JP2000510472A - 抗炎症および免疫抑制活性を有する化合物 - Google Patents

抗炎症および免疫抑制活性を有する化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗炎症および免疫抑制活性を有する化合物を提供する。本発明の化合物は、下記式（Ｉ）で示される。 〔式中、Ｒ’は水素またはアルキル；Ａはアダマンチルまたは必要に応じて不飽和のモノ，ジもしくはトリ環式残基、複素環式残基および／またはヒドロキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、ハロゲン、トリアルキルアンモ

Description

【発明の詳細な説明】 抗炎症および免疫抑制活性を有する化合物 本発明は、新規な化合物およびその抗炎症剤および免疫抑制剤としての用途に関 する。 炎症性反応の発生におけるシトキン（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ）（たとえばＩＬ− １βおよびα，ＴＮＦαおよびＩＬ−６）の役割は周知である〔ディナレロ・Ｃ ．Ａ．およびウルフ・Ｓ．Ｍ．の「New Eng．J．Med.」（３２８（２）：１０６ １１３、１９９３年）；トレーシィ・Ｋ．Ｊ．およびセラミ・Ａ．の「Crit．Ca re Med.」（２１：Ｓ４１５、１９９３年）；メリ・Ｍ．およびパレンテ・Ｌ． の「Cytokines and lipocort in sininflammation and differentiation（炎症 および分化におけるシトキンおよびリポコルチン）」（ウイリィーリス、ニュー ヨーク、１９９０年）；ダウソン・Ｍ．Ｍ．の「Lymphokines and Interleukins （リンフォカインおよびインタ−ロイキン）（ＣＲＣプレス、ボカ・ラトン、Ｆ Ｌ、１９９１年）参照〕。前駆炎症性シトキン、特にＩＬ−１βおよびＴＮＦα の産生に対する抑制効果を及ぼす化合物、命名：シトキニン抑制抗炎症薬（ＣＳ ＡＩＤ）を見出すために、数多くの探索がなされており〔リー・Ｊ．Ｃ．らの「 Nature」（３７２：７３９、１９９４年）；デービッドセン・Ｓ．Ｋ．およびサ マーズ・Ｊ．Ｂ．の「Exp．Opin．Ther．Patents.」（５（１０）：１０８７、 １９９５年）参照〕、そして最近では、ワイド−スペクトル作用物質、命名：非 伝統的非ステロイド抗炎症薬が開示されている〔Ｃｈｉｏｕ Ｇ．Ｃ．Ｙ．およ びＬｉｕＳ．Ｘ．Ｌ.の「Exp．Opin．Ther．Patents.」（６（１）：４１、１９ ９６年）参照〕。 タナカらの「Chem．Pharm．Bull.」（３１（８）、２８１０−２８１９、１９ ８３年）に、抗炎症活性に対するヒドロキサム酸基の重要性が報告され、メトキ シなどの基では炎症能力を増大するのに対し、他の基、たとえばアセトアミドは 活性の減少を起す、分子の他の部分を暗くする（ｏｖｅｒｓｈａｄｏｗ）といっ た卓絶した役割を持つとされている。 そこで、本発明者は驚くべきことに、アミド安息香酸成分を含有するヒドロキ サム酸誘導体が、従来技術の報告に反して、顕著な抗炎症活性と免疫抑制活性を 合せもって機能することを見出した。 すなわち、本発明は下記式（Ｉ）の化合物に関連する。 〔式中、Ｒ’は水素または（Ｃ1-4）アルキル； ＡはＮ、ＳまたはＯからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含有する ことができ、かつ必要に応じてヒドロキシ、アルカノイルオキシ、第一，第二も しくは第三アミノ、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-4）アルキ ル−アミノ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、トリ（Ｃ1-4） アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキルで置換されてよい、アダマンチルまた は必要に応じて一部もしくは全部不飽和のモノ，ジもしくはトリ環式残基； 義）を有してよい炭素数１〜５の鎖； Ｒは水素またはフェニル； Ｘは酸素原子またはＮＲ’基（ここで、Ｒ’は前記と同意義）、あるいは非存 在（単結合）； ｒおよびｍは独立して０、１または２； Ｂはフェニレンまたはシクロヘキシレン環； Ｙはヒドロキシまたは必要に応じて酸素原子を介したアミノ（Ｃ1-4）アルキ ル鎖 であって、但し、上記Ａの場合に定義するトリ環式基は、ＸがＯでなく同時にＹ がヒドロキシでないときのみ、トリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）ア ルキル基で置換されていないことを条件にフルオレニルである〕 本明細書において、上記アルキル基はたとえば、メチル、エチル、２−メチル エチル、１，３−プロピル、１，４−ブチル、２−エチルエチル、３−メチルプ ロピル、１，５−ペンチル、２−エチルプロピル、２−メチルブチルおよびこれ らの類縁体であるのに対し、上記モノ，ジもしくはトリ環式基は、フェニル、シ クロヘキシル、ピリジル、ピペリジル、ピリミジル、ピリダジル、ナフチル、イ ンデニル、アントラニル、フェナントリル、フルオレニル、フラニル、ピラニル 、ベンゾフラニル、クロメニル、キサンチル、イソチアゾリル、イソキサゾリル 、フェノチアジル、フェノキサジル、モルホリル、チオフェニル、ベンゾチオフ ェニル等であってよい。ハロゲン原子は塩素、臭素または弗素であってよい。最 後にアルカノイルオキシ基としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、イ ソプロピオニルオキシ、ブタノイルオキシが含まれる。 式Ｉの好ましい化合物の第１グループは、Ｒ’が水素、Ａが必要に応じて上述 の如く置換されたフェニル、１−もしくは２−ナフチル、シクロヘキシル、１− もしくは２−１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アダマンチル、キノリニ ル、イソキノリニル、１−もしくは２−インデニル、テトラヒドロキノリニル、 ばメチレン、エチレン、プロピレンまたはプロペニル基）；ＹがＯＨ；およびＲ ，Ｂ，ｍおよびｒが前記と同意義であるものである。 さらに好ましい化合物の第２グループは、Ｒ’が水素；Ａが必要に応じて置換 されたフェニルまたは１−もしくは２−ナフチル、より好ましくは１−もしくは ２−ナフチル；ＡがフェニルのときＲがフェニル、またはＡが１−もしくは２− ナフチルのときＲが水素；Ｒ，Ｂ，ｍおよびｒが前記と同意義；ＹがＯＨおよび Ｃ1-Ｃ3アルキレン鎖が上記第１グループの場合と同意義であるものである。 Ａ基は、（Ｃ1-Ｃ4）アルキルアミノ（Ｃ1-Ｃ4）アルキル基で置換されている のが好ましい。 本発明の他の目的は、化合物（Ｉ）の、抗炎症剤および免疫抑制剤としての用 途、および医薬的に許容しうる賦形剤を有する医薬組成物への配合に関する。 本発明化合物は、当業者にとって公知の手順に従って製造される。この製造で 用いる出発化合物は、商業上入手可能な化合物であるか、あるいは文献の記載に 従って製造することができる。Ｘが存在する化合物（Ｉ）は、出発化合物として 下記式（ＩＩ）の化合物を用いて製造される。 〔式中、ＲおよびＡは前記と同意義；およびＸ’は酸素原子またはＮＲ’基（ ここで、Ｒ’は前記と同意義）である〕 この化合物（ＩＩ）を不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、テトラヒドロフ ラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、塩素化溶媒中、第三アミン（たとえばトリエチル アミン）または芳香族アミン（たとえばピリジン）の存在下で、炭酸反応性誘導 体、たとえばジスクシンイミジル・カーボネートあるいはカルボニル・ジイミダ ゾール（ＣＤＩ）と、室温乃至溶媒の還流温度にて約１〜４８時間にわたって反 応させる。 得られる式： 〔式中、Ｒ，ＡおよびＸ’は前記と同意義、およびＲ1はイミダゾリルまたは ヒドロキシスクシンイミジル基である〕 の化合物（ＩＩＩ）を、水と水混和性有機溶媒（たとえばテトラヒドロフラン、 アセトニトリルまたはアルコール類）の混合物中、水酸化アルカリ金属（たとえ ば水酸化ナトリウム）、炭酸もしくは重炭酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類 金属（たとえば炭酸ナトリウム）などの無機塩基の存在下で、所定のアミノ酸と 室温にて、約１〜４８時間にわたって反応させる。 得られる式： 〔式中、Ｒ，Ａ，Ｘ’，Ｂ，ｍおよびｒは前記と同意義である〕 の酸（ＩＶ）を、室温乃至溶媒の還流温度にて約１〜１２時間にわたって、塩素 化溶媒中塩化チオニルで処理するか、あるいは溶媒として塩化チオニルを用いる ことにより、アシルクロリドとして活性化する。 次いで、このアシルクロリドを、Ｙがヒドロキシである化合物（Ｉ）が望まれ る場合はヒドロキシルアミン塩酸塩と、あるいは他の場合は適当なアルキレンジ アミンと反応させる。この反応は、水と水混和性有機溶媒（たとえばテトラヒド ロフラン、アセトニトリル）の混合物中、前記工程に記載の無機塩基の存在下で 、室温にて約１〜４８時間にわたって行なうことにより、所望の化合物（Ｉ）を 得る。 別法として、酸（ＩＶ）を不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、テトラヒド ロフラン、ジオキサン、塩素化溶媒中、縮合剤（たとえばＣＤＩ）および第三ア ミン（たとえばトリエチルアミン）の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩また はアルキレンジアミンと室温にて、約１〜２４時間にわたって反応させる。最終 化合物を、通常のクロマトグラフィーまたは結晶化法に従って精製する。 Ｘが非存在の化合物（Ｉ）は、出発物質として対応する式： 〔式中、ＲおよびＡは前記と同意義である〕 の酸（Ｖ）を用い、室温乃至溶媒の還流温度にて約１〜１２時間で、塩素化溶媒 中の塩化チオニルによる処理あるいは溶媒として塩化チオニルの使用によって、 アシルクロリドとして活性化したことから製造される。アシルクロリドを水と水 混和性有機溶媒（たとえばＴＨＦまたはアセトニトリル）の混合物中、水酸化ア ルカリ金属（たとえば水酸化ナトリウム）または炭酸もしくは重炭酸アルカリ金 属もしくはアルカリ土類金属（たとえば炭酸ナトリウム）などの塩基の存在下で 、所定のアミノ酸と室温にて、約１〜１２時間反応させる。 得られる式： 〔式中、Ｒ，Ａ，Ｂ，ｍおよびｒは前記と同意義である〕 の化合物（ＶＩ）を上述の手順に従って、所望の化合物（Ｉ）に変換する。 以下に示す実施例において、本発明の幾つかの代表的化合物の製造の具体例を 記載する。