JP4769248B2 - 抗炎症活性を有するα−アミノ酸誘導体 - Google Patents
抗炎症活性を有するα−アミノ酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4769248B2 JP4769248B2 JP2007519757A JP2007519757A JP4769248B2 JP 4769248 B2 JP4769248 B2 JP 4769248B2 JP 2007519757 A JP2007519757 A JP 2007519757A JP 2007519757 A JP2007519757 A JP 2007519757A JP 4769248 B2 JP4769248 B2 JP 4769248B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- alkyl
- hydroxy
- unsubstituted
- phenylcarbamoyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC1(C(*)=O)NC1 Chemical compound CC1(C(*)=O)NC1 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/08—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Description
Zは、直鎖もしくは分枝C1〜C4アルキル、アリール、アリールアルキル、または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基、またはN、SもしくはOから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり;
前記C1〜C4アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、低級ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル、任意選択的にC1〜C4アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、任意選択的にC1〜C4アルキルで一置換もしくは二置換された(C1〜C4)アミノアルキル、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、メルカプトアルコキシ、メルカプトフェノキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される1種または複数の互いに同じまたは異なる残基で、任意選択的に置換されており;
Qは、アリール、アリールアルキル、または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基、またはN、SもしくはOから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり;
前記アリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシル、低級ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル、任意選択的にC1〜C4アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、任意選択的にC1〜C4アルキルで一置換もしくは二置換された(C1〜C4)アミノアルキル、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、メルカプトアルコキシ、メルカプトフェノキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される1種または複数の互いに同じまたは異なる残基で、任意選択的に置換されており;
mおよびnは、それぞれ独立に0または1であり;
Xは、C1〜C4アルキレンかまたは存在せず;
Lは、フェニレン、シクロヘキシレン、または任意選択的に1個もしくは複数の二重結合を含有する、炭素原子数2〜6個の直鎖もしくは分枝アルキル鎖である。)
本発明の化合物は、1個または複数のキラル中心(不斉炭素原子)を含有し、したがって鏡像異性および/またはジアステレオ異性の形で存在することができ、すべての可能な光学異性体は、単独でも互いに混合しても、本発明の範囲に含まれる。
a)4−(2(R)−ベンゾイルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
b)4−(2(R)−アセチルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
c)4−(2(S)−アセチルアミノ−2−インダン−2−イル−アセチルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
d)4−(2(S)−アセチルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
e)4−(2(S)−アセチルアミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
f)4−(2(S)−ベンゾイルアミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
g)4−(2(S)−ベンゾイルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
h)4−(2(S)−ベンゾイルアミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
i)4−[2(S)−アセチルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
j)4−[2(S)−アセチルアミノ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
k)4−[2(S)−ベンゾイルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
l)4−アミノ−N−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ベンズアミド
m)4−アミノ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ベンズアミド
n)5−ブロモ−N−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ニコチンアミド
o)5−ブロモ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド
p)5−ブロモ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ビフェニル−4−イル−エチル]−ニコチンアミド
q)5−ブロモ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ニコチンアミド
r)ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]アミド
s)ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]アミド
t)ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]アミド
u)ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]アミド
v)ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]アミド
w)ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]アミド
