ITMI960968A1 - Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva - Google Patents

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Mauro Biffi
Flavio Leoni
Jacques Mizrahi
Gianfranco Pavich
Paolo Mascagni
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Italfarmaco Spa
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Description

COMPOSTI AD ATTIVITÀ ANTINFIAMMATORIA ED IMMUNOSOPPRESSIVA
La presente invenzione si riferisce-O nuovi composti ed al loro uso come agenti antinfiammatori ed immunosoppressori.
Il ruolo delle citochine (ad es. IL-1 β e a, TNFa e IL-6) nello sviluppo delle reazioni infiammatorie è ben noto (Dinarello C.A. e Wolff S.M. , New Eng. J. Med. 328(2): 106-1 13, 1993; Tracey K.J. e Cerami A., Crìi Care Med. 21 ; S415, 1993; Melli M. e Parente L., Cytokines and lipocortins in inflammation and differentiation. Wiley-Liss. New York 1990; Dawson M.M. Lymphokines and Interleukins. CRC Press. Boca Raton, FL 1991 ). Si sono fatti molti studi per trovare composti, detti antinfiammatori soppressori delle citochine (CSAID), che esercitassero un effetto inibitorio sulla produzione di citochine pro-infiammatorie, in particolare IL-Ι β e TNFa (Lee J.C. et al.. Nature 372: 739, 1994; Davidsen S.K. and Summers J.B., Exp. Opin. Ther. Patents. 5( 10): 1087, 1995], e di recente sono stati resi noti agenti a largo spettro, detti antinfiammatori non-steroidei non-tradizionali (Chiou G.C.Y. and Liu S.X.L., Exp. Opin. Ther. Pafenfs.
6(1 ): 41 ,1996).
Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull., 31 (8), 2810-2819 (1983) riportano l'importanza del gruppo idrossammico per l'attività antinfiammatoria: il suo ruolo è detto tanto determinante da mettere in secondo piano le altre parti della molecola, nella quale gruppi quale metossi possono aumentare la potenza antinfiammatoria, mentre altri, tra i quali acetammido, causano una diminuzione dell'attività.
E' stato ora sorprendentemente trovato che derivati dell'acido idrossammico contenenti una porzione ammidobenzoica esplicano, contrariamente a quanto affermato nell'arte nota, una notevole azione antinfiammatoria, unitamente ad un'attività immunosoppressiva.
Pertanto la presente invenzione si riferisce a composti di formula (I)
(I)
dove R' è idrogeno o (C1_4)alchile;
A è adamantile oppure un residuo mono-, bi- o triciclico facoltativamente parzialmente o totalmente insaturo, che può contenere uno o più eteroatomi scelti dal gruppo comprendente N, S oppure O, e facoltativamente sostituito da idrossi, alcanoilossi, ammino primario, secondario o terziario, ammino(C1_4)alchile, mono- o di-[C1_4)alchil-ammino(C1_4)alchile, alogeno, (C1_4) alchile, tri[C1_4)alchilammonio-(C1_4)alchile;
è una catena di da 1 a 5 atomi di carbonio facoltativamente contenente un
doppio legame oppure un gruppo NR‘ dove R' è come sopra definito;
R è idrogeno oppure fenile;
X è un atomo di ossigeno o un gruppo NR' dove R' è come sopra definito, oppure è assente;
r ed m sono indipendentemente 0, 1 o 2;
B è un anello fenilenico o cicloesilenico;
Y è idrossi o una catena ammino(C1_5)alchilica facoltativamente interrotta da un atomo di ossigeno;
con la clausola che un gruppo triciclico come definito per A è fluoreniie solo quando, allo stesso tempo, X è diverso da O e Y è diverso da idrossi, a meno che detto fluoreniie non sia sostituito da un gruppo tri(C1_4)alchilammonio(C1_4)alchile.
Come inteso di seguito, un gruppo alchiie come sopra definito si identifica, ad esempio, con metile, etile, 2-me†ile†ile, 1 ,3-propile, 1 ,4-butile, 2-etiletile, 3-metilpropile, 1 ,5-pentile, 2-etiipropile, 2-metilbutile e analoghi, mentre un gruppo mono-, bio triciclico come sopra definito può essere fenile, cicloesile, piridile, piperidiie, pirimidile, piridazile, naftiie, indenile, antranile, fenantrile, fluorenile, furanile, piranile, benzofuranile, cromenile, xantile, isotiazolile, isossazolile, fenotiazile, fenossazile, morfolile, tiofenile, benzofiofenile e simili. Un atomo di alogeno può essere cloro, bromo o fluoro. Infine per gruppo alcanoilossi si intende acetilossi, propionilossi, ipropionilossi, butanoilossi e simili.
Un altro aspetto dell'invenzione riguarda l'uso dei composti di formula (I) come agenti antinfiammatori ed immunosoppressori, e la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche comprendenti eccipienti farmaceuticamente accettabili.
