは１ から６の整数、ｍは０又は１、Ａ¹は−Ｏ−ＣＨ（Ｒ₁₂）−ＮＨ−を表し｛式中 、Ｒ₁₂は天然又は非天然のアルファアミノ酸の側鎖である｝、Ｂ¹はスペーサー 基−ＮＨ（ＣＨ₂）_p−｛式中、ｐは０又は１から６の整数｝を表す］を表し、そ してＹは−Ｏ−又は−ＮＨ−を表す、Ｒ₁₁の自由な結合価は固体ベース基体に結 合することにより満たされる｝］ を有する。 別の種類のリンカー基は式（ＶＡ） ［式中、Ｚ¹、Ｒ₈、Ｒ₉及びＲ₁₀は、式（Ｖ）中で定義したとおり、Ｒ_8Aは式（ Ｖ）のＲ₈の定義と同じ、Ｒ_11Aは式（Ｖ）中のＲ₁₁の定義のとおり］ を有する。 発明の方法による生成物は先に定義したような式（Ｉ）の化合物である。しか しながら、生成物（Ｉ）は反応媒体から単離する前又は後に、いずれのアミン保 護基Ｘ、又は基Ｙ（又は実際に分子［Ｓ₁］、［Ｓ₂］、［Ｓ₃］及_び［Ｓ₄］中に ）中に存在するいずれのアミン保護基、カルボキシル保護基又はヒドロキシル保 護基を除去するため、及びＸ、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇ のひとつが固相反応基体の残基の場合、その基体と、関連したＸのＮ原子又は ＹのＮ又はＯ原子の間の共有結合を開裂するために、１又は多くのステップでさ らに処理される。そのような保護基の除去及び固相反応基体からすべての必要な 切断の後に、生成物は、 構造（ＩＡ）： ［式中、Ｚはカルボン酸基−ＣＯＯＨ又はヒドロキサム酸基−ＣＯＮＨＯＨ、及 びＲ₁−Ｒ₄は［Ｓ₁］−［Ｓ₄］と同様又は［Ｓ₁］−［Ｓ₄］の１以上の脱保護の 結果物のいずれでもよい］ を有する。先に”発明の背景”で述べたように、式（ＩＡ）で表される化合物の 種類に属する化合物の多くは、価値ある生物学的活性、特にマトリックス金属タ ンパク質分解酵素の活性を阻害する能力を有する。それ故、発明の方法は、一般 式（ＩＡ）を有し、その多くの例は先に挙げた特許や他の刊行物に掲載されてい る、マトリックス金属タンパク質分解酵素阻害剤の合成に特定の適用を見出した 。 先の段落で述べたように、アミノ基保護基、カルボキシル基保護基又はヒドロ キシル基保護基の除去は、一般的な処置で少しも又は全く苦労を必要としない。 ペプチド合成の分野は、先 に引用した引用例すなわちＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、有 機合成における保護基、第２版、ウイリー社、ニューヨーク、１９９１年のよう に、それらの方法の詳しい知識の豊富な源である。 以下の実施例は、生物学的に活性なヒドロキサム酸誘導体の合成法として、発 明の方法の有用性を示す。実施例１−４の中間体及び実施例６の生成物であるカ ルボン酸も、生物学的に活性である。 以下の略語を用いる。 ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＥＤＣ Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩 ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー¹ Ｈと¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルは、それぞれ２５０．１と６２．９ＭＨｚのＢｒ ｕｋｅｒ ＡＣ ２５０Ｅスペクトロメーターを用いて記録した。 実施例１ ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル］−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ ｔ−ブチル ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル） プロピル（２，４−ジメトキシベンジル）−カルバモイル］−５−メチルヘキサ ノエート 室温でトリメチルアセトアルデヒド（０．５６ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）を２ ，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（０．８６ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及び トリエチルアミン（０．７２ｍｌ、５．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ ）溶液に攪拌しながら加えた。この溶液に、ベンジルイソシアニド（０．９７ｍ ｌ、５．１７ｍｍｏｌ）次いで２Ｒ−（２−メチルプロピル）コハク酸−４−ｔ −ブチルエステル（１．１９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は２時間 攪拌し、減圧下に濃縮し、うす黄色のワックスが得られた。残分はＤＣＭに溶解 させ、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液、１Ｍ塩酸及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグ ネシウムにて乾燥、ろ過及び蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル；２：１ヘキサン／ジエチルエーテル）により表題化合物（１．１３ｇ、３８ ％）が白色泡状で得られた。 工程Ｂ ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）プロピルカル バモイル］−５−メチルヘキサン酸 ｔ−ブチル ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル ）プロピル（２，４−ジメトキシベンジル）−カルバモイル］−５−メチルヘキ サノエート（０．９０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を１：１ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（ １０ｍｌ）に溶解させ、冷蔵庫内で一晩置いた。混合物の色が透明から深い紫に 変化したことが記された。溶液は減圧下に濃縮され、トルエンで共沸され、粗３ Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）プロピルカルバ モイル］−５−メチルヘキサン酸が得られ、直接次のステップにて使用した。 