RU2807017C1 - Способ получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области органической и фармацевтической химии, конкретно к способу получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата, являющегося активной субстанцией, применяемой при лечении кожной Т-клеточной лимфомы. Способ включает восстановительное амидирование субериновой кислоты нитробензолом под действием конвертерного газа с объемным содержанием монооксида углерода более 20% при катализе солью металла VIII группы в полярном органическом растворителе при повышенных давлении и температуре. Техническим результатом изобретения является эффективный и простой способ получения целевого продукта из доступного сырья с высоким потенциалом промышленного внедрения. 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 27 пр.

Description

Изобретение относится к органической и фармацевтической химии, а именно к способу получения субераниловой кислоты (САК) - предшественника вориностата, также известного как суберанилгидроксамовая кислота.

Вориностат обладает сильным ингибирующим гистондеацетилазы действием и является активным веществом препарата Золинза, применяемого при лечении прогрессирующей, персистирующей или рецидивирующей кожной Т-клеточной лимфомы [Электронный лекарственный справочник http://www/lsgeotar.ru]. Вориностат был получен сравнительно недавно [US 5369108 (1994)]. К настоящему моменту ему посвящено уже более 6800 работ, и буквально с каждым днем их число растет, что свидетельствует о все возрастающем интересе к данному соединению.

Подавляющее большинство синтетических подходов к вориностату основано на первоначальном получении субераниловой кислоты (или ее эфиров) и последующем гидроксиаминировании ее (или ее эфиров)

Известен способ получения субераниловой кислоты с общим выходом 90%, представленный на схеме 1. К недостаткам данного подхода относятся использование высокотоксичного уксусного ангидрида, низкая атом-экономичность и осуществление синтеза в две стадии [Organic Preparations and Procedures International, 2001, 33 (4), 391-394].

Недостатком также является образование побочных линейных ангидридов при получении циклического ангидрида субериновой кислоты и связанная с этим необходимость его тщательной очистки. Возможно, с разной степенью чистоты промежуточного и конечного продуктов связана невоспроизводимость получаемых результатов. Так, китайскими исследователями субериновый ангидрид был выделен с выходами 88-92%, а САК - с выходами 80-82% [Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi, 2009, 40 (7), 481-483; CN 104693071 A (2015)] (позже удалось, проведя фениламидирование в присутствии каталитических количеств Cul, увеличить выход САК до 93% [CN 105777582 А (2016)]). А совсем недавно при реализации схемы 1 на практике субераниловую кислоту удалось получить с общим выходом только 27% [Tetrahedron, 2020, 76 (21), 131170].

Известен способ получения субераниловой кислоты из 8-октанолида и анилина с общим выходом 65% (схема 2). К недостаткам способа относятся его двухстадийность, труднодоступность исходного лактона, а также применение относительно дорогого основания TBD (1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ен) в качестве катализатора [ChemSusChem, 2017,10 (9), 1969-1975].

Известен способ получения субераниловой кислоты из ее дихлорангидрида и анилина в присутствии гидроксида калия (схема 3) [US 5369108 (1994)]. К недостаткам способа относятся токсичность и нестабильность хлорангидридов, двухстадийность и низкий выход - не более 35%.

Аналогичное амидирование хлорангидрида метилового эфира субериновой кислоты ожидаемо приводит к большему выходу анилидного производного вследствие 100%-ной селективности процесса: в стационарных условиях при использовании пиридина в качестве основания выход метилсуберанилата составляет не менее 70% [US 5369108 (1994)]; в проточных условиях с использованием NaHCO₃ в качестве основания конверсия превышает 95% [Journal of Organic Chemistry, 2009, 74 (9), 3540-3543]. Однако следует отметить, что моноэфиры субериновой кислоты являются значительно более дорогими исходными соединениями, по сравнению с самой кислотой, и поэтому довольно редко используются в качестве предшественника вориностата.

Описан одностадийный способ получения субераниловой кислоты взаимодействием в расплаве субериновой кислоты и анилина - при 175-190°С в течение 10-20 мин. Выход составляет 33-42% и в присутствии растворителя снижается [Chemistry - A European Journal, 2016, 22 (20), 6964-69677; Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 38 (8), 1411-1413; WO 2007/056244; Hainan Yixueyuan Xuebao, 2010, 16 (10), 1259-1260]. Диссонируют с приведенными данными результаты патентной заявки [CN 104649925 А (2015)], в которой термическое взаимодействие субериновой кислоты с анилином в водном растворе при 110°С в течение 2-4 ч приводит к САК с выходами 71-73%. К недостаткам рассмотренного способа относятся нетехнологичность и низкие выходы.

