HU225650B1 - Hydroxamic acid derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive activities and their use - Google Patents

Hydroxamic acid derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive activities and their use Download PDF

Info

Publication number
HU225650B1
HU225650B1 HU9902818D HU9902818D HU225650B1 HU 225650 B1 HU225650 B1 HU 225650B1 HU 9902818 D HU9902818 D HU 9902818D HU 9902818 D HU9902818 D HU 9902818D HU 225650 B1 HU225650 B1 HU 225650B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbon atoms
mmol
alkyl
group
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9902818D
Other languages
English (en)
Inventor
Giorgio Bertolini
Mauro Biffi
Flavio Leoni
Paolo Mascagni
Jacques Mizrahi
Gianfranco Pavich
Original Assignee
Italfarmaco Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11374259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225650(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Italfarmaco Spa filed Critical Italfarmaco Spa
Publication of HU225650B1 publication Critical patent/HU225650B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

A találmány gyulladásgátló és immunoszuppresszív hatású új vegyületekre, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, illetve az ilyen vegyületeknek a gyógyászatban való alkalmazására vonatkozik.
A gyulladásos típusú tünetek kifejlődésében a citokinek (így például az IL—1 β és a, TNFa és IL-6) szerepe jól ismert [Dinarello, C. A. és Wolff S. M.: New Eng. J. Med., 328(2), 106-113 (1993); Tracey K. J. és Cerami A.: Crit. Care Med., 21, 415 (1993); Mell! M. és Parente L. „Cytokines and lipocortins in inflammation and differentiation című könyve, amely megjelent a Wiley-Liss kiadó gondozásában New Yorkban 1990-ben; Dawson Μ. M. „Lymphokines and Interleukins” című könyve, amely megjelent a CRC Press kiadó gondozásában Boca Ratonban Floridában 1991-ben]. A kutatások nagy része olyan vegyületek kidolgozására irányult, amelyeket egyrészt citokinszuppresszív gyulladásgátló hatóanyagoknak (angolszász rövidítéssel: CSAID) neveznek, másrészt amelyek gátlóhatásúak a gyulladást elősegítő citokinek, különösen az IL—1β és TNFa termelése vonatkozásában [Lee, J. C. és munkatársai: Natúré, 372, 739 (1994); Davidsen, S. K. és Summers, J. B.; Exp. Opin. Ther. Patents, 5(10), 1087 (1995)]. A legutóbbi időkben széles hatásspektrumú, nem hagyományos nem szteroid típusú gyulladásgátló hatóanyagokat is ismertettek [Chiou, G. C. Y. és Liu, S. X. L.: Exp. Opin. Ther. Patents, 6(1), 41 (1996)].
Tanaka és munkatársai a Chem. Pharm. Bull., 31(8), 2810-2819 (1983) szakirodalmi helyen a hidroxámcsoportnak a gyulladásgátló aktivitás vonatkozásában való fontosságát írják le; a cikk szerint ennek a csoportnak olyan döntő súlya van, hogy háttérbe szorítja a molekula más részeit, mimellett olyan csoportok, mint például a metoxicsoport, csak növelik a gyulladáskeltő hatékonyságot, míg más csoportok, például az acetamidocsoport csökkenti az aktivitást.
Most meglepő módon felismertük, hogy amidobenzoesav-molekularészt tartalmazó hidroxámsavszármazékok - a szakirodalomban ismertetettekkel ellentétben - jelentős gyulladásgátló hatást mutatnak egyidejű immunoszuppresszív aktivitással.
így a találmány az új (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik. Az (I) általános képletben R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
A jelentése adamantilcsoport vagy mono-, bi- vagy triciklusos csoport, amely adott esetben részlegesen vagy teljesen telítetlen, továbbá amely egy vagy több heteroatomot, éspedig nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, továbbá adott esetben szubsztituálva van halogénatommal vagy hidroxi-, alkanoil-oxi-, primer, szekunder vagy tercier amino-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó amino-alkil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-amino-alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-ammónium-alkil-csoporttal;
wwvw jelentése olyan, 1-5 szénatomot tartalmazó lánc, amely adott esetben kettős kötést vagy -NR’ általános képletű csoportot tartalmaz, és az utóbbiban R’ jelentése a korábban megadott;
R jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
X jelentése oxigénatom vagy -NR’ általános képletű csoport, és az utóbbiban R' jelentése a korábban megadott, vagy X nincs jelen;
r és m értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
B jelentése fenilén- vagy ciklohexiléngyűrű;
Y jelentése hidroxi- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben oxigénatommal megszakított láncú amino-alkil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy A jelentésében a triciklusos csoport csak akkor lehet fluorenilcsoport, ha ezzel egyidejűleg X jelentése oxigénatomtól és Y jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, hacsak az említett fluorenilcsoport nincs szubsztituálva az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-ammónium-alkil-csoporttal.
A fenti helyettesítőjelentéseknél említett alkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, 2metil-etil-, 1,3-propil-, 1,4-butil-, 2-etil-etil-, 3-metilpropil-, 1,5-pentil-, 2-etil-propil- vagy 2-metil-butilcsoportot. Ugyanakkor a fentiekben említett mono-, bivagy triciklusos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, ciklohexil-, piridil-, piperidil-, pirimidil-, piridazil-, naftil-, indenil-, antranil-, fenantril-, fluorenil-, furanil-, piranil-, benzo-furanil-, kromenil-, xantil-, izotiazolil-, izoxazolil-, fenotiazil-, fenoxazil-, morfolil-, tiofenil- vagy benzo-tiofenil-csoportot. Halogénatomként példaképpen megemlíthetjük a klór-, bróm- vagy fluoratomot. Végül alkanoil-oxi-csoportként példaképpen megemlíthetjük az acetil-oxi-, propionil-oxi-, izopropionil-oxi- vagy butanoil-oxi-csoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek első előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R’ jelentése hidrogénatom;
A jelentése a korábbiakban említett helyettesítőkkel adott esetben szubsztituált fenil-, 1- vagy 2-naftil-, ciklohexil-, 1- vagy 2-1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adamantil-, kinolinil-, izokinolinil-, 1- vagy 2-indenil-, tetrahidrokinolinil- vagy tetrahidroizokinolinilcsoport;
wwvw jelentése 1-5, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó lánc, például metilén-, etilén-, propilén- vagy propenilcsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, míg R, B, m és r jelentése a korábban megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek egy második előnyös csoportját alkotják azok, amelyek képletében R’ jelentése hidrogénatom;
A jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy 1 vagy 2-naftilcsoport, előnyösebben 1- vagy 2-naftilcsoport;
R jelentése fenilcsoport, ha A jelentése fenilcsoport, vagy R jelentése hidrogénatom, ha A jelentése 1vagy 2-naftilcsoport;
R, B, m és r jelentése a korábban megadott;
Y jelentése hidroxilcsoport, és wwwv jelentése a korábbiakban megnevezett első előnyös csoportnál említett, 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
HU 225 650 Β1
A jelentésében a felsorolt csoportok előnyösen az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-amino-alkil-csoporttal vannak szubsztituálva.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyulladásgátló és immunoszuppresszív ágensekként, valamint a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatóanyagként a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti vegyületek a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Az ezeknél az előállítási eljárásoknál hasznosított kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban lévő vegyületek, vagy a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő.
Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél X jelen van, előállíthatók a (II) általános képletű vegyületekből - ebben a képletben R és A jelentése a korábban megadott, és X' jelentése oxigénatom vagy NR’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése a korábban megadott - kiindulva. Egy ilyen (II) általános képletű vegyületet egy reakcióképes szénsavszármazékkal, például diszukcinimidil-karbonáttal vagy karbonil-diimidazollal (rövidítve: CDI) reagáltatunk egy tercier amin, például trietil-amin, vagy egy szerves amin, például piridin jelenlétében, közömbös oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban (rövidítve: THF), dioxánban vagy egy klórozott oldószerben szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten 1 óra és 48 óra közötti reakcióidővel.
Egy így kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R, A és X' jelentése a korábban megadott, míg R., jelentése imidazolil- vagy hidroxi-szukcinimidil-csoport - egy megfelelő aminosawal reagáltatunk víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például tetrahidrofurán, acetonitril vagy egy alkohol elegyében egy szervetlen bázis, például egy alkálifém-hidroxid (így például nátrium-hidroxid) vagy egy alkáli- vagy földalkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát (fgy például nátrium-karbonát) jelenlétében szobahőmérsékleten 1 óra és 48 óra közötti reakcióidővel.
Egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, A, X', B, m és r jelentése a korábban megadott - ezután aktiválunk savkloridként úgy, hogy tionil-kloriddal reagáltatunk egy klórozott oldószerben, vagy magát a tionil-kloridot használva oldószerként, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten 1 óra és 12 óra közötti reakcióidővel.
Egy így kapott savkloridot ezután hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatunk Y helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, vagy pedig egy megfelelő alkilén-diaminnal más (I) általános képletű vegyületek előállítására. A reagáltatást víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például tetrahidrofurán vagy acetonitril elegyében egy szervetlen bázis, például az előző lépésben említett szervetlen bázisok valamelyike jelenlétében szobahőmérsékleten 1 óra és 48 óra közötti reakcióidővel hajtjuk végre, egy kívánt (I) általános képletű célvegyületet kapva.
Alternatív módon egy (IV) általános képletű savat reagáltathatunk hidroxil-amin-hidrokloriddal vagy egy alkilén-diaminnal egy kondenzálószer, például CDI és egy tercier amin, például trietil-amin jelenlétében, közömbös oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy egy klórozott oldószerben, szobahőmérsékleten 1 óra és 24 óra közötti reakcióidővel. A végtermékeket kívánt esetben tisztíthatjuk szokásos kromatográfiás vagy kristályosítási módszerekkel.
Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X nincs jelen, előállíthatók (V) általános képletű savakból - a képletben R és A jelentése a korábban megadott - kiindulva, egy ilyen savat savkloridként aktiválva tionil-kloriddal egy klórozott oldószerben vagy magában a tionil-kloridban mint oldószerben végzett reagáltatás útján szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten 1-12 órán át. A savkloridot ezután egy megfelelő aminosawal reagáltatjuk víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer, például THF vagy acetonitril elegyében egy bázis, például egy alkálifém-hidroxid (így például nátrium-hidroxid) vagy egy alkálifémvagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát (így például nátrium-karbonát) jelenlétében szobahőmérsékleten 1-12 órás reakcióidővel.
Egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R, A, B, m és r jelentése a korábban megadott - ezután egy (I) általános képletű célvegyületté alakíthatunk az előzőekben ismertetett módon.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1H-NMR-spektrumokat dimetil-szulfoxidban (rövidítve: DMSO) vettük fel VARIAN GEMINI 200 típusú spektrométerrel, hacsak másképpen nem jelezzük.
1. példa
4-(5-Fenil-pentánamido)-benzohidroxámsav
A) 5 g (28 mmol) 2-fenil-pentánkarbonsav 100 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 2,5 ml (34 mmol) tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, és ezután szárazra pároljuk. A maradékot újraoldjuk kloroformban, majd újra bepároljuk szárazra, e két műveletet háromszor megismételve. Az fgy kapott 5-fenil-pentanoil-kloridot ezután feloldjuk 50 ml THF-ben, majd a kapott oldatot lassan hozzáadjuk 3,8 g (28 mmol) 4-(amino-metil)-benzoesav 56 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a THF-et hidegen elpárologtatjuk, és a visszamaradt vizes oldatot hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az ekkor kivált csapadékot kiszűrjük, THFben újraoldjuk, a kapott oldatot vízmentes kalcium-klorid fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk, (gy 6,7 g (81%) mennyiségben a 227-230 °C olvadáspontú 4-(5-fenil-pentánamido)-benzoesavat kapjuk. 1H-NMR δ 12,5 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,3 (s,
1H), 7,92 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 2,63 (t,
2H), 2,41 (t, 2H), 1,65 (m, 4H).
HU 225 650 Β1
Β) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 6,7 g (22 mmol) 100 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 3,3 ml (45 mmol) tionil-kloridot és 3 csepp piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, és ezután szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban újraoldjuk, majd szárazra pároljuk. Ezt a két műveletet összesen háromszor hajtjuk végre. Az így kapott 4-(5-fenil-pentánamido)-benzoil-kloridot feloldjuk 50 ml THF-ben, majd a kapott oldatot lassan hozzáadjuk 1,9 g (27 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 1,9 g (22 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 27 ml (27 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 25 ml THF elegyével készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a THF-et hidegen elpárologtatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket meleg dietil-éterrel kezeljük, majd szűrjük. így 4,8 g (69%) mennyiségben a 189-191 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR δ 11,12 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,97 (s, 1H),
7,691 (m, 4H), 7,33-7,13 (m, 5H), 2,61 (m, 2H),
2.38 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 4H).
2. példa
4-[2,2-(Difenil)-etoxi-karbamoil-metil]benzohidroxámsav
A) 6 g (30 mmol) 2,2-difenil-etanol és 4,9 g (30 mmol) CDI 30 ml THF-fel készült elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 4,6 g (30 mmol) 4-(amino-metil)-benzoesav 30 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, és a THF-et hidegen elpárologtatjuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket meleg n-hexánnal kezeljük, majd szűrjük. így 10 g (90%) mennyiségben a 102-105 °C olvadáspontú 4-[2,2-(difenil)-etoxi-karbamoil-metilj-benzoesavat kapjuk.
1 H-NMR δ 12,7 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 7,91 (d,
1H), 7,78 (t, 1H), 7,50-7,20 (m, 12H), 4,61 (d, 2H),
4.38 (t, 1H), 4,23 (d, 2H).
B) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 4,5 g (12 mmol) 50 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 1,3 ml (18 mmol) tionil-kloridot és 3 csepp piridint. Az (gy kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, majd a kapott oldatot bepároljuk. Ezt a két műveletet összesen háromszor hajtjuk végre. Az ekkor kapott 4-[2,2-(difenil)-etoxi-karbamoil-metilj-benzoil-kloridot 50 ml THF-ben feloldjuk, majd a kapott oldatot lassan hozzáadjuk 1,0 g (14,4 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 1 g (12 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 14,4 ml (14,4 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml THF elegyével készült oldatához. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és a THF-et hidegen elpárologtatjuk. A vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyét használva. Az így kapott terméket meleg dietil-éterrel kezeljük, majd szűrjük. így 1,5 g (32%) mennyiségben a 164-166 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR δ 11,21 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,38-7,20 (m, 12H), 4,60 (d, 2H), 4,38 (t,
1H), 4,20 (d, 2H).
3. példa
4-[2-(Adamant-1-il)-etoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
A) 2,1 g (12 mmol) 2-(adamant-1-il)-etanol, 3,3 g (13 mmol) diszukcinimidil-karbonát és 0,86 ml (10 mmol) piridin 50 ml acetonitrillel készült keverékét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az oldószert hidegen elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml metilén-kloridban feloldjuk. Az ekkor kapott oldatot 50 ml vízzel, 50 ml 1 N vizes sósavoldattal, és végül ismét 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Ekkor 3 g (9 mmol) mennyiségben nyers 2-(adamant-1-il)-etil-szukcinimidil-karbonátot kapunk, amelyet 30 ml THF-ben újraoldunk. A kapott oldatot hozzáadjuk 1,3 g (9 mmol) 4-amino-benzoesav és 0,98 g (9 mmol) nátrium-karbonát 30 ml vízzel készült oldatához, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverést, és ezután hidrogén-kloriddal savanyítást végzünk. A THF-et hidegen elpárologtatjuk, majd a visszamaradt vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket meleg n-hexánnal kezeljük, majd szűrjük. így 3,2 g (77%) mennyiségben a 197-200 °C olvadáspontú 4-[2-(adamant-1-il)-etoxi-karbamoil]-benzoesavat kapjuk. 1H-NMR δ 12,6 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,0 (s,
1H), 7,89 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,19 (t, 2H), 1,93 (m,
5H), 1,75-1,40 (m, 12H).
B) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 3 g (8,7 mmol) 50 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 1,2 ml (17,4 mmol) tionil-kloridot és 3 csepp piridint. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban újraoldjuk, majd bepároljuk. Ezt a két műveletet összesen háromszor hajtjuk végre. Az így kapott 4-[2-(adamant-1 -il)-etoxi-karbamoil]-benzoil-kloridot feloldjuk 50 ml THF-ben, majd az így kapott oldatot lassan hozzáadjuk 0,7 g (10,4 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 0,7 g (8,7 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 10,4 ml (10,4 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml THF elegyével készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd 1 N vizes sósavoldattal megsavanyftjuk,
HU 225 650 Β1 és a THF-et hidegen elpárologtatjuk. A visszamaradt vizes fázist többször etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket meleg dietil-éterrel kezeljük, majd szűrjük. így 1,5 g (48%) mennyiségben a 198-200 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR δ 11,08 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,94 (s, 1H),
7,70 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,94 (m,
3H), 1,73-1,37 (m, 14H).
4. példa
4-[(Naft-1-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
A) A 3. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva és 5 g (31 mmol) naft-1-il-metanolból kiindulva 7 g (81%) mennyiségben tiszta 4-[(naft-1-il)-metoxi-karbamoilj-benzoesavat kapunk.
1H-NMR δ 12,7 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,2 (s,
1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,61 (m, 6H), 5,69 (s, 2H).
B) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 6 g-ból (19 mmol) kiindulva és a 3. példa
B) lépésében ismertetett módon eljárva 1,86 g (30%) mennyiségben a 192-194 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR δ 11,12 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,98 (s, 1H),
8,14 (m, 1H), 8,03-7,96 (m, 2H), 7,76-7,50 (m,
8H), 5,67 (s, 2H).
5. példa
4-((1,2,3,4-Tetrahidronaft-2-il)-metoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
A) A 3. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva 4 g (24 mmol) (1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-metanolból 5,2 g (67%) mennyiségben a tiszta 203-206 °C olvadáspontú 4-[1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-metoxi-karbamoilj-benzoesav állítható elő.
1H-NMR δ 12,6 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,1 (s,
1H), 7,92 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,1 (m, 4H), 4,14 (d,
2H), 2,88 (m, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,25-1,90 (m, 2H),
1,49 (m, 1H).
B) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 5,2 g-ból (16 mmol) kiindulva a 3. példa B) lépésében ismertetett módon 4,1 g (75%) mennyiségben a 184-186 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
1H-NMR δ 11,10 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,96 (s, 1H),
7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,09 (s, 4H), 4,11 (d,
2H), 2,92-2,75 (m, 3H), 2,61-2,47 (m, 1H),
2,17-1,93 (m, 2H), 1,56-1,35 (m, 1H).
6. példa
4-[(3-Fenil-propoxi)-karbamoil]-benzohidroxámsav
A) A 3. példa A) lépésében ismertetett módon 5 g (36 mmol) 3-fenil-propanolból 7,7 g (71%) mennyiségben a tiszta 171-173 °C olvadáspontú 4-[(3-fenilpropoxi)-karbamoil]-benzoesav állítható elő.
1H-NMR δ 12,6 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,1 (s,
1H), 7,90 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 4,13 (t,
2H), 2,72 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
B) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 7 g (23 mmol) mennyiségű terméket kiindulási anyagként használva a 3. példa B) lépésében ismertetett módon 5,8 g (80%) mennyiségben a 179-181 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
1H-NMR δ 11,09 (s, 1H), 9,94 (2, 1H), 8,95 (s, 1H),
7,71 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,36-7,15 (m, 5H), 4,10 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
7. példa
4-[(Naft-2-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
A) A 3. példa A) lépésében ismertetett módon 5 g (31 mmol) naft-2-il-metanolból 6,6 g (68%) mennyiségben a tiszta 241-243 °C olvadáspontú 4-[(naft-2-il)-metoxi-karbamoil]-benzoesav állítható elő.
1H-NMR δ 12,7 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,2 (s,
1H), 7,95 (m, 6H), 7,60 (m, 5H), 5,39 (s, 2H).
B) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 6 g-ot (18,6 mmol) kiindulási anyagként használva a 3. példa B) lépésében ismertetett módon 4,5 g (72%) mennyiségben a 220-222 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
1H-NMR δ 11,10 (S, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,95 (s, 1H),
7,99-7,90 (m, 4H), 7,73 (m, 2H), 7,61-7,50 (m,
5H), 5,36 (s, 2H).
