KR20070038096A - 소염 활성을 갖는 알파-아미노산 유도체 - Google Patents

소염 활성을 갖는 알파-아미노산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007001236519-PCT00005
상기 식에서, Z, Q, X, L, m 및 n는 명세서에서 기술한 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 TNFα의 생성을 억제하므로, 사이토킨의 과다생성을 수반하는 염증 및 병리 상태의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 종양 세포의 증식에 대해 유의한 억제 활성을 나타내므로, 종양, 신경퇴행성 장애 또는 자가면역 장애의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
TNFα, 사이토킨, 염증, 종양, 신경퇴행성, 자가면역

Description

소염 활성을 갖는 알파-아미노산 유도체{Alpha-amino acid derivatives with antiinflammatory activity}
본 발명은 알파-아미노산 유도체, 특히 소염 활성을 갖는 N-히드록시아미드 작용기를 포함하는 유도체 및 이의 제약학적 조성물에 관한 것이다.
염증 반응의 전개에 있어 사이토킨, 특히 인터루킨 1β (IL-1β) 및 종양 괴사 인자 α (TNF-α)에 의한 역할은 익히 문서화되어 있다 (Dinarello C.A. and Wolff S.M., New Eng. J. Med. 328(2): 106113, 1993; Tracey K.J. and Cerami A., Crit. Care Med. 21: S415, 1993; Melli M. and Parente L., Cytokines and lipocortines in inflammation and differentiation, Wiley-Liss. New York 1990; Dawson M. M. Lymphokines and Interleukins. CRC Press. Boca Raton, FL 1991).
사이토킨의 생성을 억제할 수 있는 물질을 발견하기 위한 연구에 의해 사이토킨 억제 소염제 (CSAID)가 개발되었으며, 이 중에는 소위 비-통상적인 비스테로이드성 소염 약물이 포함된다 (Chiu G.C.Y. and Liou S.X.L, Exp. Opin. Ther. Patents, 6(1): 41, 1996). 이들 화합물 중 일부에서, 히드록실아민 그룹의 존재 는 소염 활성을 결정하는데 기본적인 역할을 하는 것으로 보인다 (Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull., 31(8) 2810-2819, 1983).
EP901465는 TNF-α의 생성을 억제할 수 있고 소염 및 면역억제 활성을 갖는 아미도벤조산 잔기를 포함하는 히드록삼산의 유도체를 기술한다: 또한 상기한 화합물은 EP0208151에 기술되어 있는 바와 같이 항종양 활성을 가졌다.
본 발명에 이르러, 알파-아미노아실 잔기를 포함하는 히드록삼산 유도체가 프로염증성 사이토킨, 특히 TNFα의 생성에 대해 억제 작용을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112007001236519-PCT00001
상기 식에서,
Z는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 카보사이클릭 잔기, 또는 N, S 또는 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분 적 불포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 잔기이고, 여기에서 상기 C1-C4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기는 임의로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕실, 저급 할로알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 임의로 C1-C4 알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노, 임의로 C1-C4 알킬로 일치환 또는 이치환된 (C1-C4) 아미노알킬, 카복시, C1-C4 알콕시카보닐, 머캅토알콕시, 머캅토페녹시, 니트로, 시아노, 옥소, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬, 페닐, 페녹시, 페닐알콕시, 벤조일옥시, 페닐알킬, 벤조일, 페닐설포닐 및 히드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 서로 동일하거나 상이한 잔기로 치환되며;
Q는 아릴, 아릴알킬 또는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 카보사이클릭 잔기, 또는 N, S 또는 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 잔기이고, 여기에서 상기 아릴, 아릴알킬, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기는 임의로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕실, 저급 할로알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 임의로 C1-C4 알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노, 임의로 C1-C4 알킬로 일치환 또는 이치환된 (C1-C4) 아미노알킬, 카복시, C1-C4 알콕시카보닐, 머캅토알콕시, 머캅토페녹시, 니트로, 시아노, 옥소, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬, 페닐, 페녹시, 페닐알콕 시, 벤조일옥시, 페닐알킬, 벤조일, 페닐설포닐 및 히드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 서로 동일하거나 상이한 잔기로 치환되며;
m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
X는 C1-C4 알킬렌이거나 부재하며;
L은 페닐렌, 사이클로헥실렌 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄된 알킬쇄이고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 키랄 중심 (비대칭 탄소 원자)을 포함하여 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 존재할 수 있으며; 모든 가능한 광학 이성체 (단독 또는 서로 혼합됨)가 본 발명의 범위에 속한다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 유기 및 무기산과의 염, 예를 들어 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 메탄설폰산과의 염, 또는 무기 염기와의 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨과의 염, 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어 리신, 아르기닌 또는 다른 아미노산 또는 아민과의 염이다.