Устранить эти недостатки позволяет активация карбоксильной группы субериновой кислоты агентами, обладающими сшивающими и водоотнимающими свойствами (схема 4). Таким способам получения субераниловой кислоты посвящено наибольшее количество работ.

Процесс получения субераниловой кислоты по схеме 4 реализуется в мягких условиях с приличными выходами, однако характеризуется низкой атом-экономичностью. А главное - применяемые активирующие субериновую кислоту системы дороги, часто токсичны и гидролитически неустойчивы.

(Отметим, что активации перед взаимодействием с анилином подвергали не только субериновую кислоту, но и ее существенно более дорогие моноэфиры. В качестве активирующих агентов использовали системы: DCC / 1-гидроксибензотриазол / ДМФА, 20-25°С [Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48 (15), 5047-5051]; EDC HC1 / 1-гидроксибензотриазол / ДМФА, 20-25°C [WO 2014/1963281]; (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат / DIPEA / CH₂Cl₂, 20-25°С [Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53 (8), 3038-3047] - и получали эфиры субераниловой кислоты с выходами 85-89%, не превышающими выходы САК.)

Анализ всех рассмотренных синтетических подходов к субераниловой кислоте свидетельствует, что существует потребность в простом с технологической точки зрения и эффективном способе ее получения из доступного и дешевого сырья, пригодном для применения в промышленности.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного и технологичного способа получения предшественника вориностата из дешевого и доступного сырья с высоким потенциалом промышленного внедрения.

Поставленная задача решается заявляемым способом получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата, включающим восстановительное амидирование субериновой кислоты нитробензолом в атмосфере конвертерного газа с объемным содержанием монооксида углерода более 20% при катализе солью металла VIII группы в полярном органическом растворителе при повышенных давлении и температуре.

Способ по изобретению основан на реакции каталитического восстановительного амидирования субериновой кислоты (2) нитробензолом (1), где восстановителем является содержащийся в конвертерном газе монооксид углерода (схема 5).

Известно, что монооксид углерода является сильным восстановителем, однако область его промышленного применения ограничивается главным образом металлургией, где СО используют для восстановления оксидов металлов. Не так давно было показано, что монооксид углерода эффективен в реакции восстановительного аминирования карбонильных соединений [Angewandte Chemie International Edition, 2014, 53 (20), 5199-5201]. Применение конвертерного газа в качестве восстановителя в заявляемом процессе выгодно отличается от использования индивидуального монооксида углерода доступностью и дешевизной газа (выделение из конвертерного газа является одним из способов получения монооксида углерода), а также и безопасностью (в состав конвертерного газа помимо СО входят негорючие газы N₂ и СО₂). Более того, конвертерный газ, образующийся при производстве стали, в настоящее время считают отходом, который необходимо утилизировать, поэтому использование данного газа значительно повышает экономическую привлекательность способа по изобретению для промышленного внедрения. (Отметим, что удаляемый из реакционной смеси СО, содержащийся в конвертерном газе, можно превращать в СО₂ по известной технологии [Journal of Physical Chemistry, 1990, 94 (3), 1203-1206] либо использовать повторно в заявляемом процессе.)

В способе по изобретению используют конвертерный газ, содержащий не менее 20 об. % монооксида углерода, предпочтительно более 60 об. %. При объемном содержании СО в конвертерном газе менее 20% выход субераниловой кислоты (3), предшественника вориностата, невелик (зато содержание инертных СО₂ и NO₂ значительно), с повышением объемного содержания СО выход возрастает (зато содержание инертных газов уменьшается), но после преодоления значения 60% уже практически не изменяется (табл.2, пр. 1, 23-26). (Отметим, что в заявляемых условиях ни карбоксильная, ни амидная группы восстановлению не подвергаются.)

В качестве катализатора используют соль металла VIII группы, такого как родий, рутений, иридий, кобальт и железо, предпочтительно [(цимол)RuCl₂]₂ (табл.2, пр. 1 и 19-22).

Мольное соотношение нитробензол: субериновая кислота: катализатор составляет 1,0:(1,0-5,0):(0,0005-0,05), предпочтительно 1,0:5,0:0,0075 (табл.2, пр. 1 и 2-7).

Восстановительное амидирование проводят в полярном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, спирты, предпочтительно в тетрагидрофуране (табл.2, пр. 1 и 16-18), при давлении 5-100 атм, предпочтительно 30 атм (табл.2, пр. 1 и 12,13), и температуре 40-200°С, предпочтительно 170°С (табл.2, пр. 1 и 10, 11), в течение 3-48 ч, предпочтительно 20 ч (табл.2, пр. 1 и 14, 15). Выход субераниловой кислоты (3) - предшественника вориностата - составляет 99% после хроматографической очистки на короткой колонке с силикагелем.

Процесс может быть масштабирован, что, однако, сопровождается снижением выхода субераниловой кислоты (табл.2, пр. 1 и 8, 9).

Вориностат получают гидроксиаминированием субераниловой кислоты (3), как в [Organic Preparations and Procedures International, 2001, 33 (4), 391-394] (схема 6). Для этого кислоту 3 активируют обработкой этилхлорформиатом в присутствии триэтиламина в ТГФ, получая смешанный ангидрид 4 (субераниловой кислоты и моноэтилового эфира угольной кислоты), который in situ в ТГФ (после удаления выпавшего осадка гидрохлорида триэтиламина) подвергают взаимодействию со свежеприготовленным раствором гидроксиламина в метаноле. Все операции проводят при перемешивании в атмосфере аргона при комнатной температуре. Итоговую реакционную смесь концентрируют в вакууме, продукт-сырец очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают суберанилгидроксамовую кислоту (5) с выходом 98%.

Способ по изобретению позволяет получать предшественник вориностата в одну стадию с выходом, близким к количественному (до 99%) в случае миллиграммовых загрузок.

При получении значительного количества продукта-сырца очистка может быть осуществлена с помощью вакуумной перегонки или перекристаллизации.

Таким образом, способ по изобретению является эффективным и весьма перспективным с технологической и экономической точек зрения.

Исходные вещества, растворители, катализаторы и реагенты, необходимые для осуществления заявляемого способа, являются коммерчески доступными.

Спектры ¹Н ЯМР записаны на ЯМР-спектрометрах «Bruker Avance 300» и «Bruker Avance 400». Химические сдвиги приведены в миллионных долях относительно тетраметилсилана в качестве внешнего стандарта при калибровке по соответствующему пику растворителя.

Изобретение иллюстрируется конкретными примерами осуществления, приведенными ниже.

Пример 1. Получение субераниловой кислоты (3) - предшественника вориностата

В стеклянный бюкс вносят 0,9 мг (1,5 мкмоль) [(цимол)RuCl₂]₂, 20,7 мкл (0,2 ммоль) нитробензола (1), 164 мг (1,0 ммоль) субериновой кислоты (2) и 0,2 мл ТГФ. Бюкс помещают в автоклав объемом 10 мл, удаляют из него воздух трехкратным набором конвертерного газа до 10 атм и последующим сбросом давления, после чего набирают конвертерный газ до давления 30 атм. Автоклав выдерживают в печи при 170°С в течение 20 ч, затем охлаждают и сбрасывают давление. Бюкс извлекают из автоклава, после чего промывают сам автоклав дихлорметаном (ДХМ). Реакционную смесь объединяют с промывными водами и упаривают на роторном испарителе. Полученный полупродукт очищают хроматографией на короткой колонке с силикагелем (градиентное элюирование: чистый ДХМ - смесь ДХМ : МеОН = 10:1) и выделяют 49,3 мг (99%) субераниловой кислоты (3) в виде бесцветного кристаллического вещества. Rf 0,5 (ДХМ : МеОН = 10:1). Т. пл. 115-116°С. Лит. данные [ARKIVOC (Gainesville, Fl, United States), 2016, (3), 161-170]: т.пл. 114-116°С.

¹Н ЯМР-спектр (300 МГц, ДМСО-d₆), δ: 12,32-11,61 (уш. с, 1Н); 9,86 (с, 1H); 7,58 (д, J=7,9 Гц, 2Н); 7,27 (дд в виде т, J=7,9 Гц, 2Н); 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1H); 2,28 (т, J=7,4 Гц, 2Н); 2,19 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 1,62-1,42 (м, 4Н); 1,39-1,18 (м, 4Н).

Примеры 2-26 осуществляют по методике, аналогичной описанной в примере 1, при этом в примерах 1-22 используют конвертерный газ с объемным содержанием СО 60%. Результаты представлены в табл.2.

Пример 27. Получение суберанилгидроксамовой кислоты (5) - вориностата

В сухой сосуд Шленка в атмосфере аргона вносят 90 мг (0,36 ммоль) субераниловой кислоты (3) в 2 мл безводного ТГФ, 90 мкл (0,36 ммоль) этилхлорформиата и 72 мкл (0,98 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 20 мин, образовавшийся осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают, после чего маточный раствор смешанного ангидрида 4 добавляют к свежеприготовленному раствору гидроксиламина (1,23 ммоль) в метаноле. (Раствор гидроксиламина готовят смешением растворов 86 мг (1,23 ммоль) NH₂OH⋅HCl в 2 мл метанола и 69 мг (1,23 ммоль) КОН в 2 мл метанола, последующим перемешиванием полученной смеси в течение 15 мин и фильтрованием.) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, затем упаривают.

Остаток очищают хроматографией на силикагеле (изократическое элюирование системой ДХМ : ⁱPrOH = 19:1 в течение 10 мин; градиентное элюирование до ДХМ : ⁱPrOH = 6:1; изократическое элюирование ДХМ : ⁱPrOH = 6:1 в течение 10 мин). Получают 94 мг (98%) вориностата (5) в виде бесцветных кристаллов. Rf 0,3 в ДХМ : ⁱPrOH = 10:1. Т. пл. 161-162°С. Лит. данные [ARKIVOC (Gainesville, Fl., United States), 2016, (3), 161-170]: т.пл. 161-162°С.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆), δ: 10,39-10,33 (уш. с, 1H); 9,91-9,83 (уш. с, 1H); 8,72-8,66 (уш. с, 1Н); 7,58 (д, J=8,0 Гц, 2Н); 7,27 (дд в виде т, J=7,8 Гц, 2Н); 7,01 (т, J=7,4 Гц, 1Н); 2,28 (т, J=7,4 Гц, 2Н); 1,93 (т, J=7,3 Гц, 2Н); 1,56 (т, J=7,2 Гц, 2Н); 1,48 (т, J=7,2 Гц, 2Н); 1,29-1,24 (м,4Н).

Заявляемый способ обладает следующими преимуществами по сравнению с известными аналогами получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата:

получением целевого продукта в одну стадию;

использованием дешевых и доступных реактантов - субериновой кислоты (а не ее дорогих функциональных производных) и нитробензола (а не продукта его восстановления - анилина);

использованием в качестве реагента конвертерного газа, являющегося отходом сталелитейного производства (а не активирующих карбоксильную группу дорогих сшивающих агентов);

простотой и масштабируемостью процесса;

увеличением выхода целевого продукта;

возможностью рециклинга конвертерного газа.

Техническим результатом изобретения является новый эффективный и простой способ получения предшественника вориностата из доступного и дешевого сырья с высоким потенциалом промышленного внедрения.

Claims (8)

1. Способ получения субераниловой кислоты - предшественника вориностата, включающий восстановительное амидирование субериновой кислоты нитробензолом под действием конвертерного газа с объемным содержанием монооксида углерода более 20% при катализе солью металла VIII группы в полярном органическом растворителе при повышенных давлении и температуре.

2. Способ по п. 1, в котором мольное соотношение нитробензол:субериновая кислота:катализатор составляет 1,0:(1,0-5,0):(0,0005-0,05), предпочтительно 1,0:5,0:0,0075.

3. Способ по п. 1, в котором в качестве катализатора используют соль металла VIII группы, такого как родий, рутений, иридий, кобальт, железо, предпочтительно [(цимол)RuCl₂]₂.

4. Способ по п. 1, в котором используют конвертерный газ с объемным содержанием монооксида углерода более 20%, предпочтительно 60% и более.

5. Способ по п. 1, который осуществляют в полярном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, спирты, предпочтительно в тетрагидрофуране.

6. Способ по п. 1, который осуществляют при давлении 5-100 атм, предпочтительно при 30 атм.

7. Способ по п. 1, который осуществляют при температуре 40-200°С, предпочтительно при 170°С.

8. Способ по п. 1, который осуществляют за 3-48 ч, предпочтительно за 20 ч.