8. példa (E)-4-[(3-Fenil-prop-2-enil)-karbamoil]benzohidroxámsav
A) Argongáz-atmoszférában 1,75 g (13 mmol) transz-cinnamol 130 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 5 g (19 mmol) N,N’-diszukcinimidil-karbonátot, majd melegítést végzünk teljes oldódásig. Az így kapott reakcióelegyet ezután 20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 0,65 ml (1 g, 12 mmol) piridint. A reakcióelegyet ezután alumíniumfóliával leborítjuk, majd szobahőmérsékleten 30 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert hidegen elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetáttal felvesszük. Az így kapott oldatot többször 0,1 N vizes sósavoldattal mossuk, végül vizes mosást végzünk. Az oldatot ezután szárítjuk, majd hidegen szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket feloldjuk 26 ml dioxánban, majd a kapott oldatot hozzáadjuk 1,79 g (13 mmol) p-amino-benzoesav és 1,38 g (13 mmol) nátrium-karbonát 26 ml vízzel készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük, majd hozzáadunk THF-et és telített vizes nátrium-klorid-oldatot. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 0,1 N vizes sósavoldattal, majd ismételten telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lehajtjuk. A kapott nyersterméket diizopropil-éterrel felvesszük, majd szűrjük, (gy 0,7 g (18%) mennyiségben a 176-178 °C olvadáspontú (E)-4-[(3-fenil-prop-2-enil)-karbamoil]-benzoesavat kapjuk. 1H-NMR δ 12,70 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,20 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,55-7,25 (m,
5H), 6,78 (d, 1H), 6,46 (dt, 1H), 4,87 (d, 2H).
B) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 0,7 g (2,3 mmol) 8 ml vízmentes THF-fel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,46 g
HU 225 650 Β1 (2,8 mmol) CDI-t, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,2 g (2,3 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk, majd a keverést szobahőmérsékleten további 60 órán át folytatjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd 1 N vizes sósavoldatban szuszpendáljuk, és egy éjszakán át keverjük. Szűrés és vákuumban végzett szárítás után 400 mg (55,6%) mennyiségben a 194-195 ’C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR8 11,14 (s, 1H, D2-dal kicserélhető), 10,07 (s,
1H), 8,97 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 7,75 (d,
2H), 7,65-7,25 (m, 7H), 6,79 (d, 1H), 6,48 (dt, 1H),
4,85 (d, 2H).
9. példa (Z)-4-[(3-Fenil-prop-2-enil)-karbamoil]benzohidroxámsav
A) A 8. példa A) lépésében ismertetett módon eljárva 2,82 g (20 mmol) cisz-cinnamolból 2,4 g (40%) mennyiségben (Z)-4-[(3-fenil-prop-2-enil)-karbamoil]benzoesav állítható elő.
1H-NMR δ 12,72 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,20 (S, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,55-7,25 (m,
5H), 6,73 (d, 1H), 5,91 (dt, 1H), 4,96 (d, 2H).
B) A fenti A) lépés szerinti vegyületből 0,7 g-ot (2,3 mmol) kiindulási anyagként használva a 8. példa B) lépésében ismertetett módon 400 mg (55,6%) mennyiségben a 169-170 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
1H-NMR δ 11,13 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,05 (s, 1H), 8,98 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 7,74 (d,
2H), 7,55 (d, 2H), 7,50-7,25 (m, 5H), 6,77 (d, 1H),
5,90 (dt, 1H), 4,94 (d, 2H).
10. példa
4-[3,3-(Difenil)-propoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
A) A 3. példa A) lépésében ismertetett módon 3 g (14 mmol) 3,3-difenil-propanolból 4,2 g (80%) mennyiségben a 156-159 °C olvadáspontú 4-[3,3-(difenil)-propoxi-karbamoil]-benzoesav állítható elő. 1H-NMR δ 12,6 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,1 (s,
1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 10H),
4,17 (t, 1H), 4,03 (t, 2H), 2,46 (m, 2H).
B) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 4,0 g-ot (10 mmol) kiindulási vegyületként használva a 3. példa B) lépésében ismertetett módon 1 g (26%) mennyiségben a 196-197 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő.
1H-NMR δ 11,08 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,93 (s, 1H),
7,70 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,39-7,15 (m, 10H),
4,15 (t, 1H), 3,99 (t, 2H), 2,44 (q, 2H).
11. példa
N-(2-Amino-etil)-4-[(fluorén-9-il)-metoxi-karbamoil-metil]-benzamid-hidroklorid
A) 2,9 g (19 mmol) 4-(amino-metil)-benzoesav oldatához lassan hozzáadjuk 5 g (19 mmol) 9fluorenil-metil-klór-formiát 50 ml THF-fel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten órán át keveijük. Ezután 1 N vizes sósavoldattal savanyítást végzünk, majd a THF-et hidegen elpárologtatjuk. A visszamaradt vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk többször, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyersterméket meleg dietil-éterrel kezeljük, majd szűrjük. így 7 g (98%) mennyiségben a 232-235 °C olvadáspontú 4-[(fluorén-9-il)-metoxi-karbamoil-metilj-benzoesavat kapjuk.
1 H-NMR δ 12,7 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 7,94 (m,
5H), 7,77 (d, 2H), 7,58-7,30 (m, 6H), 4,42 (d, 2H),
4,30 (m, 3H).
B) A fenti A) lépésben ismertetett módon előállított vegyületből 3,7 g (10 mmol) 100 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 1,46 ml (20 mmol) tionil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át keverjük, s ezután szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot feloldjuk kloroformban, majd újra bepároljuk, a két műveletet összesen háromszor elvégezve. Az ekkor kapott 4-[(fluorén-9-il)-metoxi-karbamoil-metil]-benzoil-kloridot feloldjuk 30 ml THF-ben, majd a kapott oldatot lassan hozzáadjuk 1,6 g (10 mmol) 2-(terc-butoxi-imino)-etil-amin és 0,8 g (10 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml víz és 30 ml THF elegyével készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd a THF-et hidegen elpárologtatjuk, a vizes fázist pedig 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd többször etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott nyers maradékot meleg dietil-éterrel kezeljük, majd szüljük, (gy 3,85 g (75%) mennyiségben a 167-169 °C olvadáspontú N-(2-terc-butoxi-karbamoil-metil)-4-[(fluorén-9-il)-metoxi-karbamoil-metil]-benzamidot kapjuk.
1H-NMR δ 8,45 (t, 1H), 7,94-7,70 (m, 7H), 7,54-7,25 (m, 6H), 6,96 (t, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,27 (m, 3H),
3,32 (q, 2H), 3,13 (q, 2H), 1,41 (s, 9H).
