JP2012505872A - ボリノスタットの調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
癌の治療のためにボリノスタットが獲得した重要性に鑑みると、代替的な、比較的単純であり、経済的で、かつ商業的に実現可能な、商業的に許容可能な収率および高純度を有するボリノスタットの合成方法の開発が大いに求められる。
(a) スベリン酸をアニリン、またはその塩と反応させて、スベラニル酸を形成する工程と、
(b) 工程(a)で形成されたスベラニル酸をヒドロキシルアミン、またはその塩と反応させる工程と、を含む、方法を提供する。
(a′)スベリン酸をヒドロキシルアミン、またはその塩と反応させて、N−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドを形成する工程と、
(b′)工程(a′)で形成されたN−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドをアニリン、またはその塩と反応させる工程と、を含む、方法を提供する。
好ましくは、本発明の第3、第4または第5の局面に従うボリノスタットは、医薬に使用するために好適であり、好ましくは癌、好ましくは皮膚癌、より好ましくは皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療に好適である。
(i) THF、CDIおよびDCCの混合物を準備する工程;
(ii) スベリン酸を添加する工程;
(iii) 工程(ii)からの溶液にTHF中のアニリンを添加する工程;
(iv) 25〜30℃で撹拌する工程;
(v) 反応中に形成された固体ジシクロヘキシルウレアをろ去する工程;
(vi) ろ液を真空中で濃縮する工程;
(vii) KOH水溶液を添加する工程;
(viii) 固体の副産物をろ去する工程;
(ix) ろ液を加熱する工程;
(x) 塩酸を添加する工程;
(xi) スベラニル酸を単離する工程;
(xii) DMF中でスベラニル酸とCDIとを混合する工程;
(xiii) ヒドロキシルアミン塩酸塩を固体で工程(xii)からの混合物に添加する工程;
(xiv) 工程(xiii)で得られた混合物からボリノスタットを単離する工程;
(xv) 工程(xiv)からのボリノスタットにアセトニトリルおよびアンモニア水を添加する工程;
(xvi) 混合物を加熱する工程;
(xvii) 混合物を20〜27℃まで冷却する工程;および
(xviii) 工程(xvii)で得られた混合物から純粋なボリノスタットを単離する工程。
段階1:スベリン酸のスベラニル酸への変換
THF(15 vol)中のCDI(0.5当量)とDCC(0.8当量)との混合物を25〜30℃で1時間撹拌した。THF(1 vol)中のスベリン酸(1当量)およびアニリン(1当量)を添加して、混合物をさらに16〜20時間撹拌した。固体の副産物をろ過により除去して、ろ液を50℃で真空中濃縮した。得られた固体残渣を水(10 vol)のKOH(2当量)の溶液で処理して、25〜30℃で30分間撹拌し、形成された如何なる固体の副産物もろ過により除去した。得られたろ液を60℃で3〜4時間加熱し、20℃まで冷却した後、塩酸(17.5%、3 vol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、固体をろ過して、水(2×5 vol)で洗浄し、60〜65℃で真空下乾燥した。
HPLCによる純度=99.5%
段階2:スベラニル酸の粗ボリノスタットへの変換
段階1で得られたスベラニル酸(1当量)をDMF(5 vol)に溶解して、CDI(2当量)を25〜30℃で添加し、撹拌下30分間維持した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(4当量)を添加し、撹拌を30分間継続した。次に、水(25 vol)を添加して、混合物を2時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水(2×5 vol)で洗浄し、50℃で真空下乾燥した。
HPLCによる純度=99%
段階3:粗ボリノスタットの精製
アンモニア水(2.5 vol)を25〜30℃のアセトニトリル(15 vol)中の粗ボリノスタット(1当量)に添加した。次に、混合物を55〜60℃で1時間維持した後、20〜25℃まで冷却しさらに1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトニトリル(2×0.5 vol)で洗浄し、45〜50℃で5時間真空下乾燥した。
HPLCによる純度≧99.8%
実施例2
段階1:スベリン酸の粗ボリノスタットへの変換
THF(15 vol)中のCDI(0.5当量)とDCC(0.8当量)との混合物を25〜30℃で1時間撹拌した。THF(1 vol)中のスベリン酸(1当量)およびヒドロキシルアミン(1当量)を添加して、混合物をさらに1時間撹拌した。次に、CDI(0.5当量)、DCC(0.8当量)およびアニリン(1当量)を混合物に添加して、混合物をさらに16〜20時間撹拌した。固体の副産物をろ過により除去して、ろ液を50℃で真空中濃縮して粗ボリノスタットを得た。
HPLCによる純度≧95.8%
段階2:粗ボリノスタットの精製
アンモニア水(2.5 vol)を25〜30℃のアセトニトリル(15 vol)中の粗ボリノスタット(1 vol)に添加した。次に、混合物を55〜60℃で1時間維持した後、20〜25℃まで冷却し、さらに1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトニトリル(2×0.5 vol)で洗浄し、45〜50℃で5時間真空下乾燥した。
HPLCによる純度≧99.8%
本発明が例としてのみ上述されたことが理解されるであろう。実施例は、発明の範囲を限定することを意図するものではない。種々の修正例および実施形態が、下記の請求項によってのみ定義される、発明の範囲および精神から逸脱することなしに行なわれることが可能である。
Claims (47)
- ボリノスタットの調製方法であって、
(a) スベリン酸をアニリン、またはその塩と反応させて、スベラニル酸を形成する工程と、
(b) 工程(a)で形成された前記スベラニル酸をヒドロキシルアミン、またはその塩と反応させる工程と、
を含む、方法。 - 工程(a)は、
(i) カップリング剤、および/または
(ii) 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC);1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI);1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl);1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC);もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤、および/または
