CN104649925A - 一种伏立诺他中间体的制备方法 - Google Patents

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张贵民
王洪刚
张现利
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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种药物化合物伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法，以辛二酸和苯胺为原料，加入水，在60-140℃的温度下反应2-4h，冷却至室温，调PH值至10-12，抽滤，滤液调节PH值为2-3，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。本方法操作简便，不使用其它有机溶剂，适合工业化生产，收率70％以上，纯度99％以上。

Description

一种伏立诺他中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法。
背景技术
伏立诺他(Vorinostat)是世界上第一个抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的新型抗癌药物，化学名为N-羟基-N’-苯基辛二酰胺。该药于2006年获美国FDA批准上市，能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控来发挥作用。用于其他药物治疗时或治疗后仍不能治愈、或病情恶化、或病情反复情况下的转移性皮肤T淋巴细胞瘤。该药不良反应少，对其它肿瘤淋巴癌、乳腺癌等也表现出良好活性。伏立诺他可按多种路线进行合成。
辛二酸单酰苯胺是合成伏立诺他的一种中间体，其主要合成方法有两种。在J.Med.Chem.，1995，vol.38(8)，第1411-1413页报道了制备伏立诺他的一种方法。所报道的方法在开始通过高温熔融反应使辛二酸转化成辛二酸单酰苯胺。然而，这种方法在制备过程中采用了高温(190℃)，这在工业规模上使效率降低并提高了处理成本。高温还增加了在制备期间形成杂质的可能性以及安全问题。
在OPPI Briefs，2001，vol.33(4)，第391-394页报道了制备伏立诺他的另一种方法，其涉及辛二酸先与乙酸酐回流1h得到辛二酸酐,再与苯胺在四氢呋喃溶液中室温反应0.5h得到辛二酸单酰苯胺；。此法虽然相对来说比较适宜,但是第一步反应乙酸酐很难去除而影响辛二酸酐的成品析晶，因此此法制的辛二酸单酰苯胺在收率和纯度上都较低。
发明内容
鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种新的伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的合成方法。本发明反应温度要求低，收率、纯度高，不使用其它有机溶剂，操作简便，适合工业化生产。
发明人通过大量实验，极大的简化了辛二酸单酰苯胺的制备过程。并且在制备过程中，不用对原料进行特殊处理，采用一锅法投料，操作安全简便。在反应过程中，不使用其它有机溶剂，减少危害，降低了生产成本，减少了杂质的产生，提高了产品收率和纯度。
具体而言，本发明通过以下技术实现：
以辛二酸和苯胺为原料，加入水，在60-140℃的温度下反应2-4h，冷却至室温，调PH值至10-12，抽滤，滤液调节PH值为2-3，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。
所述的辛二酸和苯胺的摩尔比为1:0.6-1.6，优选为1:0.8-1.2。
所述的辛二酸和水的摩尔比为1:0.5-5，优选为2-3。
所述的伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法，反应温度为100-120℃，优选为110℃。
相比现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、本发明反应温度要求较低，降低了生产难度和成本。
2、本发明最后产品收率、纯度高。
3、本发明不使用其它有机溶剂，减少了操作危险性，降低了生产成本。
4、本发明操作简便安全，不用对原料进行特殊处理，适合工业化生产。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
将174.2g(1mol)辛二酸加至55.9g(0.6mol)苯胺和36.0g(2mol)水的混合液中，搅拌加热，60℃反应4h,冷却至室温，加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值至10，抽滤，滤液用1mol/L盐酸调至PH2，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。收率70.6％，纯度99.3％。
实施例2
将174.2g(1mol)辛二酸加至149.0g(1.6mol)苯胺和54.0g(3mol)水的混合液中，搅拌加热，140℃反应2h,冷却至室温，加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值至10，抽滤，滤液用1mol/L盐酸调至PH2，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。收率70.5％，纯度99.2％。
实施例3
将174.2g(1mol)辛二酸加至111.8g(1.2mol)苯胺和36.0g(2mol)水的混合液中，搅拌加热，110℃反应4h,冷却至室温,加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值至12，抽滤，滤液用1mol/L盐酸调至PH3，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。收率72.9％，纯度99.8％。
实施例4
将174.2g(1mol)辛二酸加至74.5g(0.8mol)苯胺和36.0g(2mol)水的混合液中，搅拌加热，100℃反应4h,冷却至室温,加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值至12，抽滤，滤液用1mol/L盐酸调至PH3，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。收率72.3％，纯度99.7％。
实施例5
将174.2g(1mol)辛二酸加至111.8g(1.2mol)苯胺和9.0g(0.5mol)水的混合液中，搅拌加热，110℃反应2h,冷却至室温,加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值至10，抽滤，滤液用1mol/L盐酸调至PH2，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。收率71.1％，纯度99.4％。
实施例6
将174.2g(1mol)辛二酸加至111.8g(1.2mol)苯胺和90.0g(5mol)水的混合液中，搅拌加热，110℃反应2h,冷却至室温,加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值至10，抽滤，滤液用1mol/L盐酸调至PH2，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。收率70.8％纯度99.5％。
实施例7
将174.2g(1mol)辛二酸加至111.8g(1.2mol)苯胺和54.0g(3mol)水的混合液中，搅拌加热，120℃反应4h,冷却至室温,加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值至12，抽滤，滤液用1mol/L盐酸调至PH2，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。收率72.5％，纯度99.6％。
实施例8
将174.2g(1mol)辛二酸加至46.6g(0.5mol)苯胺和7.2g(0.4mol)水的混合液中，搅拌加热，110℃反应2h,冷却至室温,加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值至10，抽滤，滤液用1mol/L盐酸调至PH3，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。收率67.5％，纯度97.8％。
实施例9
将174.2g(1mol)辛二酸加至158.3g(1.7mol)苯胺和99.0g(5.5mol)水的混合液中，搅拌加热，110℃反应4h,冷却至室温,加入10％氢氧化钠溶液，调节PH值至12，抽滤，滤液用1mol/L盐酸调至PH2，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。收率68.7％,纯度，98.0％。

Claims (7)

1.一种伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法，步骤如下：
以辛二酸和苯胺为原料，加入水，在60-140℃的温度下反应2-4h，冷却至室温，调PH值至10-12，抽滤，滤液调节PH值为2-3，抽滤，滤饼用水洗涤后干燥，得到白色固体辛二酸单酰苯胺。
2.根据权利要求1所述的伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法，其特征在于，辛二酸和苯胺的摩尔比为1:0.6-1.6。
3.根据权利要求1所述的伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法，其特征在于，辛二酸和苯胺的摩尔比为1:0.8-1.2。
4.根据权利要求1所述的伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法，其特征在于，辛二酸和水的摩尔比为1:0.5-5。
5.根据权利要求1所述的伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法，其特征在于，辛二酸和水的摩尔比为2-3。
6.根据权利要求1所述的伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法，其特征在于，反应温度为100-120℃。
7.根据权利要求1所述的伏立诺他中间体辛二酸单酰苯胺的制备方法，其特征在于，反应温度为110℃。
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