工程Ｃ Ｏ−ベンジル ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−５−メチルヘキ サノヒドロキサム酸 ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）プロピルカ ルバモイル］−５−メチルヘキサン酸（０．５８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を乾燥 ＤＭＦ（７ｍｌ）中に溶かし、ＮＭＭ（０．１９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯ Ｂｔ（０．２５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８５ｍｍｏ ｌ）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（０．２８ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）と 処理した。混合物は室温で一晩攪拌し、減圧下に濃縮した。残分は酢酸エチルに 溶解させ、水、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液、１Ｍ塩酸及びブラインで洗浄し、無水 硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過及び蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ シリカゲル；ＤＣＭ中、０−５％メタノール）により表題化合物（０．２９ｇ、 ３９％）が得られた。 工程Ｄ ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）プロピルカル バモイル］−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸 Ｏ−ベンジル ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル］−５−メチルヘ キサノヒドロキサム酸（０．２５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム −炭素（５０ｍｇ）のエタノール溶液を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。混 合物はろ過し、減圧下に濃縮し残分はカラムクロマトグラフィー（シリカゲル； ＤＣＭ中、２−５％メタノール）により精製し、白色粉の表題化合物のジアステ レオマー異性体の１：１混合物（８２ｍｇ）４０％）が得られた： 実施例２ ３Ｒ−［１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）−１−（１−メチルシクロプロピ ル）メチルカルバモイル］−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ ｔ−ブチル ３Ｒ−［１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）−１−（１−メチル シクロプロピル）メチル（２，４−ジメトキ シベンジル）カルバモイル］−５−メチルヘキサノエート ２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩（１．６８ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ ）は活性化された４Åモレキュラー・シーブ、トリエチルアミン（１．４ｍｌ、 １０．０３ｍｍｏｌ）及び１−メチルシクロプロピルアルデヒド（１．２ｍｌ、 １０．９４ｍｍｏｌ）を含む乾燥メタノール中に溶解し、その混合物は氷浴中で ０．５時間攪拌した。この溶液に、ベンジルイソシアニド（１．２ｍｌ、１０． ０３ｍｍｏｌ）次いで２Ｒ−（２−メチルプロピル）コハク酸−４−ｔ−ブチル エステル（２．１０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は室温で一晩攪拌 し、ろ過し、減圧下に濃縮した。残分は酢酸エチルに溶解させ、水、１Ｍ炭酸ナ トリウム溶液、１Ｍ塩酸及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥 、ろ過及び蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ中、０ −５％メタノール）により白色泡状の表題化合物（３．０１ｇ、５９％）が得ら れた。 工程Ｂ ３Ｒ−［１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）−１−（１−メチルシクロプロピ ル）メチルカルバモイル］−５−メチルヘキサン酸 ｔ−ブチル ３Ｒ−［１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）−１−（１−メチ ルシクロプロピル）メチル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］−５ −メチルヘキサノエート （３．０１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍ ｌ）中に溶解させ、ＴＦＡ（２．１ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物 は週末中室温で放置した。溶液は減圧下に濃縮し、トルエンで共沸し、残分はカ ラムクロマトグラフィー（シリカゲ ル；ＤＣＭ中、２％メタノール）により精 製し、表題化合物 （０．６３ｇ、３１％）が得られた。 工程Ｃ ３Ｒ−［１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）−１−（１−メチルシクロプロピ ル）メチルカルバモイル］−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸 ３Ｒ−［１Ｓ，Ｒ−（ベンジルカルバモイル）−１−（１−メチルシクロプロ ピル）メチルカルバモイル］−５−メチルヘキサン酸（０．５５ｇ，１．４６ｍ ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷やした。溶液は０℃で ＮＭＭ（０．２２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ、１．