x)ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]アミド
y)ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(ビフェニル−4−イル)−エチル]アミド
本発明の化合物は、当分野の技術者に周知の方法を用いて調製することができ、例えば、N−ヒドロキシアミド用の特別な市販の樹脂の1つを用いた「固相」有機合成により調製してもよい。ジビニルベンゼンで架橋され、パラ−アルコキシベンジル残基からのO−アルキル化ヒドロキシルアミン基で官能化されたポリスチレン樹脂(Wang樹脂)をこの目的に使用することができる(例えば、非特許文献7を参照されたい)。
(式中、L、mおよびnは、上記の特定と同じ意味を有し、Gは適切な保護基である。)
式
G−HN−(CH2)m−L−(CH2)n−CONH−O−樹脂 (III)
の樹脂が得られ、このうちのアミノ基は、保護基Gの除去後、続いて次式のα−アミノ酸誘導体(式中、Q、XおよびGは、上記に特定した意味を有する)を用いてアシル化することができる。
Z−C(O)OH (V)
(式中、Zは、上記に特定した意味を有する)の酸を用いて、活性化状態で(例えば塩化アシル、活性エステルなど)、または縮合剤の存在下のいずれかにおいて、最終的にアシル化することができる。
PVDF ポリビニリデンジフルオライド
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
TFA トリフルオロ酢酸
特別に記載がないかぎり、すべての最終的な精製は、Waters Symmetry C18 5mm 19×50mmカラムを備え、Waters ZQ質量分析計に据え付けられた、Waters製分取用HPLC/MSシステムによって実施した。
セントロイドモードES+イオン化、走査時間15分、m/z走査120〜1000、コーン電圧15V、ソース温度120℃、溶媒和(solvation)温度250℃
A=H2O、B=ACN、C=H2O中1%HCOOH
a)4−(2(R)−ベンゾイルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
ステップA
HOAt(5.1g、37.5mmol)およびHATU(14.3g、37.5mmol)の無水DMF(20ml)混合物を、4−(9H−フルオレン−9−イル−メトキシカルボニルアミノ)−安息香酸(13.5g、37.5mmol)の無水DMF(25ml)溶液に添加し、次いでジイソプロピルエチルアミン(13ml、75mmol)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で30分間攪拌し、次いでヒドロキシルアミン(9g、9.36mmol)で官能化したWang型ポリスチレン樹脂を収容した反応器に装入し、この懸濁液を周囲温度で16時間攪拌した。この樹脂を、ろ過分離し、順にDMF(5×50ml)、DCM(4×50ml)、MeOH(3×50ml)およびDCM(5×50ml)で洗浄し、最後にろ過分離し真空下で乾燥した。
Aで得られた樹脂の一定分量(150mg)を、固相合成反応器に装入し、ピペリジンの20%DMF(2ml)溶液で再膨潤させた。周囲温度で1時間攪拌後、この樹脂をろ過分離し、DMF(5×2ml)で洗浄した。
HATU(237mg、0.62mmol)、HOAt(85mg、0.62mmol)およびDIPEA(0.217ml、1.24mmol)を、(9H−フルオレン−9−イル)−メトキシカルボニル−D−(2)ナフチルアラニン(Fmoc−D(2)Nal−OH;273mg、0.62mmol)のDMF(1.5ml)溶液に添加した。この溶液(約2ml)を、Bで得られた樹脂を収容した反応器に装入し、終夜周囲温度で攪拌した。この樹脂をろ過分離し、順にDMF(5×2ml)、DCM(2×2ml)、MeOH(2×2ml)、DCM(2×2ml)で洗浄し、最後に真空下でろ過分離した。
Cで得られた樹脂を、ステップBに記載のようにピペリジンの20%DMF溶液で処理した。
HATU(237mg、0.62mmol)、HOAt(85mg、0.62mmol)およびDIPEA(0.217ml、1.24mmol)を、安息香酸(76mg、0.62mmol)のDMF(1.5ml)溶液に添加した。この溶液(約2ml)を、Dで得られた樹脂を収容した反応器に装入し、終夜周囲温度で攪拌した。この樹脂をろ過分離し、順にDMF(5×2ml)、DCM(2×2ml)、MeOH(2×2ml)、DCM(2×2ml)で洗浄し、最後に真空下でろ過分離した。
前ステップに記載のように得られた樹脂を、TFAの50%DCM(2ml)溶液中に再膨潤させ、周囲温度で1時間攪拌し、次いでろ過分離し、この溶液を蒸発乾燥させた。残留物をt−BuOMeで再懸濁し、さらに5回蒸発させた。得られた残留物を、前述の一般的方法に従って分取用HPLC/MSによって精製した。得られた生成物16.9mg:[M+H]+=454.3(理論値454.2)
実施例1に記載の手順を用いて以下の生成物を調製した。
b)4−(2(R)−アセチルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
c)4−(2(S)−アセチルアミノ−2−インダン−2−イル−アセチルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
d)4−(2(S)−アセチルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
e)4−(2(S)−アセチルアミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
f)4−(2(S)−ベンゾイルアミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
g)4−(2(S)−ベンゾイルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
h)4−(2(S)−ベンゾイルアミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
i)4−[2(S)−アセチルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
j)4−[2(S)−アセチルアミノ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
k)4−[2(S)−ベンゾイルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド
l)4−アミノ−N−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ベンズアミド
m)4−アミノ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ベンズアミド
n)5−ブロモ−N−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ニコチンアミド
o)5−ブロモ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド
p)5−ブロモ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ビフェニル−4−イル−エチル]−ニコチンアミド
q)5−ブロモ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ニコチンアミド
r)ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]アミド
s)ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]アミド
t)ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]アミド