I composti dell'invenzione vengono sintetizzati secondo metodiche note all'esperto del ramo. Parimenti i composti di partenza usafi per tale sintesi sono composti commercialmente disponibili o possono venire ottenuti seguendo l'insegnamento dell'arte nota. Un composto di formula (I) in cui X è presente viene sintetizzato a partire dal composto di formula (II)
(II)
dove R ed A sono come sopra definiti, e X' è atomo di ossigeno oppure un gruppo NR', dove R' è come sopra definito. Questo viene fatto reagire con un derivato attivato dell'acido carbonico quale disuccinimidil carbonato o carbonildiimidazolo (CDI), in presenza di una ammina terziaria, quale trietilammina, o aromatica, quale piridina, in solventi inerti quali acetonitrile, tetraidrofurano (THF), diossano, solventi clorurafi, ad una temperatura compresa tra quella ambiente e quella di riflusso del solvente e per tempi compresi tra circa 1 a circa 48 ore.
Il risultante composto (III)
(III)
dove R, A e X' sono come sopra definiti, ed R1 è un gruppo imidazolile o idrossisuccinimidile, viene fatto reagire con l'amminoacido desiderato in una miscela di acqua e un solvente organico idromiscibile, quale tetraidrofurano, acetonitrile e alcoli, in presenza di una base inorganica, quale un idrossido di metallo alcalino, ad esempio idrossido di sodio, un carbonato o bicarbonato di metallo alcalino o alcalino-terroso, ad esempio carbonato di sodio, a temperatura ambiente per tempi che vanno da circa 1 a circa 48 ore.
Si ottiene così l'acido di formula (IV)
(IV)
dove R, A, Χ', B, m ed r sono come sopra definiti, che viene attivato come cloruro acilico per trattamento con cloruro di tionile in solventi clorurati o utilizzando cloruro di tionile come solvente ad una temperatura compresa tra quella ambiente e quella di riflusso de! solvente e per un tempo compreso tra circa 1 e circa 12 ore.
Il cloruro acilico viene quindi fatto reagire con un'idrossilammina cloridrato nel caso si desideri un composto di formula (1) in cui Y è idrossi, oppure con l'opportuna alchilendiammina negli altri casi. La reazione avviene in una miscela di acqua solvente organico idromiscibile quale tetraidrofurano, acetonitrile, in presenza di una base inorganica come descritta nella fase precedente, a temperatura ambiente per tempo che vanno da circa 1 a circa 48 ore, a dare il desiderato composto di formula (I).
In alternativa l'acido (IV) viene fatto reagire con un'idrossilammina cloridrato o un'alchilendiammina in presenza di un agente condensante quale CDI, e di una ammina terziaria quale trietilammina, in solventi inerti quali acetonitrile, tetraidrofurano, diossano, solventi clorurati, a temperatura ambiente per un tempo compresi tra circa 1 e circa 24 ore. i composti finali vengono purificati mediante le usuali tecniche di cromatografia o cristallizzazione.
I composti di formula (I) in cui X è assente vengono preparati partendo dal corrispondente acido di formula (V)
(V)
dove R e A sono come sopra definiti, attivato come cloruro acilico per trattamento con cloruro di tionile in solventi clorurati o usando cloruro di tionile come solvente, ad una temperatura compresa tra quella ambiente e quella di riflusso del solvente, per circa 1-12 ore. Il cloruro acilico è fatto reagire con l'amminoacido desiderato in una miscela acqua/solvente organico idromiscibile, quale THF o acetonitrile, in presenza di una base quale un idrossido di metallo alcalino, ad esempio idrossido di sodio, o un carbonato o bicarbonato di metallo alcalino o alcalino-terroso, ad esempio carbonato di sodio, a temperatura ambiente per circa 1-12 ore.
Il composto di formula (VI) così ottenuti
(VI)
dove R, A, B, m ed r sono come sopra definiti, vengono trasformati nel composto di formula (I) desiderato seguendo le metodiche già descritte sopra 1.
Vengono di seguito forniti esempi di sintesi di alcuni composti rappresentativi dell’invenzione. Se non altrimenti indicato, gli spettri <1 >H-NMR sono stati registrati in dimetilsolfossido (DMSO) con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200.
ESEMPIO 1
Acido 4-(5-fenilpentanammido)benzoidrossammico
A. Ad una soluzione di acido 5-fenilpentanoico (5 g, 28 mmoli) in cloroformio (100 mi), si aggiunge cloruro di tionile (2,5 mi, 34 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 4 ore, quindi evaporata a secchezza. Il residuo viene ridisciolto in cloroformio e rievaporato a secchezza per tre volte. Il 5-fenilpentanoil cloruro così ottenuto viene sciolto in tetraidrofurano (50 mi) e la soluzione risultante viene aggiunta lentamente ad una soluzione di acido 4-amminometilbenzoico (3,8 g, 28 mmoli) in idrossido di sodio I N (56 mi). La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 ore, quindi il THF è evaporato a freddo e la soluzione acquosa acidificata con HCI. Il precipitato formatosi è filtrato, ridisciolto in THF, anidrificato con cloruro di calcio anidro e il solvente viene evaporato a dare 6,7 g di acido 4-(5-fenilpentanammido) benzoico (Resa 81 %). p.f. = 227-230° C.
