ITMI960012A1 - Analoghi del metabolita attivo della leflunomide - Google Patents
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Abstract
Composti di formula I FORMULA I dove R e R' sono alchile, alogeno, nitro, ciano, trifluorometile; r è 0 o 1; R1 è un residuo N-fenil-carbossamidico; R2 è un gruppo alchile; oppure R1 + R2 insieme agli atomi di carbonio cui sono legati formano un anello a 5 o 6 centri, facoltativamente contenente un atomo di ossigeno, oppure formano un anello benzenico, sono utili come agenti immuno-soppressori e antinfiammatori.
Description
ANALOGHI DEL METABOLITA ATTIVO DELLA LEFLUNOMIDE
La presente invenzione si riferisce ad analoghi del metabolita attivo della leflunomide, ed al loro uso come agenti immuno-soppressori e/o antinfiammatori.
La leflunomide [5-metil-N-(4-trifluorometilfenil)isossazol-4-carbossammide) è una molecola descritta nel brevetto EP-B-0 013 376 come agente antinfiammatorio, analgesico ed antipiretico nel trattamento dell'artrite reumatoide, avendo essa anche un’attività immuno-soppressoria. In Ann. Rep. Med. Chem., 18, 177 (1983) si dice che la sua attività è in realtà esplicata da un metabolita, A-77-1726 [N-(4-trifluorometilfenil) -l-ciano-2-chetopropil-carbossammide], e in particolare al sistema B-chetonitrile (passibile di tautomeria chetoenolica) in esso contenuto. Infatti, sostituendo il gruppo ciano con un gruppo estere l'attività viene drammaticamente ridotta se non annullata [(J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 2203 (1992)].
E' stato ora sorprendentemente trovato che alcuni analoghi del metabolita A-77-1726, pur privi dèi sistema B-chetonitrile, esplicano un'attività antinfiammatoria ed immunosoppressoria, essendo tali attività in taluni casi disgiunte in alcune molecole della classe oggetto della presente domanda.
Pertanto, la presente invenzione si riferisce a composti di formula I
dove R e R' sono indipendentemente un gruppo (C1-4)alchile lineare o ramificato, alogeno, nitro, ciano, trifluorometile; r è 0 oppure l; R1 è un gruppo
dove R, R1 e r sono come sopra definiti; R2 è un gruppo (C1-4)alchile lineare o ramificato; oppure R1+R2 sono i gruppi
dove n è lo 2, e m è 2 o 3, nei quali in carbonile è legato all1atomo di carbonio a sua volta legato al gruppo carbamoile; oppure R1+R2 insieme agli atomi di carbonio cui sono legati formano un anello benzenico; le loro possibili forme chetoenoliche e i loro diastereoisomeri.
Come inteso di seguito, i gruppi alchile si identificano essenzialmente con metile, etile, propile, i-propile, butile, 2-metilpropile, n-pentile, 3-metilbutile, i-pentile, e simili.
I composti dell'invenzione vengono preparati secondo tecniche note all'esperto del ramo. Ad esempio, i composti di formula I dove è il residuo N-fenil-carbossammidico sopra definito ed R2 è un gruppo alchile come sopra definito, vengono preparati a partire da un composto di formula II
dove X è un atomo di cloro o di bromo, che viene fatto reagire con l'opportuna anilina primaria, in presenza di una base organica forte quale un’ammina terziaria, a dare il composto di formula III
dove R, R' ed r sono some sopra definiti, che, a sua volta viene acetilato per trattamento con basi forti quali, ad esempio, idruro di sodio, litio-diisopropilammide, etossido di sodio, terbutossido di potassio, ed un agente acilante quale, ad esempio (C1-4)acil-imidazolo, anidride acetica, propionica, butìrrica, pentanoica, cloruro di (C1-4)acile, in solventi eterei quali, ad esèmpio, tetraidrofurano (THF), etere etilico, diossano, a temperature comprese tra circa -15°C e la temperatura di riflusso del solvente di reazione, per tempi che vanno da circa 10 minuti a circa 24 ore.
I composti di formula I dove R, R' ed r sono come sopra definiti e R1+R2 sono i 9ruPPÌ
come sopra definiti, vengono sintetizzati a partire dal composto di formula IV
dove Z è un atomo di ossigeno oppure metilene, ed n' è uguale ad n come sopra definito, che è un prodotto commercialmente disponibile oppure sintetizzabile secondo tecniche ben note all'esperto del ramo. Questo viene trattato con una base forte guale, ad esempio, idruro di sodio, litio-diisopropilammide, etossido di sodio, terbutossido di potassio, ed un opportuno isocianato, ad esempio trifluorometilfenilisocianato, in solventi eterei quali, ad esempio, THF, etere etilico, diossano, ad una temperatura compresa tra circa -15°C e la temperatura di riflusso del solvente di reazione, per tempi che variano da circa 10 minuti a circa 24 ore.
I composti di formula I dove R, R' ed r sono come sopra definiti ed R1+R2 insieme agli atomi di carbonio cui sono legati formano un anello benzenico si ottengono a partire da un derivato dell'acido acetil-salicilico attivato quale cloruro acilico o anidride mista, che è fatto reagire con l'opportuna anilina in solventi inerti quali, ad esempio, cloruro di metilene, cloroformio, THF, ad una temperatura compresa tra circa -15°C e la temperatura di riflusso del solvente di reazione, per tempi che variano tra circa 10 minuti a circa 24 ore. Si ottiene così un intermedio di formula V
dove R, R' e r sono come sopra definiti, che viene trasformato nel composto di formula I desiderato per desacetilazione con basi deboli quali, ad esempio, imidazolo e bicarbonato di sodio, in solventi idroalcolici quali metanolo, etanolo e loro miscele con acqua.
Gli spettri 1H-NMR sono stati registrati in dimetilsolfossido (DMSO) con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200, usato a 200 MHz. Gli spettri 13C-NMR sono stati registrati con uno spettrometro VARIAN GEMINI 200 usato a 50,3 MHz, prendendo il picco del dimetilsolfossido (DMSO) a 39,5 ppm come picco di riferimento.
L'invenzione può venire meglio illustrata tramite i seguenti esempi.
ESEMPIO 1
N- (4-trifluorometilfeni1 ) -2- (4-trifluorometilfenilcarbamoil)-3-idrossi-but-2-enammide (ITF 1945)
A] Cloruro di malonile (13,8 mi, 142 mmoli) fu aggiunta lentamente, a 0°C, ad una soluzione di 4-trifluorometilanilina (42,6 mi, 340 mmoli) e trietilammina (39,4 mi, 284 mmoli) in diclorometano (500 mi). La miscela fu sottoposta ad agitazione per una notte a temperatura ambiente, quindi versata in 1 1 di acetato di etile e lavata con 500 mi di acqua, poi con una soluzione IN di idrossido di sodio (500 mi) ed infine con una soluzione 3N di HC1 (3x500 mi). La fase organica fu anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto pressione ridotta a dare 53 g (resa: 95%) di N,N-di(4-trifluorometilfenil)malondiammide pura in forma di un solido giallo, p.f.: 215—217°C (dee.)
1H-NMR: 7,84 (d, 4H); 7,71 (d, 4H); 3,60 (s, 2H)
B] Una soluzione di 14 g (36 mmoli) del prodotto di A] in THF (100 mi) fu aggiunta lèntamente, a 0°C, ad una sospensione di idruro di sodio all'80% (dispersione oleosa; 2,15 g, 89,5 mmoli) in THF (150 mi). La miscela fu posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 15 minuti, quindi fu aggiunta una soluzione di 1-acetilimidazolo (5,9 g, 54 mmoli) in 100 mi di THF, e la risultante miscela fu posta sotto agitazione per una notte a temperatura ambiente, pòi versata in 500 mi di acetato di etile. La fase organica fu lavata con una soluzione IN di HCl (400 mi), anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto pressione ridotta. Il grezzo fu triturato due volte con etere dietilico caldo (50 mi) e filtrato a dare 8,45 g (resa: 55%) del prodotto del titolo puro in forma di un solido bianco,
p.f.: 170-174°C (dee.)
ESEMPIO 2
N-(4-trifluorometilfenil)-4-idrossi-2-osso-(5H)-furan-3-carbossammide (ITF 2048)
Una soluzione di 4-idrossi-2(5H)-furanone (1,47 g, 14,7 mmoli) in 30 mi di THF, fu lentamente aggiunta ad una sospensione di idruro di sodio all180% (dispersione oleosa; 530 mg, 14,7 mmoli) in 30 mi di THF. La miscela fu posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 15 minuti, poi vi si aggiunse una soluzione di 4-trifluorometilfenil isocianato (2,75 g, 14,7 mmoli) in 20 mi di THF. La miscela fu posta nuovamente sotto agitazione per una notte a temperatura ambiente, quindi si filtrò via il prodotto insolubile, ed il solvente venne rimosso sotto pressione ridotta. Il grezzo fu sospeso in 60 mi di acqua e 6 mi di metanolo, e la miscela fu acidificata a pH 2 con HCl concentrato. Il solido fu filtrato e cristallizzato da acetone a dare 1,75 (resa: 41%) del composto del titolo puro in forma di un solido bianco.
p.f.: 204-206°C (dee.)
ESEMPIO 3
N-(4-trifluorometilfenil)-2-idrossi-5-ossociclopentancarbossammide (ITF 2053)
Il prodotto del titolo fu preparato seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 2, a partire da 1,3-ciclopentandione. Il prodotto era un solido bianco,
p.f.: 212-214°C (dec.)
ESEMPIO,.4
N- f4-trifluorometilfenill-2-idrossi-6-osso-cicloesancarbossammide (ITF 2052)
Il prodotto del titolo fu preparato seguendo sostanzialmente la procedura dell'Esempio 2, a partire da 1,3-cicloesandione. Il prodotto era un solido giallo,
p.f.: 125-127°C (dee.)
ESEMPIO 5
N-(4-trifluorometilfenil)-2-acetossibenzammide (ITF 2018) A] Acido acetil-salicilico (10 g, 55 itimeli) fu aggiunto a cloruro di tionile (8,1 mi, 110 mmoli), e la sospensione fu scaldata a riflusso sino alla completa dissoluzione dell'acido, quindi la soluzione gialla fu raffreddata a temperatura ambiente e il cloruro di tionile evaporato sotto pressione ridotta. Il cloruro di acile grezzo venne sciolto tre volte in cloroformio ed il solvente rimosso sotto pressione ridotta a dare un olio rossastro che venne sciolto in diclorometano (100 mi). Questa soluzione venne lentamente aggiunta, a 0°C, ad una soluzione di 4-trifluorometilanilina (6,3 mi, 50 mmoli) e trietilammina (23 mi, 166 mmoli) in diclorometano (100 mi). La miscela venne posta sotto agitazione per una notte a temperatura ambiente, quindi la fase organica venne lavata con una soluzione IN di HC1 (2x200 mi), poi con una soluzione IN di idrossido di sodio (200 mi) ed infine con 200 mi di acqua. La fase organica venne anidrificata su solfato di sodio ed evaporata sotto pressione ridotta. Il grezzo fu purificato tramite flash cromatografia su gel di silice (eluente: n-esano/acetato di etile 8:2) a dare 13 g (resa: 80%) di N-(4-trifluorometilfenil)-2-acetossi-benzammide in forma di un solido bianco,
p.f.: 210-212°C
1HT,NM3: 10,74 (s, IH); 7,97 (d, 2H); 7,74 (d, 3H); 7,63
B] Imidazolo (960 mg, 14 mmoli) venne aggiunto ad una soluzione del prodotto di A] (13 g, 40 mmoli) in 300 mi di metanolo, e la soluzione fu posta sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. Il precipitato bianco formatosi venne filtrato e seccato a dare 7,3 g (resa: 65%) del prodotto del titolo puro in forma di un solido bianco.
p.f.: 212-214°C (dee.)
L'attività immuno-soppressiva dei presenti composti è stata provata attraverso i seguenti saggi.
Saggio della risposta linfocitaria mista
-Esso è descritto in Ciirrent Protocols in Immunology Eds., Coligan J.E. et al., Wiley Interscience, 1994, 1, cap.
3. Da topi BALB/C e DBA/2 si prelevano le milze. Gli splenociti sono sospesi di nuovo in mezzo di coltura (RPMI 1640, 50 /ig/ml di gentaraicina, glutammina 2mM, amminoacidi non essenziali, sodio piruvato, B-mercaptoetanolo 10-5M, siero fetale bovino al 5%, Hepes lOmM) alla concentrazione di 5x10^ cellule/ml. 0,1 mi di splenociti BALB/C sono posti in piastre a 96 pozzetti con 0,1 mi di splenociti DBA/2 così da avere un rapporto 1:1 stimolatore/recettore. Al tempo 0, si aggiungono alcuni composti dell'invenzione a concentrazioni crescenti da 3,12 a 100 μΜ. Le piastre sono quindi poste in incubatore a 37°C con atmosfera contenente anidride carbonica al 5%. Dopo 3 giorni alle cellule si aggiunge timidina triziata (1 μCi/pozzettο) per 18 ore, ed infine le cellule sono recuperate mediante un "cell-harvester" e la radioattività misurata con un contatore B a scintillazione liquida.
I risultati rappresentativi di almeno due esperimenti sono mostrati nella successiva Tabella 1 sotto forma di concentrazione inibente al 50% la risposta immunitaria (IC50).
Saggio dell'inibizione dell'espressione di antioeni di attivazione linfocitaria
Il saggo viene descritto da Chiaffarino et al., Cellular Immunology, 152, 39-51 (1994). Cellule mononucleate, separate mediante gradiente di densità da sangue periferico di donatori (PBMC= peripheral blood mononuclear cells) sono state sospese ad una concentrazione di 10 cellule/ml in mezzo di coltura, poste in piastre da 24 pozzetti ed incubate in presenza dei composti dell'invenzione 30 minuti prima dell'attivazione mediante aggiunta di OKT3 (un anticorpo monoclonale diretto contro 1'antigene CD3) Dopo un periodo di incubazione di 24 ore, le cellule sono state lavate per due volte con tampone fosfato (PBS) in presenza di 2% di siero umano (Irvine Scientific, Irvine, CA), quindi incubate per 30 minuti in ghiaccio con gli anticorpi monoclonali (Mab) sotto indicati coniugati con fluorescina isocianato (FITC), e quindi lavate per due volte con PBS. L'analisi di fluorescenza è stata condotta con un citometro a flusso su FACScan (Becton-Dickinson, Mountain View, CA). I Mab (prodotti da Becton-Dickinson) utilizzati erano anti-Leu5b (diretto contro l'antigene CD2) e la sub-unità a del recettore di IL2 denominata anti-Leu4 (diretto contro CD25).. L'intensità di fluorescenza, espressa con Mean Fluorescence M.F. (fluorescenza media), legata alle cellule è stata quindi determinata mediante l'uso di un citofuorimetro a flusso FACSan. I risultati sono espressi come percentuale di inibizione e calcolati secondo la formula riportata in Chiaffarino et al. supra. L'attività imuno-soppressoria è stata quindi espressa come IC50, vale a dire come concentrazione (μΜ) di composto dell’invenzione utile ad inibire del 50% l'espressione degli antigeni CD2 e CD25.
I risultati rappresentativi di almeno due esperimenti sono esposti nella successiva Tabella 2.
L'attività antinfiammatoria dei composti dell'invenzione è stata valutata attraverso i seguenti modelli:
A. edema da carragenina
Il saggio è illustrato, tra gli altri, da Blake, D.R. et al., Ann. Rheum. Dis., 43., 89-93, 1983. Gli animali sono stati trattati oralmente con dosi da 10 o 30 mg/kg dei composti dell'invenzione l ora prima dell'iniezione di carragenica. La condizione dell'edema è stata controllata 3 e 5 ore dopo detta iniezione. Nella Tabella 3 viene riportata la percentuale di riduzione dell'edema.
B. edema da fospollpasi A2
Il saggio viene descritto, tra gli altri, da Masters/ D.J. e Jacobs, V.N., Brit. J. Pharmacol., 102. 368P, 1991. Dopo una notte senza cibo, gli animali (8 per ciascun gruppo) sono stati trattati oralmente con dosi da 10 o 30 mg/kg di uno dei composti dell'invenzione. Il gruppo di controllo è stato trattato solo con 5 ml/kg di carbossimetil-cellulosa. Dopo 60 minuti, nella zampa zampa posteriore destra si sono iniettati 0,1 mi (100 U/ml) di fosfolipasi A2 (PLA2). Il volume della zampa è stato misurato con un pletismografo 1 e 3 ore dopo l'iniezione con l'agente flogistico.
I risultati sono espressi in Tabella 4 come percentuale di inibizione del volume dell'edema rispetto ai controlli.
Oggetto della presente invenzione è altresì l'uso dei composti di formula I come agenti antinfiammatori ed immuno-soppressori , con attinenza agli atti e agli aspetti industrialmente applicabili di detto uso, inclusa la loro incorporazione in composizioni farmaceutiche. Esempi di tali composizioni farmaceutiche sono compresse, confetti, creme, pomate e fiale, queste ultime adatte sia per la somministrazione orale che per quella intramuscolare o endovenosa. Esse contengono il principio attivo da solo o in unione con i comuni veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
I dosaggi di principio attivo possono variare entro ampi limiti a seconda della natura del composto impiegato che può venire somministrato una o più volte al giorno a seconda delle esigenze terapeutiche.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI Composti di formula Idove R e R' sono indipendentemente un gruppo (C1-4)alchile lineare o ramificato, alogeno, nitro, ciano, trifluorometile; r è o oppure 1; R1 è un gruppodove R, R* e r sono come sopra definiti; R2 è un gruppo (C1-4)alchile lineare o ramificato; oppure R1+R2 sono i gruppidove n è l o 2, e m è 2 o 3, nei quali in carbonile è legato all'atomo di carbonio a sua volta legato al gruppo carbamoile; oppure insieme agli atomi di carbonio cui sono legati formano un anello benzenico; le loro possibili forme chetoenoliche e i loro diastereoisomeri. Uso dei composti secondo la rivendicazione I per la preparazione di un medicamento utile come immuno-soppressore e nel trattamento di stati infiammatori. 3. Composizione farmaceutica contenente come principio attivo almeno uno dei composti secondo la rivendicazione I unitamente ad eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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