일 부류의 바람직한 화합물은, L이 1,4-페닐렌이고, n 및 m이 0이며, X가 메틸렌이거나 부재하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 부류의 바람직한 화합물은, Z가 메틸, 페닐, 나프틸, 벤조[1,3]디옥솔릴 및 피리딜 중에서 선택되고, 임의로 상술한 바와 같이 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 부류의 바람직한 화합물은, Q가 나프틸, 인다닐, 페닐 및 비페닐 중에서 선택되고, 임의로 상술한 바와 같이 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 부류의 보다 바람직한 화합물은, L이 1,4-페닐렌이고, n 및 m이 0이며, X가 메틸렌이거나 부재하고, Q가 나프틸, 인다닐, 페닐 및 비페닐 중에서 선택되는 카보사이클이고, 임의로 상술한 바와 같이 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 부류의 보다 바람직한 화합물은, L이 1,4-페닐렌이고, n 및 m이 0이며, X가 메틸렌이거나 부재하고, Z가 C1-C3 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜 및 벤조[1.3]디옥솔릴 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 부류의 보다 더 바람직한 화합물은, L이 1,4-페닐렌이고, n 및 m이 0이며, X가 메틸렌이거나 부재하고, Q가 나프틸, 인다닐, 및 페닐 중에서 선택되는 카보사이클이며, Z가 C1-C3 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜 및 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
하기의 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다:
a) 4-(2(R)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
b) 4-(2(R)-아세틸아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
c) 4-(2(S)-아세틸아미노-2-인단-2-일-아세틸아미노)-N-히드록시 벤즈아미 드,
d) 4-(2(S)-아세틸아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
e) 4-(2(S)-아세틸아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-N-히드록시 벤즈아미드,
f) 4-(2(S)-벤조일아미노-3-비페닐-4-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
g) 4-(2(S)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
h) 4-(2(S)-벤조일아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-N-히드록시 벤즈아미드,
i) 4-[2(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-N-히드록시-벤즈아미드,
j) 4-[2(S)-아세틸아미노-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-N-히드록시-벤즈아미드,
k) 4-[2(S)-벤조일아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-N-히드록시-벤즈아미드,
l) 4-아미노-N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-벤즈아미드,
m) 4-아미노-N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-벤즈아미드,
n) 5-브로모-N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일- 에틸]-니코틴아미드,
o) 5-브로모-N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아미드,
p) 5-브로모-N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-비페닐-4-일-에틸]-니코틴아미드,
q) 5-브로모-N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-니코틴아미드,
r) 벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드,
s) 벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(4-히드록시페닐)-에틸]-아미드,
t) 벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드,
u) 벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(3-플루오로페닐)-에틸]-아미드,
v) 나프탈렌-2-카복실산의 N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드,
w) 나프탈렌-2-카복실산의 N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드,
x) 나프탈렌-2-카복실산의 N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-페 닐-에틸]-아미드,
y) 나프탈렌-2-카복실산의 N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(비페닐-4-일)-에틸]-아미드.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다; 예를 들어, 이들은 N-히드록시아미드에 대해 특별히 시판되는 수지 중 하나를 사용하여 "고체상" 유기 합성법을 이용하여 제조될 수 있다. 디비닐벤젠과 가교되고 파라-알콕시벤질 잔기로부터의 O-알킬화된 히드록실아민 그룹으로 작용화된 폴리스티렌 수지 (왕 (Wang) 수지)가 이러한 목적에 사용될 수 있다 (예: Richter, L.S. and Desai, M.C. Tetrahedron Letters 38(3) pp. 321-322 (1996)).
