JPH01146896A - 新規なペプチジルヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、背椎動物由来のコラゲナーゼの作用を特異的
に阻害する新規なペプチジルヒドロキサム酸誘導体に関
するものであり、この新規なペプチジルヒドロキサム酸
誘導体を有効成分として含有するコラゲナーゼ活性阻害
剤に関するものである。

〔背景技術〕

コラゲナーゼは、結合組織の主要構成蛋白成分の一つで
あるコラーゲンを分解する酵素である。

動物の病態時において、組織の破壊、修復の過程でコラ
ゲナーゼの異常亢進が見られる。例えば、慢性関節リウ
マチ、歯周疾患、角膜潰瘍、表皮水痘症などの場合にお
いて、コラゲナーゼの異常亢進が見られ、その場合にコ
ラゲナーゼ作用を阻害することは、それら疾患の治療に
対し、有用な手段となる。

〔従来技術〕

従来、コラゲナーゼ阻害作用を示す物質として、ある種
のペプチジルヒドロキサム酸が知られている。すなわち
、ウィリアムＭ、モーアらは、ベンジルオキシカルボニ
ル−プロリル−ロイシル−グリシルヒドロキサムａ　（
Ｚ　−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−１１１１０Ｈ）を報告
しており（ｆｉｌｌｉａｍ　Ｍ、　Ｍｏｏｒｅａｎｄ　
Ｃｕｒｔｉｓ　Ａ、　Ｓｐｉｌｂｕｒｇ；Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅ
ａｒｃｈ　Ｃｏｇｎｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌ。

１３６、　Ｎｏ、　１　、　Ｐａｇｅｓ　３９０−３９
５．　１９８６参照）、また、他のペプチド性の合成コ
ラゲナーゼ阻害剤として、メルカプト基を含む化合物（
Ｒｏｂｅｒｔ　Ｄ、　Ｇｒａｙ。

Ｈｏ５ｓａｉｎ　Ｈ，５ａｎｅｉｉ　ａｎｄ　Ａｒｎｏ
　Ｆ、　５ｐａｔｏｌａ；Ｂｉｏ−ｃｈｅａｉｃａｌ　
ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｇｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　
Ｃｏａ＋ｍｕｎｉ−ｃａｔｉｏｎｓ、　Ｖｏｌ、１０１
．　Ｎｏ、４　、　Ｐａｇｅｓ　１２５１−１２５８゜
１９８１、Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｆ、　Ｖｅｎｃｉｌｌ、　
Ｄａｖｉｄ　Ｒａ５ｎｉｃｋ。

Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ　Ｖ、　Ｃｒｕｍｌｅｙ、　Ｎｏｒ
ｉｋａｚｕ　Ｎ１５ｈｉｎｏ　ａｎｄＪａｍｅｓ　Ｃ，
Ｐｏｗｅｒｓ　；　Ｂｉｏｅｈｅ＋５ｉｓｔｒｙ　２４
　、３１４９−３１５７、１９８５参照）あるいはカル
ボキシル−基を含む化合物（Ｊｅａｎ−Ｍａｒｉｅ　Ｄ
ｅｌａｉｓｓｅ、　ＹｖｅｓＥｅｃｋｈｏｕｔ、　Ｃｈ
ｒｉｓｔｏｐｈｅｒＳｅａｒ、　Ａｌａｎ　Ｇａｌｌｏ
ｗａｙ。

Ｋｅｉｔｈ　　ＭｃＣｕｌｌａｇｈ　　ａｎｄ　　Ｇ１
１ｂｅｒｔ　　Ｖａｅｓ　；Ｂｉｏｃｈｅ−ｗｉｃａｌ
　　ａｎｄ　　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ　　Ｃｏｍａｕｎｉｃａ−ｔｉｏｎｓ、Ｖｏｌ、
１３３．Ｎｏ、２．　　Ｐａｇｅｓ　　４８３−４９０
．　１９８５参照）が報告されている。

本発明の目的は、他のプロテアーゼ作用を阻害すること
なく、背椎動物由来のコラゲナーゼ作用のみを選択的に
阻害する、即ち、特異性の高い阻害作用を有し、さらに
毒性が低く、代謝速度等の改善された性質を有する新規
なペプチド化合物を提供することにある。

本発明者らは、かかる好ましい性質を有する新規なペプ
チド化合物を得るため、種々研究を行ったところ、本発
明により、一般式（１）（式中、 ＸＩおよびｘ３は、それぞれα−アミノ酸残基であって
、これらα−７百）酸は　ＸＩのα−アミノ酸のカルボ
キシル基とｘＩのα−アミノ酸のアミノ基とにおいてペ
プチド結合を形成し、またとがペプチド結合を形成して
おり、 Ｒ１は、水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ１は直鎖
状又は分枝鎖状の低級アルキル基を表わし、 ｘＩのα−アミノ酸のアミノ基における水素原子は、脂
肪族又は芳香族のカルビルオキシカルボニルあるいはア
シル基によって置換されていてもよく、これらのカルビ
ルオキシカルボニル基あるいはアシル基は、それ自体置
換基を有することができる） で表わされる新規なペプチジルヒドロキサム酸誘導体が
、上記の目的に適うことを見出した。

本発明者らは、ヒトファイブロブラスト由来のコラゲナ
ーゼ、オタマジャクシ由来のコラゲナーゼ、バクテリア
由来のコラゲナーゼ、ウレアーゼ、サーモライシン、α
−キモトリプシンおよびトリプシン計７種の各酵素活性
に対する阻害作用を指標に、前２者の酵素作用を、強く
阻害する化合物を探索した結果、前記の目的に適う、一
般式（１）で表わされる新規化合物を提供することに成
功した。

一般式（１）で表わされる新規なペプチジルヒドロキサ
ム酸誘導体の製造は、大別して下記■および■の方法に
より行われる。

を出発原料とし、Ｂｏｃ−Ｎ基側においてペプチド鎖を
延長し、ＸＩ−ｘｌ−基を形成し、最後にヒドロキサム
酸側のＯ−ベンジルを離脱して目的化合物を生成せしめ
る方法、 を出発原料とし、相当するペプチド誘導体：を合成した
後、この化合物にヒドロキシルアミンを反応させ目的化
合物を生成せしめる方法。