C) A fenti B) lépés szerinti termékből 3,6 g-ot (7 mmol) 0 °C hőmérsékleten kis adagokban hozzáadunk 25 ml trifluor-ecetsavhoz, majd az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, és ezután a trifluor-ecetsavat elpárologtatjuk. A maradékot felvesszük meleg dietil-éterrel, majd szüljük. Az ekkor kapott nyersterméket THF és metanol elegyében újraoldjuk, majd az oldathoz dietil-éteres sósavoldatot adunk. Az oldószereket ezután elpárologtatjuk. Az egész műveletsort négyszer megismételjük. Az ekkor kapott nyersterméket újraoldjuk kis mennyiségű vízben 0 °C hőmérsékleten, majd szűrjük. Így 2 g (65%) mennyiségben a 182-184 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR δ 8,79 (t, 1H), 8,17 (s, 3H), 7,96-7,86 (m,
5H), 7,72 (m, 2H), 7,48-7,29 (m, 6H), 4,38 (m, 2H),
4,25 (m, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,00 (t, 2H).
12. példa
4-[6-(Dietil-amino-metil)-naft-2-il-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav-hidroklorid
A) 25 g (115 mmol) 2,6-natfalindikarbonsav és
15,6 g (115 mmol) hidroxi-benztriazol 1800 ml dime6
HU 225 650 Β1 til-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 22,2 g (115 mmol) 1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (továbbiakban rövidítve: EDCI), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 34,3 ml (345 mmol) dietil-amint adagolunk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverést végzünk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 500 ml 1 N vizes sósavoldatot és 500 ml etil-acetátot adunk. Az oldhatatlan vegyületeket kiszűrjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 200-200 ml 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor extraháljuk, majd az egyesített vizes fázisokat tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, ezt követően pedig 200-200 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot 100-100 ml 1 N vizes sósavoldattal hatszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ekkor 18,5 g (60%) mennyiségben a tiszta 122-124 °C olvadáspontú 6-(dietil-amino-karbonil)-2-naftalinkarbonsavat kapjuk.
1H-NMR δ 8,67 (s, 1H), 8,25-8,00 (m, 4H), 7,56 (d,
1H), 3,60-3,20 (m, 4H), 1,30-1,00 (m, 6H).
B) 18 g (66 mmol) 6-(dietil-amino-karbonil)-2-naftalinkarbonsav 200 ml THF-fel készült oldatát lassan hozzáadjuk 7,5 g (199 mmol) lítium-alumínium-hidrid 500 ml THF-fel készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott szuszpenziójához. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, ezt követően pedig egymás után hozzáadunk 25 ml THF-et, 3,5 ml vizet, 8,5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 33 ml vizet. A képződött fehér szilárd anyagot kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott nyersterméket feloldjuk 200 ml dietil-éterben, majd az így kapott oldatot 100-100 ml 1 N vizes sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumhoz 32%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 100-100 ml dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 12,7 g (79%) mennyiségben tiszta sűrű olajként 6-(dietil-amino-metil)-2-naftalin-metanolt kapunk.
1H-NMR δ 7,90-7,74 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 5,32 (t,
1H, D2O-dal kicserélhető), 4,68 (d, 2H), 3,69 (s,
2H), 2,52 (q,4H), 1,01 (t, 6H).
C) 12,5 g (51 mmol) 6-(dietil-amino-metil)-2-naftalin-metanol és 13,2 g (51 mmol) N,N’-diszukcinimidil-karbonát 250 ml acetonitrillel készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 110 ml THF-ben feloldjuk. Az így kapott oldatot hozzáadjuk 7,1 g (51 mmol) 4-amino-benzoesav és 5,5 g (51 mmol) nátrium-karbonát 200 ml víz és 100 ml THF elegyével készült oldatához. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a THF-et csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt vizes oldathoz 102 ml (102 mmol) 1 N vizes sósavoldatot adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, dietil-éterrel eldörzsöljük és szűrjük. így
13,2 g (64%) mennyiségben a tiszta 201-205 °C olvadáspontú (bomlik) 4-[6-(dietil-amino-metil)-naft-2-il-metoxi-karbamoilj-benzoesavat kapjuk.
1H-NMR δ 10,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05-7,75 (m, 6H), 7,63 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,98 (q, 4H), 1,24 (t, 6H).
D) 13,1 g (32 mmol) 4-[6-(dietil-amino-metil)-naft2-il-metoxi-karbamoil]-benzoesav és 7 ml (96 mmol) tionil-klorid 300 ml kloroformmal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd az oldószert és a tionil-kloridot elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 100 ml kloroformban, majd ezt követően bepároljuk. Ezt a két műveletet összesen háromszor hajtjuk végre. A maradékot ezután mint szilárd anyagot hozzáadjuk 2,7 g (39 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 5,4 g (64 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 39 ml (39 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat, 150 ml víz és 50 ml THF elegyével készült oldatához. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a THF-et csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt vizes fázist 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk THF-ben, majd a kapott oldathoz 1,5 N dietil-éteres sósavoldatot adunk. A képződött szilárd terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 6 g (41%) mennyiségben tiszta, 162-165 °C olvadáspontú (bomlik) fehér színű szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR δ 11,4 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,88 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,16 (s, 1H), 8,98 (széles s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 8,21 (s, 1H), 8,10-7,97 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,80-7,55 (m, 5H),
5,39 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 3,09 (m, 4H), 1,30 (t, 6H).
13. példa
4-[6-(Dipropil-amino-metil)-naft-2-il-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav-hidroklorid g 2,6-naftalindikarbonsavból és 9,6 ml dipropil-aminból kiindulva, illetve a 12. példában ismertetett módon eljárva 1 g mennyiségben 140-142 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű szilárd anyag formájában a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR δ 11,15 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,95 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,16 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10-7,97 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,80-7,55 (m, 5H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
14. példa
4-[6-(Dibutil-amino-metil)-naft-2-il-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav-hidroklorid g 2,6-naftalindikarbonsavból és 11,8 ml dibutil-aminból kiindulva, illetve a 12. példában ismertetett módon eljárva 1,2 g mennyiségben 137-141 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű szilárd anyag formájában a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 225 650 Β1 1H-NMR δ 11,19 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,91 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,16 (s, 1H), 8,96 (széles s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 8,21 (s, 1H),
8,10-7,98 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,80-7,55 (m, 5H),
5,38 (s, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,77 (m,
4H), 1,30 (m,4H), 0,89 (t, 6H).
15. példa
4-[4-(Dietil-amino-metil)-naft-1-il-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav-hidroklorid g 1,4-naftalindikarbonsavból és 7,3 ml dietil-aminból kiindulva, illetve a 12. példában ismertetett módon eljárva 1,1 g mennyiségben 162-165 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű szilárd anyag formájában a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR δ 11,24 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,48 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,13 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,82-7,70 (m,
5H), 7,58 (d, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,84 (d, 2H), 3,17 (m,4H), 1,32 (t, 6H).
16. példa
4-[6-(Dietil-amino-metil)-naft-2-il-metil-amino-karbamoilj-benzohidroxámsav-hidroklorid
A) 14 g (52 mmol), a 12. példa A) lépésében ismertetett módon előállított 6-(dietil-amino-karbonil)-2-naftalinkarbonsav és 3,8 ml (52 mmol) tionil-klorid 200 ml kloroformmal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd az oldószert és a tionil-kloridot elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk 100 ml kloroformban, majd szárazra pároljuk. Ezt a két műveletet összesen háromszor hajtjuk végre. A maradékot feloldjuk 50 ml THF-ben, majd a kapott oldatot 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 10 ml 32%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat, 50 ml víz és 50 ml THF elegyéhez. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a THF-et csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd szárítjuk. így 11,6 g (81%) mennyiségben 6-(dietil-amino-karbonil)-2-naftalinkarboxamidot kapunk, amelyet a következő lépésben felhasználunk további tisztítás nélkül.
B) 11,6 g (42 mmol) 6-(dietil-amino-karbonil)-2-naftalinkarboxamid 100 ml THF-fel készült oldatát lassan hozzáadjuk 4,9 g (128 mmol) lítium-alumínium-hidrid 100 ml THF-fel készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott szuszpenziójához. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, ezt követően pedig hozzáadunk egymás után 16 ml THF-et, 2,2 ml vizet, 5,5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 22 ml vizet. A kivált fehér színű szilárd anyagot kiszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 15:1:0,1 térfogatarányú elegyét használva, [gy 8,1 g (80%) mennyiségben gyantás szilárd anyagként tiszta 6-(dietil-amino-metil)-2-naftil-metil-amint kapunk.
1H-NMR δ 7,78 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 3,89 (s, 2H),
3,67 (s, 2H), 2,50 (q, 4H), 1,00 (t, 6H).
C) 6 g (24 mmol) 6-(dietil-amino-metil)-2-naftilmetil-amin és 6,3 g (24 mmol) Ν,Ν’-diszukcinimidil-karbonát 200 ml acetonitrillel készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 3,4 g (24 mmol) 4-amino-benzoesav és 2,6 g (24 mmol) nátrium-karbonát 100 ml víz és 100 ml THF elegyével készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd 48 ml (48 mmol) 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a kapott nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 7:3:0,5 térfogatarányú elegyét használva. így 3,5 g (36%) mennyiségben a tiszta 179-183 °C olvadáspontú (bomlik) 4-[6-(dietil-amino-metil)-naft-2-il-metilamino-karbamoil]-benzoesavat kapjuk.
1H-NMR δ 9,58 (s, 1H), 7,95-7,78 (m, 6H), 7,65-7,45 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,62 (q,4H), 1,07 (t, 6H).
D) 3,1 g (7,6 mmol) 4-[6-(dietil-amino-metil)-naft-2il-metil-amino-karbamoil]-benzoesav és 1,1 ml (15,2 mmol) tionil-klorid 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a szuszpenziót dietil-éterrel hígítjuk, ezután pedig a szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk, [gy 3,2 g mennyiségben nyers 4-[6-(dietil-amino-metil)-naft-2-il-metil-amino-karbamoil]-benzoil-kloridot kapunk. Ezt a vegyületet mint szilárd anyagot hozzáadjuk 0,6 g (8,5 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid és 1,2 g (14 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 8,5 ml (8,5 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat, 30 ml víz és 40 ml THF elegyével készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd nátrium-kloriddal telítjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist THF-fel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 150 ml forró THF-ben, majd az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd hozzáadunk 1,5 N dietil-éteres sósavoldatot. A képződött szilárd terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,2 g (38%) mennyiségben 167-168 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű szilárd anyag formájában a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
1H-NMR δ 11,07 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 10,49 (széles s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 9,49 (s, 1H),
8,93 (s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 8,15 (s, 1H),
8,05-7,87 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (d, 2H),
7,65-7,50 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,11 (m,4H), 1,31 (t, 6H).
17. példa
4-[(N-lzopropil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-3-il)-metoxi-karbamoil-metil]-benzohidroxámsav-hidroklorid A) 9 g (42 mmol) 1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin-karbonsav, 8 ml (84 mmol) 2-bróm-propán és 178 mmol 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat 170 ml etanollal ké8
HU 225 650 Β1 szült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd 8 ml (84 mmol) 2-bróm-propánt és 168 ml (168 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Az adagolás befejezése után a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 5 órán át folytatjuk, majd az etanolt eltávolítjuk, és a visszamaradt vizes oldat pH-értékét 6 N sósavoldattal 7-re beállítjuk. A reagálatlan kiindulási anyagot szűréssel elkülönítjük, majd a szűrietből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk etanolban, a szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Ezt a műveletsort háromszor megismételjük, amikor 8,1 g (87%) mennyiségben tiszta N-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin-karbonsavat kapunk, amelyet további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben felhasználunk.
1H-NMR δ 7,13 (m, 4H), 4,16 (d, 1H), 3,89 (d, 1H),
3,58 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,94 (dd,
1H), 1,19 (d,3H), 1,11 (d, 3H).
B) 8,0 g (36 mmol) N-izopropil-1,2,3,4-tetrahidro-3izokinolin-karbonsav 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját lassan hozzáadjuk 2,1 g (54 mmol) lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott szuszpenziójához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután 7 ml tetrahidrofuránt, 0,9 ml vizet, 2,3 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és végül ismét 9,2 ml vizet adagolunk. A képződött fehér színű szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szűrietből az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 5,0 g (68%) mennyiségben sűrű olajként tiszta N-izopropil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-3-il-metanolt kapunk.
1H-NMR δ 7,12 (m, 4H), 4,54 (széles s, 1H, D2O-dal kicserélhető), 3,68 (s, 2H), 3,55-3,35 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 2H), 2,79 (d, 2H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H).
C) 4,6 g (22,4 mmol) N-izopropil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-il-metanol és 3,63 g (22,4 mmol) Ι,Γ-karbonil-diimidazol 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 3,38 g (22,4 mmol) 4-(amino-metil)benzoesav, 22,4 ml (22,4 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml víz elegyéhez. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 22,4 ml (22,4 mmol) 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a nyersterméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform, metanol és ammónium-hidroxid-oldat 8:2:0,5 térfogatarányú elegyét használva. így 3,1 g (35%) mennyiségben 93-95 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű szilárd anyag formájában tiszta 4-[(N-izopropil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-3-il)-metoxi-karbamoil]benzoesavat kapunk.
1H-NMR δ 7,92 (d, 2H), 7,86 (t, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,26 (d, 2H), 4,07 (d, 1H), 3,73 (s, 2H),
3,68 (dd, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (dd,
1H), 2,72 (dd, 1H), 1,10 (d, 3H), 1,04 (d, 3H).
D) 3,0 g (7,8 mmol) 4-[(N-izopropil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-3-il)-metoxi-karbamoil]-benzoesav és 1,7 ml (23 mmol) tionil-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd az oldószert és a tionil-kloridot elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk, majd szárazra pároljuk. Ezt a két műveletet összesen háromszor hajtjuk végre. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban feloldjuk, majd hozzáadjuk 0,65 g (9,4 mmol) hidroxil-amin-hidroklorid, 1,3 g (15,7 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 9,4 ml (9,4 mmol) 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat 30 ml víz és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készült oldatához. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradt vizes fázist 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 1,5 N dietil-éteres sósavoldatot adunk. A kivált szilárd terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 2,1 g (62%) mennyiségben 154-157 °C olvadáspontú (bomlik), fehér színű szilárd anyag formájában a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk. 1H-NMR δ 11,24 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,07 (széles s,
1H), 8,01 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,32 (m,
4H), 4,38 (d, 2H), 4,26 (m, 4H), 4,02 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,15 (d, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,30 (d, 3H).
