DE69703207T2 - Verbindungen mit entzündungshemmender und immunsuppressiver wirkung - Google Patents

Verbindungen mit entzündungshemmender und immunsuppressiver wirkung

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen und ihre Verwendung als entzündungshemmende und immunsuppressive Mittel.
  • Die Rolle der Cytokine (wie IL-1β und α, TNFα und IL-6) bei der Entwicklung von entzündlichen Reaktionen ist gut bekannt (Dinarello C. A. und Wolff S. M, New Eng. J. Med. 328(2): 106113, 1993; Tracey K. J. und Cerami A., Crit. Care Med. 21: S415, 1993; Melli M. und Parente L., Cytokines and lipocortins in inflammation and differentiation. Wiley-Liss. New York 1990; Dawson M. M Lymphokines and Interleukins. CRC Press. Boca Raton, FL 1991). Es ist eine große Anzahl von Untersuchungen durchgeführt worden, um Verbindungen, nämlich Cytokin-suppressive antientzündliche Arzneimittel (CSAID) aufzufinden, die auf die Erzeugung der pro-inflammatorischen Cytokine, insbesondere IL-1β und TNFα einen hemmenden Effekt ausüben (Lee J. C. et al., Nature 372: 739, 1994; Davidsen S. K. und Suinmers J. B., Exp. Opin. Ther. Patents. 5(10): 1087, 1995). Neuerdings sind Breitbandmittel, die als nicht-traditionelle nichtsteroide entzündungshemmende Arzneimittel bezeichnet werden, beschrieben worden (Chiou G. C. Y. und Liu S. X. L., Exp. Opin. Ther. Patents. 6(1): 41, 1996).
  • Tanaka et al., Chem. Pharm. Bull., 31(8), 2810-2819 (1983) berichten über die Wichtigkeit einer Hydroxamgruppe für die entzündungshemmende Aktivität: es heißt, dass diese eine überwiegende Rolle aufweist, um die anderen Teile des Moleküls zu überschatten, wobei Gruppen, wie die Methoxygruppe, die entzündungshemmende Aktivität erhöhen können, während andere Gruppen, wie die Acetamidgruppe, eine Verminderung der Aktivität bewirken können.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Hydroxamsäurederivate, enthaltend eine Amidobenzoesäuregruppierung, im Gegensatz zu dem, was im Stand der Technik berichtet worden ist, eine beachtliche entzündungshemmende Wirkung zusammen mit einer immunsuppressiven Aktivität ausüben.
  • Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der Formel (I)
  • worin R' für Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl steht;
  • A für Adamantyl oder einen gegebenenfalls teilweise oder vollständig ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O, enthalten kann, und gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkanoyloxy, primäres, sekundäres oder tertiäres Amino, Amino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Mono- oder Di (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkylamino- (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkyl, Halogen, (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkyl, Tri (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkylammonium- (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkyl substituiert ist, steht;
  • für eine Kette aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine NR'- Gruppe, worin R' wie oben definiert ist, enthält, steht;
  • R für Wasserstoff oder Phenyl steht;
  • X für ein Sauerstoffatom oder eine NR'-Gruppe, worin
  • R' wie oben definiert ist, steht oder nicht vorhanden ist;
  • r und m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind;
  • B für einen Phenylen- oder Cyclohexylenring steht;
  • Y für Hydroxy oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Amino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-Kette steht;
  • mit der Maßgabe, dass eine wie für A definierte tricyclische Gruppe nur dann Fluorenyl ist, wenn gleichzeitig X verschieden von O und Y verschieden von Hydroxy ist, es sei denn, dass die genannte Fluorenylgruppe durch eine Tri (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkylammonium- (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-Gruppe substituiert ist.
  • Hierin ist eine Alkylgruppe wie oben definiert, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, 2-Methylethyl-, 1,3-Propyl-, 1,4-Butyl-, 2-Ethylethyl-, 3-Methylpropyl-, 1,5-Pentyl-, 2-Ethylpropyl-, 2-Methylbutylgruppe und Analoge, wohingegen eine mono-, bi- oder tricyclische Gruppe, wie oben definiert, eine Phenyl-, Cyclohexyl-, Pyridyl-, Piperidyl-, Pyrimidyl-, Pyridazyl-, Naphthyl-, Indenyl-, Anthranyl-, Phenanthryl-, Fluorenyl-, Furanyl-, Pyranyl-, Benzofuranyl-, Chromenyl-, Xanthyl-, Isothiazolyl-, Isoxazolyl-, Phenothiazyl-, Phenoxazyl-, Morpholyl-, Thiophenyl-, Benzothiophenylgruppe und dergleichen sein kann. Das Halogenatom kann Chlor, Brom oder Fluor sein. Unter einer Alkanoyloxygruppe werden eine Acetyloxy-, Propionyloxy-, Isopropionyloxy-, Butanoyloxygruppe und eine eine ähnliche Gruppe verstanden.
  • Eine erste Gruppe von bevorzugten Verbindungen der Formel I umfasst solche, bei denen R' für Wasserstoff steht; A ausgewählt ist aus Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclohexyl, 1- oder 2-1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Adamantyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 1- oder 2-Indenyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, die gegebenenfalls wie oben definiert sind;
  • für eine C&sub1;-C&sub5;-Kette, vorzugsweise eine C&sub1;-C&sub3;-Kette wie z. B. eine Methylen-, Ethylen-, Propylen- oder Propenyl- Gruppe steht;
  • Y für OH steht und R, B, m und r wie oben definiert sind.
  • Eine zweite Gruppe von bevorzugten Verbindungen umfasst solche, bei denen R' für Wasserstoff steht; A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 1- oder 2-Naphthyl, bevorzugter 1- oder 2-Naphthyl, steht; R für Phenyl steht, wenn A für Phenyl steht, oder für Wasserstoff steht, wenn A für 1- oder 2-Naphthyl steht; R, B, m und r wie oben definiert sind; Y für OH steht und die C&sub1;-C&sub5;-Alkylen-Kette wie oben im Zusammenhang mit der ersten Gruppe der bevorzugten Verbindungen definiert ist.
  • Die Gruppen A sind vorzugsweise durch eine (C&sub1;&submin;&sub4;)- Alkylamino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylgruppe substituiert.
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als entzündungshemmende und immunsuppressive Mittel und die Einarbeitung in pharmazeutische Präparate mit Einschluss von pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach Verfahren hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind. Die Ausgangsverbindungen für die Herstellung sind handelsübliche Verbindungen oder sie können nach der Literatur hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (I), bei der X vorhanden ist, wird dadurch hergestellt, dass von einer Verbindung der Formel (II)
  • worin R und A wie oben definiert sind, und X' für ein Sauerstoffatom oder eine NR'-Gruppe steht, wobei R' die obige Bedeutung hat, ausgegangen wird. Diese Verbindung wird mit einem reaktiven Kohlensäurederivat, wie Disuccinimidylcarbonat oder Carbonyldiimidazol (CDI), in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triethylamin, oder eines aromatischen Amins, wie Pyridin, in inerten Lösungsmitteln, wie Aceto nitril, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, chlorierten Lösungsmitteln, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und über Zeiträume von etwa 1 bis etwa 48 Stunden umgesetzt.
  • Die resultierende Verbindung (III)
  • worin R, A, und X' wie oben definiert sind und R&sub1; eine Imidazolyl- oder Hydroxysuccinimidylgruppe ist, wird mit der gewünschten Aminosäure in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Alkoholen, in Gegenwart einer anorganischen Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, z. B. Natriumcarbonat, bei Raumtemperatur über Zeitspannen im Bereich zwischen etwa 1 und etwa 48 Stunden umgesetzt.
  • Die resultierende Säure der Formel (IV)
  • worin R, A, X', B, m und r wie oben definiert sind, wird als Acylchlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid in chlorierten Lösungsmitteln oder unter Verwendung von Thionylchlorid als Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels und über einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 12 Stunden aktiviert.
  • Das Acylchlorid wird dann mit einem Hydroxylaminhydrochlorid im Falle einer Verbindung der Formel (I), worin ge wünschtenfalls Y Hydroxy ist, oder mit einem geeigneten Alkylendiamin in anderen Fällen umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, in Gegenwart einer anorganischen Base wie in der obigen Stufe beschrieben, bei Raumtemperatur über Zeiträume von etwa 1 bis etwa 48 Stunden, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  • Alternativ wird die Säure (IV) mit einem Hydroxylaminhydrochlorid oder einem Alkylendiamin in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie CDI, und eines tertiären Amins, wie Triethylamin, in inerten Lösungsmitteln, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, chlorierten Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur über Zeitspannen zwischen etwa 1 und etwa 24 Stunden umgesetzt. Die Endverbindungen werden nach üblichen chromatographischen oder Kristallisations-Techniken gereinigt.
  • Die Verbindungen der Formel (I), bei denen X fehlt, werden ausgehend von der entsprechenden Säure der Formel (V)
  • worin R und A wie oben definiert sind, aktiviert als Acylchlorid durch Behandlung mit Thionylchlorid in chlorierten Lösungsmitteln oder unter Verwendung von Thionylchlorid als Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des Lösungsmittels über etwa 1 bis 12 Stunden hergestellt. Das Acylchlorid wird mit der gewünschten Aminosäure in einem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie THF oder Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, oder einem Alkali- oder Erdalkalime tallcarbonat oder -bicarbonat, wie Natriumcarbonat, bei Raumtemperatur über etwa 1 bis 12 Stunden hergestellt. Die resultierende Verbindung der Formel (VI)
  • worin R, A, B, m und r wie oben definiert sind, wird in die gewünschten Verbindungen der Formel (I) nach dem bereits oben unter 1 beschriebenen Verfahrensweisen umgewandelt.
  • Nachstehend werden Beispiele für die Herstellung einiger repräsentativer Verbindungen gemäß der Erfindung gegeben. Die ¹H-NMR-Spektren wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) unter Verwendung eines VARIAN GEMINI 200-Spektrometers aufgezeichnet, wenn nichts anderes angegeben wird.
    • BEISPIEL 1 4-(5-Phenylpentanamido)benzohydroxamsäure
  • A. Eine Lösung von 5-Phenylpentansäure (5 g, 28 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde zu Thionylchlorid (2,5 ml, 34 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform wieder aufgelöst und dreimal wiederum zur Trockene eingedampft. Das resultierende 5-Phenylpentanoylchlorid wurde in THE (50 ml) aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde langsam zu einer Lösung von 4-Aminomethylbenzoesäure (3,8 g, 28 mmol) in 1N Natriumhydroxidlösung (56 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang ge rührt. Dann wurde das THF in der Kälte abgedampft, und die wässrige Lösung wurde mit HCl angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, in THF wieder aufgelöst, über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 6,7 g 4-(5-Phenylpentanamido)benzoesäure (81% Ausbeute), Fp. = 227-230ºC erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 12,5 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,3 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 2,63 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,65 (m, 4H).
  • 8. Eine Lösung der unter A erhaltenen Verbindung (6,7 g, 22 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde mit Thionylchlorid (3,3 ml, 45 mmol) und 3 Tropfen Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform wieder aufgelöst und dreimal zur Trockene wieder eingedampft. Das resultierende 4-(5-Phenylpentanamido)benzoylchlorid wurde in THF (50 ml) aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde langsam zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (1,9 g, 27 mmol) und Natriumbicarbonat (1,9 g, 22 mmol) in 1N Natriumhydroxid (27 ml, 27 mmol) und THF (25 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1N HCl angesäuert, und dann wurde THF in der Kälte abgedampft. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit warmem Ethylether behandelt und filtriert, wodurch 4,8 g der Titelverbindung erhalten wurden. (69% Ausbeute); Fp. = 189-191ºC.
  • ¹H-NMR δ 11,12 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,691 (m, 4H), 7,33÷7,13 (m, 5H), 2,61 (m, 2H), 2,38 8m, 2H), 1,65÷1,58 (m, 4H).
    • BEISPIEL 2 4-[2,2-(Diphenyl)ethoxycarbamoylmethyl]benzohydroxamsäure
  • A. Ein Gemisch aus 2,2-Diphenylethanol (6 g, 30 mmol), CDI (4,9 g, 30 mmol) in THF (30 ml) wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde hierzu eine Lösung von 4-Aminomethylbenzoesäure (4; 6 g, 30 mmol) in eine 1N Natriumhydroxidlösung (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit HCl angesäuert. THF wurde in der Kälte abgedampft, und dann wurde die wässrige Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit warmem n-Hexan behandelt und filtriert, wodurch 10 g 4-[2,2-(Diphenyl)ethoxycarbamoylmethyl]benzoesäure (90% Ausbeute) erhalten wurden; Fp. = 102-105ºC.
  • ¹H-NMR δ 12,7 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 7,91 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,50-7,20 (m, 12H), 4,61 (d, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,23 (d, 2H).
  • B. Eine Lösung der in Stufe A erhaltenen Verbindung (4,5 g, 12 mmol) in Chloroform (50 ml) wurde mit Thionylchlorid (1,3 ml, 18 mmol) und 3 Tropfen Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform wieder aufgelöst und dreimal wieder zur Trockene eingedampft. Das resultierende 4-[2,2-(Diphenyl)ethoxycarbamoyl methyl]benzoylchlorid wurde in THF (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde langsam zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (1,0 g, 14,4 mmol) und Natriumbicarbonat (1 g, 12 mmol) in 1N Natriumhydroxidlösung (14, 4 ml, 14, 4 mmol) und THF (20 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1N HCl angesäuert, und das THF wurde in der Kälte abgedampft. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel (Elutionsmittel: Methylenchlorid/Methanol 15 : 1) gereinigt, und das resultierende Produkt wurde mit warmem Ethylether behandelt und filtriert, wodurch 1,5 g der Titelverbindung (32% Ausbeute), Fp. 164-166ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 11,21 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,38÷7,20 (m, 12H), 4,60 (d, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,20 (d, 2H).
    • BEISPIEL 3 4-[2-(Adamant-1-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • A. Ein Gemisch aus 2-(Adamant-1-yl)ethanol (2,1 g, 12 mmol), Disuccinimidylcarbonat (3,3 g, 13 mmol) und Pyridin (0,86 ml, 10 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel in der Kälte abgedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (100 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde mit Wasser (50 ml), 1N HCl (50 ml) und erneut mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 3 g (9 mmol) rohes 2-(Adamant-1- yl)ethylsuccinimidylcarbonat erhalten wurden, das in THF (30 ml) wieder aufgelöst wurde. Die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von 4-Aminobenzoesäue (1,3 g, 9 mmol) und Natriumcarbonat (0,98 g, 9 mmol) in Wasser (30 ml) gegeben und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und mit HCl angesäuert. Das THF wurde in der Kälte abgedampft, und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit warmem n-Hexan behandelt und filtriert, wodurch 3,2 g 4-[2-(Adamant-1- yl)ethoxycarbamoyl]benzoesäure (77% Ausbeute), Fp. - 197-200ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 12,6 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,0 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,19 (t, 2H), 1,93 (m, 5H), 1,75÷1,40 (m, 12H).
  • B. Eine Lösung der in Stufe A erhaltenen Verbindung (3 g, 8,7 mmol) in Chloroform (50 ml) wurde mit Thionylchlorid (1,2 ml, 17,4 mmol) und 3 Tropfen Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform wieder aufgelöst und dreimal zur Trockene wieder eingedampft. Das resultierende 4-[2-(Adamant-1-yl)ethoxycarbamoyl]benzoylchlorid wurde in THF (50 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde langsam zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,7 g, 10,4 mmol) und Natriumbicarbonat (0,7 g, 8,7 mmol) in eine 1N Natriumhydroxidlösung (10,4 ml, 10,4 mmol) und THF (20 ml) gegeben. Dann wurde 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 1N HCl angesäuert, und das THF wurde in der Kälte abgedampft. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit warmem Ethylether behandelt und filtriert, wodurch 1,5 g der Titelverbindung (48% Ausbeute), Fp. = 198-200ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 11,08 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 1,73÷1,37 (m, 14H).
    • BEISPIEL 4 4-[(Naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • A. Ausgehend von Naphth-1-yl-methanol (5 g, 31 mmol) wurden nach der in Beispiel 3A beschriebenen Verfahrensweise 7 g reine 4-[(Naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzoesäure erhalten (81% Ausbeute).
  • ¹H-NMR δ 12,7 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,2 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,61 (m, 6H), 5,69 (s, 2H).
  • B. Ausgehend von der in Stufe A hergestellten Verbindung (6 g, 19 mmol) wurden nach der in Beispiel 3B beschriebenen Verfahrensweise 1,86 g der Titelverbindung erhalten (30% Ausbeute) Fp. = 192-194ºC.
  • ¹H-NMR δ 11,12 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,98 (m, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,03÷7,96 (m, 2H), 7,767, 50 (m, 8H), 5,67 (s, 2H).
    • BEISPIEL 5 4-[(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • A. Ausgehend von (1, 2,3, 4-Tetrahydronaphth-2-yl)methanol (4 g, 24 mmol) wurden nach der Verfahrensweise des Beispiels 3A 5,2 g reine 4-[(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)methoxycarbamoyl]benzoesäure erhalten (67% Ausbeute); Fp. = 203-206ºC.
  • ¹H-NMR δ 12,6 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,1 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,1 (m, 4H), 4,14 (d, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,25-1,90 (m, 2H), 1,49 (m, 1H).
  • B. Ausgehend von der Verbindung der Stufe A (5,2 g, 16 mmol) wurden nach der in Beispiel 3B beschriebenen Verfahrensweise 4,1 g der Titelverbindung erhalten (75% Ausbeute); Fp. = 184-186ºC.
  • ¹H-NMR δ 11,10 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,09 (s, 4H), 4,11 (d, 2H), 2,92÷2,75 (m, 3H), 2,61÷2,47 (m, 1H), 2,17÷1,93 (m, 2H), 1,56÷1,35 (m, 1H).
    • BEISPIEL 6 4-[(3-Phenylpropoxy)carbamoyl]benzohydroxamsäure
  • A. Ausgehend von 3-Phenylpropanol (5 g, 36 mmol) wurden nach der in Beispiel 3A beschriebenen Verfahrensweise 7,7 g reine 4-[(3-Phenylpropoxy)carbamoyl]benzoesäure erhalten (71% Ausbeute); Fp. = 171-173ºC.
  • ¹H-NMR δ 12,6 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,1 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 4,13 (t, 2H), 2, 72 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
  • B. Ausgehend von dem Produkt der Stufe A (7 g, 23 mmol) wurden nach der in Beispiel 3B beschriebenen Verfah rensweise 5,8 g der Titelverbindung erhalten (80% Ausbeute); Fp. = 179-181ºC.
  • ¹H-NMR δ 11,09 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,36÷7,15 (m, 5H), 4,10 (t, 2H), 2,70 (m, 2H) 1,95 (m, 2H).
    • BEISPIEL 7 4-[(Naphth-2-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • A. Ausgehend von Naphth-2-yl-methanol (5 g, 31 mmol) wurden nach der Verfahrensweise des Beispiels 3A 6,6 g reine 4-[(Naphth-2-yl)methoxycarbamoyl]benzoesäure erhalten (68% Ausbeute); Fp. - 241-243ºC.
  • ¹H-NMR δ 12,7 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,2 (s, 1H), 7,95 (m, 6H), 7,60 (m, 5H), 5,39 (s, 2H).
  • B. Ausgehend von der Verbindung der Stufe A (6 g, 18,6 mmol) wurden nach der in Beispiel 3B beschriebenen Verfahrensweise 4,5 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute 72%); Fp. = 220-222ºC.
  • ¹H-NMR δ 11,10 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,99÷7,90 (m, 4H), 7,73 (m, 2H), 7,61÷7,50 (m, 5H), 5,36 (s, 2H).
    • BEISPIEL 8 (E) -4-[(3-Phenyl-prop-2-enyl)carbamoyl]benzohydroxamsäure
  • A. 1,75 g (13 mmol) trans-Cinnamol wurden in 130 ml Acetonitril in einer Argonatmosphäre aufgelöst. Dann wurden 5 g (19 mmol) N,N'-Disuccinimidylcarbonat unter Erhitzen bis zur vollständigen Auflösung zugesetzt. Dann wurde das Gemisch auf 20ºC abgekühlt und mit Pyridin (0,65 ml, 1 g, 12 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Aluminium bedeckt und 30 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde in der Kälte abgedampft, und der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und wiederholt mit 0,1N HCl, am Schluss mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, dann in der Kälte zur Trokkene eingedampft, um ein Rohprodukt zu ergeben, das in 26 ml Dioxan aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von p-Aminobenzoesäure (1,79 g, 13 mmol) in 26 ml Wasser mit 1, 38 (13 mmol) Natriumcarbonat gegeben. Die Lösung wurde 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit THF und Kochsalzlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit 0,1N HCl (zweimal) und wiederum mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und abgestreift. Das resultierende Rohprodukt wurde in Isopropylether aufgenommen und filtriert. Hierdurch wurden 0,7 g (E)-4-[(3-Phenyl-prop-2-enyl)carbamoyl]benzoesäure (18% Ausbeute), Fp. = 176-178ºC erhalten.
  • ¹H-NMR δ 12,70 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,20 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,55÷7,25 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 6,46 (dt, 1H), 4,87 (d, 2H).
  • B. Die Verbindung der Stufe A (0,7 g, 2,3 mmol) wurde in 8 ml wasserfreiem THF aufgelöst und bei 0ºC mit CDI (0,46 g, 2,8 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Hydroxylaminhydrochlorid (0,2 g, 2,3 mmol) versetzt. Es wurde weitere 60 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, in 1N HCl suspendiert und dann über Nacht gerührt. Nach Filtrieren und Trocknen im Vakuum wurden 400 mg der Titelverbindung erhalten (55,6% Ausbeute); Fp. = 194-195ºC.
  • ¹H-NMR δ 11,14 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 7,75 (d, 2H), 7,65÷7,25 (m, 7H), 6,79 (d, 1H), 6,48 (dt, 1H) 4,85 (d, 2H).
    • BEISPIEL 9 (Z)-4-[(3-Phenyl-prop-2-enyl)carbamoyl]benzohydroxamsäure
  • A. Ausgehend von cis-Cinnamol (2,82 g, 20 mmol) wurden nach der in Beispiel 8A beschriebenen Verfahrensweise 2,4 g (Z)-4-[(3-Phenyl-prop-2-enyl)carbamoyl]benzoesäure erhalten (40% Ausbeute).
  • ¹H-NMR δ 12,72 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,20 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,55÷7,25 (m, 5H), 6,73 (d, 1H), 5,91 (dt, 1H), 4,96 (d, 2H).
  • B. Ausgehend von dem Produkt der Stufe A (0,7 g, 2,3 mmol) wurden nach der in Beispiel 8B beschriebenen Verfahrensweise 400 mg der Titelverbindung erhalten (55,6% Ausbeute); Fp. = 169-170ºC.
  • ¹H-NMR δ 11,13 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,05 (s, 1H), 8,98 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 7,74 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,50÷7,25 (m, 5H), 6,77 (d, 1H), 5,90 (dt, 1H) 4,94 (d, 2H).
    • BEISPIEL 10 4-[3,3-(Diphenyl)propoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • A. Ausgehend von 3,3-Diphenylpropanol (3 g, 14 mmol) wurden nach der in Beispiel 3A beschriebenen Verfahrensweise 4,2 g 4-[3,3-(Diphenyl)propoxycarbamoyl] - benzoesäure erhalten (80% Ausbeute); Fp. = 156-159ºC.
  • ¹H-NMR δ 12,6 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,1 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40÷7,15 (m, 10H), 4,17 (t, 1H), 4,03 (t, 2H), 2,46 (m, 2H).
  • B. Ausgehend von der in Stufe A erhaltenen Verbindung (4,0 g, 10 mmol) wurde nach der in Beispiel 3B beschriebenen Verfahrensweise 1 g der Titelverbindung erhalten (26% Ausbeute); Fp. = 196-197ºC.
  • ¹H-NMR δ 11,08 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,39÷7,15 (m, 10H), 4,15 (t, 2H), 3,99 (t, 2H) 2,44 (q, 2H).
    • BEISPIEL 11 N-(2-Aminoethyl)-4-[(fluoren-9-yl)methoxycarbamoylmethyl] - benzamid, HCl
  • A. Eine Lösung aus 9-Fluorenylmethylchlorformiat (5 g, 19 mmol) in THF (50 ml) wurde langsam zu einer Lösung von 4-Aminomethylbenzoesäure (2,9 g, 19 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1N HCl angesäuert. Das THF wurde in der Kälte abgedampft. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit warmem Ethylether behandelt und filtriert, wodurch 7 g 4-[(Fluoren-9-yl)methoxycarbamoylmethyl] - benzoesäure (98% Ausbeute), Fp. = 232-235ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 12,7 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 7,94 (m, 5H), 7,77 (d, 2H), 7,58÷7,30 (m, 6H), 4,42 (d, 2H), 4,30 (m, 3H).
  • B. Eine Lösung der in der Stufe A erhaltenen Verbindung (3,7 g, 10 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde mit Thionylchlorid (1,46 ml, 20 mmol) versetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss gekocht und sodann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgelöst und dreimal wieder eingedampft. Das resultierende 4-[(Fluoren-9- yl)methoxycarbamoylmethyl]benzoylchlorid wurde in THF (30 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde langsam zu einer Lösung von 2-(t-Butyloxyimino)ethylamin (1,6 g, 10 mmol) und Natriumbicarbonat (0,8 g, 10 mmol) in Wasser (20 ml) und THF (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das THF in der Kälte abgedampft. Die wässrige Phase wurde mit 1N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das resultierende Rohprodukt wurde mit warmem Ethylether behandelt und filtriert, wodurch 3,85 g N-(2-t- Butyloxycarbamoylmethyl)-4-[(fluoren-9-yl)methoxycarbamoylmethyl]benzamid (75% Ausbeute), Fp. = 167- 169ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 8,45 (t, 1H), 7,94÷7,70 (m, 7H), 7,54÷7,25 (m, 6H), 6,96 (t, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,27 (m, 3H), 3,32 (q, 2H), 3,13 (q, 2H), 1,41 (s, 9H).
  • C. Das Produkt der Stufe B (3,6 g, 7 mmol) wurde in kleinen Teilen zu Trifluoressigsäure (25 ml) bei 0ºC gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde die Säure abgedampft, und der Rückstand wurde in warmem Ethylether aufgenommen und filtriert, wodurch ein Produkt erhalten wurde, das in THF und Methanol aufgelöst wurde. Hierzu wurde eine HCl-Etherlösung gegeben. Die Lösungsmittel wurden abgedampft, und die Verfahrenswei se wurde 4mal wiederholt. Das Rohprodukt wurde in etwas Wasser mit 0ºC aufgenommen und filtriert, wodurch 2 g der Titelverbindung (65% Ausbeute), Fp. = 182- 184ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 8,79 (t, 1H), 8,17 (s, 3H), 7,96÷7,86 (m, 5H), 7,72 (m, 2H), 7,48÷7,29 (m, 6H), 4,38 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,00 (t, 2H).
    • BEISPIEL 12 4-[6-(Diethylaminomethyl)naphth-2-ylmethyloxycarbamoyl]- benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • A. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDCI) (22,2 g, 115 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2, 6-Naphthalindicarbonsäure (25 g, 115 mmol) und Hydroxybenzotriazol (15,6 g, 115 mmol) in Dimethylformamid (1800 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Diethylamin (34,3 ml, 345 mmol) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck eingedampft, und das Rohprodukt wurde mit 1N HCl (500 ml) und Ethylacetat (500 ml) behandelt. Unlösliche Verbindungen wurden abfiltriert, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 5%iger Natriumcarbonatlösung (3 · 200 ml) extrahiert, und die kombinierten wässrigen Lösungen wurden mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ethylacetat (3 · 200 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde dann mit 1N HCl (6 · 100 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, wodurch 18,5 g (Ausbeute 60%) reine 6-(Diethylaminocarbonyl)-2-naphthalincarbonsäure, Fp. = 122-124ºC, erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 8, 67 (s, 1H), 8,25-8,00 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 3,60-3,20 (m, 4H), 1,30-1,00 (m, 6H).
  • B. Eine Lösung von 6-(Diethylaminocarbonyl)-2-naphthalincarbonsäure (18 g, 66 mmol) in THF (200 ml) wurde langsam zu einer am Rückfluss kochenden Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (7,5 g, 199 mmol) in THF (500 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang am Rückfluss gekocht und dann bei Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Gemisch von THF (25 ml) und Wasser (3,5 ml), mit 20% Natriumhydroxid (8,5 ml) und schließlich mit Wasser (33 ml) behandelt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in Diethylether (200 ml) aufgelöst und mit 1N HCl (3 · 100 ml) extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 32%iger Natriumhyroxidlösung behandelt und mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, wodurch 12,7 g (79% Ausbeute) reines 6-(Diethylaminomethyl)-2-naphthalinmethanol als dickes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 7,90-7,74 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 5,32 (t, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 4,68 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,52 (q, 4H), 1,01 (t, 6H).
  • C. Eine Lösung von 6-(Diethylaminomethyl)-2-naphthalinmethanol (12,5 g, 51 mmol) und N,N'-Disuccinimidylcarbonat (13,2 g, 51 mmol) in Acetonitril (250 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Lösungsmittel entfernt, und das Rohprodukt wurde in THF (110 ml) aufgelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 4-Aminobenzoesäure (7,1 g, 51 mmol) und Natriumcarbonat (5,5 g, 51 mmol) in Wasser (200 ml) und THF (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das THF bei verringertem Druck entfernt, und die Lösung wurde mit 1N HCl (102 ml, 102 mmol) behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, bei verringertem Druck getrocknet, in Diethylether verrührt und filtriert, wodurch 13, 2 g (Ausbeute 64%) reine 4- [6-(Diethylaminomethyl)naphth-2-ylmethyloxycarbamoyl]benzoesäure, Fp. 201-205ºC (Zers.), erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 10,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05-7,75 (m, 6H), 7,63 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,98 (q, 4H), 1,24 (t, 6H).
  • D. Eine Lösung von 4-[6-(Diethylaminomethyl)naphth-2-ylmethyloxycarbamoyl]benzoesäure (13,1 g, 32 mmol) und Thionylchlorid (7 ml, 96 mmol) in Chloroform (300 ml) wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht; und dann wurden das Lösungsmittel und Thionylchlorid abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Chloroform (100 ml) aufgelöst und dreimal zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde als Feststoff zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (2,7 g, 3ß mmol) und Natriuxnbicarbonat (5,4 g, 64 mmol) und 1N Natriumhydroxid (39 ml, 39 mmol) in Wasser (150 ml) und THF (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das THF unter verringertem Druck entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in THF aufgelöst und mit einer 1,5 N etherischen Lösung von HCl behandelt. Das feste Produkt wurde filtriert und getrocknet, wodurch 6 g (Ausbeute 41%) reines 4- [6-(Diethylaminomethyl)-naphth-2-ylmethyloxycarbamo yl]benzohydroxamsäurehydrochlorid als weißer Feststoff, Fp. = 162-165ºC (Zers.), erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 11,24 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,88 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,16 (s, 1H), 8,98 (bs, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 8,21 (s, 1H), 8,10-7,97 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,80-7,55 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 3,09 (m, 4H), 1,30 (t, 6H).
    • BEISPIEL 13 4-[6-(Dipropylaminomethyl)naphth-2-ylmethyloxycarbamoyl]- benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • Ausgehend von 2,6-Naphthalindicarbonsäure (5 g) und Dipropylamin (9,6 ml) und nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 12 wurde 1 g reines 4-[6-(Dipropylaminomethyl)naphth-2-ylmethyloxycarbamoyl]-benzohydroxamsäurehydrochlorid als weißer Feststoff, Fp. 140-142ºC (Zers.), erhalten.
  • ¹H-NMR δ 11,15 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,95 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,16 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10-7,97 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,80-7,55 (m 5H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
    • BEISPIEL 14 4-[6-(Dibutylaminomethyl)naphth-2-ylmethyloxycarbamoyl]- benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • Ausgehend von 2,6-Naphthalindicarbonsäure (5 g) und Dibutylamin (11,8 ml) und nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 12 wurden 1,2 g reines 4-[6-(Dibutylaminomethyl)naphth-2-ylmethyloxycarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid als weißer Feststoff erhalten, Fp. 137-141ºC (Zers.).
  • ¹H-NMR δ 11,19 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,91 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10, 16 (s, 1H), 8, 96 (bs, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 8,21 (s, 1H), 8,10-7,98 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,80-7,55 (m, 5H), 5,38 (s, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,30 (m, 4H), 0,89 (t, 6H).
    • BEISPIEL 15 4-[4-(Diethylaminomethyl)naphth-2-ylmethyloxycarbamoyl]- benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • Ausgehend von 1,4-Naphthalindicarbonsäure (5 g) und Diethylamin (7,3 ml) und nach der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 12 wurden 1,1 g reines 4-[4-(Diethylaminomethyl)naphth-1-ylmethyloxycarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid als weißer Feststoff erhalten, Fp. = 162-165ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR δ 11,24 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,48 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,13 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82-7,70 (m, 5H), 7,58 (d, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,84 (d, 2H), 3,17 (m, 4H), 1,32 (t, 6H).
    • BEISPIEL 16 4-[6-(Diethylaminomethyl)naphth-2-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • A. Eine Lösung aus 6-(Diethylaminocarbonyl)-2-naphthalincarbonsäure (hergestellt, wie in Beispiel 12A beschrieben) (14 g, 52 mmol) und Thionylchlorid (3,8 ml, 52 mmol) in Chloroform (200 ml) wurde 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wurden das Lösungsmittel und Thionylchlorid abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Chloroform (100 ml) aufgelöst und dreimal zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in THF (50 ml) aufgelöst und bei 0ºC zu einer Lösung von 32% Ammoniumhydroxid (10 ml) in Wasser (50 ml) und THF (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das THF bei verringertem Druck entfernt, und der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wodurch 11,6 g (Ausbeute 81%) 6-(Diethylaminocarbonyl)-2-naphthalincarboxamid, das für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde, erhalten wurden.
  • B. Eine Lösung von 6-(Diethylaminocarbonyl)-2-naphthalincarboxamid (11, 6 g, 42 mmol) in THF (100 ml) wurde langsam zu einer am Rückfluss kochenden Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (4,9 g, 128 mmol) in THF (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Gemisch aus THF (16 ml) und Wasser (2,2 ml) mit 20% Natriumhydroxid (5,5 ml) und schließlich mit Wasser (22 ml) behandelt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel (Elutionsmittel Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid 15 : 1 : 0, 1) gereinigt, wodurch 8,1 g (Ausbeute 80%) reines 6- (Diethylaminomethyl)-2-naphthylmethylamin als wachsartiger Feststoff erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 7,78 (m, 4H9, 7,4) (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,50 (q, 4H), 1,00 (t, 6H).
  • C. Eine Lösung von 6-(Diethylaminomethyl)-2-naphthylmethylamin (6 g, 24 mmol) und N,N'-Disuccinimidylcarbonat (6,3 g, 24 mmol) in Acetonitril (200 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde diese Lösung zu einer Lösung von 4-Aminobenzoesäure (3,4 g, 24 mmol) und Natriumcarbonat (2,6 g, 24 mmol) in Wasser (100 ml) und THF (100 ml) gege ben. Das Gemisch wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1N HCl (48 ml, 48 mmol) versetzt. Die Lösungsmittel wurden bei verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel (Elutionsmittel Chloroform- Methanol-Ammoniumhydroxid 7 : 3 : 0,5) entfernt, wodurch 3, 5 g (Ausbeute 36%) reine 4- [6- (Diethylaminomethyl)- naphth-2-ylmethylaminocarbamoyl]-benzoesäure, Fp. = 179-183ºC (Zers.), erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 9,58 (s, 1H), 7,95-7,78 (m, 6H), 7,65-7,45 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,62 (q, 4H), 1,07 (t, 6H)
  • D. Eine Lösung von 4-[6-(Diethylaminomethyl)naphth-2- ylmethylaminocarbamoyl]benzoesäure (3,1 g, 7,6 mmol) und Thionylchlorid (1,1 ml, 15,2 mmol in Dimethylformamid (30 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Suspension mit Diethylether verdünnt, und der Feststoff wurde filtriert und getrocknet, wodurch 3,2 g rohes 4-[6-(Diethylaminomethyl)naphth-2-ylmethylaminocarbamoyl]-benzoylchlorid erhalten wurden. Diese Verbindung wurde als Feststoff zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,6 g, 8,5 mmol) und Natriumbicarbonat (1,2 g, 14 mmol) und 1N Natriumhydroxid (8,5 ml, 8,5 mmol) in Wasser (30 ml) und THF (40 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und dann wurde das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit THF extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in heißem THF (150 ml) aufgelöst, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit etherischer 1,5 N HCl- Lösung behandelt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 1,2 g (Ausbeute 38%) reines 4-[6-(Diethylaminomethyl)-naphth-2-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurde; Fp. = 167-168ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR δ 11,07 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 10,49 (bs, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 9,49 (s, 1H), 8,93 (s, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 8,15 (s, 1H), 8,05÷7,87 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,65÷7,50 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,11 (m, 4H), 1,30 (t, 6H)
    • BEISPIEL 17 4-[N-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methyloxycarbamoyl]-benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • A. Eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure (9 g, 42 mmol), 2-Brompropan (8 ml, 84 mmol) und 1N NaOH (168 mmol) in Ethanol (17 0 ml) wurde 5 Stunden am Rückfluss gekocht, und dann wurden 2- Brompropan (8 ml, 84 mmol) und 1N NaOH (168 ml, 168 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Ethanol wurde entfernt, und die wässrige Lösung wurde mit 6 N Salzsäure zu einem pH = 7 behandelt. Nichtumgesetztes Ausgangsmaterial wurde durch Filtration wiedergewonnen, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in Ethanol aufgelöst, und die anorganischen Salze wurden abfiltriert, und die organische Lösung wurde bei verringertem Druck eingedampft. Diese Verfahrensweise wurde dreimal wiederholt, wodurch 8,1 g (Ausbeute 87%) reine N-Isopropyl- 1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure erhalten wurden. Diese wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • ¹H-NMR δ 7,13 (m, 4H), 4,16 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,58 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,11 (d, 3H).
  • B. Eine Suspension von N-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-3- isochinolincarbonsäure (8,0 g, 36 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde langsam zu einer am Rückfluss kochenden Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (2,1 g, 54 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einem Gemisch von Tetrahydrofuran (7 ml) und Wasser (0,9 ml) mit 20% Natriumhydroxid (2,3 ml) und schließlich mit Wasser (9,2 ml) behandelt. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt, wodurch 5,0 g (Ausbeute 68%) reines N-Isopropyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinol-3-ylmethanol als dickes Öl erhalten wurden.
  • ¹H-NMR δ 7,12 (m, 4H), 4,54 (bs, 1H, Austausch mit D&sub2;O), 3,68 (s, 2H), 3,55-3,35 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 2H), 2,79 (d, 2H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H).
  • C. Eine Lösung von N-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-ylmethanol (4,6 g, 22,4 mmol) und 1,1'- Carbonyldiimidazol (3,63 g, 22,4 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde diese Lösung zu einer Lösung von 4-Aminiomethylbenzoesäure (3,38 g, 22,4 mmol) und 1N Natriumhydroxid (22, 4 ml, 22, 4 mmol) in Wasser (20 ml) gegeben. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1N Salzsäure (22,4 ml, 22,4 mmol) versetzt. Die Lösungsmittel wurden bei verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel (Elutionsmittel Chloroform-Methanol-Ammoniumhydroxid 8 : 2 : 0,5) gereinigt, wodurch 3,1 g (Ausbeute 35%) reine 4-[(N- Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methyloxycarbamoyl]benzoesäure als weißer Feststoff erhalten wurden. Fp. = 93-95ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR δ 7,92 (d, 2H), 7,86 (t, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,26 (d, 2H), 4,07 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 1,10 (d, 3H), 1,04 (d, 3H).
  • D. Eine Lösung von 4-[(N-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methyloxycarbamoyl]benzoesäure (3,0 g, 7,8 mmol) und Thionylchlorid (1,7 ml, 23 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann wurden das Lösungsmittel und Thionylchlorid abgedampft. Das Rohprodukt wurde in Chloroform (100 ml) aufgelöst und dreimal zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde in Tetrahydrofuran (50 ml) aufgelöst und zu einer Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid (0,65 g, 9,4 mmol) und Natriumbicarbonat (1,3 g, 15,7 mmol) und 1N Natriumhydroxid (9,4 ml, 9,4 mmol) in Wasser (30 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur belassen, dann wurde das Tetrahydrofuran bei verringertem Druck entfernt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 · 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde bei verringertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde in Tetrahydrofuran aufgelöst und mit einer etherischen 1,5 N Salzsäure-Lösung behandelt. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch 2,1 g (Ausbeute 62%) reine 4-[(N-Isopropyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methyloxycarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurden. Fp. = 154-157ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR δ 11,24 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,07 (bs, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,26 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,15 (d, 1H), 1,42 (d, 3H), 1,30 (d, 3H).
  • Die folgenden Verbindungen können analog zu den oben angegebenen hergestellt werden:
  • - 4-[(4-Dimethylaminomethyl-naphth-2-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Diethylaminoethyl-naphth-2-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Dimethylaminoethyl-naphth-2-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • -4-[(6-Dimethylaminomethyl-naphth-2-yl)methoxycarbamoyljbenzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Diisopropylaminomethyl-naphth-2-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Dimethylaminomethyl-naphth-2-yl)methoxycarbamoyl]methylbenzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Dimethylaminomethyl-naphth-2-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(5,6,7,8-Tetrahydronaphth-2-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[N-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)glycinamido]- benzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Diethylaminomethyl-naphth-2-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Dimethylaminomethyl-naphth-2-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Diethylaminomethyl-naphth-2-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)methoxycarbamoyl] - benzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Dimethylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Dimethylaminoethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(5-Dimethylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(5-Diethylaminoethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(5-Di-n-propylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(5-Di-isopropylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(5-Di-n-butylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Dimethylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Diethylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Di-n-propylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamöyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Di-isopropylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Di-n-butylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Dimethylaminomethyl-naphth-1-yl)methoxycarbamoyl]methylbenzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Dimethylaminomethyl-naphth-1-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(4-Diethylaminomethyl-naphth-1-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(5-Dimethylaminomethyl-naphth-1-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(5-Diethylaminomethyl-naphth-1-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Dimethylaminomethyl-naphth-1-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(6-Diethylaminomethyl-naphth-1-yl)ethoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[N-(Naphth-T-yl-methyl)glycinamido]benzohydroxamsäure
  • - 4-[N-(Naphth-2-yl-methyl)glycinamido]benzohydroxansäure
  • - 4-[(N-Methyl-1, 2,3, 4-tetahydroisochinol-5-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(N-Ethyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinol-5-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(Isochinol-5-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-6-yl)methoxycarbarnoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-6-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(Isochinol-6-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • 4-[(N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-1-yl)methoxycarbamoy1]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(Isochinol-1-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(N-Methyl-1, 2,3, 4-tetrahydroisochinol-3-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(N-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(Isochinol-3-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(N-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-4-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(N-Ethyl-1, 2, 3,4-tetrahydroisochinol-4-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(Isochinol-4-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[3-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinol-2-yl)propionamido]- benzohydroxamsäure
  • - 4-[(Benzothiophen-4-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(Benzothiophen-5-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(Benzofuran-4-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[(Benzofuran-5-yl)methoxycarbamoyl]benzohydroxamsäure
  • - 4-[4-(Diethylaminopropyl)naphth-1-ylmethyloxycarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[3-(Diethylaminomethyl)naphth-1-ylmethyloxycarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[3-(Diethylaminoethyl)naphth-1-ylmethyloxycarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[3-(Diethylaminopropyl)naphth-1- ylmethoxycarbamoyl]-benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[4-(Diethylaminopropyl)naphth-1-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[3-(Diethylaminomethyl)naphth-1-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[3-(Diethylaminoethyl)naphth-1-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[3-(Diethylaminopropyl)naphth-1-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[6-(Dipropylaminomethyl)naphth-2-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[6-(Dibutylaminomethyl)naphth-2-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[4-(Diethylaminomethyl)naphth-1-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[4-(Dipropylaminomethyl)naphth-1-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
  • - 4-[4-(Diethylaminoethyl)naphth-1-ylmethylaminocarbamoyl]benzohydroxamsäurehydrochlorid
    • Pharmakologische Aktivität
  • Die entzündungshemmenden und immunsuppressiven Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden sowohl in vitro als auch in vivo getestet.
    • 1. in vitro-Test der Cytokinproduktion
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden insbesondere bezüglich der Produktion von humanem IL-1β getestet. Mononukleare Zellen (PBMC) wurden aus peripherem Blut (Leukozytenmanschette bzw. "buffy coat") von gesunden Donoren durch Zentrifugation im Ficoll-Hypaque-Dichtegradient (Biochrom KG, Berlin, Deutschland) hergestellt. Die Zellen (2,5 · 10&sup6; pro ml) wurden bei 37ºC unter feuchter, 5% CO&sub2; enthaltender Atmosphäre in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Nung) bei einem Endvolumen von 200 ul kultiviert. Das Kulturmedium war RPMI 1640 N-Acetyl-L-alanyl-Lglutamin mit niedrigem Endotoxingehalt ("low endotoxin"; Biochrom KG), dem 1% fötales Rinderserum (Hyclone Laboratories Inc., Logan, UT), 100 UI/ml Penicillin und 100 ug/ml Streptomycin zugesetzt waren. Die Produktion von Cytokinen wurde durch Stimulierung der Zellen mit 10 ng/ml LPS (Lipopolysaccharid) aus E. coli Serotyp 055: B5 (Sigma Chemical Co., St.. Louis, MO) induziert. Die Zellen wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen, aufgelöst in DMSO (Endkonzentration: 0,05% Ausbeute) 60 Minuten vorbehandelt. Die Verbindungen und LPS waren während der gesamten 20 Stunden der Kultivierung vorhanden. Zur Negativkontrolle wurden nichtstimulierte Zellen verwendet. Am Ende des Tests wurden die überstehenden Lösungen aufgenommen, und die IL-1β-Produktion wurde durch spezifischen ELISA-Assay getestet ("sandwich-type antigen capture", R & D System, Minneapolis, MN; alle Tests wurden zweifach durchgeführt). Ein affinitätsgereinigtes für humanes IL-1β spezifisches polyclonales Ziegenserum wurde verwendet, um die Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Nung) zu bedecken. Nach dem Waschen wurden die Vertiefungen 2 Stunden lang mit einer 3%igen gepufferten Salzlösung von Rinderserumalbumin (BSA) inkubiert. Rekombinantes humanes IL-1β wurde verwendet, um eine Standardkurve für jeden Test zu erhalten und die Proben der überstehenden Lösungen wurden auf 1/20 und 1/80 mit PBS + 0,1% BSA verdünnt. Die Platten wurden dann über Nacht bei 4ºC inkubiert. Nach dem Waschen wurde der Sekundärantikörper, d. h. ein monoclonaler anti-human-1L-1β-Mausantikörper zugegeben. Nach dem Inkubieren und Waschen wurde ein Peroxidase-konjugierter polyclonaler Anti- Maus-Ig-G-Ziegenantikörper (Zymed) zugegeben und anschließend das chromogene Substrat Tetramethylbenzidindichlorid (Sigma). Die Reaktion wurde mit 4 N H&sub2;SO&sub4; beendet, und die Extinktion bei 450 nm wurde mit einem automatischen Spektrophotometer (Perkin-Elmer) gemessen. Die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde als IC50 ausgedrückt, d. h. als die Produktkonzentration, die, verglichen mit einer Kontrollkultur, 50% der IL-1β- Produktion inhibiert.
    • Tabelle 1
  • Verbindung IC&sub5;&sub0; (nM)
  • Beispiel 1 305
  • Beispiel 2 163
  • Beispiel 3 531
  • Beispiel 4 28
  • Beispiel 5 137
  • Beispiel 6 43
  • Beispiel 7 12
  • Beispiel 8 29
  • Beispiel 9 72
  • Beispiel 10 101
  • Beispiel 12 96
  • Beispiel 13 166
  • Beispiel 14 382
  • Beispiel 15 14
  • Beispiel 16 10
  • Beispiel 17 21
  • Dexamethason 575
    • 2. LPS-induzierte TNFa-Produktion in vivo
  • Männliche BALB/c-Mäuse (18-20 g) wurden von Harlan-Nossan (Correzzana, Italien) bezogen; Lipopolysaccharid (LPS) aus S. enteritidis (Code L-6011) wurde von Sigma (St. Louis, MO) bezogen; Dexamethason (Soldesam) von Laboratorio Farmacologico Milanese (Caronno P., Italien).
  • Die Mäuse wurden i.p. mit LPS (S. enteritidis, 7, 5 mg/kg) behandelt. Dexamethason wurde 30 min vor LPS i.p. verabreicht. Die Verbindungen wurden 90 min vor LPS oral verabreicht. Zwei Stunden nach der LPS-Gabe wurden die Tiere anästhetisiert und getötet. Blut wurde durch Kardialpunktur entnommen und koagulieren gelassen. Serum-TNFα wurde durch ELISA mit "mouse Reagent Sets" (Genzyme, Cambridge, MA) gemäß den Anweisungen des Herstellers und unter Verwendung von rekombinantem Maus-TNFα als Standard bestimmt. Tabelle 2. Wirkung der Verbindung des Beispiels 12 auf die LPS-induzierte Serum-TNFα-Produktion
  • Die erhaltenen Ergebnisse belegen, dass die getesteten Verbindungen in der Inhibierung der Produktion sowohl von IL-1β als auch TNFα wirksam sind und dabei genauso aktiv oder aktiver als Dexamethason, eine Kontrollverbindung und bekanntes entzündungshemmendes Mittel, sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft des weiteren die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) als entzündungshemmende und immunsuppressive Mittel sowie alle damit zusammenhängenden Aspekte der industriellen Anwendungen, einschließlich deren Einbringung in pharmazeutische Zusammensetzungen. Beispiele für solche pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Tabletten, Zucker-beschichtete Pillen, Cremes, Salben und Ampullen, von denen Letztere sowohl zur oralen als auch zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung geeignet sind. Diese enthalten den aktiven Bestandteil alleine oder im Gemisch mit konventionellen pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipientien.
  • Die Dosierung des wirksamen Bestandteils kann innerhalb weiter Grenzen variieren, abhängig von der Art der verwendeten Verbindung, die gemäß der therapeutischen Erfordernisse ein oder mehrere Male täglich verabreicht werden kann.

Claims (6)

1. Verbindung der Formel (I)
worin R' für Wasserstoff oder (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl steht;
A für Adamantyl oder einen gegebenenfalls teilweise oder vollständig ungesättigten mono-, bi- oder tricyclischen Rest, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O, enthalten kann, und gegebenenfalls durch Hydroxy, Alkanoyloxy, primäres, sekundäres oder tertiäres Amino, Amino- (C&sub1;-&sub4;)-Alkyl, Mono- oder Di (C&sub1;-&sub4;)-Alkylamino- (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl, Halogeno, (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkyl, Tri (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkylammonium- (C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl substituiert ist, steht;
- für eine Kette aus 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls eine Doppelbindung oder eine NR'-Gruppe, worin R' wie oben definiert ist, enthält, steht;
R für Wasserstoff oder Phenyl steht;
X für ein Sauerstoffatom oder eine NR'-Gruppe, worin R' wie oben definiert ist, steht oder nicht vorhanden ist;
r und m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind;
B für einen Phenylen- oder Cyclohexylenring steht;
Y für Hydroxy oder eine gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Amino-(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkyl-Kette steht;
mit der Maßgabe, dass eine wie für A definierte tricyclische Gruppe nur dann Fluorenyl ist, wenn gleichzeitig X verschieden von 0 und Y verschieden von Hydroxy ist, es sei denn, dass die genannte Fluorenylgruppe durch eine Tri(C&sub1;&submin;&sub4;)-Alkylammonium- (C&sub1;&submin;&sub4;) -Alkyl-Gruppe substituiert ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R' für Wasserstoff steht;
A ausgewählt ist aus Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Cyclohexyl, 1- oder 2-1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Adamantyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, 1- oder 2-Indenyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl und gegebenenfalls wie in Anspruch 1 definiert substituiert ist;
für eine C&sub1;-C&sub5;-Kette steht;
Y für OH steht und R, B, m und r wie in Anspruch 1 definiert sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R' für Wasserstoff steht;
A für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder 1- oder 2- Naphthyl steht;
R für Phenyl steht, wenn A für Phenyl steht, oder für Wasserstoff steht, wenn A für 1- oder 2-Naphthyl steht;
R, B, m und r wie in Anspruch 1 definiert sind; Y für OH steht und die C&sub1;-C&sub5;-Alkylen-Kette wie in Anspruch 2 definiert ist.
4. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das als entzündungshemmendes Mittel geeignet ist.
5. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das als Immunosuppressivum geeignet ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanzen.
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