上記の方法に９いてペプチド鎖を形成する際に使用する
アミノ酸の縮合方法ならびにその構造中に存在すること
のあるアミノ基、イミノ基、カルボキシ基、および／又
は水酸基の保護基による保護方法、および、それら保護
基を脱離させる方法の具体的な手段としては、ペプチド
合成化学において常用されている手段が用いられる。こ
れらの手段は、公知文献において詳しく述べられており
、例えば、「赤堀四部、金子武夫、成田耕造編、タンパ
ク質化学■、アミノ酸・ペプチド、共立出版、昭和４４
年」には、これらの具体的手段が記載されている。

上記のアミノ酸の縮合方法としては、例えば、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる方法、ＩＩ
、Ｎ’−ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド
（ｆｓｃＤ）を用いる方法、混合酸無水物法、アジド法
、活性エステル法、酸化還元法、ＤＣＣ−添加物（１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシルアミ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３
−ジカルボキシイミド等）を用いる方法等があげられる
。反応に際して溶媒を用いる場合、溶媒として、Ｎ、！
１−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフ
ラン（ＴＩＩＦ）　、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸
エチルまたはこれらの混合物を使用することができる。

前述の保護基としては、例えばアミノ基あるいはイミ右
基の保護基として、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、
ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンゾイル（
Ｂｇ）、アセチル、ホルミル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル、トリフルオロアセチル等が、カルボキ
シル基の保護基として、メチル（ＯＭｅ）、エチル（Ｏ
Ｅｔ　’）、ｔ−ブチル、ベンジル（ＯＢｚｌ）、ｐ−
ニトロベンジル等があげられ、水酸基の保護基として、
アセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−
ブチル等があげられる。上述の化合物又は基を示す記述
中のカッコ内の記号は、これらの化合物又は基を示す際
の略号であり、本明細書中においても文中でこれらの略
号が使用されてい名。

前述の保護基を脱離させる方法としては、例えば接触還
元による方法、トリフルオロ酢酸、フッ化水素、臭化水
素、塩化水素、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を
使用する方法が用いられる。

本発明に係る前掲の一般式で表わされる化合物の薬理学
的に許容できる塩としては、Ｎ−附加塩例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プ
ロピオン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、蓚酸
塩、酒石酸塩等があげられ、また、アミノ基が保護され
ている場合には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、ピペリジン塩
、モル系リン塩、ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩
等をあげることができる。

本発明に係る新規なヒドロキサム酸誘導体は、強力な背
椎動物のコラゲナーゼ阻害作用を有する。また、この化
合物は、その構造中の構成成分が、天然に存する安全性
の高いアミノ酸あるいはその誘導体よりなることから、
生体内代謝産物をも含めて、極めて、安全性が高いもの
と推測される。

以下に、本発明に係る新規化合物ならびにその製造法を
示す具体例として、実施例を掲げる。

実施例を含めて本明細書中において使用されている、ア
ミノ酸およびその誘導体、あるいはこれらの構造中に存
在する基、反応試薬等を表現する略号は、ペプチド合成
化学の分野において慣用されている記号によったもので
あり（ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ　Ｃｏｍｍ１ｓｓｉｏｎ　ｏ
ｎ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓｌ　Ｈｏｍｅ−ｎｃｔａｔｕｒ
ｅ参照）、以下の意味をもつ。

ｃ＋ｙ　ニゲリシン、Ａｌａ：アラニン、ｌｉｅ：イソ
ロイシン、Ｌｅｕ：ロイシン、Ｐｒｏニブロリン、Ｖａ
ｌ　：バリン、Ｓａｒ　：ザルコシン、Ｐｈｅ　：フェ
ニルアラニン、ＤＣＣニジシクロへキシルカルボジイミ
ド、ＨＯＢｔ：　ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｚ：ベンジルオ
キシカルボニル、ＢＺ：ベンゾイル、ＨＰＡ：２−（ｐ
−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、ＡＢＡ：ｐ−ア
ミノベンゾイル、ＰＴＨ：ｏ−フタリル、ＨＢＡ　：　
ｐ−ヒドロキシベンゾイル、Ｂｚｌ：ベンジルエーテル
、０Ｂｚｌ　：ベンジルエステル、　ＯＥｔ　：エチル
エステル、ＴＥＡニトリエチルアミン、ＴＨＦ　：テト
ラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ＤＭＳＯニジメチルスルホキシド、ＴＬＣニジリカ
ゲル薄層クロマトグラフィー なお本明細書中、アミノ酸に関し、光学異性体があり得
る場合、特に明記しない場合はＬ−体を表す。

実施例　１ ｔ−ブチルオキシカルボニル−し−プロリル−し−ロイ
シル−し−アラニル−ヒドロキサム酸（Ｂｏｃ−Ｐｒｏ
−Ｌｅｕ−Ａｌａ−１１ＨＯＨ）の合成（イ）　　Ｂｏ
ａ−Ａｌａ−ＮＨＯＢｚｌの合成１１Ｃ？ＩＩＨ＊０Ｂ
ｚ１２．０７９（１３，０ｓｓｏｌ）をＤＭＳＯ１０ａ
Ｑ、ＤＭＦ　　３０ｘ１２１：溶解した後、水冷し、Ｔ
ＥＡ　　２．０ｚＱ（１４，（ｍｅａｌ）を滴下した。

次いで、）ＩＯＢｔ　　１．３５９（１０，０ｓｖｏｌ
）、Ｂｏａ−＾１ａ−，ＯＨ’　１．８９９　（１０，
０ｓｍｏｌ）を加え、−２０℃の冷媒に冷却し、Ｃ１１
，ＣＱ＊　　１０ｊ！Ｑに溶解したＤＣＣ２，７Ｏｆ　
（１３，１ｓｓｏｌ）を、２０分かけて滴下した。滴下
後、−１０℃で１時間、冷蔵庫１こで放置し、１晩反応
を行わせた。不溶物を炉別した後、溶媒を減圧留去し、
残留物を酢酸エチルに溶解した。