u)ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]アミド
v)ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]アミド
w)ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]アミド
x)ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]アミド
y)ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(ビフェニル−4−イル)−エチル]アミド
TNF−α産生の阻害−in vitro定量
上記化合物を、10mMの最終濃度となるようにDMSO中に溶解した。
in vitroでの腫瘍細胞に対する細胞毒性
前述の実施例に記載のいくつかの化合物の細胞毒性を、市販の比色法(Cell Titer96(登録商標)Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay(1液細胞増殖試験)−Promega)により、ヒト肝癌細胞系Hep−G2においてin vitroで評価した。上記方法により、テトラゾリウム塩を代謝してホルマザンを産生するそれらの能力に基づいて、生細胞の数が定量される。産生されたホルマザンの量は、生細胞の数に比例する。
Claims (14)
- 式(I)の化合物および薬剤として受容可能なその塩であって、
Zは、直鎖もしくは分枝C1〜C4アルキル;フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよびピリジルのうちから選択されるアリール;アリールアルキル;または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基;またはN、SもしくはOから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり;
前記アリールアルキルは1または複数のアルキル基で置換されたフェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよびピリジルのうちから選択されるアリールであり、
前記のC1〜C4アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、無置換または、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル、無置換またはC1〜C4アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、無置換またはC1〜C4アルキルで一置換もしくは二置換された(C1〜C4)アミノアルキル、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、アルキルチオ、フェニルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される1種または複数の互いに同じまたは異なる残基で置換されており;
Qは、ナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択されるアリール、アリールアルキル、または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基、またはN、SもしくはOから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり;
前記アリールアルキルは1または複数のアルキル基で置換されたナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択されるアリールであり、
前記のアリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、無置換または、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル、無置換またはC1〜C4アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、無置換またはC1〜C4アルキルで一置換もしくは二置換された(C1〜C4)アミノアルキル、カルボキシ、C1〜C4アルコキシカルボニル、アルキルチオ、フェニルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される1種または複数の互いに同じまたは異なる残基で置換されており;
mおよびnは、それぞれ独立に0または1であり;
Xは、C1〜C4アルキレンかまたは存在せず;
Lは、フェニレンまたはシクロヘキシレンであることを特徴とする化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、Lは1,4−フェニレンであり、nおよびmは0であり、Xはメチレンかまたは存在しないことを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、Zは、無置換または請求項1に記載のように置換された、メチル、フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよびピリジルのうちから選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、Qは、無置換または請求項1に記載のように置換された、ナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、Lは1,4−フェニレンであり、nおよびmは0であり、Xはメチレンかまたは存在せず、Qは、無置換または請求項1に記載のように置換された、ナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択される炭素環を表すことを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、Lは1,4−フェニレンであり、nおよびmは0であり、Xはメチレンかまたは存在せず、Zは、無置換または請求項1に記載のように置換された、C1〜C3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジルおよびベンゾ[1,3]ジオキソリルのうちから選択されることを特徴とする化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、Lは1,4−フェニレンであり、nおよびmは0であり、Xはメチレンかまたは存在せず、Qは、ナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択される炭素環を表し、Zは、無置換または請求項1に記載のように置換された、C1〜C3アルキル、フェニル、ナフチル、ピリジルおよびベンゾ[1,3]ジオキソリルのうちから選択されることを特徴とする化合物。
- 化合物であって、
4−(2(R)−ベンゾイルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシル−ベンズアミド、