(iii) 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI)との混合物であるカップリング剤、
を含む、請求項1に記載の方法。 - 前記CDIとDCCとの混合物は、
(i) CDI:DCCのモル比範囲が、0.1:10〜10:0.1である、および/または
(ii) CDI:DCCのモル比範囲が、1:5〜5:1である、および/または
(iii) CDI:DCCのモル比範囲が、1:2〜2:1である、および/または
(iv) CDI:DCCのモル比が、約1:1.6である、
請求項2(iii)に記載の方法。 - 前記スベリン酸に対して工程(a)で用いられるカップリング剤の総量は、
(i) 1〜5モル当量の間である、および/または
(ii) 1〜3モル当量の間である、および/または
(iii) 1〜1.5モル当量の間である、および/または
(iv) 約1.3モル当量である、
請求項2または3に記載の方法。 - 工程(a)は、
(i) 有機溶媒中、および/または
(ii) ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中、および/または
(iii) THF中、
で行なわれる、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 - 工程(a)は、
(i) 10〜60℃の間、および/または
(ii) 15〜40℃の間、および/または
(iii) 25〜30℃の間、
の温度で行なわれる、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 - 工程(b)は、
(i) カップリング剤、および/または
(ii) 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC);1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI);1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl);1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC);もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤、および/または
(iii) 1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI)であるカップリング剤、
を含む、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。 - 前記スベラニル酸に対して工程(b)で用いられるカップリング剤の総量は、
(i) 1〜5モル当量の間である、および/または
(ii) 1〜3モル当量の間である、および/または
(iii) 約2モル当量である、
請求項7に記載の方法。 - 工程(b)は、
(i) 有機溶媒中、および/または
(ii) ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中、および/または
(iii) DMF中、
で行なわれる、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。 - 工程(b)においてヒドロキシルアミンは、
(i) 塩の形態、および/または
(ii) 塩酸塩の形態、
で用いられる、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。 - 前記スベラニル酸に対して工程(b)において用いられる、ヒドロキシルアミン、またはその塩の総量は、
(i) 1〜10モル当量の間、および/または
(ii) 1〜6モル当量の間、および/または
(iii) 2〜5モル当量の間、および/または
(iv) 約4モル当量、
である、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。 - 工程(b)は、
(i) 10〜60℃の間、および/または
(ii) 15〜40℃の間、および/または
(iii) 25〜30℃の間、
の温度で行なわれる、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。 - 工程(a)および工程(b)は、
(i) 同じ有機溶媒中、および/または
(ii) ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中、および/または
(iii) THF、DMF、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中、
で行なわれる、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。 - 工程(a)および/または工程(b)において活性化剤が用いられる、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 前記活性化剤は、塩化シアヌル、フッ化シアヌル、カテコールボラン、またはそれらの混合物から選ばれる、請求項14に記載の方法。
- ボリノスタットの調製方法であって、
(a′) スベリン酸をヒドロキシルアミン、またはその塩と反応させて、N−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドを形成する工程と、
(b′) 工程(a′)で形成された前記N−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドをアニリン、またはその塩と反応させる工程と、
を含む、方法。 - 工程(a′)は、
(i) カップリング剤、および/または
(ii) 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC);1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI);1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl);1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC);もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤、および/または
(iii) 1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI)であるカップリング剤、