수지에 존재하는 아미노 그룹은 적합한 축합제의 존재 하에서 화학식 II의 보호된 중간체를 사용하여 아실화될 수 있다:
G-HN-(CH2)m-L-(CH2)n-COOH
상기 식에서, L, m 및 n은 상기한 바와 동일한 의미를 가지며, G는 적당한 보호 그룹이다.
화학식 III의 수지가 수득될 것이며, 이의 아미노 그룹은, 보호 그룹 G의 제거 후, 후속적으로 화학식 IV의 알파-아미노산 유도체를 사용하여 아실될 수 있고; 보호 그룹 G의 제거 후, 탈보호된 아미노 그룹은 활성화된 형태 (예를 들어, 아실 클로라이드, 활성 에스테르 등)이거나 축합제의 존재 하에서 화학식 V의 산을 사용 하여 확실히 아실화될 수 있다:
G-HN-(CH2)m-L-(CH2)n-CONH-O-수지
Figure 112007001236519-PCT00002
Z-C(0)0H
상기 식에서, Q, X, G 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
마지막으로, 본 발명의 생성물은 중간 세기의 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 사용하여 처리하고, 여과시킨 후, 임의의 최종 정제에 의해 수지로부터 방출시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 공지된 방법을 이용하여 제조된다.
1 내지 1000 nM, 바람직하게는 1 내지 200 nM의 농도로 사용되는 본 발명의 화합물은 문헌 (R. de Waal Malefy, et al., J. Exp. Med., 1991, 174: 1209-1220)의 시험에 따라 LPS로 자극되는 말초혈 단핵구에 의한 TNFα 생산을 약 50 % 억제하여, 의약, 특히 TNFα 또는 프로염증성 사이토킨의 과다생성을 수반하는 장애 또는 병리학적 상태의 치료를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 실시예 4에 기술되는 바와 같은, 사 람 간암 세포주 Hep-G2에 대한 시험관 내 세포독성 시험 (이 시험은 생체 내 항 종양 활성을 예측한다)에서 유의한 활성을 나타낸다. 따라서, 이들 화합물은, 종양의 치료 및 신경퇴행성 또는 자가면역 질환의 치료에 있어, 단독으로나 다른 항종양 약물과 함께 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은, 예를 들어 문헌 (Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook XVII edition, Mack Pub., NY, USA)에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담채와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다.
이러한 조성물은 장 또는 비경구 투여에 적합한 액체, 또는 고체, 예를 들어 경구 투여를 위한 캡슐, 정제, 제피 정제, 산제 또는 과립제의 형태, 또는 피부 투여에 적합한 형태, 예를 들어 크림 또는 연고, 또는 흡입 투여를 위한 형태일 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 제약학적 조성물은 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은, 이의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 간주되지 않아야 하는, 일부 실시예를 참조로 하여 하기에서 설명될 것이다.
하기 약어가 하기 실시예에 사용된다:
ACN 아세토니트릴
PVDF 폴리비닐리덴 디클로라이드
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
TFA 트리플루오로아세트산
일반적 정제 방법:
달리 언급이 없는 한, 모든 최종 정제는 워터스 시메트리 (Waters Symmetry) C18 5 mm 19x50 mm 컬럼을 사용하고, 워터스 ZQ 매쓰 분광기에 장착된, 워터스의 제조용 HPLC/MS 시스템을 사용하여 수행하였다.
작동 조건:
Centroid ES+ 이온화, 스캔 시간 15 분, m/z 스캔 120-1000, 콘 (cone) 전압 15 V, 소스 (source) 온도 120 ℃, 용매화 (solvation) 온도 250 ℃.