A következő vegyületek a fentiekben ismertetett módszerekkel analóg módon állíthatók elő:
4-[(4-dimetil-amino-metil-naft-2-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(4-dietil-amino-etil-naft-2-il)-metoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
4-[(4-dimetil-amino-etil-naft-2-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(6-dimetil-amino-metil-naft-2-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(6-diizopropil-amino-metil-naft-2-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(4-dimetil-amino-metil-naft-2-il)-metoxi-karbamoilj-metil-benzohidroxámsav
4-[(4-dimetil-amino-metil-naft-2-il)-etoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(5,6,7,8-tetrahidronaft-2-il)-metoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
4-[N-( 1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-glicin-amido]benzohidroxámsav
4-[(4-dietil-amino-metil-naft-2-il)-etoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
4-[(6-dimetil-amino-metil-naft-2-il)-etoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(6-dietil-amino-metil-naft-2-il)-etoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
4-[(1,2,3,4-tetrahidronaft-2-il)-metoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
4-[(4-dimetil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(4-dimetil-amino-etil-naft-1-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
HU 225 650 Β1
4-[(5-dimetil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(5-dietil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(5-di-n-propil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(5-diizopropil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(5-di-n-butil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(6-dimetíl-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(6-dietil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(6-di-n-propil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(6-diizopropil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(6-di-n-butil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(4-dimetil-amino-metil-naft-1-il)-metoxi-karbamoil]-metil-benzohidroxámsav
4-[(4-dimetil-amino-metil-naft-1-il)-etoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(4-dietil-amino-metil-naft-1-il)-etoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
4-[(5-dimetil-amino-metil-naft-1-il)-etoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(5-dietil-amino-metil-naft-1-il)-etoxi-karbamoiljbenzohldroxámsav
4-[(6-dimetil-amino-metil-naft-1-il)-etoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(6-dietil-amino-metil-naft-1-il)-etoxi-karbamoil]benzohidroxámsav
4-[N-(naft-1-il-metil)-glicinamido]-benzohidroxámsav
4-[N-(naft-2-il-metil)-glicinamido]-benzohidroxámsav
4-[(N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-5-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-5-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(izokinol-5-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-6-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-6-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(izokinol-6-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-1-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-1-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(izokinol-1-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-3-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-3-il)-metoxi-karbamoilj-benzohídroxámsav
4-[(izokinol-3-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-4-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(N-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinol-4-il)-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav
4-[(izokinol-4-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[3-(1,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il)-propionamido]benzohidroxámsav
4-[(benzo-tiofén-4-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(benzo-tiofén-5-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(benzo-furán-4-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[(benzo-furán-5-il)-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav
4-[4-(dietil-amino-propil)-naft-1-il-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[3-(dietil-amino-metil)-naft-1-il-metoxi-karbamoil]-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[3-(dietil-amino-etil)-naft-1-il-metoxi-karbamoiljbenzohidroxámsav-hidroklorid
4-[3-(dietil-amino-propil)-naft-1-il-metoxi-karbamoilj-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[4-(dietil-amino-propil)-naft-1-il-metil-amino-karbamoilj-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[3-(dietil-amino-metil)-naft-1-il-metil-amino-karbamoil]-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[3-(dietil-amino-etil)-naft-1-il-metil-amino-karbamoil]-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[3-(dietil-amino-propil)-naft-1-il-metil-amino-karbamoilj-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[6-(dipropil-amino-metil)-naft-2-il-metil-amino-karbamoilj-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[6-(dibutil-amino-metil)-naft-2-il-metil-amino-karbamoilj-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[4-(dietil-amino-metil)-naft-1-il-metil-amino-karbamoil]-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[4-(dipropil-amino-metil)-naft-1-il-metil-amino-karbamoilj-benzohidroxámsav-hidroklorid
4-[4-(dietil-amino-etil)-naft-1 -il-metil-amino-karbamoil]-benzohidroxámsav-hidroklorid
A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló és immunoszuppresszív hatását a következő in vitro és in vivő kísérletekben vizsgáltuk.
1. kísérleti példa - In vitro citokin eket termelő teszt
Megvizsgáljuk a találmány szerinti vegyületeknek a humán IL—1β képződésére kifejtett hatását. Egészséges donoroktól vett perifériális vérből („buffy coat) mononukleáris sejteket (angolszász rövidítéssel: PBMC) készítünk a Biochrom KG, Berlin, német cég által szállított, „Ficoll-Hypaque márkanevű, sűrűséggradiens fölötti centrifugálás útján. A sejteket (2,5* 106 ml-enként) 37 °C hőmérsékleten olyan nedves atmoszférában tenyésztjük, amely 5% szén-dioxidot tartalmaz. A tenyésztéshez 96 lyukú lemezeket (Nunc) használunk 200 μΙ végtérfogattal. Táptalajként a Biochrom KG „low
HU 225 650 Β1 endotoxin” jelölésű, alacsony endotoxintartalmú, N-acetil-L-alanil-L-glutamint tartalmazó RPMI 1640 jelzésű táptalajt használjuk, amely 1% mennyiségben a Hyclone Laboratories Inc., Logan, Utah állam, amerikai egyesült államokbeli cég által szállított borjúembrió-szérumot, 100 nemzetközi egység/ml mennyiségben penicillint és 100 pg/ml mennyiségben sztreptomicint tartalmaz. A citokinek képződését úgy váltjuk ki, hogy a sejteket a Sigma Chemical Co., St. Louis, MO állam, amerikai egyesült államokbeli cégtől beszerezhető E. coli (055:B5 szerotipus) baktériumból nyert lipopoliszacharid 10 ng/ml mennyiségével stimuláljuk. A sejteket előzetesen 0,05%-os végső koncentrációban a találmány szerinti vegyületekkel kezeljük 60 percen át, a kezeléshez a kísérleti vegyületeket DMSO-ban feloldva hasznosítva. A kísérleti vegyületek és a lipopoliszacharid a tenyésztés teljes 20 órás időtartama alatt jelen vannak. Negatív kontrollként nem stimulált sejteket használunk. A kísérlet végén a felülúszókat összegyűjtjük, majd a képződött IL-1 β mennyiségét meghatározzuk egy specifikus ELISA-teszttel, éspedig az R&D System, Minneapolis, MN állam, amerikai egyesült államokbeli cég által szállított, „sandwich-type antigén capture” elnevezésű teszttel, mindegyik tesztet kétszeres ismétlésben végrehajtva. A 96 lyukú mikrotitrációs lemezek borításához affinitás szerint tisztított, humán IL—1β vonatkozásában specifikus, kecskéből nyert poliklonális szérumot használunk. Mosást követően a sejteket 2 órán át pufferolt nátrium-klorid-oldattal készült, 3%-os borjúszérum-albumin- (angolszász rövidítéssel: BSA) oldattal kezeljük. Mindegyik kísérletnél standardgörbe nyerése céljából rekombináns humán IL—Ιβ-t használunk, és a felülúszó mintáit 1:20, illetve 1:80 térfogatarányban hígítjuk PBS+0,1% BSA alkalmazásával. A lemezeket ezután 4 °C hőmérsékleten egy éjszakán át inkubáljuk. Mosás után másodlagos antitestet adagolunk, éspedig úgynevezett antihumán IL—1β egér monoklonális antitestet. Inkubálás és mosás után a Zymed cég által szállított, peroxidázzal konjugált kecske antimurin Ig-G poliklonális antitestet adagoljuk, majd a Sigma cég által szállított tetrametil-benzidin-dikloridot, mint kromogén szubsztrátot. A reakciót 4 N vizes kénsavoldat adagolásával szakítjuk meg, majd a Perkin-Elmer cég által szállított automata spektrofotométert használva 450 nm-nél mérjük az abszorbanciát. A találmány szerinti vegyületek gátlási aktivitását IC50-értékekben fejezzük ki, azaz meghatározzuk a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját, amely 50%-kal csökkenti az IL—1β képződését a kontrolltenyészethez képest.