B. Ad una soluzione del composto ottenuto in A. (6,7 g, 22 mmoli) in cloroformio (100 mi), viene aggiunto cloruro di tionile (3,3 mi, 45 mmoli) e 3 gocce di piridina. La miscela di reazione è posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 5 ore, quindi evaporata a secchezza. Il residuo viene ridisciolto in cloroformio e rievaporato a secchezza per tre volte. Il 4-(5-fenilpentanammido)benzoil cloruro così otenuto viene sciolto in THF (50 mi) e la soluzione risultante viene aggiunta lentamente ad una soluzione di idrossilammina cloridrato (1 ,9 g, 27 mmoli) e bicarbonato di sodio (1 ,9 g, 22 mmoli) in idrossido di sodio I N (27 mi, 27 mmoli) e THF (25 mi). La miscela di reazione è posta soto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore, quindi acidificata con HCI 1 N e il THF è evaporato a freddo. La fase acquosa viene estratta con acetato di etile, e le fasi organiche riunite vengono seccate su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo così ottenuto è tratato con etere etilico a caldo e filtrato a dare 4,8 g di composto del titolo. (Resa 69%). p.f. = 189-191° C.
ESEMPIO 2
Acido 4-r2.2-fdifenil) etossicarbamoiimetinbenzoidrossammico
A. Una miscela di 2,2-difeniletanolo (6 g, 30 mmoli), CDI (4,9 g, 30 mmoli) in THF (30 mi) viene agitata a temperatura ambiente per 2 ore, poi vi si aggiunge una soluzione di acido 4-amminometilbenzoico (4,6 g, 30 mmoli) in idrossido di sodio 1 N (30 mi). La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 ore, poi acidificata con HCI, e il THF è evaporato a freddo, quindi la soluzione acquosa viene estrata con acetato di etile. La fase organica viene seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo risultante viene tratato con n-esano a caldo e filtrato a dare 10 g di acido 4-[2,2-(difenil)etossicarbamoii-metil]benzoico (Resa 90%). p.f. = 102-105° C.
B. Ad una soluzione del composto ottenuto al punto A. (4,5 g, 12 mmoli) in cloroformio (50 mi), viene aggiunto cloruro di tionile (1 ,3 mi, 18 mmoli) e 3 gocce di piridina. La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 ore, quindi evaporata a secchezza, li residuo viene ridisciolto in cloroformio e rievaporato a secchezza per tre volte. Il 4-[2,2-(difenil)etossicarbamoilmetil] benzoli cloruro risultante viene sciolto in THF (50 mi) e la soluzione è aggiunta lentamente ad una di idrossilammina cloridrato (1 ,0 g, 14,4 mmoli) e bicarbonato di sodio (1 g, 12 mmoli) in idrossido di sodio I N (14,4 mi, 14,4 mmoli) e THF (20 mi). La miscela di reazione viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 3 ore, quindi acidificata con HCI 1 N, e il THF viene evaporato a freddo. La fase acquosa viene estratta con acetato di etile, e le fasi organiche riunite vengono seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo risultante viene purificato per mezzo di una colonna cromatografica su gel di silice (eluente: metilene cloruro/metanolo 15:1 ) e il prodotto così ottenuto viene trattato con etere etilico a caldo e filtrato ottenendo così 1 ,5 g del prodotto del titolo (Resa 32%). p.f. = 164-166° C.
ESEMPIO 3
Acido 4-r2-fadamant-l -illetossicarbamoillbenzoidrossammico
A. Una miscela di 2-(adamant-l-il)etanolo (2,1 g, 12 mmoli), disuccinimidilcarbonato (3,3 g, 13 mmoli) e piridina (0,86 mi, 10 mmoli) in acetonitrile (50 mi) viene sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per 24 ore, poi il solvente è evaporato a freddo ed il residuo sciolto in cloruro di metilene (100 mi). La soluzione viene lavata con acqua (50 mi), HCI IN (50 mi) ed ancora acqua (50 mi). La fase organica viene seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato a dare 3 g (9 immoli) di 2-(adamant-l-i!)etil-succinimidil carbonato grezzo che viene ridiscioito in THF (30 mi). La soluzione risultante viene aggiunta ad una soluzione di acido 4-amminobenzoico (1,3 g, 9 mmoli) e sodio carbonato (0,98 g, 9 mmoli) in acqua (30 mi), quindi sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per una notte, acidificata con HCI. Il THF viene evaporato a freddo e la soluzione acquosa è estratta con acetato di etile. La fase organica viene seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo così ottenuto viene trattato con n-esano a caldo e filtrato, e fornisce 3,2 g di acido 4-[2-(adamant-l-il)etossicarbamoil]benzoico (Resa 77%). p.f. = 197-200° C.
B. Ad una soluzione del composto ottenuto al punto A. (3 g, 8,7 mmoli) in cloroformio (50 mi), viene aggiunto cloruro di tionile (1 ,2 mi, 17,4 mmoli) e 3 gocce di piridina. La miscela di reazione viene scaldata a riflusso per 5 ore, quindi evaporata a secchezza. Il residuo viene ridiscioito in cloroformio e rievaporato a secchezza per tre volte. Il 4-[2-{adamant-l-il)etossicarbamoil]benzoil cloruro così ottenuto viene sciolto in THF (50 mi) e la soluzione è aggiunta lentamente ad una di idrossilammina cloridrato (0,7 g, 10,4 mmoli) e bicarbonato di sodio (0,7 g, 8,7 mmoli) in idrossido di sodio I N (10,4 mi, 10,4 mmoli) e THF (20 mi), quindi agitata a temperatura ambiente per 8 ore, acidificata con HCI 1 N, e il THF viene evaporato a freddo. La fase acquosa è estratta con acetato di etile, e le fasi organiche riunite vengono seccate su solfato di sodio anidro e il solvenie evaporato. Il grezzo risultante viene trattato con etere etilico a caldo e filtrato a dare 1 ,5 g del prodotto del titolo (Resa 48%). p.f. = 198-200° C.