を含む、請求項16に記載の方法。 - 前記スベリン酸に対して工程(a′)において用いられるカップリング剤の総量は、
(i) 1〜5モル当量の間、および/または
(ii) 1〜3モル当量の間、および/または
(iii) 1〜1.5モル当量の間、および/または
(iv) 約1.3モル当量、
である、請求項17に記載の方法。 - 工程(a′)は、
(i) 有機溶媒中、および/または
(ii) ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中、および/または
(iii) DMF中、
で行なわれる、請求項16〜18のいずれかに記載の方法。 - 工程(a′)においてヒドロキシルアミンは、
(i) 塩の形態、および/または
(ii) 塩酸塩の形態、
で用いられる、請求項16〜19のいずれかに記載の方法。 - 前記スベリン酸に対して工程(a′)において用いられる、ヒドロキシルアミン、またはその塩の総量は、約1モル当量である、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(a′)は、
(i) 10〜60℃の間、および/または
(ii) 15〜40℃の間、および/または
(iii) 25〜30℃の間、
の温度で行なわれる、請求項16〜21のいずれかに記載の方法。 - 工程(b′)は、
(i) カップリング剤、および/または
(ii) 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC);1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI);1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl);1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC);もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤、および/または
(iii) 1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と1,1′−カルボニルジイミダゾール(CDI)との混合物であるカップリング剤、
を含む、請求項16〜22のいずれかに記載の方法。 - 前記CDIとDCCとの混合物は、
(i) CDI:DCCのモル比範囲が、0.1:10〜10:0.1である、および/または
(ii) CDI:DCCのモル比範囲が、1:5〜5:1である、および/または
(iii) CDI:DCCのモル比範囲が、1:2〜2:1である、および/または
(iv) CDI:DCCのモル比が、約1:1.6である、
請求項23(iii)に記載の方法。 - 前記N−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドに対して工程(b′)で用いられるカップリング剤の総量は、
(i) 1〜5モル当量の間、および/または
(ii) 1〜3モル当量の間、および/または
(iii) 1〜1.5モル当量の間、および/または
(iv) 約1.3モル当量、
である、請求項16〜24のいずれかに記載の方法。 - 工程(b′)は、
(i) 有機溶媒中、および/または
(ii) ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中、および/または
(iii) THF中、
で行なわれる、請求項16〜25のいずれかに記載の方法。 - 工程(b′)は、
(i) 10〜60℃の間、および/または
(ii) 15〜40℃の間、および/または
(iii) 25〜30℃の間、
の温度で行なわれる、請求項16〜26のいずれかに記載の方法。 - 工程(a′)および工程(b′)は、
(i) 同じ有機溶媒中、および/または
(ii) ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中、および/または
(iii) THF、DMF、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中、
で行なわれる、請求項16〜27のいずれかに記載の方法。 - 工程(a′)および/または工程(b′)において活性化剤が用いられる、請求項16〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記活性化剤は、塩化シアヌル、フッ化シアヌル、カテコールボラン、またはそれらの混合物から選ばれる、請求項29に記載の方法。
- ボリノスタットは、
(i) 99%超、および/または
(ii) 99.5%超、および/または
(iii) 99.8%超、および/または
(iv) 99.9%超、
のHPLC純度で得られる、請求項1〜30のいずれかに記載の方法。 - 請求項1〜31のいずれかに記載の方法により調製されるボリノスタット。
- 請求項1〜31のいずれかに記載の方法により調製される実質的に純粋なボリノスタット。
- 実質的に純粋なボリノスタット。
- 医薬に使用するための、請求項32〜34のいずれかに記載のボリノスタット。
- 請求項32〜35のいずれかに記載のボリノスタットを含有する医薬組成物。
- 癌の治療のための、請求項35に記載のボリノスタットまたは請求項36に記載の医薬組成物。
- 皮膚癌の治療のための、請求項37に記載のボリノスタットまたは医薬組成物。
- 皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療のための、請求項38に記載のボリノスタットまたは医薬組成物。
- 癌の治療のための医薬の製造における、請求項35に記載のボリノスタットの使用または請求項36に記載の医薬組成物の使用。
- 前記医薬は、皮膚癌の治療のためである、請求項40に記載の使用。
- 前記医薬は、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療のためである、請求項41に記載の使用。
- 治療上効果的な量の請求項35に記載のボリノスタットまたは請求項36に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、癌の治療方法。
- 前記方法は、皮膚癌の治療のためである、請求項43に記載の方法。
- 前記方法は、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療のためである、請求項44に記載の方法。
- 前記患者は哺乳類である、請求項43〜45のいずれかに記載の方法。
- 前記哺乳類はヒトである、請求項46に記載の方法。
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