4−(2(R)−アセチルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−(2(S)−アセチルアミノ−2−インダン−2−イル−アセチルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−(2(S)−アセチルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−(2(S)−アセチルアミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−(2(S)−ベンゾイルアミノ−3−ビフェニル−4−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−(2(S)−ベンゾイルアミノ−3−ナフタレン−2−イル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−(2(S)−ベンゾイルアミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−[2(S)−アセチルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−[2(S)−アセチルアミノ−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−[2(S)−ベンゾイルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−N−ヒドロキシ−ベンズアミド、
4−アミノ−N−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ベンズアミド、
4−アミノ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ベンズアミド、
5−ブロモ−N−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ニコチンアミド、
5−ブロモ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド、
5−ブロモ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ビフェニル−4−イル−エチル]−ニコチンアミド、
5−ブロモ−N−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]−ニコチンアミド、
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]アミド、
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−エチル]アミド、
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]アミド、
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチル]アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(R)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−ナフタレン−2−イル−エチル]アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]アミド、
ナフタレン−2−カルボン酸のN−[1(S)−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイル)−2−(ビフェニル−4−イル)−エチル]アミド、
のうちから選択されることを特徴とする化合物。 - 医薬として使用するためであることを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 抗炎症活性を有する医薬の調製のためであることを特徴とする請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用方法。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物の使用方法であって、TNFαまたはその他の炎症誘発性サイトカインの過剰産生を特徴とする障害において、有用な医薬の調製のためであることを特徴とする化合物の使用方法。
- 抗腫瘍活性を有する医薬の調製のためであることを特徴とする請求項1から8に記載の化合物の使用方法。
- 請求項1から8に記載の化合物を含有する神経変性障害または自己免疫障害の治療および/または予防用の医薬組成物。
- 薬剤組成物であって、治療有効量の少なくとも1種の式(I)の化合物
Zは、直鎖もしくは分枝C 1 〜C 4 アルキル;フェニル、ナフチル、ベンゾ[1,3]ジオキソリルおよびピリジルのうちから選択されるアリール;アリールアルキル;または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基;またはN、SもしくはOから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり;
前記アリールアルキルは1または複数のアルキル基で置換されたアリールであり、
前記のC 1 〜C 4 アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、無置換または、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル、無置換またはC 1 〜C 4 アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、無置換またはC 1 〜C 4 アルキルで一置換もしくは二置換された(C 1 〜C 4 )アミノアルキル、カルボキシ、C 1 〜C 4 アルコキシカルボニル、アルキルチオ、フェニルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される1種または複数の互いに同じまたは異なる残基で、置換されており;
Qは、ナフチル、インダニル、フェニルおよびビフェニルのうちから選択されるアリール、アリールアルキル、または飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式炭素環残基、またはN、SもしくはOから選択される1個もしくは複数のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和もしくは部分不飽和の、単環式、二環式もしくは三環式複素環残基であり;
前記アリールアルキルは1または複数のアルキル基で置換されたアリールであり、
前記のアリール、アリールアルキル、炭素環または複素環残基は、無置換または、ハロゲン、C 1 〜C 4 アルキル、C 1 〜C 4 アルコキシル、C 1 〜C 4 ハロアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルカノイル、無置換またはC 1 〜C 4 アルキルで一置換もしくは二置換されたアミノ、無置換またはC 1 〜C 4 アルキルで一置換もしくは二置換された(C 1 〜C 4 )アミノアルキル、カルボキシ、C 1 〜C 4 アルコキシカルボニル、アルキルチオ、フェニルチオ、ニトロ、シアノ、オキソ、ペルフルオロアルコキシ、ペルフルオロアルキル、フェニル、フェノキシ、フェニルアルコキシ、ベンゾイルオキシ、フェニルアルキル、ベンゾイル、フェニルスルホニルおよびヒドロキシのうちから選択される1種または複数の互いに同じまたは異なる残基で、置換されており;
mおよびnは、それぞれ独立に0または1であり;
Xは、C 1 〜C 4 アルキレンかまたは存在せず;
Lは、フェニレンまたはシクロヘキシレンである、または薬剤として受容可能なその塩を、少なくとも1種の、薬剤として受容可能な賦形剤および/または担体と共に含むことを特徴とする薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT001347A ITMI20041347A1 (it) | 2004-07-05 | 2004-07-05 | Derivati di alfa-amminoacidi ad attivita'antiinfiammatoria |
ITMI2004A001347 | 2004-07-05 | ||