水、Ｉ　Ｎ−ＨＣｌ！、水、１０％ＮａｔＣＯ’ａ、水
の順序で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて
精製しく富士デエビソンＢ１２００１７０９を用いてＡ
ｃ０Ｅｔ　：　ｎ−ヘキサン＝２：３にて溶出）、さら
に、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒にて再結晶す
ることζこより無色針状晶のＢｏｃ−Ａｌａ−１１ＨＯ
Ｂｚｌ　２．６８１Ｆ　（９１％）を得た。ｓ、ｐ、９
８〜９９℃、比旋光度（ｆｆ　〕’：　　４２．１（ｃ
　＝　１．０、ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２５　：　ＭｅＯＨ：　Ａ
ｃＯＨ’＝　９５　：　５：３、■ＣＩＩＣＬ　：　Ｍ
ｅＯＨ＝　２　Ｑ　：　１　、発色法二０．１％ニンヒ
ドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■＝０．５８、Ｒｆ■＝０
．６０の単一スポットを与えた。

（ロ）　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−１１ＨＯＢｚｌの
合成前記（イ）で得られたＢｏａ−Ａｌａ−ＮＨＯＢｚ
ｌ　　１．４７９（４，９９ｓｓｏｌ）に対し、水冷下
に、４．５Ｎ　−ＨＣ１２／Ａｃ０Ｅｔ１０ｘ（ｌを加
え、次いで、室温にもどして、１時間反応させた。溶媒
を減圧留去し、得られた油状物を、ＴＨＦ２０ｉｔに溶
解して、−２０℃の冷媒で冷却した後、これに、ＴＥＡ
　Ｏ，８４ｚ（１（ａ、（ｌａｍｏｌ）を滴下した。次
いで、ＨＯＢｔ　Ｏ，６ｇ９（５，０３１１０１）とＢ
ｏａ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１水和物１．１７９　（４，６９
ｓｓｏｌ）をベンゼンと共沸脱水したもの）を加え、Ｔ
ＨＦ５＊ｆｆに溶解したＤＣＣ１，３４９（６，５０ｓ
ｎｏｌ）を滴下した。

−１０℃で１時間、冷蔵庫内にて１晩反応を行なわせ、
不溶物を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エ
チルに溶解した。水、ｌＮ−１ｃｅ、水、１０％Ｎａ＊
ＣＯ＊、水の順序で洗浄した後、無水Ｍｇ５Ｏ，にて乾
燥させた。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルにて固化する
ことにより、無色結晶のＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨ
ＯＢｚｌ　１．５３９　（８０％）を得た。

ｍ、９．１６４〜１６６℃、比旋光度Ｃａ〕：　　４６
．０　（ｃ　＝１．０、ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ（！ｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａ
ｃ０Ｈ＝　９５　：　５：３、■ＣＨＣＱｓ　：　Ｍｅ
ＯＨ＝２０　：　１　、発色法＝０．１％ニンヒドリン
噴霧後加熱）にてＲｆ■＝　０．６０、Ｒｆ■＝　６．
ｓ２の単一スポットを与えた。

（ハ）　　Ｂｏａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨＯＢ
ｚｌの合成前記（ロ）で得られたＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ａｌ
ａ−ＮＨＯＢｚｌ５．５０９（１３，５＋Ｉｍｏｌ）に
水冷下、４．５Ｎ　−ＨＣｌ２／　Ａｃ０Ｅｔ５０Ｒｉ
２を加え、室温にもどして２時間反応させた後、溶媒を
減圧留去した。残留物をＤＭＦ５０岐に溶解し、−２０
℃に冷却した後、ＴＥＡｌ、９ｘＣ（１３，５ｍｍｏｌ
）を滴下し、次いで、ｌｌ０Ｂｔ　１．５９９（１１，
８１１１１１０１）、Ｂｏａ−Ｐｒｏ−ＯＲ２，４１ｇ
（１１，２ｍ５ｏｌ）を加えた。ＴＨＦＩ５ｘｌｌ！に
溶解したＤＣＣ３，０＋ｉ！　（１４，６ｍｍｏｌ）を
滴下し、−１０℃で１時間、冷蔵庫内にて１晩反応を行
わせた。不溶物を炉底し、水、ｌＮ−ＨＣｌ２、水、１
０％Ｎａ１ＣＯｓ、水で固体洗浄した。

この固体を、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製（
富士デエビソン８１２００３００９を用いてＣＨＣｌ２
３：　ＭｅＯＨ＝　２０　’：　１にて溶出）すること
により、無色粉末のＢ’ｏｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ
−ＮＨＯＢｚｌ　５．０６ｇ（９０％）を得た。ｓ、ｐ
、　　２３３〜２３５℃、比旋光度（α”Ｊ’ｏ　　８
４．０（ｃ　＝　１．０、ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＱ、：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝　９５　：　５：３、■ＣＩＣＩ２！：　ＭｅＯ■
＝２０：１、発色法＝０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱
）にてＲｆ■＝０．５７、Ｒｆ■＝　０．４３の単一ス
ポットを与えた。

（ニ）　　Ｂｏａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ
前記（ハ）で得られたＢｏａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ
−ＮＨＯＢｚｌＯ，９９ｇ（１、９６ｓａｏｌ）をＭｅ
ＯＨ７０ｘ（ｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５０％Ｗｅ
ｔ、エンゲルハルト社）を用いて、室温で１時間接触水
素化した。触媒を炉別し、溶媒を減圧留去した後、Ｍｅ
ＯＨ−Ｅｔ　ｔＯの混合溶媒にて再結晶することにより
無色粉末のＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ
ｏ、ａｅｇ（８１％）が得られた。＋＋＋、ｐ。

１９０〜２０５℃、比旋光度（（Ｘ　）：　　５９　、
０　（ｃ　＝　１　、０、ＤＭＰ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２５　：　ＭｅＯＨ：　Ａ
ｃ０Ｈ＝　８０　：　１０：５、■ｎ−ＢｕＯＨ：　Ａ
ｃＯＨ：　ＨｔＯ＝　４　：　１　：　１　、発色法：
の０．１％ニンヒドリン噴霧後加熱、＠ｌＯ％Ｎａ、Ｃ
Ｏ，次いで５％ＦｅＣＱｓ噴霧）にてＲｆ■＝０．６３
、Ｒ［■＝　０．８１の単一スポットを与えた。

実施例　２ ベンゾイル−Ｌ−プロリル−し−ロイシル−し−アラニ
ルーヒドロキサム酸（Ｂｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−
ＮＨＯＨ） （イ）　　Ｂｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨＯＢｚ
ｌ実施例１の（ハ）で得られたＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−Ａｌａ−Ｎｌ（ＯＢｚｌ　０．９８１？（１，９４ｓ
ｍｏｌ）に水冷下、４．５Ｎ　−ＨＣ１２／　Ａｃ０Ｅ
ｔ　３０　ｘ（ｌを加え、次いで、室温にもどして１時
間反応させた。溶媒を減圧留去し、残留物にＥｔ、Ｏを
加え固化させ炉底した。得られた無色粉末をＤＭＦ４ｍ
（に溶解し、水冷下にＴＥＡ　Ｏ，２８靜（２，Ｏｍｍ
ｏｌ）で中和した。−１θ℃の冷媒で冷却し、Ｂｚ−Ｃ
Ｉ２０．２７ｘｉ２　（２，３２ｓａｏｌ）を滴下した
後、ＴＥＡでｐＨを８とし、３．５時間反応を行わせた
。次に、ｌＮ−ＨＣｌ！にて１）Ｈ４とした後、溶媒を
減圧留去し、Ａｃ０Ｅｔに溶解して、水、Ｉ　Ｎ　−Ｈ
Ｃｆｆ、水、ｌＯ％ＮａｔＣＯｉ、水の順序で洗浄した
。無水Ｍｇ５Ｏａで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残
留物をＭｅａｌｙ−Ｅｔ　ｔＯの混合゛溶媒で再結晶す
ることにより、無色針状晶のＢｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−ＮＨＯＢｚｌ　Ｏ，５０９（５０％）を得た。ｍ
、ｐ、１９９〜２０２℃、比旋光度〔ａ　〕’、’　−
１１６，３（ｃ　＝　１．０、ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ（！３　：　ＭｅＯＨ：　Ａ
ｃ０Ｈ＝　９５　：　５：３、■ＣＨＩＪ２ｓ　：　Ｍ
ｅＯＨ＝　２０　：　ｌ　、発色法二０．１％ニンヒド
リン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱）にてＲｆ■＝
０．５４、Ｒｆ■＝０．２９の単一スポットを与えた。

（ロ）　　Ｂｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＩＩＯＨ
の合成前記（イ）で得られたＢｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａ
ｌａ−ＮＨＯＢｚｌＯＪ６９（０，６９ｔ＋＊ｏｌ）を
Ｍｅｏｌｌ　１５　ｘ（ｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（
５０％ｌｅｔ、エンゲルハルト社）を用いて室温で１．
５時間接触水素化した。触媒を炉別した後、溶媒を減圧
留去し、残留物をＭｅＯＨ−ＥｔｔＯの混合溶媒にて再
結晶することにより、無色粉末のＢｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−＾１ａ−ＮＨＯＨＯ，２６９（８７％）を得た。

ｍ、ｐ、７５〜８４℃、比旋光度　〔α〕讐−１３３，
６（ｃ　＝１．０、ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２３　：　ＭｅＯ）Ｉ　：
　Ａｃ０Ｈ＝　８０　：Ｉ　Ｏ＝　５、■　ｎＢｕＯＨ
：　ＡｃＯＨ：　ＨｔＯ＝　４　　：　　１　　：　　
Ｉ　。

発色法：の０．１％ニンヒドリン次いで４７％臭化水素
酸噴霧後加熱、◎１０％Ｎａ、ＣＯ，次いで５％ＦｅＣ
ｈ噴霧）にてＲｆ■＝０．５１％Ｒｆ■−０．７４の単
一スポットを与えた。

実施例　３ ベンジルオキシカルボニル−し−プロリル−し−ロイシ
ル−し−アラニルヒドロキサム酸（Ｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ
−Ａｌａ−ＮＨＯＨ）の合成実施例１の（ニ）で得られ
たＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−＾１ａ−旧１０１１０．５
３９（１，Ｈｍｍｏｌ）を水冷し、４．５Ｎ−■ＣＱ／
Ａｃ０Ｅｔ　３０　ｘＱ゛を加え、室温にもどして１時
間反応させた。溶媒を減圧留去し、ＤＭＦ５ｍ（に溶解
した後、水冷下に、ＴＥＡ　Ｏ，１８ｘ（！（１，２８
ｍｍｏｌ）を滴下した。一方、Ｚ−ＮＨＮＨ，・ｆｌＣ
（！　０．３４ｇ（１，６７ｍＩＩ＋ｏｌ）をＤＭＦ３
１ｆＱに溶解し、ドライアイス−ＭｅＯＨで一４０℃に
冷却後、４．５Ｎ　−ＨＣＱ／＾ｃＯＥｔ　Ｏ，８３ｘ
（７を加え、次いで亜硝酸イソアミル０．２８１１！　
（１，８４ａ＋ｍｏｌ）を滴下し、−２０℃まで昇温し
た。次いで一７０℃に冷却し、ＴＥＡｏ、４８靜（３，
２９ｍｍｏｌ）を加え、先に合成したＰｒｏ−Ｌｅｄ−
Ａｌａ−Ｎ［ｌ０ｌｌのＤＭＦ溶液を加え、−１０℃ま
で昇温させた後、冷蔵庫内にて一晩反応を行わせた。不
溶物を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残留物を＾ｃＯ
Ｅｔに溶解して、水、Ｉ　Ｎ　−ＨＣＩ！、水の順に洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４にて乾燥した。溶媒を減圧留去し
、残留物をＭｅＯＨ−ＥｔｔＯの混合溶媒で再固化する
ことにより無色粉末のＺ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｎ
ＨＯＨ０，２２９（３９％）を得た。

＠、ｐ、１５６〜１６１℃、比旋光度〔ａ　刃−５１，
４（ｃ＝　１．０、ＤＭＦ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣ（！ｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａ
ｃ０Ｈ＝　８０　＋ｌＯ：５、■ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯ
Ｈ：Ｈ，Ｏ＝　４　：　ｌ　：　Ｉ、発色法：ＱＯ，１
％ニンヒドリン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱、◎
　ｌＯ％ＮａｔＣＯｓ次いで５％ＦｅＣＱｓ噴霧）にて
Ｒｆ■＝　０．６５、Ｒｆ■＝　０．７９の単一スポッ
トを与えた。

実施例　４ ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−し−フェ
ニルアラニル−し−アラニルヒドロキサム酸（Ｂｏｃ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＮＨＯＨ）の合成（イ）　　
Ｂｏａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−１１ＨＯＢｚｌ実施例１の（
イ）で得られたＢｏＣ−Ａｌａ−＋１）ｌＯＢｚ１６．
０？（２０，４ｍｍｏｌ）に水冷下、４　、５　Ｎ　−
ＨＣｌ２／　Ａｃ０Ｅｔ４５顧を加え、室温にもどして
１時間反応させた。溶媒を減圧留去し、得られた油状物
をＤＭＦ１５顧に溶解した。−２０℃の冷媒で冷却した
後、ＴＥＡ　２．８６ｉＱ（２０，４ｍ５ｏｌ）を滴下
し、次いでＨＯＢｔ　２．６２ｆＦ（１９，４ｅ＋ｍｏ
ｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ４，９１？（１８，５ｍ５
ｏｌ）を加えた。ＣｌＣｌ２ｓ　３０　ｚＱに溶解した
ＤＣＣ４，９６４Ｆ（２４，１＋ｕ＋ｏｌ）を滴下した
後、−１０℃で１時間、冷蔵庫にて一晩反応を行わせた
。

不溶物をか利した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ
ＯＥ　ｔに溶解して水、Ｉ　Ｎ　−〇Ｃ（！、水、ｌＯ
％Ｎａ’ｔＣＯｓ、水の順序で洗浄した。無水ＭｇＳＯ
４にて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をＭｅＯＨ−
ＥｔｔＯ−ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶することに
より、無色結晶のＢｏａ−Ｐｈｅ−＾１ａ−ＮＨＯＢｚ
ｌ　６．８５１Ｆ（８４％）を得た。ｓ、ｐ、　　１２
６〜１２７℃、比旋光度Ｃａ　）”、”　−１７，６（
ｃ　＝　１．０、ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨｅ（！ｓ　：　ＭｅＯＨ：＾ｃ
ＯＨ＝　９５　：　５：３、■ＣＨＣ（！、　：　’Ｍ
ｅＯＨ＝　２０　：　１　、発色法二０．１％ニンヒド
リン噴霧後加熱）にてＲｆ■＝０．５９、Ｒｆ■＝０．
５５の単一スポットを与えた。

（ロ）　　Ｂｏａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＮＨＯＢ
ｚｌ前記（イ）で得られたＢｏａ−Ｐｈｅ−Ａｌａ−Ｎ
ＨＯＢｚｌ　６．０ｇ（１３，６ｍｍｏｌ）を水冷し４
．５Ｎ　−ＨＣｆ２／Ａｃ０Ｅｔ　３０祿を加え、室温
にもどして１．５時間反応させた。

溶媒を減圧留去し、ＤＭＦ　２０　ｘＱ、　ＴＨＦ　４
０　ｗ（ｌの混合溶媒に溶解した。−２０℃の冷媒で冷
却した後、ＴＥＡ　１．９ｘＱ　（１３，６ｍｍｏｌ）
を滴下し、次いでＨＯＢｔ　１．７４９（１２，９ｍｎ
１ｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＢ　２．６５９（１２，
３ｓｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ２０ｍ（に溶解したＤＣ
Ｃ３，３０９（１８，０ｍｍｏｌ）を滴下し、−１０℃
で１時間、冷蔵庫内にて一晩反応を行わせた。

不溶物を炉底し、水、ＩＮ−■Ｃ１！、水、１０％Ｎａ
ＩＣＯｓ、水の順に固体洗浄し、乾燥させた。得られた
粉末をシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製（富
士デエビソンＢＹ　２００．１５Ｄを用い、ＣｌＣｌ２
ｓ　：　ＭｅＯＨ＝　１００　：　１で溶出）後、さら
にＭｅＯＨ−ＣＨｔ（Ｊ！ｔ−ｎ−ヘキサンの混合溶媒
で再結晶することにより無色針状晶のＢｏｃ−Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ａｌａ−ＮＨＯＢｚｌ　４．３７ｆ（６６％）
を得た。ｍ、ｐ、２１８〜２２０℃、比旋光度〔ａ　）
讐−５８，５（ｃ　＝　１．０、ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＢｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ０
Ｈ＝　９５　：　５：３、■ＣＨＣｌ２．：　ＭｅＯＨ
＝　２０　：　ｌ　、発色法０．１％ニンヒドリン噴霧
後加熱）にてＲｆ■＝０．５６、Ｒ［■＝　０．４４の
単一スポットを与えた。

（ハ）　　Ｂｏａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−＾１ａ−Ｎ）ＩＯ
Ｈの合成前記（ロ）で得られたＢｏａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ
−Ａｌａ−ＮＨＯＢｚｌｌ、２０９　（２，２３ｓａｏ
ｌ）をＭｅＯＨ６０ｘＱに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（５
０％ｗｅｔ、エンゲルハルト社）　０．４０９を用いて
室温で１時間接触水素化した。触媒をか則した後、溶媒
を減圧留去し、Ｍｅｏｌｌ−ＥｔｔＯの混合溶媒で再結
晶することにより、無色針状晶のＢｏｃ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−Ａｌａ−ＮＨＯＨを０．９０ｇ（９０％）を得た。

ｍ、ｐ、　１７６〜１８５℃、比旋光度（α）讐−４６
，９（ｃ　＝１．０、ＤＭＦ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＣｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝　８０　：１０　；　５、■ｎ−ＢｕＯＦｌ　：
　ＡｃＯＨ：　Ｈ，０＝　４　　：　　１　　：　　ｌ
　。

発色法：の０．１％′ニンヒドリン噴霧後加熱、０１０
％Ｎａ、Ｃｏ、次いで５％ＰｅＣｌ２ｓ噴霧）にてＲｆ
■＝０．６７、Ｒ４■＝　０．７４の単一スポットを与
えた。