７５ｍ ｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩 酸塩（０．１５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）と処理し、その混合物は室温まで暖め、 室温で一晩攪 拌し、減圧下に濃縮した。残分は酢酸エチルに溶解させ、水及び１Ｍ炭酸ナトリ ウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過及び蒸発させた。カラ ムクロマトグラフィー（酸洗浄処理シリカゲル；ＤＣＭ中、メタノール）により 白色固体の表題化合物 （０．１４ｇ、２５％）が得られた。 実施例３ ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル）プロピルカ ルバモイル］−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ ｔ−ブチル ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル ）プロピル−カルバモイル］−５−メチルヘキサノエート トリメチルアセトアルデヒド（０．２４ｍｌ、２．１７ｍｍ ｏｌ）を室温にて０．２Ｍアンモニアのメタノール溶液（２１．７ｍｌ、４．３ ４ｍｍｏｌ）に加えた。１０分後、ｔ−ブチルイソシアニド（０．２５ｍｌ、２ ．１７ｍｍｏｌ）、次いで２Ｒ−（２−メチルプロピル）コハク酸−４−ｔ−ブ チルエステル（０．５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は一晩攪拌し 、減圧下に濃縮し、非晶性白色固体のｔ−ブチル ３Ｒ−［２，２−ジメチル− １Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル）プロピル−カルバモイル］−５−メチル ヘキサノエート（０．４９ｇ、５７％）が得られた。 工程Ｂ ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル）プロピルカ ルバモイル］−５−メチルヘキサン酸 １：１ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（２０ｍｌ）をｔ−ブチル ３Ｒ−［２，２−ジ メチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル）プロピル−カルバモイル］−５ −メチルヘキサノエート（０．４９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に加え、その溶液４ ８時間冷蔵庫中に置いた。溶液は減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルにて共沸し 、粗３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル）プロピ ルカルバモイル］−５−メチルヘ キサン酸が得られ、直接次のステップにて使用した。 工程Ｃ Ｏ−ベンジル ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル］−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸 前のステップで得られた粗３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチ ルカルバモイル）プロピルカルバモイル］−５−メチルヘキサン酸を乾燥ＤＭＦ （２０ｍｌ）中に溶かし、０℃に冷やし、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３６ｍｍ ｏｌ）、ＥＤＣ（０．２９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＯ−ベンジルヒドロキシ ルアミン（０．１８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）と処理した。混合物は室温で一晩攪 拌し、減圧下に濃縮した。残分はＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解させた。不溶固形物 が生成し、ろ過により除いて脇に置いておいた。有機相は１Ｍ塩酸、１Ｍ炭酸ナ トリウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、ろ過及び 蒸発させた。固形残分は先に単離した固体と合わせ、酢酸エチル（３０ｍｌ）か ら再結晶して白色固体のＯ−ベンジル ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ− （ｔ−ブチルカルバモイル）プロピルカルバモイル］−５−メチルヘキサノ ヒドロキサム酸（０．２７ｇ、４９％）が得られた。 工程Ｄ ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル）プロピルカ ルバモイル］−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸 Ｏ−ベンジル ３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモ イル）プロピルカルバモイル］−５−メチルヘキサノカルバミンヒドロキサム酸 （０．２７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−炭素（４５ｍｇ）の エタノール（３０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。混合物はろ 過し、減圧下にろ過し、オフホワイトの粉のジアステレオ異性体の１：１混合物 の３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル）プロピル カルバモイル］−５−メチルヘキサノ−ヒドロキサム酸（１９３ｍｇ、９１％） が得られた： 実施例４ マトリックス金属プロテイナーゼ阻害剤のコンビナトリアル・アレイの合成 下記アレイ１に示したような実施例４の化合物は、次のような実施例３の化合 物合成のために前記使用された手順と類似の手順で、２Ｒ−（２−メチルプロピ ル）コハク酸−４−ｔ−ブチルエステルの代わりに適当な２−（置換）コハク酸 −４−ｔ−ブチルエステル誘導体、トリメチルアセトアルデヒド及びｎ−ブチル イソシアニド、イソプロピルイソシアニド、ｔ−ブチルイソシアニド又はシクロ ヘキシルイソシアニドより選択したあるイソニトリルを使用して、合成した。