PCT/EP2005/052597 WO2006003068A2 (en) | 2004-07-05 | 2005-06-07 | Alpha-amino acid derivatives with antiinflammatory activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008505158A JP2008505158A (ja) | 2008-02-21 |
JP4769248B2 true JP4769248B2 (ja) | 2011-09-07 |
Family
ID=35783213
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007519757A Expired - Fee Related JP4769248B2 (ja) | 2004-07-05 | 2005-06-07 | 抗炎症活性を有するα−アミノ酸誘導体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7635788B2 (ja) |
EP (1) | EP1763507B1 (ja) |
JP (1) | JP4769248B2 (ja) |
KR (1) | KR101183154B1 (ja) |
CN (1) | CN100540530C (ja) |
AT (1) | ATE477236T1 (ja) |
BR (1) | BRPI0512751A (ja) |
CA (1) | CA2570307C (ja) |
DE (1) | DE602005022868D1 (ja) |
ES (1) | ES2350585T3 (ja) |
IT (1) | ITMI20041347A1 (ja) |
WO (1) | WO2006003068A2 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1396915B1 (it) * | 2009-10-23 | 2012-12-20 | Italfarmaco Spa | Dietil-[6-(4-idrossicarbamoil-fenil-carbamoilossimetil)-naftalen-2-il-metil]-ammonio cloruro ed altri derivati della n-idrossi-benzammide per l'uso nel trattamento di infezioni da hiv. |
US8217079B2 (en) | 2010-03-26 | 2012-07-10 | Italfarmaco Spa | Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes |
CN102898332B (zh) * | 2011-07-25 | 2015-05-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途 |
ITUB20155193A1 (it) | 2015-11-03 | 2017-05-03 | Italfarmaco Spa | Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili |
IT201600074606A1 (it) * | 2016-07-18 | 2018-01-18 | Italfarmaco Spa | New benzo-N-hydroxy amide compounds having antitumor activity |
WO2018054960A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl |
CA3098428A1 (en) | 2018-04-18 | 2019-10-24 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
CA3100977A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof |
CN114044801B (zh) * | 2021-12-02 | 2024-03-19 | 湖北省生物农药工程研究中心 | 一种酪氨酸衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4496540A (en) * | 1982-12-30 | 1985-01-29 | Biomeasure, Inc. | Therapeutic compounds |
JPH01146896A (ja) * | 1987-12-04 | 1989-06-08 | Fuji Yakuhin Kogyo Kk | 新規なペプチジルヒドロキサム酸誘導体 |
JP2000510472A (ja) * | 1996-05-14 | 2000-08-15 | イタルファルマコ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗炎症および免疫抑制活性を有する化合物 |
JP2002513419A (ja) * | 1997-06-06 | 2002-05-08 | ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド | 抗癌および抗寄生体特性を有するヒドロキサム酸化合物 |
WO2003070691A1 (fr) * | 2002-02-21 | 2003-08-28 | Osaka Industrial Promotion Organization | Derive de n-hydroxycarboxamide |
JP2004509941A (ja) * | 2000-09-29 | 2004-04-02 | プロリフィクス リミテッド | Hdacインヒビターとしてのアミド結合を含むカルバミン酸化合物 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BRPI0409227C1 (pt) * | 2003-04-07 | 2021-05-25 | Axys Pharm Inc | composto, composição farmacêutica, uso de um composto e processo para a preparação de um composto de fórmula (i) |
-
2004
- 2004-07-05 IT IT001347A patent/ITMI20041347A1/it unknown
-
2005
- 2005-06-07 CN CNB2005800227743A patent/CN100540530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-07 EP EP05752620A patent/EP1763507B1/en not_active Not-in-force
- 2005-06-07 WO PCT/EP2005/052597 patent/WO2006003068A2/en active Application Filing
- 2005-06-07 CA CA2570307A patent/CA2570307C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-07 DE DE602005022868T patent/DE602005022868D1/de active Active
- 2005-06-07 ES ES05752620T patent/ES2350585T3/es active Active
- 2005-06-07 JP JP2007519757A patent/JP4769248B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-07 BR BRPI0512751-3A patent/BRPI0512751A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-06-07 US US11/631,645 patent/US7635788B2/en active Active