なお、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは他に特別な指示がない限り、ＶＡＲ ＩＡＮ ＧＥＭＩＮＩ ２００スペクトロメーターを用い、ジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）中で記録した。 実施例１ ４−（５−フェニルペンタンアミド）ベンゾヒドロキサム酸の製造： Ａ．クロロホルム（１００ｍｌ）中の５−フェニルペンタン酸（５ｇ、２８ミ リモル）の溶液に、塩化チオニル（２．５ｍｌ、３４ミリモル）を加える。反応 混合物を４時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣をクロロホルムに再溶解し、 ３回再び蒸発乾固する。得られる５−フェニルペンタノイルクロリドをＴＨＦ（ ５０ｍｌ）に溶解し、得られる溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（５６ｍｌ）中の ４−アミノメチル安息香酸（３．８ｇ、２８ミリモル）の溶液にゆっくりと加え る。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＴＨＦを冷蒸発し、水溶液をＨＣ ｌで酸性化する。形成した沈殿物を濾別し、ＴＨＦに再溶解し、無水塩化カルシ ウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去して、６．７ｇの４−（５−フェニルペンタン アミド）安息香酸（収率８１％）を得る。ｍ．ｐ．＝２２７〜２３０℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．５（ｓ、１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換）、１０．３（ｓ、１Ｈ） 、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、２． ６３（ｔ、２Ｈ）、２．４１（ｔ、２Ｈ）１．６５（ｍ、４Ｈ） Ｂ．クロロホルム（１００ｍｌ）中の上記Ａで得た化合物（６．７ｇ、２２ミ リモル）の溶液に、塩化チオニル（３．３ｍｌ、４５ミリモル）および３滴のピ リジンを加える。反応混合物を室温で５時間攪拌し、次いで蒸発乾固する。残渣 をクロロホルムに再溶解し、３回再び蒸発乾固する。得られる４−（５−フェニ ルペンタンアミド）ベンゾイルクロリドをＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、得られ る溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（２７ｍｌ、２７ミリモル）およびＴＨＦ（２ ５ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、２７ミリモル）および重炭 酸ナトリウム（１．９ｇ、２２ミリモル）の溶液にゆっくりと加える。反応混合 物を室温で３時間攪拌し、次いで１Ｎ−ＨＣＬで酸性化し、ＴＨＦを冷蒸発する 。水性相を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上 で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物を温エチルエーテルで処理し 、濾過して４．８ｇの標記化合物を得る（収率６９％）。ｍ．ｐ．＝１８９〜１ ９１℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．９ ７（ｓ、１Ｈ）、７．６９１（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．１３（ｍ、５Ｈ）、 ２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ、４Ｈ ） 実施例２ ４−〔２，２−（ジフェニル）エトキシカルバモイルメチル〕ベンゾヒドロキ サム酸の製造： Ａ．２，２−ジフェニルエタノール（６ｇ、３０ミリモル）、ＣＤＩ（４．９ ｇ、３０ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、次い でこれに1Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）中の４−アミノエチル安息香酸（４ ．６ｇ、３０ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次 いでＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを冷蒸発し、次いで水溶液を酢酸エチルで抽出す る。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗 生成物を温ｎ−ヘキサンで処理し、濾過して１０ｇの４−〔２，２−（ジフェニ ル）エトキシカルバモイル−メチル〕安息香酸を得る（収率９０％）。ｍ．ｐ． ＝１０２〜１０５℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、７．９１（ｄ、２Ｈ） 、７．７８（ｔ、１Ｈ）、７．５０−７．２０（ｍ、１２Ｈ）、４．６１（ｄ、 ２Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、２Ｈ） Ｂ．クロロホルム（５０ｍｌ）中の上記Ａで得た化合物（４．５ｇ、１２ミリ モル）の溶液に、塩化チオニル（１．３ｍｌ、１８ミリモル）および３滴のピリ ジンを加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで蒸発乾固する。残渣を クロロホルムに再溶解し、３回再び蒸発乾固する。得られる４−〔２，２−（ジ フェニル）エトキシカルバモイルメチル〕ベンゾイルクロリドをＴＨＦ（５０ｍ ｌ）に溶解し、溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１４．４ｍｌ、１４．４ミリモ ル）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１．ｇ）１４． ４ミリモル）および重炭酸ナトリウム（１ｇ、１２ミリモル）の溶液にゆっくり と加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、 ＴＨＦを冷蒸発する。水性相を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を無 水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物をシリカ ゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン／メタノール＝１５ ：１）で精製し、得られる生成物を温エチルエーテルで処理し、濾過することに より１．５ｇの標記化合物を得る（収率３２％）。ｍ．ｐ．＝１６４〜１６６℃ 。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７４ （ｔ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．２０（ｍ、１２Ｈ）、４ ．６０（ｄ、２Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、２Ｈ） 実施例３ ４−〔２−（アダマント−１−イル）−エトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロ キサム酸の製造： Ａ．２−（アダマント−１−イル）エタノール（２．１ｇ、１２ミリモル）、 ジスクシンイミジル・カーボネート（３．３ｇ、１３ミリモル）およびピリジン （０．８６ｍｌ、１０ミリモル）／アセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を室温 で２４時間攪拌し、次いで溶媒を冷蒸発除去し、残渣を塩化メチレン（１００ｍ ｌ）に溶解する。溶液を水（５０ｍｌ）、１Ｎ−ＨＣｌ（５０ｍｌ）および再度 水（５０ｍｌ）で洗う。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除 去して３ｇ（９ミリモル）の粗２−（アダマント−１−イル）エチル−スクシン イミジルカーボネートを得、これをＴＨＦ（３０ｍｌ）に再溶解する。得られる 溶液を、水（３０ｍｌ）中の４−アミノ安息香酸（１．３ｇ、９ミリモル）およ び炭酸ナトリウム（０．９８ｇ、９ミリモル）の溶液に加え、次いで室温で一夜 攪拌し、ＨＣｌで酸性化する。ＴＨＦを冷蒸発し、水溶液を酢酸エチルで抽出す る。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗 生成物を温ｎ−ヘキサンで処理し、濾過して３．２ｇの４−〔２−（アダマント −１−イル）エトキシカルバモイル〕安息香酸を得る（収率７７％）。ｍ．ｐ． ＝１９７〜２００℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．６（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．０（ｓ、１Ｈ） 、７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ）、１． ９３（ｍ、５Ｈ）、１．７５−１．４０（ｍ、１２Ｈ） Ｂ．クロロホルム（５０ｍｌ）中の上記Ａで得た化合物（３ｇ、８．７ミリモ ル）の溶液に、塩化チオニル（１．２ｍｌ、１７．４ミリモル）および３滴のピ リジンを加える。反応混合物を５時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣をクロ ロホルムに再溶解し、３回再び蒸発乾固する。得られる４−〔２−（アダマント −１−イル）エトキシカルバモイル〕ベンゾイルクロリドをＴＨＦ（５０ｍｌ） に溶解し、溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０．４ｍｌ、１０．４ミリモル） およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７ｇ、１０．４ ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０．７ｇ、８．７ミリモル）の溶液にゆっ くりと加え、次いで室温で８時間攪拌し、１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを冷 蒸発する。