化 合物４ｓから４ｕの場合、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミンをＯ−ベンジルヒド ロキシルアミンの代わりに使用すると、最終的なヒドロキサム酸がＤＣＭ中２５ ％ＴＦＡによる脱保護により得られた。所望のヒドロキサム酸は、シリカ上でフ ラッシュ分離により遊離トリフェニルメタンから分離された。 実施例４の化合物のデータは以下のとおりである（収率は、４段階の反応の後に 得られた）： 化合物４ａ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−ブタノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の１： １混合物） オフホワイトの粉（２８％）： 化合物４ｂ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル ）プロピル−カルバモイル］−ペンタノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の １：１混合物） オフホワイトの粉（３２％）： 化合物４ｃ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−ヘプタノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の１ ：１混合物） 白色の粉（３６％） 化合物４ｄ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｎ−ブチルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−ノナノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の１： １混合物） オフホワイトの固体（９％）： 化合物４ｅ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｉ−プロピルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル］−ノナノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の１ ：１混合物） オフホワイトの固体（２２％）： 化合物４ｆ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブ チルカルバモイル）プロピルカルバモイル］−ノナノヒドロキサム酸（ジアステ レオ異性体の１：１混合物） オフホワイトの固体（１２％）： 化合物４ｇ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（シクロヘキシルカルバモ イル）プロピルカルバモイル］−ノナノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の １：１混合物） 白色の固体（２８％）： 化合物４ｈ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｎ−ブチルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−デカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の１： １混合物） 無色の油（８％）： 化合物４ｉ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｉ−プロピルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル］−デカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の１ ：１混合物） 黄色−茶色の固体（４１％）： 化合物４ｊ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−デカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の１： １混合物） 白色の固体（２７％）： 化合物４ｋ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（シクロヘキシルカルバモ イル）プロピルカルバモイル］−デカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の １：１混合物） オフホワイトの固体（３８％）： 化合物４ｌ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｎ−ブチルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−ウンデカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の １：１混合物） うす黄色の固体（４２％）： 化合物４ｍ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｉ−プロピルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル］−ウンデカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体 の３：２混合物） 黄色の固体（４５％）： 化合物４ｎ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−ウンデカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の ３：２混合物） うす黄色の固体（１０％）： 化合物４ｏ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（シクロヘキシルカルバモ イル）プロピルカルバモイル］−ウンデカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性 体の１：１混合物） うす黄色の固体（４３％）： 化合物４ｐ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル ）−プロピル−カルバモイル］−４−フェニルブタノヒドロキサム酸（ジアステ レオ異性体の２：１混合物） オフホワイトの粉（３６％）： 化合物４ｑ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｎ−ブチルカルバモイル ）−プロピル−カルバモイル］−４−チエン−３−イルブタノヒドロキサム酸（ ジアステレオ異性体４：１の混合物） 茶色のワックス（８％）： 化合物４ｒ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル ）−プロピル−カルバモイル］−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブ タノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の３：２混合物） 淡茶色フレーク（３４％）： 化合物４ｓ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｎ−ブチルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−５−メチル−２Ｓ−プロペン−２−イル−ヘキサノ ヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の１：１混合物） オフホワイトの非晶性固体（３１％）： 化合物４ｔ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｉ−プロピルカルバモイ ル）プロピルカルバモイル］−５−メチル−２Ｓ−プロペン−２−イル−ヘキサ ノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の２：１混合物） オフホワイトの非晶性の固体（５１％）： 化合物４ｕ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（シクロヘキシルカルバモ イル）プロピルカルバモイル］−５−メチル−２Ｓ−プロペン−２−イル−ヘキ サノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体３：１の混合物） 淡茶色の非晶性の固体（４２％） 化合物４ｖ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（ｎ−ブチルカルバモイル ）プロピルカルバモイル］−ノナデカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性体の ３：１混合物） 淡茶色のガラス（２１％）： 化合物４ｘ：３Ｒ−［２，２−ジメチル−１Ｓ，Ｒ−（シクロヘキシルカルバモ イル）プロピルカルバモイル］−ノナデカノヒドロキサム酸（ジアステレオ異性 体の３：２混合物） オフホワイトの針（２３％）： 実施例５ ２Ｓ−ヒドロキシ−３Ｒ−（１ＳＲ−［ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル］−２， ２−ジメチルプロピルカルバモイル］−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸 工程Ａ Ｎα−［２Ｒ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキサラン−５Ｓ −イル）−４−メチルペンタノイル］−Ｄ， Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド トリメチルアセトアルデヒド（０．１２ｍｌ、１．１０ｍｍｏｌ）をアルゴン 雰囲気下室温で攪拌しながらメタノール中０．２Ｍアンモニア溶液（５．５ｍｌ 、１．１０ｍｌ）へ加えた。１時間後、ｔ−ブチルイソシアニド（０．１２ｍｌ 、１．１０ｍｍｏｌ）、次いで２Ｒ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３ −ジオキサラン−５Ｓ−イル）−４−メチルペンタン酸（特許出願ＷＯ９４／０ ２４４６記載のように合成）（０．３１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）も加えた。混合 物は、４８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残分は、酢酸エチルに溶解し、１Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸及びブラインにて洗浄し、無水硫酸マグネシウ ムにて乾燥し、ろ過して減圧下に蒸発させ、白色固体のＮα−［２Ｒ−（２，２ −ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキサラン−５Ｓ−イル）−４−メチルペ ンタノイル］−Ｄ，Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミド（ジ アステレオ異性体の１：１混合物）を得た（０．３０ｇ、７７％）。 工程Ｂ ２Ｓ−ヒドロキシ−３Ｒ−（１ＳＲ−［ｔｅｒｔ−ブチルカル バモイル］−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル］−５−メチルヘキサノ ヒドロキサム酸 ナトリウムメトキシド（０．１２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で攪拌しなが らヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のメタノール溶 液（１０ｍｌ）に加えた。２時間後、混合物はろ過し、ろ液は氷浴中で冷やし、 Ｎα−［２Ｒ−（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキサラン−５Ｓ −イル）−４−メチルペンタノイル］−Ｄ，Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン−Ｎ−ｔｅ ｒｔ−ブチルアミド（０．２０、０．５６ｍｍｏｌ）の冷メタノール溶液（２ｍ ｌ）に加えた。混合物は室温まで温め、一晩攪拌した。溶媒は、減圧下に除去し 、残分をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で粉砕すると白色粉の２Ｓ−ヒドロキシ −３Ｒ−（１ＳＲ−［ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル］−２，２−ジメチル−プ ロピルカルバモイル］−５−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸（０．