HPLC 용출제 :
A = H20, B = ACN, C = 1 % HCOOH, H20 중
구배 :
Figure 112007001236519-PCT00003
정제될 조 생성물의 분취량 (30 내지 50 mg)을 MeOH 0.1 ml에 용해시키고, ACN/H20 혼합물 (1:1; 용적/용적) 0.4 ml를 사용하여 희석하였다. 0.45 mm PVDF 막을 통해 여과시킨 용액을 상술된 제조용 시스템에 주입하였다. 각각의 수행을 위해, 예측되는 분자 이온 ([M+H]+)과 관련된 피크에 상응하는 분획을 수집하고, 합하여 건조되게 농축시켰다.
실시예 1
a) 4-(2(R)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드
단계 A
무수 DMF (20 ml) 중의 HOAt (5.1 g; 37.5 mmol)와 HATU (14.3 g; 37.5 mmol)의 혼합물을 무수 DMF (25 ml) 중의 4-(9H-플루오렌-9-일-메톡시카보닐아미노)-벤조산 (13.5 g; 37.5 mmol) 용액에 가하고, 디이소프로필에틸아민 (13 ml; 75 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 히드록실아민 (9 g; 9.36 mmol)으로 작용화된 왕 (Wang) 타입 폴리스티렌 수지를 포함하는 반응기로 옮긴 후, 현탁물을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 수지를 여과시키고, DMF (5x50 ml), DCM (4x50 ml), MeOH (3x50 ml) 및 DCM (5x50 ml)로 연속해서 세척한 후, 마지막으로 여과시키고, 진공 하에 건조시켰다.
단계 B
단계 A에서 수득된 수지의 분취량 (150 mg)을 고체상 합성 반응기로 옮기고, DMF (2 ml) 중 피페리딘의 20 % 용액으로 다시 팽창시킨 후, 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 수지를 여과시키며, DMF (5x2 ml)로 세척하였다.
단계 C
HATU (237 mg, 0.62 mmol), HOAt (85 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA (0.217 ml; 1.24 mmol)을 DMF (1.5 ml) 중의 (9H-플루오렌-9-일)-메톡시카보닐-D-(2)나프틸알라닌 (Fmoc-D(2)Nal-OHL 273 mg, 0.62 mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액 (약 2 ml)을 단계 B에서 수득된 수지를 포함하는 반응기에 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과시키고, DMF (5x2 ml), DCM (2x2 ml), MeOH (2x2 ml), DCM (2x2 ml)로 연속해서 세척한 후, 마지막으로 진공 하에 여과시켰다.
단계 D
단계 C에서 수득된 수지를, 단계 B에서 기술된 바와 같이, DMF 중 20 % 피페리딘으로 처리하였다.
단계 E
HATU (237 mg; 0.62 mmol), HOAt (85 mg; 0. 62 mmol) 및 DIPEA (0.217 ml; 1.24 mmol)을 DMF (1.5 ml) 중 벤조산 (76 mg; 0.62 mmol)의 용액에 가하였다. 이 용액 (약 2 ml)을 단계 D에서 수득된 수지를 포함하는 반응기에 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과시키고, DMF (5x2 ml), DCM (2x2 ml), MeOH (2x2 ml), DCM (2x2 ml)로 연속해서 세척한 후, 마지막으로 진공 하에 여과시켰다.
단계 F
앞서 기술된 바와 같이 수득된 수지를 DCM (2 ml) 중 TFA의 50 % 용액에서 다시 팽창시키고, 1 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과시키고, 용액을 건조되게 농축시켰다. 수지를 t-BuOMe 중에 재현탁시키고, 5회 이상 증발시켰다. 수득된 잔사를 이전에 기술된 일반적 방법에 따라서 제조용 HPLC/MS를 사용하여 정제하였다. 수득된 생성물: 16.9 mg; [M+H]+ = 454.3 (계산치: 454.2)
실시예 2
하기 생성물은 실시예 1에 기술된 절차를 이용하여 제조하였다:
b) 4-(2(R)-아세틸아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
c) 4-(2(S)-아세틸아미노-2-인단-2-일-아세틸아미노)-N-히드록시 벤즈아미드,
d) 4-(2(S)-아세틸아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
e) 4-(2(S)-아세틸아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-N-히드록시 벤즈아미드,
f) 4-(2(S)-벤조일아미노-3-비페닐-4-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
g) 4-(2(S)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
h) 4-(2(S)-벤조일아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-N-히드록시 벤즈아미드,
i) 4-[2(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-N-히드록시-벤즈아미드,
j) 4-[2(S)-아세틸아미노-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-N-히드록시-벤즈아미드,
k) 4-[2(S)-벤조일아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-N-히드록시-벤즈아미드,
l) 4-아미노-N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-벤즈아미드,
m) 4-아미노-N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-벤즈아미드,
n) 5-브로모-N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-니코틴아미드,
o) 5-브로모-N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아미드,
p) 5-브로모-N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-비페닐-4-일-에틸]-니코틴아미드,
q) 5-브로모-N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-니코틴아미드,
r) 벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드,
s) 벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(4-히드록시페닐)-에틸]-아미드,
t) 벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드,
u) 벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(3-플루오로페닐)-에틸]-아미드,
v) 나프탈렌-2-카복실산의 N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드,
w) 나프탈렌-2-카복실산의 N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드,
x) 나프탈렌-2-카복실산의 N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-페닐-에틸]-아미드,
y) 나프탈렌-2-카복실산의 N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(비페닐-4-일)-에틸]-아미드.
실시예 3
TNFα의 생성 억제 - 시험관 내 측정
화합물을 최종 농도가 10 mM이 되도록 DMSO 중에 용해시켰다.
모용액을 1 % FCS 및 0.01 % DMSO의 첨가와 함께 RPMI 1640에 희석시켜 검정용 용액을 제조하고, 0.2 μm 필터로 여과시켰다.
건강한 공여자로부터의 혈액으로부터 Ficoll-Hypaque 구배물에서의 분리에 의해 말초혈 단핵구를 수득하였다 (C.G. Figdor, et al., Blood, 1982, 60: 46-53). 세포를 웰 당 약 500,000개 세포의 농도로 96-웰 플레이트에 뿌리고, 1 % FCS를 포함하는 RPMI 1640에 재현탁시킨 후, 상이한 농도 (10-6 내지 10-11 M)의 조사될 화합물의 존재 하에 37 ℃에서 항온처리하였다.
1 시간 후, LPS를 가하고 (최종 농도: 10 ng/ml; 이. 콜라이 055:B5로부터 수득), 플레이트를 추가의 24 시간 동안 37 ℃에서 항온처리하였다. 이 기간의 말기에, 상등액을 모아 ELISA로 TNFα 함량을 측정하는데 사용하였다 (DuoSet ELISA 키트; R&D Systems, Minneapolis, MN, USA).
TNFα의 농도를 보정 곡선을 사용하여 계산하고, 조사 대상 화합물의 각각의 개별적 농도에 대해 억제율 (%)을 플로팅하여 수득된 곡선으로부터 IC50 값 (사이토킨 생성을 50 % 억제하는 농도)을 계산하였다.
LPS로 자극된 사람 단구에 의한 TNFα 생성 억제
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
1a 3.0 2n 6.8
2b 51.8 2o 200.0
2c 55.9 2p 42.0
2d 4.4 2q 22.9
2e 12.5 2r 1.7
2f 72.1 2s 1000.0
2g 6.1 2t 4.8
2h 11.3 2u 6.8
2i 13.3 2v 16.8
2j 4.6 2w 23.7
2k 148.4 2x 8.6
2l 29.6 2y 21.3
2m 26.7
실시예 4
시험관 내에서 종양 세포에 대한 세포독성
앞선 실시예에서 기술된 일부 화합물들의 세포독성을 시판되는 비색법 (Cell Titer 96® Aque ous One Solution Cell Proliferation Assay - Promega)을 이용하여 사람 간암 세포주 Hep-G2에 대해 시험관 내에서 평가하였다: 이 방법은 테트라졸륨 염을 대사하여 포르마잔을 생성하는 능력을 기초로 하여 생존 세포의 수를 측정한다. 생성되는 포르마잔의 양은 생존 세포의 수에 비례한다.