ESEMPIO 4
Acido 4-rinaft-l-il)metossicarbamoillbenzoidrossannnnico
A. Una miscela di naft-l-il-metanoìo (5 g, 31 mmoli), disuccinimidilcarbonato (8,1 g, 31 mmoli) e piridina (2,4 mi, 30 mmoli) in acetonitrile (100 mi) viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore, quindi il solvente viene evaporato a freddo ed il residuo ridisciolto in cloruro di metilene (150 mi). La soluzione risultante viene lavata con acqua (100 mi), HCI I N (100 mi) ed ancora acqua (100 mi). La soluzione organica viene seccata su solfato di sodio anidro e il solvente viene evaporato ottenendo 8,1 g (27 mmoli) di (naft-l-il)metilsuccinimidil carbonato grezzo che viene ridisciolto in THF (50 mi). La soluzione così ottenuta viene aggiunta ad una soluzione di acido 4-amminobenzoico (4,7 g, 27 mmoli) e sodio carbonato (2,9 g, 27 mmoli) in acqua (50 mi). La miscela di reazione viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore, poi acidificata con HCI, e il THF è evaporato a freddo, quindi la soluzione acquosa viene estratta con acetato di etile. La fase organica viene seccata su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato, lì grezzo è trattato con n-esano a caldo e filtrato dal che si ottengono 7 g di acido 4-[(naft-l -il) metossicarbamoii) benzoico puro (Resa 81 %).
B. Una miscela del composto preparato in A. (6 g, 19 mmoli) in cloruro di tionile (15 mi) viene scaldata a riflusso per 3 ore, quindi evaporata a secchezza. Il residuo viene ridisciolto in cloroformio e rievaporato a secchezza per tre volte. Il 4-[(naft-2-il)metossicarbamoil]benzoil cloruro così ottenuto è sciolto in THF (50 mi) e la soluzione aggiunta lentamente ad una soluzione di idrossilammina cloridrato (1 ,5 g, 22 mmoli) e bicarbonato di sodio (1 ,56 g, 18 mmoli) in idrossido di sodio 1 N (22 mi, 22 mmoli) e THF (50 mi). La miscela di reazione viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 12 ore, quindi acidificata con HCI I N, e il THF viene evaporato a freddo. La fase acquosa è estratta con acetato di etile. Le fasi organiche vengono riunite e seccate su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo risultante viene trattato con etere etilico a caldo e filtrato ottenendo 1 ,86 g del prodotto del titolo (Resa 30%). p.f. = 192-194° C.
ESEMPIO 5
Acido 4-[(1 .2.3.4-tetraidronaft-2-illmetossicarbamoillbenzoidrossamnnico
A. Una miscela di ( 1 ,2,3,4-tetraidronaft-2-il) metanolo (4 g, 24 mmoli), disuccinimidiicarbonato (6,3 g, 24 mmoli) e piridina (1,86 mi, 23 mmoli) in acetonitrile (100 mi) viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Il solvente viene evaporato a freddo e il residuo sciolto in cloruro di metilene (150 mi). La soluzione risultante viene lavata con acqua (100 mi), HCI I N (100 mi) ed ancora acqua (100 mi). La soluzione organica è seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato a dare 5,3 g (17 mmoli) di ( 1,2,3, 4-tetraidronaft-2-il)metilsuccinimidil-carbonato grezzo che viene ridisciolto in THF (30 mi). La soluzione è aggiunta ad una di acido 4-amminobenzoico (2,4 g, 17 mmoli] e sodio carbonato (1,85 g, 17 mmoli) in acqua (30 mi), sottoposta ad agitazione a temperatura ambiente per una notte, poi acidificata con HCI. Il THF viene evaporato a freddo e la soluzione acquosa estratta con acetato di etile. La fase organica viene seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo risultante è trattato con n-esano a caldo e filtrato a dare 5,2 g di acido 4-[(l,2,3,4-tetraidronaft-2-il)metossicarbamoil]benzoico puro (Resa 67%). p.f. = 203-206° C. 1H-NMR d 12,6 (s, I H, scambia con D2O), 10,1 (s, I H), 7,92 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,1 (m, 4H), 4,14 (d, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,54 (m, 1 H), 2,25-1 ,90 (m, 2H), 1,49 (m, I H). B. Ad una soluzione del composto di A. (5,2 g, 16 mmoli) in cloroformio (100 mi), si aggiunge cloruro di tionile (2,4 mi, 32 mmoli) e 3 gocce di piridina. La miscela di reazione è scaldata a riflusso per 5 ore, quindi evaporata a secchezza. Il residuo viene ridisciolto in cloroformio e rievaporato a secchezza per tre volte. Il 4-[(l,2,3,4-tetraidronaf†-2-il]me†ossicarbamoil]benzoil cloruro così ottenuto è sciolto in THF (50 ml) e la soluzione aggiunta lentamente ad una di idrossilammina cloridrato ( 1 ,3 g, 19 mmoli) e bicarbonato di sodio ( 1 ,3 g, 16 mmoli) in idrossido di sodio I N (19 mi, 19 mmoli) e THF (20 ml). La miscela di reazione viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, quindi acidificata con HCI 1 N e il THF viene evaporato a freddo. La fase acquosa è estratta con acetato di etile. Le fasi organiche riunite vengono seccate su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo risultante viene trattato con etere etilico a caldo e filtrato a dare 4,1 g del composto de! titolo (Resa 75%). p.f. = 184-186° C.
ESEMPIO 6
Acido 4-f(3-feniipropossi)carbamoillbenzoidrossammico
A. Una miscela di 3-fenilpropanolo (5 g, 36 mmoli), disuccinimidilcarbonato (9,4 g, 36 mmoli) e piridina (2,8 mi, 34 mmoli) in acetonitrile (100 mi) è posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Il solvente viene evaporato a freddo e il residuo ridisciolto in cloruro di metilene (150 mi). La soluzione risultante viene lavata con acqua (100 mi), HCI I N (100 mi) ed ancora acqua (100 mi). La fase organica è seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato a dare 9,9 g (35 mmoli) di 3-fenilpropil-succinimidil-carbonato grezzo che viene ridisciolto in THF (50 mi). La soluzione è aggiunta ad una soluzione di acido 4-amminobenzoico (4,9 g, 35 mmoli) e sodio carbonato (3,8 g, 35 mmoli) in acqua (50 mi), posta sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte, quindi acidificata con HCI, e il THF viene evaporato a freddo. La soluzione acquosa è estratta con acetato di etile e quella organica seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo risultante viene trattato con n-esano a caldo e filtrato a dare 7,7 g di acido 4-((3-fenilpropossi)carbamoil] benzoico puro (Resa 71%). p.f. = 171-173° C.
1H-NMR d 12,6 (s, I H, scambia con D2O), 10,1 (s, I H), 7,90 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 4,13 (t, 2H), 2,72 [t, 2H), 1 ,98 (m, 2H).
B. Ad una soluzione del prodotto de! punto A. (7 g, 23 mmoli) in cloroformio (200 mi), viene aggiunto cloruro di tionile (3,4 mi, 46 mmoli) e 3 gocce di piridina. La miscela di reazione è scaldata a riflusso per 5 ore, poi evaporata a secchezza. Il residuo viene ridisciolto in cloroformio e rievaporato a secchezza per tre volte. Il 4-[(3-fenilpropossi)-carbamoil] benzoli cloruro così ottenuto è sciolto in THF (50 mi) e la soluzione aggiunta lentamente ad una di idrossilammina cloridrato (1 ,95 g.
28 mmoli) e bicarbonato di sodio (2 g, 23 mmoli) in idrossido di sodio 1 N (28 mi, 28 mmoli) e THF (20 mi), quindi posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, acidificata con HCI I N e il THF viene evaporato a freddo. La fase acquosa è estratta con acetato di etile. Le fasi organiche riunite vengono seccate su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo risultante viene trattato con etere etilico a caldo e filtrato a dare 5,8 g del prodotto del titolo (Resa 80%). p.f. = 179-181° C.
ESEMPIO 7
Acido 4-f(naft-2-il)metossicarbamoil1benzoidrossammico
A. Una miscela di naft-2-il metanolo (5 g, 31 mmoli), disuccinimidilcarbonato (8,1 g, 31 mmoli) e piridina (2,4 mi, 30 mmoli) in acetonitrile (100 mi) è posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore. Il solvente viene evaporato a freddo e il residuo ridisciolto in cloruro di metilene (150 mi). La soluzione così ottenuta è lavata con acqua (100 mi), HCI I N (100 mi) ed ancora acqua (100 mi). La soluzione organica è seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato a dare 9 g (30 mmoli) di (naft-2-il)metil succinimidil carbonato grezzo che viene ridisciolto in THF (50 mi). La soluzione risultante è aggiunta ad una di acido 4-amminobenzoico (4,1 g, 30 mmoli) e sodio carbonato (3,2 g, 30 mmoli) in acqua (50 mi), posta sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte, quindi acidificata con HCI, e il THF viene evaporato a freddo, quindi la soluzione acquosa è estratta con acetato di etile. La fase organica viene seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo è trattato con n-esano a caldo e filtrato a dare 6,6 g di acido 4-[[naft-2-il)metossicarbamoil]benzoico puro (Resa 68%). p.f. = 241-243° C.
B. Ad una soluzione del composto del punto A. (6 g, 18,6 mmoli) in cloroformio ( 100 mi), si aggiunge cloruro di tionile (2,7 mi, 37 mmoli) e 3 gocce di piridina. La miscela è scaldata a riflusso per 5 ore, quindi evaporata a secchezza. Il residuo viene ridisciolto in cloroformio e rievaporato a secchezza per tre volte. Il 4-[(naft-2-il)metossi-carbamoil]benzoil cloruro risultante è sciolto in THF (50 mi) e la soluzione aggiunta lentamente ad una di idrossilammina cloridrato ( 1 ,5 g, 22 mmoli) e bicarbonato di sodio (1 ,56 g, 18 mmoli) in idrossido di sodio I N (22 mi, 22 mmoli) e THF (20 mi), agitata a temperatura ambiente per 2 ore, poi acidificata con HCI 1 N, e il THF viene evaporato a freddo. Si estrae la fase acquosa con acetato di etile. Le fasi organiche riunite vengono seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo è trattato con etere etilico a caldo e filtrato a dare 4,5 g del composto del titolo (Resa 72%). p.f. = 220-222° C.
ESEMPIO 8
Acido (E)-4-r(3-fenil-Drop-2-enil)carbamoillbenzoidrossammico
A. In atmosfera di argo si sciolgono 1 ,75 g (13 mmoli) di trans-cinnamolo in 130 mi di acetonitrile, quindi si aggiungono 5 g (19 mmoli) di N.N'-disuccinimidil-carbonato e si scalda fino a dissoluzione completa, poi si raffredda a 20°C e si aggiunge piridina (0,65 mi, 1 g, 12 mmoli). La miscela di reazione viene ricoperta con alluminio e posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 30 ore. Il solvente viene evaporato a freddo, ed il residuo ripreso con acetato di etile e lavato più volte con HCI 0,1 N, infine con acqua. La soluzione viene anidrificata portata a secco a freddo, a dare un grezzo che viene aggiunto, sciolto in 26 mi di diossano, ad una soluzione di acido p-amminobenzoico [1 ,79 g, 13 mmoli) in 26 mi di acqua con 1 ,38 (13 mmoli) di carbonato di sodio. La soluzione è posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 60 ore, quindi addizionata con THF e salamoia. La fase organica viene separata e lavata con HCI 0,1 N (2 volte) e ancora con salamoia, quindi anidrificata e portata a secco. Il grezzo risultante viene ripreso con etere isopropilico e per filtrazione si ottengono 0,7 g di acido [E)-4-[(3-fenil-prop-2-enil)carbamoil]benzoico (Resa: 18%). p.f. = 176-178° C.
B. Il prodotto del punto A. (0,7 g, 2,3 mmoli) viene sciolto in 8 mi di THF anidro e, a 0°C, si aggiunge CDI (0,46 g, 2,8 mmoli). La miscela viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte, quindi vi si aggiunge idrossilammina cloridrato [0,2 g, 2,3 mmoli) e l'agitazione viene proseguita a temperatura ambiente per altre 60 ore. Il precipitato formatosi è filtrato e sospeso in HCI 1 N, quindi posto sotto agitazione per una notte. La filtrazione ed essiccazione sotto vuoto portano a 400 mg del composto del titolo [Resa: 55,6%). p.f =194-195°C.
ESEMPIO 9
Acido ÌZl-4-f(3-fenil-prop-2-enil)carbamoillbenzoidrossammico
A. In atmosfera di argo si sciolgono 2,82 g (20 immoli) di cis-cinnamolo in 208 mi di acetonitrile, quindi vi si aggiungono 8 g (30 mmoli) di N,N’-disuccinimidil-carbonato e si scalda sino a dissoluzione completa. La miscela di reazione viene riportata a 20°C e vi si aggiunge piridina (1 mi, 1 ,5 g, 20 mmoli), si ricopre con alluminio e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 30 ore. il solvente viene evaporato controllando la temperatura, e il grezzo è ripreso con acetato di etile, lavato più volte con HCI 0,1 N ed infine con acqua. Si porta a secco dopo anidrificazione, sempre a freddo. L'alcool attivato così ottenuto viene aggiunto, sciolto in 41 ,6 mi di diossano, ad una soluzione di acido pamminobenzoico (2,9 g, 20 mmoli) in 41 ,6 mi di acqua con 2,2 g (20 mmoli) di carbonato di sodio. La miscela viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 60 ore, quindi si aggiunge THF e salamoia, la fase organica viene separata, lavata con HCI 0,1 N (2 volte) ed ancora con salamoia, si anidrifica e si porta a secco. Il grezzo risultante viene ripreso con etere isopropilico, filtrato e seccato sotto vuoto a dare 2,4 g di acido (Z)-4-[(3-fenil-prop-2-enil)carbamoil]-benzoico (Resa: 40%).
B. Al prodotto del punto A. (0,7 g, 2,3 mmoli) sciolti in 8 mi di THF anidro viene aggiunto, a 0°C, CDI (0,46 g, 2,8 mmoli), e la miscela risultante viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per una notte. Si aggiunge poi idrossilammina cloridrato (0,2 g, 2,3 mmoli) e si continua l'agitazione a temperatura ambiente per altre 60 ore. Il precipitato formatosi viene filtrato, sospeso in HCI 0,1 N e lasciato sotto agitazione per una notte, quindi nuovamente filtrato e portato a secco a dare 400 mg del prodotto del titolo (Resa: 55,6%). p.f.= 169-170°C
ESEMPIO 10
Acido 4-[3.3-fdifenil)piODOssicarbamoil1benzoidiOssammico
A. Una miscela di 3,3-difenilpropanolo (3 g, 14 mmoli), disuccinimidilcarbonato [3,8 g, 15 mmoli) e piridina (1 mi, 15 mmoli) in acetonitrile (80 mi) viene agitata a temperatura ambiente per 12 ore. Il solvente viene evaporato a freddo, il residuo ridisciolto in cloruro di metilene (100 mi) e la soluzione lavata con acqua (100 mi), HCI I N (100 mi) ed ancora acqua (100 mi). La soluzione organica è seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato a dare 5 g (14 mmoli) di 3,3-difenilprolpil succinimidil carbonato grezzo che è ridisciolto in THF (50 mi). La soluzione risultante viene aggiunta ad una di acido 4-amminobenzoico (1 ,95 g, 14 mmoli) e sodio carbonato (1 ,5 g, 14 mmoli) in acqua (50 mi), agitata a temperatura ambiente per 8 ore, quindi acidificata con HCI, e il THF viene evaporato a freddo. La soluzione acquosa è estratta con acetato di etile. La fase organica è seccata su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo risultante viene trattato con n-esano a caldo e filtrato a dare 4,2 g di acido 4-[3,3-(difenil)propossicarbamoil] benzoico [Resa 80%). p.f, = 156-159° C.
B. Ad una soluzione del composto ottenuto al punto A. (4,0 g, 10 mmoli) in cloroformio (50 mi), viene aggiunto cloruro di tionile (1 ,55 mi, 20 mmoli) e 3 gocce di piridina. La miscela di reazione è scaldata a riflusso per 8 ore, quindi evaporata a secchezza, Il residuo è ridisciolto in cloroformio e rievaporato a secchezza per 3 volte. Il 4-[3,3-[difenil)propossi-carbamoil]benzoil cloruro così ottenuto è sciolto in THF (50 mi) e la soluzione aggiunta lentamente ad una di idrossìlammina clorìdrato (0,8 g, 12 mmoli) e bicarbonato di sodio (0,8 g, ì 0 mmoli) in idrossido di sodio I N (12 mi, 12 mmoli) e THF (20 mi), agitata a temperatura ambiente per 12 ore, quindi acidificata con HCI 1 N e il THF viene evaporato a freddo. La fase acquosa è estratta con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono seccate su solfato di sodio anidro e il solvente evaporato. Il grezzo risultante viene purificato mediante colonna cromatografica su gel di silice (eluente metilene cloruro/metanolo 15:1 ) e il prodotto puro trattato con etere etilico a caldo e filtrato a dare 1 g del prodotto del titolo (Resa 26%), p.f. = 196-197° C.
ESEMPIO 1 1
N-f2-Amminoetill-4-f(fluoren-9-il)metossi-carbamoilmetillbenzammide - HCI
A. Una soluzione di 9-fluorenilmetilcloroformiato (5 g, 19 mmoli) in THF (50 mi) è aggiunta lentamente ad una di acido 4-amminometil benzoico (2,9 g, 19 mmoli). La miscela di reazione viene posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore, quindi acidificata con HCI I N, e il THF viene evaporato a freddo. La fase acquosa è estratta con acetato di etile, le fasi organiche riunite sono seccate su solfato di sodio anidro e il solvente viene evaporato. Il grezzo risultante è trattato con etere etilico a caldo e filtrato a dare 7 g di acido 4-[(fluoren-9-il)metossi carbamoilmetil] benzoico (Resa 98%). p.f.= 232-235°C
B. Ad una soluzione del composto ottenuto al punto A. (3,7 g, 10 mmoli) in cloroformio (100 mi) si aggiunge cloruro di tionile (1,46 mi, 20 mmoli), e la miscela di reazione è scaldata a riflusso per 2 ore, quindi evaporata a secchezza. Il residuo viene ridisciolto in cloroformio e rievaporato per 3 volte. Il 4-[(fluoren-9-il)-metossi carbamoi!metil]benzoil cloruro risultante viene sciolto in THF (30 mi) e la soluzione aggiunta lentamente ad una soluzione di 2-(t-butilossimmino)etilammina (1,6 g, 10 mmoli) e bicarbonato di sodio (0,8 g, 10 mmoli) in acqua (20 mi) e THF (30 mi). La miscela di reazione è agitata a temperatura ambiente per 12 ore, poi il THF viene evaporato a freddo, la fase acquosa acidificata con HCI 1 N ed estratta con acetato di etile. Le fasi organiche sono seccate su solfato di sodio anidro ed il solvente evaporato, li grezzo risultante viene trattato con etere etilico a caldo, e filtrato a dare 3,85 g di N-(2-t-butilossicarbamoilmetil)-4-[(fluo-ren-9-il)metossi carbamoilmetil]benzammide (Resa 75%). p.f.= l 67-169°C.
C. Il prodotto del punto B. (3,6 g, 7 mmoli) viene aggiunto a piccole porzioni ad acido trifluoroacetico (25 ml) a 0°C. La miscela è posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 ore, poi si evapora l’acido ed il residuo è ripreso con etere etilico a caldo e filtrato a dare un prodotto che viene sciolto in THF e metanolo, e vi si aggiunge una soluzione eterea di HCI. Si evaporano i solventi e il tutto viene ripetuto 4 volte. Il grezzo è ripreso con poca acqua a 0°C e filtrato a dare 2 g del prodotto del titolo (Resa 65%). p.f.= 182-184°C.
I seguenti composti possono venire sintetizzati analogamento a quanto sopra riportato:
Come detto sopra, i composti dell'invenzione sono dotati di attività antinfiammatoria ed immunosoppressiva, come mostrato dal loro effetto sulle citochine.
I composti dell'invenzione sono stati saggiati attraverso il test della produzione di citochine in vitro, in particolare sulla produzione di IL- 1 p umana. Cellule mononucleate (PBMC) sono state preparate da sangue periferico ("buffy eoa†") di donatori sani mediante centrifugazione su gradiente di densità Ficoll-Hypaque [Biochrom KG, Berlino, Germania). Le cellule (2,5 x 10<6 >per mi) sono state poste in coltura a 37°C in atmosfera umida contenente il 5% di CO2 in piastre a 96 pozzetti dal fondo piatto (Nunc) ad un volume finale di 200 μΙ. Il mezzo di coltura era RPMI 1640 N-acetil-L-alanil-L-glutammina a basso contenuto di endotossine ("low endotoxin"; Biochrom KG), addizionato con l'l% di siero fetale bovino (Hyclone Laboratories Ine., Logon, UT), 100 Ui/ml di penicillina e 100 Mg/ml di streptomicina. La produzione di citochine è stata indotta stimolando le cellule con 10ng/ml di LPS (lipopolisaccaride) da E.coli serotipo 055:B5 (Sigma Chemical Co., St.Louis.MO). Si sono pretrattate le cellule con i composti dell'invenzione sciolti in DMSO (concentrazione finale: 0,05%) per 60 minuti, i composti ed LPS sono rimasti presenti per tutte le 20 ore di coltura. Come controllo negativo si sono usate cellule non stimolate. Al termine del test si sono raccolti i sovranatanti e la produzione di IL-1 B è stata verificata tramite un saggio ELISA specifico ("sandwich-type antigen capture", R & D System, Minneapolis, MN; tutte le prove sono state condotte in duplicato). Si è usato un siero policlonaìe di capra specifico per IL-1B umana, purificato per affinità per ricoprire le piastre da microtitolazione a 96 pozzetti a fondo piatto (Nunc). Dopo lavaggio i pozzetti sono stati incubati per 2 ore con 3% di albumina di siero bovino (BSA) in salina tamponata. Si è usata IL-1 B umana ricombinante purificata per avere una curva standard per ciascun saggio e i campioni di sovranatante sono stati diluiti 1/20 e 1/80 con PBS+0,1% di BSA. Le piastre sono state quindi incubate per una notte a 4°C. Dopo lavaggio, si è aggiunto l'anticorpo secondario, cioè un anticorpo monoclonale murino anti-IL- 1 β umana. Dopo incubazione e lavaggio, si è aggiunto un anticorpo policionale di capra anti-lg-G murine coniugato con perossidasi (Zymed) e quindi il substrato cromogenico tetrametilbenzidina dicloruro (Sigma). La reazione è stata bloccata con H2SO4 4N e si è misurata l’assorbanza a 450 nm con uno spettrofotometro automatico per piastra (Perkin-Elmer). L'attività inibitoria dei composti dell'invenzione viene espressa come IC50, cioè la concentrazione di prodotto che esercita un'inibizione del 50% della produzione di IL-1 B rispetto alle colture di controllo.
Tabe la 1
I risultati ottenuti indicano chiaramente che i composti saggiati sono efficaci nell'inibire la produzione di IL-Ι β, risultando attivi come o più del desametasone, composto di riferimento e nota molecola antinfiammatoria.
Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei composti di formula (I) come agenti antinfiammatori ed immunosoppressori, con attinenza agli atti e agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono compresse, confetti, creme, pomate e fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in unione con i comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
I dosaggi di principio attivo possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato che può venire somministrato una o più volte al giorno a seconda delle esigenze terapeutiche.

Claims (4)

  1. RIVENDICAZIONI 1 . Composti di formula (I) (I) dove R' è idrogeno o (C1_4)alchile; A è adamantile oppure un residuo mono-, bi- o triciclico facoltativamente parzialmente o totalmente insaturo, che può contenere uno o più eteroatomi scelti dal gruppo comprendente N, S oppure O, e facoltativamente sostituito da alcanoilossi, ammino primario, secondario o terziario, ammino(C1_4)alchile, mono- o di-(C1_4)alchil-ammino(C1_4)alchile, idrossi, (C1_4)alchile, tril(C1_4)alchilammonio(C1_4)alchile, alogeno; è una catena di da 1 a 5 atomi di carbonio facoltativamente contenente un doppio legame oppure un gruppo NR' dove R' è come sopra definito; R è idrogeno oppure fenile; X è un atomo di ossigeno o un gruppo NR' dove R' è come sopra definito, oppure è assente; r ed m sono indipendentemente 0, 1 o 2; B è un anello fenilenico o cicloesilenico; Y è idrossi o una catena ammino(C1_5)alchilica facoltativamente interrotta da un atomo di ossigeno; con la clausola che un gruppo triciclico come definito per A è fluorenile solo quando, allo stesso tempo, X è diverso da O e Y è diverso da idrossi, a meno che il fluorenile non sia sostituito con un residuo tril(C1_4)alchilammonio(C1_4)-a!chile.
  2. 2. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamento utile come antinfiammatorio.
  3. 3. Uso dei composti secondo la rivendicazione 1 per la preparazione di un medicamento utile come immunosoppressore.
  4. 4. Composizione farmaceutica contenente come principio attivo almeno uno dei composti della rivendicazione 1 insieme ad eccipienti farmacenticamente accettabili.
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