１０２ｇ、 ４８％）（ジアステレオ異性体の１：１混合物）が得られた。 実施例６ ３Ｒ−［Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル−４−メチルフェニルメチル）カル バモイル］−５−メチルヘキサン酢（ジアス テレオ異性体の３：２混合物） ２５％ピペリジンのＤＭＦ溶液（５ｍｌ）をフルオレニルメチルオキシカルボ ニル−ＰＡＬ−ポリスチレン（１４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ／ｇ積載、０．０４２ｍ ｍｏｌ）に加え、その樹脂は溶液中で３０分間穏やかに攪拌した。樹脂は溶媒液 を排出し、連続的にＤＭＦ、ＤＣＭ、１：１ＤＣＭとメタノール（３サイクル） 、ＤＣＭ、最後にジエチルエーテルにて洗浄した。室温で３時間減圧下で乾燥し た後、トルアルデヒドのトリメチルオルトホルメート溶液（１Ｍ溶液の５ｍｌ） を加え、生成した樹脂懸濁液を３時間共に混合した。溶液は上述のように樹脂か ら排出し、樹脂はＤＣＭにて完全に洗浄した。樹脂は次いでＤＣＭ（１．５ｍｌ ）中で膨張させ、トルアルデヒド（４９μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。１ 時間後、２Ｒ−イソブチルコハク酸−４−ｔ−ブチルエステル（６４ｍｇ、０． ２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液及びｔ−ブチルイソニトリル（３２ μｌ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、全体の混合物を３日間共に攪拌した。溶媒は その後除去し、樹脂は上記のように、洗浄して乾燥した。樹脂はＤＣＭ（０．５ ｍｌ）及びＴＦＡ（２ｍｌ）中で再び膨張させ、トリエチルシラン（１００μ ｌ）を加えた。２時間後、ＴＦＡ溶液は集められ、樹脂はＴＦＡの更に一部（２ ｍｌ）で洗浄した。合わせたＴＦＡ抽出液は蒸発させてうす色の固形の粗３Ｒ− ［Ｓ，Ｒ−（ｔ−ブチルカルバモイル−４−メチルフェニルメチル）カルバモイ ル］−５メチルヘキサン酸（ジアステレオ異性体の３：２混合物）（１１ｍｇ） が残った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウイッタカー マーク イギリス、オーエックス４ ５エルワイ、 オックスフォード カウリー、ウオトリン トン ロード（番地なし）ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカル ズ リミテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．３反応成分、つまり式（ＩＩ）のカルボン酸反応成分： 及び式（ＩＩＩ）のイミン反応成分： 及び式（ＩＶ）のイソニトリル反応成分： ［式中、Ｘ、Ｙ、［Ｓ₁］、［Ｓ₂］、［Ｓ₃］及び［Ｓ₄］は式（Ｉ）に関して定 義したとおり］について液体有機媒質中での共縮合からなる、式（Ｉ）の化合物 ： ［式中、 Ｘは水素又はアミノ基保護基、又は固相反応基体の残基、 Ｙは（ｉ）基−ＣＯ₂Ｒ₅｛式中、Ｒ₅はカルボキシル基の保 護基又は固相反応基体の残基｝又は（ｉｉ）基−ＣＯＮＲ₆ＯＲ₇｛式中、Ｒ₆は アミノ基保護基又は固相反応基体の残基、Ｒ₇は水酸基保護基又は固相反応基体 の残基｝及び［Ｓ₁］、［Ｓ₂］、［Ｓ₃］及び［Ｓ₄］は各々下記に定義する反応 成分（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）と反応性を有しない分子で共有的に結 合していることを示す、 ただし、Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇のうち一つのみが、固相反応基体の残基である］ の製造方法。 ２．イミン反応成分（ＩＩＩ）がカルボン酸及びイソニトリル反応成分と共に反 応媒体に加えられる請求項１記載の方法。 ３．イミン反応成分（ＩＩＩ）は式（ＩＩＩＡ）のアルデヒドと式（ＩＩＩＢ） のアミン ［式中、Ｘと［Ｓ₃］は式（Ｉ）に関して定義した通り］ の縮合により、反応媒体中で予備生成させてもよくその後、予備生成されたイミ ン反応成分を単離することなく、カルボン酸及びイソニトリル反応成分に加えて もよい、請求項１記載の方 法。 ４．請求項１に記載の式（ＩＩ）のカルボン酸反応成分、請求項３に記載の式（ ＩＩＩＡ）のアルデヒド反応成分、請求項３に記載の式（ＩＩＩＢ）のアミン反 応成分及び請求項１に記載の式（ＩＶ）のイソニトリル反応成分の媒体中での縮 合の間にイミン反応成分がその場で生成させてもよい、請求項１記載の方法。 ５．Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇のいずれも固相反応基体の残基ではなく、成分（ＩＩ ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の反応又は（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ） 及び（ＩＶ）の反応は、場合により液体有機媒体の溶液中で、そのような成分す べてで起こる、先の請求項のいずれかに記載の方法。 ６．Ｘ、Ｒ₅、Ｒ₆及びＲ₇の１つが固相反応基体の残基であり、成分（ＩＩ）、 （ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の反応又は（ＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）及び （ＩＶ）の反応は、場合により液体有機媒体の溶液中で、固相反応基体の残基を 含む成分を除いて、そのような成分すべてと起こる、請求項１から４のいずれか に記載の方法。 ７．式（Ｉ）の化合物を先の請求項のいずれかに記載の方法により製造し、及び 式（Ｉ）の化合物からアミノ基保護基Ｘを除 去、式（Ｉ）の化合物のＹからいずれのアミノ又はカルボキシル基保護基を除去 、式（Ｉ）の化合物と固相反応基体間のいずれの結合を切断する追加のステップ を行なうことからなる、式（ＩＡ）： ［式中、Ｚはカルボン酸基−ＣＯＯＨ又はヒドロキサム酸基−ＣＯＮＨＯＨ、及 びＲ₁−Ｒ₄は請求項１記載の式（Ｉ）に関して定義された［Ｓ₁］−［Ｓ₄］と同 様］ の化合物の製造法。