水性相を酢酸エチルで抽出し、コンバインした有機相を無水硫酸ナト リウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗生成物を温エチルエーテル で処理し、濾過して１．５ｇの標記化合物を得る（収率４８％）。ｍ．ｐ．＝１ ９８〜２００℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．９４ （ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、 ２Ｈ）、１．９４（ｍ)３Ｈ）、１．７３−１．３７（ｍ、１４Ｈ） 実施例４ ４−〔（ナフト−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の 製造： Ａ．出発物質としてナフト−１−イル−メタノール（５ｇ、３１ミリモル）を 用い、実施例３Ａに記載の手順に従って、７ｇの純粋４−〔（ナフト−１−イル ）メトキシカルバモイル〕安息香酸を得る（収率８１％）。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．２（ｓ、１Ｈ） 、８．１８（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｍ、６Ｈ）、５． ６９（ｓ、２Ｈ） Ｂ．出発物質として上記Ａで製造した化合物（６ｇ、１９ミリモル）を用い、 実施例３Ｂに記載の手順に従って、１．８６ｇの標記化合物を得る（収率３０％ ）。ｍ．ｐ．＝１９２〜１９４℃ 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９ ８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７ ．７６−７．５０（ｍ、８Ｈ）、５．６７（ｓ、２Ｈ） 実施例５ ４−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メトキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸の製造： Ａ．出発物質として（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メタ ノール（４ｇ、２４ミリモル）を用い、実施例３Ａに記載の手順に従って、５． ２ｇの純粋４−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メトキシ カルバモイル〕安息香酸を得る（収率６７％）。ｍ．ｐ．＝２０３〜２０６℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．６（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１（ｓ、１Ｈ） 、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．１（ｍ、４Ｈ）、４．１ ４（ｄ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−１ ．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ） Ｂ．出発物質として上記Ａ化合物（５．２ｇ、１６ミリモル）を用い、実施例 ３Ｂに記載の手順に従って、４．１ｇの標記化合物を得る（収率７５％）。ｍ． ｐ．＝１８４〜１８６℃。1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）、８．９６ （ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、 ４Ｈ）、４．１１（ｄ、２Ｈ）、２．９２−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．６１− ２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．３５ （ｍ、１Ｈ） 実施例６ ４−〔（３−フェニルプロポキシ）カルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の製 造： Ａ．出発物質として３−フェニルプロパノール（５ｇ、３６ミリモル）を用い 、実施例３Ａに記載の手順に従って、７．７ｇの純粋4−〔（３−フェニルプロ ポキシ）カルバモイル〕安息香酸を得る（収率７１％）。ｍ．ｐ．＝１７１〜１ ７３℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．６（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１（ｓ、１Ｈ） 、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）４．１ ３（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ） Ｂ．出発物質として上記Ａの生成物（７ｇ、２３ミリモル）を用い、実施例３ Ｂに記載の手順に従って、５．８ｇの標記化合物を得る（収率８０％）。ｍ．ｐ ．＝１７９〜１８１℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９５ （ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７． １５（ｍ、５Ｈ）、４．１０（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ ｍ、２Ｈ） 実施例７ ４−〔（ナフト−２−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸の 製造： Ａ．出発物質としてナフト−２−イルーメタノール（５ｇ、３１ミリモル）を 用い、実施例３Ａに記載の手順に従って、６．６ｇの純粋４−〔（ナフト−２− イル）メトキシカルバモイル〕安息香酸を得る（収率６８％）。ｍ．ｐ．＝２４ １〜２４３℃。1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．２（ｓ、１Ｈ） 、７．９５（ｍ、６Ｈ）、７．６０（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ） Ｂ．出発物質として上記Ａ化合物（６ｇ、１８．６ミリモル）を用い、実施例 ３Ｂに記載の手順に従って、４．５ｇの標記化合物を得る（収率７２％）。ｍ． ｐ．＝２２０〜２２２℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９ ５（ｓ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．７３（ｍ、２Ｈ）、７ ．６１−７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ） 実施例８ （Ｅ）−４−〔（３−フェニル−プロプ−２−エニル）カルバモイル〕ベンゾ ヒドロキサム酸の製造： Ａ．１．７５ｇ（１３ミリモル）のトランス−シンナモールをアルゴン雰囲気 下、１３０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、次いで完全に溶解するまで加熱しな がら、５ｇ（１９ミリモル）のＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートを加 え、次いで混合物を２０℃で冷却し、ピリジン（０．６５ｍｌ、１ｇ、１２ミリ モル）を加える。反応混合物をアルミニウムでカバーし、室温で３０時間攪拌す る。溶媒を冷蒸発除去し、残渣を酢酸エチルに溶かし、０．１Ｎ−ＨＣｌで幾度 も洗い、最後に水洗する。溶液を乾燥し、次いで冷蒸発乾固して、粗生成物を得 、これを２６ｍｌのジオキサンに溶解し、１．３８ｇ（１３ミリモル）の炭酸ナ トリウムと共に、２６ｍｌの水中のｐ−アミノ安息香酸（１．７９ｇ、１３ミリ モル）の溶液に加える。溶液を室温で６０時間攪拌し、次いでＴＨＦおよび塩水 を加える。有機相を分離し、０．１Ｎ−ＨＣｌ（２回）および再度塩水で洗い、 次いで乾燥し、ストリッピングする。得られる粗生成物をイソプロピルエーテル に溶かし、濾過することにより、０．７ｇの（Ｅ）−４−〔（３−フェニル−プ ロプ−２−エニル）カルバモイル〕安息香酸を得る（収率１８％）。ｍ．ｐ．＝ １７６〜１７８℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７０（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．２０（ｓ、１ Ｈ）、７．９３（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．５５−７．２５ （ｍ、５Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．４６（ｄｔ、１Ｈ）、４．８７（ｄ 、２Ｈ） Ｂ．上記Ａ化合物（０．７ｇ、２．３ミリモル）を８ｍｌの無水ＴＨＦに溶解 し、これに０℃でＣＤＩ（０．４６ｇ、２．８ミリモル）を加える。混合物を室 温で一夜攪拌し、次いでこれにヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２ｇ、２．３ミ リモル）を加え、さらに室温で攪拌を６０時間続ける。形成した沈殿物を濾別し 、１Ｎ−ＨＣｌに懸濁し、次いで一夜攪拌する。濾過および減圧乾燥を行なって 、４００ｍｇの標記化合物を得る（収率５５．６％）。ｍ．ｐ．＝１９４−１９ ５℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１４（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．０７（ｓ、１ Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、７．７５（ｄ、２Ｈ)、７．６５− ７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６．４８（ｄｔ、１Ｈ）、４． ８５（ｄ、２Ｈ） 実施例９ （ｚ）−４−〔（３−フェニル−プロプ−２−エニル）カルバモイル〕ベンゾ ヒドロキサム酸の製造： Ａ．出発物質としてシス−シンナモール（２．８２ｇ、２０ミリモル）を用い 、実施例８Ａに記載の手順に従って、２．４ｇの（ｚ）−４−〔（３−フェニル −プロプ−２−エニル）カルバモイル〕安息香酸を得る（収率４０％）。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７２（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．