Hep-G2 세포를 10 % 우태 혈청 및 보충물 (완전 배지)을 함유하는 M199 배지 중에 4x104 세포/웰 (100 μl)의 밀도로 하여 96-웰 마이크로플레이트에 분산시켰다.
24 시간 동안 항온처리한 후 (37 ℃, 5 % CO2, 90 % 습도), 세포를 1회 세척하고, 배지를 10-5, 10-6 및 10-7M의 최종 농도로 시험될 물질을 포함하는 완전 배지 200 μl로 보충하였다. 시험은 3중으로 수행하였다.
공급자의 지시에 따라, 플레이트를 추가의 48 시간 동안 항온처리하고, 이의 말기에 배지 100 μl 을 제거하고, 염색 용액 20 μl/웰을 가하였다. 37 ℃에서 1 시간 동안 항온처리한 후 플레이트 판독기 (Victor2 - Wallac Perkin Elmer)를 사용하여 흡광도 (λ = 490 nm)를 측정하였다.
화학식 I의 화합물 부류의 항종양 활성을 입증하는 결과를, 대조군과 비교한 포르마잔의 형성 억제율 (%)로 나타낸다. 하기 표는 농도 10-5 M 및 10-6 M 에서 수득된 값을 나타낸다.
Hep-G2 세포에 대한 세포독성율 (%)
실시예 10-6M에서의 세포독성 10-5M에서의 세포독성 실시예 10-6M에서의 세포독성 10-5M에서의 세포독성
1a 22.6% 75.2% 2m 24.5% 72.4%
2b 10.6% 48.3% 2n 15.9% 68.2%
2c 28.5% 78.3% 2o 34.8% 72.4%
2d 9.6% 56.2% 2p 10.5% 61.7%
2e 13.3% 17.1% 2q 11.7% 53.9%
2f 22.7% 81.6% 2r 16.6% 72.5%
2g 43.2% 76.5% 2t 48.5% 79.3%
2h 31.2% 77.4% 2u 12.9% 62.9%
2i 15.7% 12.2% 2v 11.8% 69.4%
2j 15.8% 39.3% 2w 25.3% 65.7%
2k 27.7% 54.4% 2x 15.3% 77.3%
2l 14.4% 61.9% 2y 20.4% 73.7%

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112007001236519-PCT00004
    상기 식에서,
    Z는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C4 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 카보사이클릭 잔기, 또는 N, S 또는 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 잔기이고, 여기에서 상기 C1-C4 알킬, 아릴, 아릴알킬, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기는 임의로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕실, 저급 할로알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 임의로 C1-C4 알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노, 임의로 C1-C4 알킬로 일치환 또는 이치환된 (C1-C4) 아미노알킬, 카복시, C1-C4 알콕시카보닐, 머캅토알콕시, 머캅토페녹시, 니트로, 시아노, 옥소, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬, 페닐, 페녹시, 페닐알콕시, 벤조일옥시, 페닐알킬, 벤조일, 페닐설포닐 및 히드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 서로 동일하거나 상이한 잔기로 치환되며;
    Q는 아릴, 아릴알킬 또는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 카보사이클릭 잔기, 또는 N, S 또는 O 중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분적 불포화된 모노-, 디- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 잔기이고, 여기에서 상기 아릴, 아릴알킬, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기는 임의로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕실, 저급 할로알킬, 알킬설포닐, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알카노일, 임의로 C1-C4 알킬로 일치환 또는 이치환된 아미노, 임의로 C1-C4 알킬로 일치환 또는 이치환된 (C1-C4) 아미노알킬, 카복시, C1-C4 알콕시카보닐, 머캅토알콕시, 머캅토페녹시, 니트로, 시아노, 옥소, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬, 페닐, 페녹시, 페닐알콕시, 벤조일옥시, 페닐알킬, 벤조일, 페닐설포닐 및 히드록시 중에서 선택되는 하나 이상의 서로 동일하거나 상이한 잔기로 치환되며;
    m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고;
    X는 C1-C4 알킬렌이거나 부재하며;
    L은 페닐렌, 사이클로헥실렌 또는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄된 알킬쇄이고, 임의로 하나 이상의 이중 결합을 포함한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    L이 1,4-페닐렌이고, n 및 m이 0이며, X가 메틸렌이거나 부재하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    Z가 메틸, 페닐, 나프틸, 벤조일[1,3]디옥솔릴 및 피리딜 중에서 선택되고, 임의로 제 1항에 기술되는 바와 같이 치환되는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    Q가 나프틸, 인다닐, 페닐 및 비페닐 중에서 선택되고, 임의로 제 1항에 기술되는 바와 같이 치환되는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    L이 1,4-페닐렌이고, n 및 m이 0이며, X가 메틸렌이거나 부재하고, Q가 나프틸, 인다닐, 페닐 및 비페닐 중에서 선택되는 카보사이클이고, 임의로 제 1항에 기술되는 바와 같이 치환되는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    L이 1,4-페닐렌이고, n 및 m이 0이며, X가 메틸렌이거나 부재하고, Z가 C1-C3 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜 및 벤조[1.3]디옥솔릴 중에서 선택되고, 임의로 제 1항에 기술되는 바와 같이 치환되는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    L이 1,4-페닐렌이고, n 및 m이 0이며, X가 메틸렌이거나 부재하고, Q가 나프틸, 인다닐, 페닐 및 비페닐 중에서 선택되는 카보사이클이며, Z가 C1-C3 알킬, 페닐, 나프틸, 피리딜 및 벤조[1,3]디옥솔릴 중에서 선택되고, 임의로 제 1항에 기술되는 바와 같이 치환되는 화합물.
  8. 4-(2(R)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
    4-(2(R)-아세틸아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
    4-(2(S)-아세틸아미노-2-인단-2-일-아세틸아미노)-N-히드록시 벤즈아미드,
    4-(2(S)-아세틸아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
    4-(2(S)-아세틸아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-N-히드록시 벤즈아미드,
    4-(2(S)-벤조일아미노-3-비페닐-4-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
    4-(2(S)-벤조일아미노-3-나프탈렌-2-일-프로피오닐아미노)-N-히드록시-벤즈아미드,
    4-(2(S)-벤조일아미노-3-페닐-프로피오닐아미노)-N-히드록시 벤즈아미드,
    4-[2(S)-아세틸아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-N-히드록시-벤즈아미드,
    4-[2(S)-아세틸아미노-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피오닐아미노]-N-히드록시-벤즈아미드,
    4-[2(S)-벤조일아미노-3-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-N-히드록시-벤즈아미드,
    4-아미노-N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-벤즈아미드,
    4-아미노-N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-벤즈아미드,
    5-브로모-N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-니코틴아미드,
    5-브로모-N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-니코틴아미드,
    5-브로모-N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-비페닐-4-일-에틸]-니코틴아미드,
    5-브로모-N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-니코틴아미드,
    벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드,
    벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(4-히드록시페닐)-에틸]-아미드,
    벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드,
    벤조[l,3]디옥솔-5-카복실산의 N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(3-플루오로페닐)-에틸]-아미드,
    나프탈렌-2-카복실산의 N-[1(R)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드,
    나프탈렌-2-카복실산의 N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    나프탈렌-2-카복실산의 N-[l(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-페닐-에틸]-아미드 및
    나프탈렌-2-카복실산의 N-[1(S)-(4-히드록시카바모일-페닐카바모일)-2-(비페닐-4-일)-에틸]-아미드 중에서 선택되는 화합물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약으로 사용하기 위한 화합물.
  10. 소염 활성을 갖는 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  11. TNFα 또는 다른 프로염증성 사이토킨의 과다생성에 의해 특징지어지는 장애에 유용한 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 항종양 활성을 갖는 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 신경퇴행성 장애 또는 자가면역 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약학적 조성물.
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