- 2005-06-07 AT AT05752620T patent/ATE477236T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-06-07 KR KR1020077000323A patent/KR101183154B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4496540A (en) * | 1982-12-30 | 1985-01-29 | Biomeasure, Inc. | Therapeutic compounds |
JPH01146896A (ja) * | 1987-12-04 | 1989-06-08 | Fuji Yakuhin Kogyo Kk | 新規なペプチジルヒドロキサム酸誘導体 |
JP2000510472A (ja) * | 1996-05-14 | 2000-08-15 | イタルファルマコ・ソシエタ・ペル・アチオニ | 抗炎症および免疫抑制活性を有する化合物 |
JP2002513419A (ja) * | 1997-06-06 | 2002-05-08 | ザ ユニバーシティ オブ クィーンズランド | 抗癌および抗寄生体特性を有するヒドロキサム酸化合物 |
JP2004509941A (ja) * | 2000-09-29 | 2004-04-02 | プロリフィクス リミテッド | Hdacインヒビターとしてのアミド結合を含むカルバミン酸化合物 |
WO2003070691A1 (fr) * | 2002-02-21 | 2003-08-28 | Osaka Industrial Promotion Organization | Derive de n-hydroxycarboxamide |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006003068A2 (en) | 2006-01-12 |
US20080076807A1 (en) | 2008-03-27 |
EP1763507B1 (en) | 2010-08-11 |
CA2570307C (en) | 2012-04-17 |
EP1763507A2 (en) | 2007-03-21 |
ITMI20041347A1 (it) | 2004-10-05 |
CA2570307A1 (en) | 2006-01-12 |
CN1980886A (zh) | 2007-06-13 |
US7635788B2 (en) | 2009-12-22 |
KR20070038096A (ko) | 2007-04-09 |
JP2008505158A (ja) | 2008-02-21 |
BRPI0512751A (pt) | 2008-04-08 |
KR101183154B1 (ko) | 2012-09-17 |
WO2006003068A3 (en) | 2006-06-01 |
DE602005022868D1 (de) | 2010-09-23 |
CN100540530C (zh) | 2009-09-16 |
ES2350585T3 (es) | 2011-01-25 |
ATE477236T1 (de) | 2010-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4769248B2 (ja) | 抗炎症活性を有するα−アミノ酸誘導体 | |
JP4425905B2 (ja) | 抗炎症性作用を有するヒドロキサム酸誘導体 | |
JP7085566B2 (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
BG107889A (bg) | Тетралонови производни като антитуморни средства | |
JP6506248B2 (ja) | 二環式鎮痛化合物 | |
JPWO2003070691A1 (ja) | N−ヒドロキシカルボキサミド誘導体 | |
CA2518743A1 (en) | Protein kinase inhibitors | |
JP2007001885A (ja) | カルボキサミド誘導体 | |
EP1314712A1 (en) | Nf-kappa-b inhibitor containing substituted benzoic acid derivative as active ingredient | |
JP5815033B2 (ja) | 癌治療用新規n−ヒドロキシ−ベンズアミド | |
BR112013032306B1 (pt) | derivados de indanona, método de preparação dos mesmos, composições farmacêuticas e uso dos mesmos para prevenção ou tratamento de doenças virais | |
WO2018071740A1 (en) | Histone deacetylase inhibitors and uses thereof | |
Wang et al. | Synthesis, SAR study and biological evaluation of novel pyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-7-yl phenyl amides as anti-proliferative agents | |
EP3484852B1 (en) | Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity | |
EP2647622A1 (en) | Novel compound, and kinesin spindle protein inhibitor and application thereof | |
JP2002080445A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分とする医薬 | |
NZ749473B2 (en) | Benzo-n-hydroxy amide compounds having antitumor activity | |
WO2004004703A1 (ja) | メタフェニレンジアミン誘導体 | |
CN114409603A (zh) | 一种嘧啶酮硫醚类化合物及其应用 | |
NZ795615A (en) | Small molecule inhibitors of the jak family of kinases | |
ITMI942304A1 (it) | Derivati fluorenil-idrossammici ad attivita' immunosoppressiva ed antiinfiammatoria |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080423 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110208 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110502 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110527 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110617 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4769248 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140624 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |