ITMI942304A1 - Derivati fluorenil-idrossammici ad attivita' immunosoppressiva ed antiinfiammatoria - Google Patents
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Description
DERIVATI FLUORENIL-IDROSSAMMICI AD ATTIVITÀ· IMMUNOSOPPRES-SIVA ED ANTIINFIAMMATORIA.
La presente invenzione si riferisce a derivati idrossammici di fluorenilamminoacidi ed al loro uso come agenti immunosoppressori ed antinfiammatori.
I derivati fluorenilamminoacidici sono da tempo noti per la loro utilità come intermedi nella sintesi peptidica, ma recentemente sono stati trovati avere anche un'attività terapeutica in ambito infiammatorio. La domanda di brevetto WO 90/15602 descrive composizioni farmaceutiche utili per il trattamento di stati infiammatori comprendenti, come principio attivo, un N-[(9H-fluoren-9-il-metossi)carbonài]-amminoacido, mentre la domanda di brevetto WO 91/18596 illustra composizioni farmaceutiche contenti fluorenili derivatizzati con un sostituente amminoacidico lipofilo o un suo derivato alcolico, ammidico o estereo. Ancora, la domanda di brevetto WO 93/11764 riguarda fluorenil-derivati di acidi amminobenzoici antinfiammatori.
E' stato ora sorprendentemente trovato che l'attività antinfiammatoria dei derivati fluorenilamminoacidici aumenta drammaticamente qualora si operi una derivatizzazione con acidi idrossammici, e così facendo si ottengono composti dotati anche di attività immunosoppressiva.
Pertanto, la presente invenzione si riferisce a composti di formula (I)
dove n è un numero intero da 0 a 3; R1 e R2 sono indipendentemente idrogeno, metile, (C2-4)alchile, alogeno, idrossi, idrossimetile, idrossi (c2-4)alchile, (01-4)alcossi; A è metilene, (C2-6)alchilidene lineare o ramificato, fenil-metilidene, fenil(C2-6) alchilidene, fenilene, naftilene; i loro diastereoisomeri ed enantiomeri e le miscele di questi.
Per gruppo (C1-4)alchile si intende essenzialmente un gruppo metile, etile, propile, i-propile, butile, 2-metil--propile, mentre un gruppo (C2-6)alchilidene è, ad esempio, etilidene, propilidene, butilidene, isobutilidene, 2-metilbutilidene, esilidene, 2,3-dimetil-butilidene ed analoghi. Infine per gruppo alcossile si intende metossi, etossi, propossi, isopropossi, butossi, 2-metilbutossi e ter-butossi.
I composti di formula (I) possono venire ottenuti a partire da composti di formula (II
dove R1, R2, A ed n sono come sopra definiti, per reazione con quantità stechiometriche o in lieve eccesso di un attivante di acidi carbossilici, quale 1,l-carbonildiimidazolo, a temperature comprese tra circa -10°C e circa 40°C, per circa 2-48 ore, in presenza di solventi eterei quali tetraidrofurano, 1,4-diossano, diglima, o in solventi aprotici dipolari, quale dimetilformammide. Al composto di formula (II) così attivato si aggiunge una quantità stechiometrica o in lieve eccesso di idrossilammina cloridrato, e la miscela va lasciata a reagire a temperature comprese tra circa 0 e circa 30°C, per circa 1-20 ore, facoltativamente in presenza di un equivalente di una base organica terziaria, quale trietilammina o piridina. I prodotti di formula (I) così ottenuti possono venire isolati e purificati attraverso tecniche note all'esperto del ramo.
Qualora nel composto di formula (II) R e/o R2 fossero gruppi reattivi alle sostanze utilizzate per la sintesi dei composti di formula (I), detti gruppi vengono opportunamente protetti prima di tale reazione e deprotetti al termine della stessa secondo gli insegnamenti dell'arte (cfr., ad esempio, T.W. Greene e P.G.M. Wuts - "Protective groups in organic synthesis", 2a ed., J. Wiley & Son, 1991).
I composti di formula (II) sono prodotti noti e/o commercialmente disponibili, la cui sintesi è descritta o deducibile dall'arte nota. Si vedano, ad esempio, i brevetti US-3.835.175 e US-3.906.031.
La preparazione dei composti di formula (II) passa attraverso un intermedio alcolico, la cui sintesi varia a seconda del significato di n.
Quando si desidera ottenere un composto di formula (II) dove n=l, la sintesi parte dal 9H-fluorene che, ad esempio per condensazione con un opportuno estere di acido formico in presenza di una base quale etossido di sodio, idruro di sodio o sodio ammide, e successiva riduzione dell’intermedio aldeidico, viene convertito nel corrispondente alcool di formula (III)
dove R^ e R2 sono come sopra definiti e n è 1.
In alternativa, il 9H-fluorene può venire direttamente condensato con formaldeide in presenza di una base forte quale idruro di sodio, etossido di sodio o sodio ammide, a dare il derivato alcolico (III) dove n-l.
Qualora invece si desideri ottenere un composto di formula (II) dove n=0, si utilizza come composto di partenza il 9-fluorenone che per riduzione, ad esempio, con un idruro di metallo alcalino, quale sodio boridruro o idruro di litio--alluminio, dà luogo ad un derivato alcolico di formula (IV)
dove e R2 sono come sopra definiti.
Infine, se si desidera ottenere un composto di formula (II) dove n è 2 o 3, si parte dal corrispondente acido 9--fluoren-alcanoic o di formula (V)
dove R e R sono come sopra definiti e m è 1 o 2. Detti acidi sono composti noti, commercialmente disponibili o descritti in letteratura (cfr. Gualtieri F., J. Med. Chem., 28 . n°11, 1621-1628, 1985). L'acido di formula (V) viene ridotto con un opportuno agente riducente, quale idruro di litio-alluminio, a d are il derivato alcolico di formula (III)
dove R1 e R2 sono come sopra definiti, e n è 2 o 3.
Se richiesto, l'introduzione dei sostituenti R1 e R2 può venire effettuata attraverso procedure note, ad esempio, per alchilazione o alogenazione diretta.
Il derivato alcolico di formula (III) o (IV) viene a sua volta convertito, mediante tecniche comunemente note all'esperto nel ramo in un ntermedio di formula (VI)
dove R , R, ed n sono come sopra definiti, e X è un gruppo uscente che possa venire agevolmente spiazzato dall'atomo di azoto nucleofilo di un amminoacido, ad esempio un atomo di alogeno, in particolare cloro o bromo, un gruppo alcossilico inferiore, mercapto, alchil-mercapto o succinilimmidoilossi. Quest'ultimo viene fatto reagire con un acido ammino-carbossilico di formula (VII)
dove A è come sopra definito, a dare il composto di formula (II). Nel caso in cui il gruppo uscente X sia un atomo di alogeno, in particolare cloro, la reazione viene vantaggiosamente condotta in un solvente organico polare quale diossano, tetraidrofurano, dimetilformammide o piridina, in condizioni alcaline, preferibilmente blande, ed a basse temperature, ad esempio da circa 0°C a circa 25°C, per un periodo di circa 2-3 ore. Nel caso di altri gruppi uscenti X, possono essere necessarie temperature operative più elevate, ad esempio di circa 25-50°C, e più lunghi tempi di reazione, ad esempio da circa 8 a circa 48 ore. Di norma, i composti di formula (II) precipitano dalla miscela di reazione e possono venire purificati, ad esempio, per cristallizzazione.
Gli spettri 1H-NMR sono stati fatti in dimetilsolfossido (DMSO) con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200. Gli spettri 13C-NMR sono stati. fatti. usando uno spettrometro VARIAN GEMINI 200 (riferimento: picco a 39,5 p.p.m del DMSO.
ESEMPIO 1
1,5 g (4.25 mmoli) di N-[(fluoren-9-il)metossicarbonil]-(L)-leucina (Nova Biochem 04-12-1025, NPC 15199; wo 90/15602, Esempio 2) sono stati sciolti in 17 mi di tetraidrofurano (THF) anidro ed addizionati, a 0°C, con 826 mg (5,1 mmoli) di l,l'-carbonildiimidazolo (CDI). La miscela è stata lasciata a temperatura ambiente per 10 ore, quindi vi si sono aggiunti 443 mg (6,37 mmoli) di idrossilammina clor idrato e lasciata a temperatura ambiente per 16 ore. Si sono poi aggiunti 20 ml di acqua, le acque sono state saturate con cloruro di sodio, le fasi separate, e quella organica lavata con salamoia (2x20 ml), poi anidrificata su solfato di sodio e filtrata. Evaporando il solvente a pressione ridotta, si è ottenuto un grezzo che, sospeso sotto agitazione in 20 mi di acetato di etile per 4 ore, quindi filtrato e seccato, ha fornito 900 mg del prodotto del titolo,
p.f. = 153°C (acetato di etile).
ESEMPIO 2
Seguendo la procedura dell'Esempio 1, e partendo da 2 g (6,7 mmoli) di N-[(fluoren-9-il) -metossi-carbonil] -glicina (Nova Biochem 04-12-1001, NPC 14692) sciolti in 27 mi di THF anidro, 1,32 g (8,1 mmoli) di CDI e 698 mg (10 mmoli) di idrossilammina cloridrato, sono stati ottenuti 800 mg del prodotto del titolo.
p.f.= 132°C dee (acetato di etile)
ESEMPIO 3
Partendo da 1,25 g (3,28 moli) di N-[(2,7-dimetil-fluoren-9-il)metossicarbonil]-(L) leucina (WO 91/18596, Esempio 26; NPC 15669), sciolti in 20 ml di THF, 640 mg (3,9 mmoli) di CDI e 342 mg (4,9 mmoli) di idrossilammina cloridrato, e seguendo la procedura dell'Esempio l, si sono ottenuti 980 mg del prodotto del titolo,
p.f. = 146-147°C (acetato di etile).
ESEMPIO 4
A] 5 g (22,3 mmoli) di acido 9-fluoren-acetico (Aldrich) in 160 mi di THF, sono stati addizionati, a 0eC, 1,7 g (44,6 immoli) di idruro di litio-alluminio, poi la miscela di reazione è stata lasciata a 25°C per una notte, trattata con 0,47 mi di acqua, 1,27 ml di idrossido di sodio al 20%, poi ancora con 4,9 ml di acqua. I sali formatisi sono stati filtrati via, e la fase organica, portata a secchezza sotto pressione ridotta, ha fornito 4,85 g di grezzo che, purificato attraverso cromatografia flash (eluente acetato di etile/n-esano 3:7) ha dato 2,5 g di 2-(fluoren-9-il)-etanolo.
B] A 2,5 g (11,9 mmoli) del prodotto ottenuto in A], in 120 mi di acetonitrile, sono stati aggiunti nell'ordine 4,57 g (17,9 mmoli) di carbonato di N,N'-disuccinimmidile e 0,9 ml (11,3 mmoli) di piridina. La miscela è stata lasciata a 25°C per 30 ore, quindi portata a secchezza sotto pressione ridotta, a freddo. Il grezzo, sciolto in 100 mi di acetato di etile, è stato lavato con acido cloridrico IN (2x50 ml), e la fase organica, anidrificata su solfato di sodio e portata a secchezza sotto pressione ridotta a freddo, ha fornito 4,8 g di N- [2-(fluoren-9-il)etossicarbonilossi]-succinimmide che è stato usato come tale nella successiva fase.
C] Ad una soluzione di 1,63 g (11,9 mmoli) di carbonato di sodio in 24 mi di acqua si sono aggiunti 1,63 g (11,9 mmoli) di acido 4-ammino-benzoico e 4,8 g di grezzo ottenuto in B] sciolto in 24 ml di diossano. Dopo 3 giorni sotto agitazione a temperatura ambiente, si sono aggiunti 100 mi di THF e, dopo aver saturato con cloruro di sodio, le fasi sono state separate e quella organica è stata portata a secco dopo essere stata lavata con salamoia (2x50 ml) ed anidrificato su solfato di sodio. Il solido cosi ottenuto è stato sospeso in acetato di etile, filtrato e seccato a fornire 2,95 g di acido 4--[2- (fluoren-9-il)etilossi-carbonil]ammino-benzoico. D] 2,95 g (7,9 mmoli) del composto ottenuto in C] sono stati sciolti in 32 ml di THF anidro, e trattati secondo la procedura dell'Esempio 1, con 1,53 g (9,4 mmoli) di CDI e 825 mg (11,8 mmoli) di idrossilammina cloridrato. Al termine della reazione si è formato un corpo di fondo che è stato filtrato, seccato e sospeso nuovamente in acido cloridrico IN sotto agitazione per 10 ore. La sospensione, lavata con acqua e seccata, ha fornito 550 mg del prodotto del titolo.
p.f.= 200-203 °C (acqua)
ESEMPIO 5
3 g di N-[(fluoren-9-il)metossi-carbonil]-(L) fenilalanina (Nova Biochem 04-12-1030; WO 90/15602, Esempio 1) in 31 mi di THF anidro sono stati trattati secondo quanto descritto nell'Esempio 4, DJ con 1,5 g (9,2 mmoli) di CDI e 800 mg (11,5 mmoli) di idrossilammina cloridrato, a dare così 1,5 g del prodotto del titolo.
p. f.= 185°C dee
Come già sopra accennato, i composti di formula (I) hanno mostrato possedere attività immuno soppressiva ed antinf iammator ia.
Saggio 1
L'attività immunosoppressiva dei presenti composti è stata provata attraverso il seguente saggio della risposta linfocitaria mista.
Da topi Balb/C e DBA/2 si prelevano le milze. Gli splenociti vengono sospesi nuovamente in mezzo di coltura (RPMI 1640, 50 Mg/ml di gentamicina, glutammina 2mM, amminoacidi non essenziali, sodio piruvato, β-mercaptoetanolo 10-5 M, siero fetale bovino al 5%, Hepes lOmM) alla concentrazione di 5x10 cellule/ml. 0,1 ml di splenociti Balb/C sono posti in piastre a 96 pozzetti con 0,1 ml di splenociti DBA/2 così da avere un rapporto 1:1 stimolatore/recettore. Al tempo 0, si aggiungono alcuni composti dell'invenzione e dell'arte nota a concentrazioni di da 3,12 a 100 μΜ, e le piastre sono riposte in un incubatore a 37°C sotto anidride carbonica al 5%. Dopo 3 giorni le cellule vengono marcate con timidina triziata (1 μCi/pozzetto) per 18 ore, quindi la radioattività viene valutata mediante un "cell-harvester" e un contatore &.
I risultati sono mostrati nella successiva Tabella 1 sotto forma di concentrazione inibente al 50% la risposta immunitaria (IC5Q) .
Saggio 2
L'attività antinfiammatoria dei composti dell'invenzione è stata provata attraverso il saggio dell'adesione di leucociti polimorfonucleati a cellule endoteliali, descritto di seguito.
I polimorfonucleati (PMN) sono stati ottenuti per separazione da sangue di donatore sano mediante sedimentazione con Eufusin (Stholl Farmaceutici) seguita da lisi dei globuli rossi con una soluzione di cloruro di ammonio. I PMN così ottenuti sono stati marcati con 51Cr (incorporazione totale pari a 12.303±377 cpm) e pre-trattati con i composti dell'invenzione e quelli dell'arte nota (tutti a concentrazione 100 μΜ, diluiti in mezzo contenente il 10% di siero fetale di vitello e lo 0,1% di dimetilsolfossido) per 20 minuti a 37°C, quindi attivati con 1000 U/ml di TNF per i successivi 10 minuti, infine sono stati piastrati sul monostrato di cellule endoteliali umane ("Human Umbelical Vein Endothelial Celi dal 2° al 4° passaggio) in piastre a 96 pozzetti ed incubati a 37°C con C02 al 5%. Dopo 15 minuti i PMN non aderiti sono stati rimossi e si è aggiunta una soluzione di idrossido di sodio IN ad ogni pozzetto per lisare i PMN aderiti. La radioattività contenuta nel lisato è stata misurata mediante contatore τ ed espressa in cpm (conte per minuto). La percentuale di inibizione dell'adesione cellulare è stata calcolata secondo la seguente formula:
dove il controllo significa che la coltura è stata trattata con solo TNF e mezzo contenente 10% di siero fetale di vitello e 0,1% di dimetilsolfossido.
I composti dell'invenzione hanno mostrato un'inibizione dell'adesione cellulare attorno al 70-90%, mentre per quelli dell'arte nota l'inibizione è di circa il 40-60%. Ad esempio, il composto dell'Esempio 3 ha fornito una percentuale di inibizione del 77,4%, ed il suo corrispettivo dell'arte nota, NPC 15669, del 58,2%.
Saggio 3
La tossicità dei composti della presente invenzione è stata valutata attraverso un modello di tossicità acuta nel topo a seguito di somministrazione intraperitoneale. Ad esempio, il composto dell'Esempio 1 ha mostrato avere una LD50 >500 mg/kg rispetto al corrispondente composto dell'arte nota NPC 12199 che ha una LD50 = 268 mg/kg.
In vista di quanto sopra, i composti dell'invenzione risultano utili in patologie quali sindrome da rigetto nel trapianto, dermatite atopica e da contatto, osteoartrite, psoriasi, artrite reumatoide, glomerulonefrite, sindrome da irritazione intestinale, lupus eriteiaatoso, sclerodermia, asma, ed in generale in tutti gli stati patologici che scatenano una reazione linfocitaria, o che sono caratterizzati da un fenomeno infiammatorio.
Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei composti di formula (I) come agenti immunosoppressori ed antinfiammatori, con attinenza agli atti ed agli aspetti industrialmente applicabili di tale uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di dette composizioni farmaceutiche sono compresse, confetti, sciroppo, pomate, suppositori, fiale, queste ultime adatte sia alla somministrazione orale che a quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in unione con i comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
I dosaggi di principio attivo usati per alleviare e curare gli stati infiammatori possono variare entro ampi limiti, a seconda della natura dello specifico composto impiegato, della patologia e dello stato del paziente (sesso, età, condizioni fisiche generali).
Claims (3)
- RIVENDICAZIONI Composti di for mula dove n è un numero intero da 0 a 3;R1 e R2 sono indipendentemente idrogeno, metile, (C2-4)alchile, alogeno, idrossi, idrossimetile, idrossi(C2-4)alchile, (C1-4)alcossi; A rappresenta metilene, (C2-6)alchilidene lineare o ramificato, fenil-metilidene, fenil(C2-6)-alchilidene, fenilene, naftilene; e i loro possibili diastereoisomeri ed enantiomeri e le miscele di questi.
- 2. Uso dei composti di formula (I) per la preparazione di un medicamento utile nel trattamento di stati infiammatori, ed in quelli che necessitano l'uso di un immunosoppressore.
- 3. Composizioni farmaceutiche comprendenti come principio attivo almeno uno dei composti di formula (I), unitamente ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| ITMI942304A IT1270694B (it) | 1994-11-15 | 1994-11-15 | Derivati fluorenil-idrossammici ad attivita' immunosoppressiva ed antiinfiammatoria |
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