２０（ｓ、１ Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５５−７．２５（ｍ 、５Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ）、５．９１（ｄｔ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、２ Ｈ） Ｂ．出発物質として上記Ａの生成物（０．７ｇ、２．３ミリモル）を用い、実 施例８Ｂに記載の手順に従って、４００ｍｇの標記化合物を得る（収率５５．６ ％）。ｍ．ｐ．＝１６９〜１７０℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．３（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．０５（ｓ、 1Ｈ ）、８．９８（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、７．７４（ｄ、２Ｈ)、７．５５ （ｄ、２Ｈ）、７．５０−７．２５（ｍ、５Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、５． ９０（ｄｔ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、２Ｈ） 実施例１０ ４−〔３，３−（ジフェニル）プロポキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム 酸の製造： Ａ．出発物質として３，３−ジフェニルプロパノール（３ｇ、１４ミリモル） を用い、実施例３Ａに記載の手順に従って、４．２ｇの４−〔３，３−（ジフェ ニル）プロポキシカルバモイル〕安息香酸を得る（収率８０％）。ｍ．ｐ．＝１ ５６〜１５９℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．６（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１（ｓ、１Ｈ） 、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．１５（ｍ、１ ０Ｈ）、４．１７（ｔ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ） Ｂ．出発物質として上記Ａで得た化合物（４．０ｇ、１０ミリモル）を用い、 実施例３Ｂに記載の手順に従って、１ｇの標記化合物を得る（収率２６％）。ｍ ．ｐ．＝１９６〜１９７℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、８．９３ （ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７． １５（ｍ、１０Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ）、２．４４ （ｑ、２Ｈ） 実施例１１ Ｎ−（２−アミノエチル）−４−〔（フルオレン−９−イル）メトキシ−カル バモイルメチル〕ベンズアミド・ＨＣｌの製造： Ａ．ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の９−フルオレニルメチル・クロロホルメート（５ ｇ、１９ミリモル）の溶液を、４−アミノメチル安息香酸（２．９ｇ、１９ミリ モル）溶液にゆっくりと加える。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで１Ｎ −ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを冷蒸発する。水性相を酢酸エチルで抽出し、コン バインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得ら れる粗生成物を温エチルエーテルで処理し、濾過して７ｇの４−〔（フルオレン −９−イル）メトキシ−カルバモイルメチル〕安息香酸を得る（収率９８％）。 ｍ．ｐ．＝２３２〜２３５℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１２．７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、７．９４（ｍ、５Ｈ） 、７．７７（ｄ、２Ｈ）、７．５８＋７．３０（ｍ、６Ｈ）、４．４２（ｄ、２ Ｈ）、４．３０（ｍ、３Ｈ） Ｂ．クロロホルム（１００ｍｌ）中の上記Ａで得た化合物（３．７ｇ、１０ミ リモル）の溶液に、塩化チオニル（１．４６ｍｌ、２０ミリモル）を加え、反応 混合物を２時間還流し、次いで蒸発乾固する。残渣をクロロホルムに溶解し、３ 回再び蒸発する。得られる４−〔（フルオレン−９−イル）メトキシ−カルバモ イルメチル〕ベンゾイルクロリドをＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、溶液を、水（ ２０ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−（ｔ−ブチルオキシイミノ）エチ ルアミン（１．６ｇ）１０ミリモル）および重炭酸ナトリウム（０．８ｇ、１０ ミリモル）の溶液にゆっくりと加える。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次 いでＴＨＦを冷蒸発し、水性相を１Ｎ−ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出す る。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発除去する。得られる粗 生成物を温エチルエーテルで処理し、濾過して３．８５ｇのＮ−（２−ｔ−ブチ ルオキシカルバモイルメチル）−４−〔（フルオレン−９−イル）メトキシ−カ ルバモイルメチル〕ベンズアミドを得る（収率７５％）。ｍ．ｐ．＝１６７〜１ ６９℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ８．４５（ｔ、１Ｈ）、７．９４−７．７０（ｍ、７Ｈ）、 ７．５４−７．２５（ｍ、６Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、２Ｈ ）、４．２７（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｑ、２Ｈ）、３．１３（ｑ、２Ｈ）、１ ．４１（ｓ、９Ｈ） Ｃ．上記Bの生成物（３．６ｇ、７ミリモル）を、トリフルオロ酢酸（２５ｍ ｌ）に０℃で少量つづ加える。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで酸を蒸発し 、残渣を温エチルエーテルに溶かし、濾過して生成物を得、これをＴＨＦおよび メタノールに溶解し、これにＨＣｌエーテル溶液を加える。溶媒を蒸発除去し、 操 作を４回繰返す。粗生成物を少量の水に０℃で溶かし、濾過して、２ｇの標記化 合物を得る（収率６５％）。ｍ．ｐ．＝１８２〜１８４℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ８．７９（ｔ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、３Ｈ）、７．９６− ７．８６（ｍ、５Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．２９（ｍ、６Ｈ ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、３ ．００（ｔ、２Ｈ） 実施例１２ ４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造： Ａ．ジメチルホルムアミド（１８００ｍｌ）中の２，６−ナフタレンジカルボ ン酸（２５ｇ、１１５ミリモル）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１５． ６ｇ、１１５ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２２．２ｇ、１１５ミリモル）を加 え、混合物を室温で２時間攪拌する。ジエチルアミン（３４．３ｍｌ、３４５ミ リモル）を加え、溶液を室温で一夜攪拌する。次いで溶媒を減圧蒸発し、粗生成 物を１Ｎ−ＨＣｌ（５００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）で処理し、不 溶化合物を濾去し、各相を分離する。有機相を５％炭酸ナトリウム（２００ｍｌ ×３）で抽出し、コンバインした水溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２ ００ｍｌ×３）で抽出する。次いで有機溶液を１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×６） で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去して、１８．５ｇ（収 率６０％）の純粋６−（ジエチルアミノカルボニル）−２−ナフタレンカルボン 酸を得る。ｍ．ｐ．＝１２２〜１２４℃。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．００（ｍ、４Ｈ）、 ７．５６（ｄ、１Ｈ）、３．６０−３．２０（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．００ （ｍ、６Ｈ） Ｂ．ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の６−（ジエチルアミノカルボニル）−２−ナフ タレンカルボン酸（１８ｇ、６６ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（５００ｍｌ）中 の水素化リチウム・アルミニウム（７．５ｇ、１９９ミリモル）の還流懸濁液に ゆっくりと加える。混合物を１時間還流し、次いで室温にて冷却し、ＴＨＦ（２ ５ｍｌ）と水（３．５ｍｌ）の混合物、２０％水酸化ナトリウム（８．５ｍｌ） 、最後に水（３３ｍｌ）で処理する。白色固体を濾去し、溶媒を減圧除去する。 粗生成物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍ ｌ×３）で抽出する。水溶液を３２％水酸化ナトリウムで処理し、ジエチルエー テル（１００ｍｌ×３）で抽出する。有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し 、溶媒を減圧除去して、１２．７ｇ（収率７９％）の純粋６−（ジエチルアミノ メチル）−２−ナフタレンメタノールを粘稠油状物で得る。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ７．９０−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、 ５．３２（ｔ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、４．６８（ｄ、２Ｈ)、３．６９（ｓ、２ Ｈ）、２．５２（ｑ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、６Ｈ） Ｃ．アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の６−（ジエチルアミノメチル）−２− ナフタレンメタノール（１２．５ｇ、５１ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジスクシ ンイミジル・カーボネート（１３．２ｇ、５１ミリモル）の溶液を、室温で３時 間攪拌し、次いで溶媒を除去し、粗生成物をＴＨＦ（１１０ｍｌ）に溶解する。 この溶液を、水（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−アミノ安息 香酸（７．１ｇ、５１ミリモル）および炭酸ナトリウム（５．５ｇ、５１ミリモ ル）の溶液に加える。混合物を室温で一夜攪拌し、次いでＴＨＦを減圧除去し、 溶液を１Ｎ−ＨＣｌ（１０２ｍｌ、１０２ミリモル）で処理する。沈殿物を濾別 し、減圧乾燥し、ジエチルエーテルにトリチュレートし、濾過して１３．２ｇ（ 収率６４％）の純粋４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチ ルオキシカルバモイル〕安息香酸を得る。ｍ．ｐ．＝２０１〜２０５℃（分解） 。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５ −７．７５（ｍ、６Ｈ）、７．６３（ｍ、３Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４． ３２（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｑ、４Ｈ）、１．２４（ｔ、６Ｈ） Ｄ．クロロホルム（３００ｍｌ）中の４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナ フト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕安息香酸（１３．１ｇ、３２ミリモ ル）および塩化チオニル（７ｍｌ、９６ミリモル）の溶液を、４時間還流し、次 いで溶媒と塩化チオニルを蒸発する。粗生成物をクロロホルム（１００ｍｌ）に 溶解し、３回蒸発乾固する。固体の粗生成物を、水（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ （５０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、３９ミリモル）および 重炭酸ナトリウム（５．４ｇ、６４ミリモル）の溶液に加える。混合物を室温で 一夜攪拌し、次いでＴＨＦを減圧除去し、水性相を酢酸エチル（１００ｍｌ×３ ）で抽出する。コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を 減圧除去する。粗生成物をＴＨＦに溶解し、ＨＣｌの１．５Ｎエーテル溶液で処 理する。固体生成物を濾別し、乾燥して６ｇ（収率４１％）の純粋４−〔６−（ ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒ ドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１６２〜１６５℃（分解） 。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．２４（ｓ、１Ｈ，Ｄ2Ｏと交換）、１０．８８（ｓ、１ Ｈ，Ｄ2Ｏと交換）、１０．１６（ｓ、１Ｈ)、8．９８（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交 換）、８．２１（ｓ、１Ｈ)、８．１０−７．９７（ｍ、３Ｈ)、７．８９（ｄ、 １Ｈ）、７．８０−７．５５（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．４８（ ｄ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｔ、６Ｈ） 実施例１３ ４−〔６−（ジプロピルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバ モイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造： 出発物質として２，６−ナフタレンジカルボン酸（５ｇ）およびジプロピルア ミン（９．６ｍｌ）を用い、実施例１２に記載の同じ手順に従って、１ｇの純粋 ４−〔６−（ジプロピルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１４０〜１ ４２℃（分解）。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１５（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．９５（ｓ、１ Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１６（ｓ、１Ｈ)、８．２０（ｓ、１Ｈ)、８．１０ −７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．５５（ｍ、 ５Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ） 、１．７９（ｍ、４Ｈ）、０．８８（ｔ、６Ｈ） 実施例１４ ４−〔６−（ジブチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造： 出発物質として２，６−ナフタレンジカルボン酸（５ｇ）およびジブチルアミ ン（１１．８ｍｌ）を用い、実施例１２に記載の同じ手順に従って、１．２ｇの 純粋４−〔６−（ジブチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルオキシカルバ モイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１３７〜 １４１℃（分解）。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．１９（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．９１（ｓ、１ Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１６（ｓ、１Ｈ)、８．９６（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと 交換）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．９８（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ ｄ、１Ｈ）、７．８０−７．５５（ｍ、５Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．５ ２（ｄ、２Ｈ）、３．０２（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ 、４Ｈ）、０．８９（ｔ、６Ｈ） 実施例１５ ４−〔４−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造： 出発物質として１，４−ナフタレンジカルボン酸（５ｇ）およびジエチルアミ ン（７．３ｍｌ）を用い、実施例１２に記載の同じ手順に従って、１．１ｇの純 粋４−〔４−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１６２〜１ ６５℃（分解）。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．２４（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．４８（ｓ、１ Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．１３（ｓ、１Ｈ)、８．４３（ｍ、１Ｈ)、８．２６ （ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７０（ｍ、５Ｈ）、７． ５８（ｄ、２Ｈ）、５．７３（ｓ、２Ｈ）、４．８４（ｄ、２Ｈ）、３．１ ７（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｔ、６Ｈ） 実施例１６ ４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製造： Ａ．クロロホルム（２００ｍｌ）中の６−（ジエチルアミノカルボニル）−２ −ナフタレンカルボン酸（実施例１２Ａの記載に準じ製造）（１４ｇ、５２ミリ モル）および塩化チオニル（３．８ｍｌ、５２ミリモル）の溶液を、３時間還流 し、次いで溶媒と塩化チオニルを蒸発する。粗生成物をクロロホルム（１００ｍ ｌ）に溶解し、３回蒸発乾固する。粗生成物をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、こ れを０℃にて、水（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中の３２％水酸化アン モニウム（１０ｍｌ）溶液に加える。混合物を室温で一夜攪拌し、次いでＴＨＦ を減圧除去し、固体を濾別し、乾燥して１１．６ｇ（収率８１％）の６−（ジエ チルアミノカルボニル）−２−ナフタレンカルボキサミドを得、これを精製せず に次工程に用いた。 Ｂ．ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の６−（ジエチノレアミノカルボニル）−２−ナ フタレンカルボキサミド（１１．６ｇ、４２ミリモル）の溶液を、ＴＨＦ（１０ ０ｍｌ）中の水素化リチウム・アルミニウム（４．９ｇ、１２８ミリモル）の還 流懸濁液にゆっくりと加える。混合物を２時間還流し、次いで室温にて冷却し、 ＴＨＦ（１６ｍｌ）と水（２．２ｍｌ）の混合物、２０％水酸化ナトリウム（５ ．５ｍｌ）、最後に水（２２ｍｌ）で処理する。白色固体を濾去し、溶媒を減圧 除去する。粗生成物をシリカゲルにて、クロマトグラフィー〔溶離剤：クロロホ ルム／メタノール／水酸化アンモニウム＝１５：１：０．１〕で精製して、８． １ｇ（収率８０％）の純粋６−（ジエチルアミノメチル）−２−ナフチルメチル アミンをワックス状固体で得る。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｍ、２Ｈ）、、３．８９ （ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｑ、４Ｈ）、１．００（ｔ、 ６Ｈ） Ｃ．アセトニトリル（２００ｍｌ）中の６−（ジエチルアミノメチル）−２− ナフチルメチルアミン（６ｇ、２４ミリモル）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミ ジル・カーボネート（６．３ｇ、２４ミリモル）の溶液を、室温で３時間攪拌し 、次いでこの溶液を、水（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−ア ミノ安息香酸（３．４ｇ、２４ミリモル）および炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２ ４ミリモル）の溶液に加える。混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで１Ｎ−Ｈ Ｃｌ（４８ｍｌ、４８ミリモル）を加え、溶媒を減圧除去する。粗生成物をシリ カゲルにて、クロマトグラフィー〔溶離剤：クロロホルム／メタノール／水酸化 アンモニウム＝７：３：０．５〕で精製して、３．５ｇ（収率３６％）の純粋４ −〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル 〕安息香酸を得る。ｍ．ｐ．＝１７９〜１８３℃（分解）。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ９．５８（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．７８（ｍ、６Ｈ）、 ７．６５−７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、４Ｈ）、１．０７（ｔ、６Ｈ) Ｄ．ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４−〔６−（ジエチルアミノエチ ル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル〕安息香酸（３．１ｇ、７．６ ミリモル）および塩化チオニル（１．１ｍｌ）１５．２ミリモル）の溶液を、室 温で一夜攪拌し、次いで懸濁液をジエチルエーテルで希釈し、固体を濾別し、乾 燥して３．２ｇの粗４−〔６−（ジエチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチ ルアミノカルバモイル〕ベンゾイルクロリドを得る。固体の該化合物を、水（３ ０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６ｇ、 ８．５ミリモル）、重炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１４ミリモル）および１Ｎ水 酸化ナトリウム（８．５ｍｌ、８．５ミリモル）の溶液に加える。混合物を室温 で２時間攪拌し、次いで混合物を塩化ナトリウムで飽和にし、有機相を分離し、 水性相をＴＨＦで抽出する。コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾 燥し、溶媒を減圧除去する。粗生成物を温ＴＨＦ（１５０ｍｌ）に溶解し、不溶 物を濾去する。溶液を室温で冷却し、ＨＣｌの１．５Ｎエーテル溶液で処理する 。固体生成物を濾別し、乾燥して１．２ｇ（収率３８％）の純粋４−〔６−（ジ エチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモイル〕ベンゾヒド ロ キサム酸・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１６７〜１６８℃（分解）。 1Ｈ−ＮＭＲ：ｄ１１．０７（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、１０．４９（ｂｓ、 １Ｈ、Ｄ2Ｏと交換）、９．４９（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交 換）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｄ 、１Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．６５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．２７ （ｔ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、 ４Ｈ）、１．３０（ｔ、６Ｈ） 実施例１７ ４−〔（Ｎ−イソプロピル-１，２，３，４−デトラヒドロイソキノール−３ −イル）メチルオキシカルバモイルメチル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩の製 造： Ａ．エタノール（１７０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ キノリンカルボン酸（９ｇ、４２ミリモル）、２−ブロモプロパン（８ｍｌ、８ ４ミリモル）および１Ｎ−ＮａＯＨ（１６８ミリモル）の溶液を５時間還流し、 次いで２−ブロモプロパン（８ｍｌ）８４ミリモル）および１Ｎ−ＮａＯＨ（１ ６８ｍｌ、１６８ミリモル）を加え、混合物を５時間還流する。エタノールを除 去し、水溶液を６Ｎ塩酸でｐＨ７に処理する。未反応の出発物質を濾過で回収し 、溶媒を減圧除去する。粗生成物をエタノールに溶解し無機塩を濾去し、有機溶 液を減圧蒸発する。この操作を３回繰り返して、８．１ｇ（収率８７％）の純粋 Ｎ−イソプロピル-１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン 酸を得、これを精製せずに次工程に用いた。 1Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１３（ｍ、４Ｈ）、４．１６（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、 １Ｈ）、２．９４（ｄｄ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ ） Ｂ．テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のＮ−イソプロピル−１，２，３， ４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸（８．０ｇ、３６ミリモル）の 懸濁液を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の水素化リチウム・アルミニウ ム（２．１ｇ、５４ミリモル）の還流懸濁液にゆっくりと加える。混合物を２時 間還流し、次いで室温で冷却し、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）と水（０．９ｍ ｌ）の混合物、２０％水酸化ナトリウム（２．３ｍｌ）、最後に水（９．２ｍｌ ）で処理する。白色固体を濾去し、溶媒を減圧除去して、５．０ｇ（収率６８％ ）の純粋Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３− イルメタノールを粘稠油状物で得る。 1Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１２（ｍ、４Ｈ）、４．５４（ｂｓ、１Ｈ、Ｄ2Ｏと交換 ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２０−２． ９０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．０１（ ｄ、３Ｈ） Ｃ．テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のＮ−イソプロピル−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン−３−イルメタノール（４．６ｇ、２２．４ミリモ ル）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．６３ｇ、２２．４ミリモ ル）の溶液を、室温で３時間攪拌する。次いでこの溶液を、水（２０ｍｌ）中の ４−アミノメチル安息香酸（３．３８ｇ、２２．４ミリモル）および１Ｎ水酸化 ナトリウム（２２．４ｍｌ、２２．４ミリモル）の溶液に加える。溶液を室温で 一夜攪拌し、次いで１Ｎ塩酸（２２．４ｍｌ、２２．４ミリモル）を加え、溶媒 を減圧除去する。粗生成物をシリカゲルにて、クロマトグラフィー〔溶離剤：ク ロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム＝８：２：０．５〕で精製して、 ３．１ｇ（収率３５％）の純粋４−〔（Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テ トラヒドロイソキノール−３−イル）メチルオキシカルバモイル〕安息香酸を白 色固体で得る。ｍ．Ｐ．＝９３〜９５℃（分解）。 1Ｈ−ＮＭＲ：δ７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ ｔ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｄ、２Ｈ）、４．０７（ｄｄ、 １Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、１Ｈ） 、１．１０（ｄ、３Ｈ）、１．０４（ｄ、３Ｈ） Ｄ．クロロホルム（１００ｍｌ）中の４−〔（Ｎ−イソプロピル-１，２，３ ， ４−テトラヒドロイソキノール−３−イル）メチルオキシカルバモイル〕安息香 酸（３．０ｇ、７．８ミリモル）および塩化チオニル（１．７ｍｌ）２３ミリモ ル）の溶液を、３時間還流し、次いで溶媒と塩化チオニルを蒸発する。粗生成物 をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、３回蒸発乾固する。粗生成物をテトラ ヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、これを、水（３０ｍｌ）およびテトラヒド ロフラン（２０ｍｌ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６５ｇ）９．４ミリ モル）、重炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１５．７ミリモル）および１Ｎ水酸化ナ トリウム（９．４ｍｌ、９．４ミリモル）の溶液に加える。混合物を室温で１時 間攪拌し、次いでテトラヒドロフランを減圧除去し、水性相を酢酸エチル（１０ ０ｍｌ×３）で抽出する。コンバインした有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥 し、溶媒を減圧除去する。粗生成物をテトラヒドロフランに溶解し、塩化水素酸 の１．５Ｎエーテル溶液で処理する。固体生成物を濾別し、乾燥して２．１ｇ（ 収率６２％）の純粋４−〔（Ｎ−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノール−３−イル）メチルオキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸・ 塩酸塩を白色固体で得る。ｍ．ｐ．＝１５４〜１５７℃（分解）。 1Ｈ−ＮＭＲ：δ１１．２４（ｓ、１Ｈ）、１０．７５（ｓ、１Ｈ）、９．０ ７（ｂｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、４ Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ）、 １．４２（ｄ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ） 上述の方法と同様にして、以下に示す化合物を製造することができる。 ４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジエチルアミノエチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジメチルアミノエチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジイソプロピルアミノメチル−ナフト−２−イル）メトキシカル バモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）メトキシカルバモイ ル〕メチルベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（５，６，７，８−テトラヒドロナフト−２−イル）メトキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）グリシンアミ ド〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジエチルアミノメチル−ナフト−２−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジメチルアミノメチル−ナフト−２−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジエチルアミノメチル−ナフト−２−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）メトキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジメチルアミノエチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（５−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（５−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（５−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカ ルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（５−ジイソプロピルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカル バモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（５−ジ−ｎ−ブチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカル バモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジ−ｎ−プロピルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカ ルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジイソプロピルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカル バモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジ−ｎ−ブチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカル バモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）メトキシカルバモイ ル〕メチル−ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（４−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（５−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（５−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジメチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（６−ジエチルアミノメチル−ナフト−１−イル）エトキシカルバモイ ル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔Ｎ−（ナフト−１−イル−メチル）グリシンアミド〕ベンゾヒドロキサ ム酸 ４−〔Ｎ−（ナフト−２−イル−メチル）グリシンアミド〕ベンゾヒドロキサ ム酸 ４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−５−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−５−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（イソキノール−５−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサ ム酸 ４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−６−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−６−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（イソキノール−６−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサ ム酸 ４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−１−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（イソキノール−１−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサ ム酸 ４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−３−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（イソキノール−３−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサ ム酸 ４−〔（Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−４−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（Ｎ−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−４−イル ）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（イソキノール−４−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサ ム酸 ４−〔３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）プロピ オンアミド〕ベンゾヒドロキサム酸 ４−〔（ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロ キサム酸 ４−〔（ベンゾチオフェン−５−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロ キサム酸 ４−〔（ベンゾフラン−４−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサ ム酸 ４−〔（ベンゾフラン−５−イル）メトキシカルバモイル〕ベンゾヒドロキサ ム酸 ４−〔４−（ジエチルアミノプロピル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバ モイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔３−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔３−（ジエチルアミノエチル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔３−（ジエチルアミノプロピル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバ モイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔４−（ジエチルアミノプロピル）ナフト−１−イルメチルオキシカルバ モイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔３−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔３−（ジエチルアミノエチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔３−（ジエチルアミノプロピル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバ モイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔６−（ジプロピルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバ モイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔６−（ジブチルアミノメチル）ナフト−２−イルメチルアミノカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔４−（ジエチルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔４−（ジプロピルアミノメチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバ モイル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 ４−〔４−（ジエチルアミノエチル）ナフト−１−イルメチルアミノカルバモ イル〕ベンゾヒドロキサム酸・塩酸塩 薬理学的活性 本発明化合物の抗炎症および免疫抑制活性を、インビトロおよびインビボの両 方について試験した。 １．インビトロのシトキン産生試験 本発明化合物の特にヒトＩＬ−１βの産生を試験した。健康なドナーの末梢血 液〔“バフィ・コート(buffy coat)”〕から、密度勾配Ficoll-Hypaque（ビオク ロムＫＧ、ドイツ国ベルリン）での遠心分離によって、単核細胞（ＰＢＭＣ）を 調製した。かかる細胞（２．５×１０6／ｍｌ）を９６−ウエル・プレート(well s plates)(Nunc)にて、５％ＣＯ2含有の湿った雰囲気下３７℃で、最終容量２０ ０μｌで培養した。培養基は、ＲＰＭＩ １６４０のエンド−トキシン量の低い （“低内毒素”、ビオクロムＫＧ）Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミ ンに、１％のウシ胎児血清（ハイクローン・ラボラトリーズ・インコーポレイテ ッド、ユタ州ローガン）、１００ＵＩ／ｍｌのペニシリンおよび１００ μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを加えたものである。E．coli血細型０５５： Ｂ５（シグマ・ケミカル・カンパニィー、ミズーリ州セントルイス）からの１０ ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ（リポポリサッカライド）で細胞を刺激することにより、シ トキンの産生を誘発した。細胞は、本発明化合物をＤＭＳＯに溶解したもの（最 終濃度：０．０５％収率）で６０分間前処理した。本発明化合物とＬＰＳは、全 ２０時間の培養中存在した。ネガティブ対照として、未刺激の細胞を用いた。試 験の終りに、上澄み液を集め、特殊なＥＬＩＳＡアッセイでＩＬ−１β産生を試 験した〔“サンドイッチ型抗原捕捉”、Ｒ＆Ｄシステム、ミネソタ州ミネアポリ ス、試験の全ては２回づつ行った〕。ヒトＩＬ−１βに対し特異的なヤギのポリ クローン性血清を、親和力で精製して用い、９６−ウエル・ミクロ滴定プレート （Nunc）をカバーした。洗浄後、ウエルを緩衝食塩水中３％のウシ血清アルブミ ン（ＢＳＡ）と共に２時間培養した。組換えヒトＩＬ−１βを用いて、各試験の 標準カーブを得、上澄みサンプルをＰＢＳ＋０．１％のＢＳＡで１／２０および １／８０に希釈した。次いでプレートを４℃で一夜培養した。洗浄後、二次抗体 、すなわち、抗ヒトＩＬ−１βネズミ・モノクローン性抗体を加えた。培養およ び洗浄後、ヤギの抗ネズミＩｇ−Ｇポリクローン性抗体ペルオキシダーゼー共役 (Zymed)を加え、次いで色素産生基質テトラメチルベンジジン・ジクロリド（シ グマ）を加えた。４Ｎ−Ｈ2ＳＯ4で反応を止め、４５０ｎｍの吸光度を自動式分 光光度計（パーキン−エルマー）で測定した。本発明化合物の抑制活性をＩＣ50 、すなわち、対照培養と比較して、ＩＬ−１β産生を５０％抑制する生成物濃度 で表示する。結果を下記表１に示す。 表１： 化合物 ＩＣ50（ｎＭ） 実施例１ ３０５ 〃 ２ １６３ 〃 ３ ５３１ 〃 ４ ２８ 〃 ５ １３７ 〃 ６ ４３ 〃 ７ １２ 〃 ８ ２９ 〃 ９ ７２ 〃 １０ １０１ 〃 １２ ９６ 〃 １３ １６６ 〃 １４ ３８２ 〃 １５ １４ 〃 １６ １０ 〃 １７ ２１ デキサメタゾン ５７５ ２．インビボのＬＰＳ誘発ＴＮＦα産生 ＢＡＬＢ／Ｃ雄マウス（１８〜２０ｇ）をハーラン−ノッサン（コレッツマナ 、イタリア国）から；Ｓ．enteritidis（コードＬ−６０１１）のリポポリサッ カライド（ＬＰＳ）をシグマ（ミズーリ州セントルイス）から；デキサメタゾン （ソルデサム）をラボラトリオ・ファーマコロジコ・ミラネセ（キャロンノ・Ｐ ．、イタリア国）から入手した。 マウスをＬＰＳ（S．enteritidis、７．５ｍｇ／ｋｇ）でｉ．ｐ．処理した。 デキサメタゾンは、ＬＰＳ投与の９０分前に経口投与した。ＬＰＳ投与の２時間 後に、麻酔をかけたマウスを殺し、心臓に穿刺して血液を集め、凝固させた。血 清ＴＮＦαは、製造業者の指示に従いかつ標準としてマウス組換えＴＮＦαを用 い、“マウス・リエーゼント・セッツ(mouse Reagent Sets)”を持つＥＬＩＳＡ で測定した。結果を下記表２に示す。 表２：ＬＰＳ誘発血清ＴＮＦα産生に対する実施例１２化合物の効果 処理剤 ＴＮＦα（Ｐｇ／ｍｌ） 抑制率（％） 食塩水（対照） ＜０．１ＬＰＳ ＬＰＳ １１４０ 化合物１２ （０．５ｍｇ／ｋｇ） ５１４ ５５．０ 化合物１２ （５．０ｍｇ／ｋｇ） ４０７ ６４．３ Ｄｅｘ（３０ｍｇ／ｋｇ） １１２ ９０．２ 得られる結果から、試験化合物はＩＬ−１βおよびＴＮＦα両方の産生を抑制 するのに有効で、デキサメタゾン、対照化合物および周知の抗炎症剤と比較して 同等もしくはより活性であることが認められる。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の抗炎症剤および免疫抑制剤としての用途 、並びにこれに関連する医薬組成物への配合も含め、産業上利用しうる全ての面 にも関連する。かかる医薬組成物の具体例は、錠剤、糖コーティング丸剤、クリ ーム剤、軟膏剤およびバイアルであって、バイアルは経口投与および筋肉内もし くは静脈内投与の両方に好適である。これらの医薬組成物は、活性成分単独また はこれと混合して通常の医薬的に許容しうる担体や賦形剤を含有する。 活性成分の投与量は、治療上の要求条件に従って、１日当り１回もしくは複数 回投与しうる、使用化合物の種類に基づき広い上下限範囲で変化させることがで きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 259/10 Ｃ０７Ｃ 259/10 Ｃ０７Ｄ 217/02 Ｃ０７Ｄ 217/02 217/04 217/04 217/24 217/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 レオーニ，フラヴィオ イタリア20092チニセッロ・バルサーモ （ミラノ）、ヴィア・デイ・ラヴォラトリ 54番 (72)発明者 ミズライ，ジャック イタリア20092チニセッロ・バルサーモ （ミラノ）、ヴィア・デイ・ラヴォラトリ 54番 (72)発明者 パヴィッチ，ジャンフランコ イタリア20092チニセッロ・バルサーモ （ミラノ）、ヴィア・デイ・ラヴォラトリ 54番 (72)発明者 マスカーニ，パオロ イタリア20092チニセッロ・バルサーモ （ミラノ）、ヴィア・デイ・ラヴォラトリ 54番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： 〔式中、Ｒ’は水素または（Ｃ1-4）アルキル； ＡはＮ、ＳまたはＯからなる群から選ばれる１つ以上のヘテロ原子を含有する ことができ、かつ必要に応じてヒドロキシ、アルカノイルオキシ、第一，第二も しくは第三アミノ、アミノ（Ｃ1-4）アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-4）アルキ ル−アミノ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1-4）アルキル、トリ（Ｃ1-4） アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）アルキルで置換されてよい、アダマンチルまた は必要に応じて一部もしくは全部不飽和のモノ，ジもしくはトリ環式残基； を有してよい炭素数１〜５の鎖; Ｒは水素またはフェニル； Ｘは酸素原子またはＮＲ’基（ここで、Ｒ’は前記と同意義）、あるいは非存 在； ｒおよびｍは独立して０、１または２； Ｂはフェニレンまたはシクロヘキシレン環： Ｙはヒドロキシまたは必要に応じて酸素原子を介したアミノ（Ｃ1-4）アルキ ル鎖 であって、但し、上記Ａの場合に定義するトリ環式基は、ＸがＯでなく同時にＹ がヒドロキシでないときのみ、トリ（Ｃ1-4）アルキルアンモニウム（Ｃ1-4）ア ルキル基で置換されていないことを条件にフルオレニルである〕 で示される化合物。 ２．Ｒ’が水素；Ａが必要に応じて請求の範囲１に記載の如く置換されたフェ ニル、１−もしくは２−ナフチル、シクロヘキシル、１−もしくは２−１，２， ３，４−テトラヒドロナフチル、アダマンチル、キノリニル、イソキノリニル、 １−もしくは２−インデニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノ 囲１の記載と同意義である請求の範囲１に記載の化合物。 ３．Ｒ’が水素；Ａが必要に応じて置換されたフェニルまたは１−もしくは２ −ナフチル；ＡがフェニルのときＲがフェニル、またはＡが１−もしくは２−ナ フチルのときＲが水素；Ｒ，Ｂ，ｍおよびｒが請求の範囲１の記載と同意義；Ｙ がＯＨおよびＣ1-Ｃ5アルキレン鎖が請求の範囲２の記載と同意義である請求の 範囲１に記載の化合物。 ４．抗炎症剤として好適な薬剤の製造に用いる請求の範囲１に記載の化合物の 用途。 ５．免疫抑制剤として好適な薬剤の製造に用いる請求の範囲１に記載の化合物 の用途。 ６．活性成分として請求の範囲１に記載の化合物の少なくとも１種と、医薬的 に許容しうる賦形剤を共に含有する医薬組成物。
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