実施例　５ ２−（ｐ−ハイドロキシフェニル）プロヒオニルーし一
プロリルーＤ−ロイシルーザルコシルーヒドロキサム酸
（ＨＰＡ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−８ａｒ−ＮＨＯＨ）（
イ）　　Ｂｏａ−Ｄ−Ｌｅｕ−８ａｒ−ＯＭｅＨＣ（！
−８ａｒ−ＯＭｅ　Ｏ，８５ｇ（６，１０ｍｏ＋ｏｌ）
をＤＭＦ２０ｘＱに溶解し、水冷下ＴＥＡ　１．ＯｘＱ
　（７，１４ｎｎｏ＋）を滴下し、次いでＨＯＢｔ　Ｏ
，７４ｇ（５，４８ｍｌｌ１ｏｌ）、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｌｅ
ｕ−ＯＨ（１水和物１．２５９（５，０ｍ５ｏｌ）をベ
ンゼンと共沸脱水したもの）を加えた。−２０℃の冷媒
に冷却し、ＣＨ，ＣＩ２．１０祿に溶解したＤＣＣｔ４
４ｇ（６，５０ｎｎｏ＋）を滴下した後、−１０℃で１
時間、次いで、冷蔵庫内にて一晩反応を行わせた。不溶
物を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅ
ｔに溶解した。水、Ｉ　Ｎ　−ＨＣｌ２、水、１０％Ｎ
ａｔＣＯｓ、水の順序で洗浄後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、溶媒を減圧留去することにより、油状のＢｏａ−
Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓａｒ−ＯＭｅ　　１．６０９が得られた
。このものは、そのまま、次の反応に供した。

Ｃ口）　　Ｂｏａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−８ａｒ、−Ｏ
Ｍｅの合成前記（イ）で得られたＢｏａ−Ｄ−Ｌｅｕ−
８ａｒ−ＯＭｅ　１．６０ｇ（５，０ｎｎｏ＋）に、水
冷下、４．５Ｎ−ＨＣＱ／Ａｃ０Ｅｔ　ｌ　５ｒｎ（ｌ
を加え、室温にもどして３時間反応を行わせた。溶媒を
減圧留去し、残留物をＴＨＦ２０ＪＩＩ２に溶解した後
、−２０℃の冷媒で冷却しＴＥＡ　０．７ｘｉ！（５，
０ｎｎｏ＋）を滴下した。次いでＨＯＢｔ　　０．５７
ｇ（４，２２ｓａｏｌ）およびＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ０
，８８９（４，０９ｓａｏｌ）を加え、ＣＩ、Ｃ１２，
１０顧に溶解したＤＣＣ１，１０９（５，３（ｍｍｏｌ
）を滴下した。−１０℃で１時間、次いで、冷蔵庫内に
て一晩反応を行なわせ、不溶物を炉去した後、溶媒を減
圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解した。水、Ｉ　Ｎ
　−１ｉｃｋ、水、１０％ＮａｔＣＯｓ、水の順序で洗
浄し、無水Ｍｇ５Ｏ＋にて乾燥後、溶媒を減圧留去した
。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製（富
士デエビソン　ＢＹ　２００．１００ｇを用いてＣＨＣ
（Ｉｓ　：　ＭｅＯＨ＝１５０　：１にて溶出）して微
黄色油状物のＢｏａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｓａｒ−Ｏ
Ｍｅ　Ｏ，８０９（’４７％）を得た。比旋光度〔α〕
讐−９，１（ｃ　＝　１．０．　ＥｔＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣＱｓ　：　ＭｅＯＨ：　Ａｃ
０Ｈ＝　９５　二５：３、■ＣＨＣ（Ｉｓ　：　Ｎｅｏ
■＝２０：１、発色法二０．１％ニンヒドリン噴霧後加
熱）にてＲｆ■＝　０．６２、Ｒｆ■＝０．６４の単一
スポットを与えた。

（ハ）　　ＨＰＡ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−３ａｒ−ＯＭ
ｅの合成前記（ロ）で得られたＢｏａ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌ
ｅｕ−８ａｒ−ＯＭｅｊｌ、７０ｇ（１，６９ｓａｏｌ
）に、水冷下、４．５Ｎ　−ＩＣ（／Ａｃ０Ｅｔ１０顧
を加え、室温にもどして２．５時間反応を行わせた。溶
媒を減圧留去し、残留物をＤＭＦｌＯ祿に溶解して、−
２０℃の冷媒にて冷却した後、ＴＥＡ　０．３０１１２
（２，１４１１１１０１）を滴下し、次いで、’ＨＯＢ
ｔ　０．３２ｇ（２，３７ａｍｏｌ）、ＨＰＡ−ＯＨＯ
，２１９（１，６２１■］）を加エタ。ＣＨ，Ｃ（１，
５ｘ（ｌｒ：溶解したＤＣＣｏ、４３ｇ（２，０８ｓａ
ｏｌ）を滴下し、−１０℃で１時間、次いで冷蔵庫内に
て一晩反応を行わせた。不溶物を炉別した後、溶媒を減
圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅｔに溶解して、食塩飽和水
、Ｉ　Ｎ　−ＨＣｌ２、水、１０％Ｎａ＊ＣＯｓ、水で
洗浄し、無水ＭｇＳＯ４にて乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに精製（富
士デエビソンＢ１２００、ｓｏ９を用いてＣＩＣＩ２．
　：　ＭｅＯＨ＝　３５　：　Ｉにて溶出）することに
より、無色油状物のＨＰＡ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ａｌ
ａ−ＯＭｅ　０．６８ｉ＋（９２％）を得た。比旋光度
〔ａ　］”、”　−１５，６（ｃ　＝　１．０、ＥｔＯ
Ｈ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２３　：　Ｍｅａｎ　：　
Ａｃ０Ｈ＝　９５　：　５：３、■ＣＨＣｌ２ａ　：　
ＭｅＯＨ＝　２０　：　１　、発色法二０．１％ニンヒ
ドリン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱）ニテＲｆ■
＝　０．４４、Ｒｆ＠　＝　０．２５（７）単一スポッ
トを与えた。

（Ｚ　）　　ＨＰＡ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−３ａｒ−Ｎ
ｌ（ＯＲの合成前記（ハ）で得られたＨＰＡ−ｐｒｏ−
Ｄ−Ｌｅｕ−８ａｒ−ＯＭｅＱ、ａＯｇ（０，６５ａｍ
ｏｌ）に対し水冷下に、ＩＭ　Ｎ）１．ＯＲのＭｅＯＨ
溶液（ＮＩＴｔＯＨ−ＨＣＣ６，ａｉＦ（９１ｍＩＩｌ
ｏｌ）をＭｅＯＨ４０顧に溶解したものをＫＯＨ１０９
Ｃ８５％　１５０１１ａｏｌ）のＭｅｏｌｌ　３０　ｘ
Ｑ溶液に水冷下漬下し、析出したＫＣＱを炉別して得た
もの）を２祿加え、３時間反応を行なわせた。

次いで、ＩＮ−■ＣｇにてｐＨを４とした後、溶媒を減
圧留去し、・Ｉ　Ｎ　−１（Ｃ（！を加えて、Ａｃ０Ｅ
ｔで３回抽出した。この抽出液を飽和食塩水で洗浄した
後、減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにて精製（富士デエビソンＢＹ２００、　　ｔｏｇを
用いてＣｌｌＣｌ！ｓ　：　ＭｅＯ■＝１５：１で溶出
）した。さらにＭｅＯＨ−Ｅｔ　Ｊの混合溶媒で固化す
ることにより、無色粉末のＨＰＡ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ
−３ａｒ−ＮＨＯＨＯ，１１ｇ（３７％）を得た。ｍ、
９．１０７〜１２０℃、比旋光度〔α〕π−３２，０（
ｃ　＝　１．０、ＥｔＯｌ（）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２５　：　ＭｅＯｌｌ　：
＾ｃＯＨ＝８０：ｌＯ：５、■ｎ−ＢｕＯＨ：＾ｃＯ■
：■、Ｏ＝４　：　Ｉ　：　１゜発色法＝Φ０．１％ニ
ンヒドリン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱、０１０
％ＮａｔＣＯｓ次いで５％ＦｅＣＱｓ噴霧）にてＲ（■
＝　０．３５、Ｒ（■＝　０．６７の単一スポットを与
えた。

実施例　６ ペンジルオキシカルボニル−し一プロリルーし一ロイシ
ルーし一ロイシルヒドロキサム酸（Ｚ−Ｔ’ｒｏ−Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−ＭＢＯＭ　）の合成（イ）　　Ｂｏｃ−Ｌ
ｅｕ−Ｌｅｕ−（ｌＥｔの合成ＨＣ４−Ｌｅｕ−ＯＥｔ
　ｏ、ｓｓｇ（３，３２ａｓｏｌ）をＴＨＦ　１５ｙｒ
（ｌ　ニ溶解し、水冷下、：　ｈ　ｉＣＴＥＡ　０．５
１）ｙ１２　（３，５７ｏ＋ｍｏｌ）を滴下し、次いで
、Ｂｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ（１水和物０．７ＳＩＦ（３，
０１ａｓｏｌ）をベンゼンと共沸脱水したもの）、およ
びＨＯＢｔ　０．４２１Ｆ（３，１１ａｓｏｌ）を加え
た。

−２０℃の冷媒に冷却し、ＣＨｔＣ（！ｔ　　５ＭＱに
溶解したＤＣＣ０，８３９（４，０２ｓｍｏｌ）を滴下
し、−１０℃で１時間、冷蔵庫にて１晩反応を行わせた
。

不溶物を炉別した後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ
０Ｅｔに溶解して、水、ｌＮ−ＨＣｌ２、水、１０％Ｎ
ａ、Ｃｏ、、水の順序で洗がした。無水ＭｇＳＯ４にて
乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物をＥｔ、０−ｎ−
ヘキサンの混合溶媒にて再結晶することにより、無色針
状晶のＢｏａ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ　Ｏ，９８ｇ（
８８％）を得た。ｓ、ｐ、１３２．５〜１３３゜５℃、
比旋光度〔α〕嬰−４９゜６（ｃ　＝　１．Ｑ、　Ｅｔ
ＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｅｓ　：　ＭｅＯＩｌ　：　
Ａｃ０Ｈ＝　９５　：　５：３、■ＣＨＣｌ２ｚ　：　
ＭｅＯＨ＝　２０　：　ｌ　、発色法：０．１％ニンヒ
ドリン噴霧後加熱）にてＲｆ■＝　０．８１、Ｒｆ■＝
　０．７８の単一スポットを与えた。

Ｃ口）　　Ｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅ’ｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔの合
成前記（イ）で得られたＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥ
ｔ　　Ｏ，９０ｇ（２，４２ａｓｏｌ）に水冷下、４．
５Ｎ−ＨＣ（！／Ａｃ０Ｅｔ　　６ｗＱを加え、室温に
もどして１時間反応した。溶媒を減圧留去し、残留物を
ＴＨＦＩＯＩ（！に溶解後、−２０℃の冷媒に冷却した
。ＴＥＡ　０．４０ｊｌ１２　（２，８６ｓ＋ｗｏｌ）
を滴下後、ＨＯＢｔ　０．３１ｆ（２，２９ｍ１ｏ＋）
、Ｚ−Ｐｒ。

−ＯＲ０，５５ｙ　（２，２１ａｓｏｌ）を加えた。Ｃ
ＨｘＣ（Ｉｔ　５ｍｒｌに溶解したＤＣＣＧ、６０ｇ（
２，９１ａ＋ｍｏｌ）を滴下し、−１Ｏ℃で１時間、冷
蔵庫にて１晩反応を行わせた。

不溶物を炉別後、溶媒を減圧留去し、残留物をＡｃ０Ｅ
ｔに溶解して、水、ｌＮ−ＨＣｌ２、水、１０％Ｎａ、
ＣＯ，、水の順序で洗浄した。無水Ｍｇ５Ｏ＋にて乾燥
した後、溶媒を減圧留去し、残留物を＾ｃＯＥｔ−ｎ−
ヘキサンの混合溶媒にて再結晶することにより、無色結
晶のＺ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔを０．９７ｇ
（８８％）を得た。ｏ＋、ｐ、１３７〜１３９℃、比旋
光度〔ａ　）％７−８９．６　（ｃ　＝　１．０、Ｅｔ
ＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２５　：　Ｍｅａｎ　：　
Ａｃ０Ｈ＝　９５　：　５：３、■ＣＨＣｆｆ３：　Ｍ
ｅＯＨ＝　２０　：　１　、発色法：０．１％ニンヒド
リン次いで４７％臭化水素酸噴霧後加熱）にてＩ？ｆ■
＝　０．６７、Ｒｆ■＝０．５８の単一スポットを与え
た。

Ｃハ）　　Ｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨＯＨ前記
（ロ）で得られたＺ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＯＥｔ
　Ｏ，３５９（０，７１＋＊＊ｏｌ）に水冷下、実施例
５の（ニ）に記載したようにして調製したＩＭ　Ｎｕ、
ＯＢのＭｅＯＨ溶液３雇を加えた。５時間反応を行った
後、ＩＮ−ＨＣｇにてｐＦ１３としＭｅＯＨを減圧留去
した。析出した固体を炉底し、水洗後、乾燥さけること
により無色粉末のＺ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ＮＨＯ
ＨＯ，３２ｆｔＣ９４％）を得た。膿、ｐ、１６２〜１
６７℃、比旋光度〔α度−９５，４（ｃ＝０．５、Ｅｔ
ＯＨ）。

ＴＬＣ（展開溶媒■ＣＨＣｌ２５　：　ＭｅＯＨ：　Ａ
ｃ０Ｈ＝　８０　：１０：５、■ｎ−ＢｕＯＨ：　Ａｃ
ＯＨ：　ＨｔＯ＝　４　：　１　：　１　。

発色法：の０．１％ニンヒドリン次いで４７％臭化水素
酸噴霧後加熱、Ｏ１Ｏ％ＮａｔＣＯｓ次いで５％ＦｅＣ
（１，噴霧）にてＲｆ■＝　０．７６、Ｒｆ■＝　０．
８２の単一スポットを与えた。

実施例７〜１８゜ 実施例１〜６に例示した方法に準拠した合成法により第
１表記載の各化合物を製造した。

本発明に係る新規ペプチド化合物のコラゲナーゼ作用に
対すと阻害活性ならびに他の酵素に対する阻害活性を下
記の各測定方法により測定した。

（１）各コラゲナーゼ作用に対する阻害活性ヒトファイ
プロプラストコラゲナーゼ（ヒト線維芽細胞由来コラゲ
ナーゼ）、オタマジャクシ由来コラゲナーゼおよびバク
テリア（クロストリジウム）由来コラゲナーゼのコラゲ
ナーゼ作用に対する阻害活性は、いずれも、蛍光標識コ
ラーゲン（ウシタイプＩコラーゲンをＦＩＴＣ−化した
もの）を用い、水弁らの方法〔炎症４　（２）、　１２
３　（１９８４）参照）に従って測定した。

（２）ウレアーゼに対する阻害活性 ウレアーゼに対する阻害活性は、ナタマメ由来のウレア
ーゼを使用し、小橋らの方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉ
ｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ、　２２７４２９　（１９７１
）参照〕により測定した。

（３）サーモライシン、トリプシン、α−キモトリプシ
ンに対する阻害活性 それぞれの酵素（サーモライシン、トリプシン、α−キ
モトリプシン）に、熱変性カゼインを基質として使用し
、ラスコラスキーの方法（Ｍｅｔｈ、　Ｅｎｚｙｍｏｌ
、、　２　、８　（１９５５）参照〕に従って測定した
。

それらの測定結果を第２表に示す。

本発明に係る新規なペプチド化合物は、例えば、公知物
質Ｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨＯＨに比較し、コ
ラゲナーゼ阻害活性に特異性が認められ、極めて有用で
ある。

例えば、実施例番号３のＺ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−＾１ａ−
ＮＨＯＨについて言えば、この化合物は、前記公知物質
におけるＧｌｙがＡｌａに置き換えられた化合物、すな
わち、一般式（Ｉ）においてＲ８がＨの化合物のそのＨ
をＣＬに置換した化合物であるが、ウレアーゼあるいは
サーモライシンの作用に対する阻害活性は、はぼ同等で
あるのに比べ、オタマジャクシコラゲナーゼに対する餌
害活性は２−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−ＮＨＯＨがＩＣ
１ｏ　？、３Ｘ　１０−＠Ｍであるのに対し、公知物質
Ｚ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨＯＨは　ＩＣ，。

９．６Ｘ　１Ｇ−’Ｍであって、１／１０以下であり、
本発明に係る化合物が比活性および特異性において格別
であることが判る。

本発明に係る新規なペプチド化合物の毒性を示す。

マウスを用いた急性毒性（ＬＤｓ。）試験ＯＨＰＡ−Ｐ
ｒｏ−Ｌｅｕ−＾１ａ−１１ＨＯＩ（（実施例番号１２
）腹腔的投与（ｉｐ）　；　Ｌｏｓｏ＞　２　ｇ／　ｋ
ｇ静脈内投与（ｉｖ）　；　ＬＤｓｏ　＞　２００　ｒ
ａｇ／　ｋｇｏ　　ＨＰＡ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｄ−
Ａｌａ−ＮＨＯｆｌ（実施例番号１３）腹腔的投与Ｃｒ
ｐ＞　：　ＬＤｓＯ＞　２　ｙ／ｋｇ静脈内投与（ｉｖ
）　；　ＬＤｓｏ＞　１６７　ｔａｇ　／　ｋｇ特許出
願人　富士薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｘ＾１およびＸ＾２は、それぞれα−アミノ酸残基であ
   って、これらα−アミノ酸は、Ｘ＾１のα−アミノ酸の
   カルボキシル基とＸ＾２のα−アミノ酸のアミノ基とに
   おいてペプチド結合を形成し、またＸ＾２のα−アミノ
   酸のカルボキシル基と上記▲数式、化学式、表等があり
   ます▼とがペプチド結合を形成しており、 Ｒ＾１は、水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２は
   直鎖状又は分枝鎖状の低級アルキル基を表わし、 Ｘ＾１のα−アミノ酸のアミノ基における水素原子は、
   脂肪族又は芳香族のカルビルオキシカルボニルあるいは
   アシル基によって置換されていてもよく、これらのカル
   ビルオキシカルボニル基あるいはアシル基は、それ自体
   置換基を有することができる） で表わされるペプチジルヒドロキサム酸誘導体又はその
   塩。 ２、上記式（ I ）におけるＸ＾１がプロリン、ヒドロ
   キシプロリン、チオプロリンおよびアラニンより選択さ
   れたアミノ酸残基である特許請求の範囲第１項記載のペ
   プチジルヒドロキサム酸誘導体又はその塩。 ３、上記式（ I ）中のＸ＾２がアスパラギン、グルタ
   ミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン、バリ
   ン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニル
   グリシン、フェニルアラニン、チロシン、およびトリプ
   トファンより選択されたアミノ酸残基である特許請求の
   範囲第１項記載のペプチジルヒドロキサム酸誘導体又は
   その塩。