A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Kísérleti vegyület száma IC50 (nM)
1. 305
2. 163
3. 531
4. 28
Kísérleti vegyület száma IC50 (nM)
5. 137
6. 43
7. 12
8. 29
9. 72
10. 101
12. 96
13. 166
14. 382
15. 14
16. 10
17. 21
Dexametazon 575
2. kísérleti példa - In vivő LPS-indukált
TNFa-termelés
A kísérlet során a Harlan-Nossan (Correzzana) olasz cégtől beszerzett, 18-20 g tömegű hím BALB/c egereket, a Sigma (St. Louis, MO állam, Amerikai Egyesült Államok) cégtől L-6011 kódszámon beszerezhető S. enteridisből származó lipopoliszacharidot (LPS), valamint a Laboratorio Farmacologico Milanese (Caronno P.) olasz cég által Soldesam márkanéven beszerzett dexametazont használjuk.
Egereket intraperitoneálisan 7,5 mg/kg dózisban S. enteridisből származó LPS-sel kezelünk. 30 perccel az LPS beadása előtt Intraperitoneálisan adjuk be a dexametazont, míg a kísérleti vegyületeket ugyancsak az LPS beadása előtt orálisan 90 perccel. 2 órával az LPS beadása után az elaltatott állatokat leöljük, a vérüket kardiális punktúra útján összegyűjtjük, majd koagulálódni hagyjuk. A szérumban a TNFa-szintet mérjük a Genzyme (Cambridge, MA állam, Amerikai Egyesült Államok) cég által szállított „Mouse Reagent Sets elnevezésű ELISA alkalmazásával a gyártó instrukciói szerint, standardként egér rekombináns TNFa-t használva. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
A 12. példa szerinti vegyület hatása LPS-indukált szérum-TNFa-termelésre
Kezelés TNFa (pg/ml) Gátlás (%)
Nátrium-klorid-oldat (kontroll) <0,1 LPS
LPS 1140
12. példa szerinti vegyület (0,5 mg/kg) 514 55,0
12. példa szerinti vegyület (5,0 mg/kg) 407 64,3
Dexametazon (30 mg/kg) 112 90,2
HU 225 650 Β1
A kapott eredmények igazolják, hogy a vizsgált vegyületek hatásosak mind az IL—1 β, mind a TNFa termelésének gátlásában, illetve hatásuk legalább akkora, mint a dexametazoné, mely kontrollként alkalmazott, jól ismert gyulladásgátló ágens.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyulladásgátló és immunszuppresszív ágensként, illetve ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények. Ilyen gyógyászati készítményekre példaképpen megemlíthetünk tablettákat, cukorbevonatos pilulákat, krémeket, kenőcsöket és fiolákat, az utóbbiak alkalmasak mind orális, mind intramuszkuláris, mind intravénás beadásra. Ezekben a készítményekben a hatóanyag önmagában vagy a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy egyéb segédanyagokkal együtt van jelen.
A hatóanyag dózisa széles határok között változhat, a terápiás követelményektől, ezen belül az alkalmazott vegyület típusától függően, a beadás történhet naponta egy vagy több alkalommal.

Claims (6)

1. (I) általános képletű hidroxámsavszármazékok a képletben
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
A jelentése adamantilcsoport vagy mono-, bi- vagy triciklusos csoport, amely adott esetben részlegesen vagy teljesen telítetlen, továbbá amely egy vagy több heteroatomot, éspedig nitrogén-, kén- és oxigénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, továbbá adott esetben szubsztituálva van halogénatommal vagy hidroxi-, alkanoil-oxi-, primer, szekunder vagy tercier amino-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó amino-alkil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-amino-alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-ammónium-alkil-csoporttal;
jelentése olyan, 1-5 szénatomot tartalmazó lánc, amely adott esetben kettős kötést vagy -NR’ általános képletű csoportot tartalmaz, és az utóbbiban R’ jelentése a korábban megadott;
R jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
X jelentése oxigénatom vagy -NR’ általános képletű csoport, és az utóbbiban R’ jelentése a korábban megadott, vagy X nincs jelen;
r és m értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
B jelentése fenilén- vagy ciklohexiléngyűrű;
Y jelentése hidroxi- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben oxigénatommal megszakított láncú amino-alkil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy A jelentésében a triciklusos csoport csak akkor lehet fluorenilcsoport, ha ezzel egyidejűleg X jelentése oxigénatomtól és Y jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, hacsak az említett fluorenilcsoport nincs szubsztituálva az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-ammónium-alkil-csoporttal.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R’ jelentése hidrogénatom;
A jelentése az 1. igénypontban említett helyettesítőkkel adott esetben szubsztituált fenil-, 1 - vagy 2-naftil-, ciklohexil-, 1- vagy 2-1,2,3,4-tetrahidronaftil-, adamantil-, kinolinil-, izokinolinil-, 1-vagy 2-indenil-, tetrahidrokinolinil- vagy tetrahidroizokinolinilcsoport;
vwww jelentése 1-5, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó lánc, például metilén-, etilén-, propilén- vagy propenilcsoport;
Y jelentése hidroxilcsoport, míg R, B, m és r jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R’ jelentése hidrogénatom;
A jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy 1vagy 2-naftilcsoport, előnyösebben 1 - vagy 2-naftilcsoport;
R jelentése fenilcsoport, ha A jelentése fenilcsoport, vagy R jelentése hidrogénatom, ha A jelentése 1vagy 2-naftilcsoport;
R, B, m és r jelentése az 1. igénypontban megadott;
Y jelentése hidroxilcsoport, és wvww jelentése a 2. igénypontban megadott 1-3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása gyulladásgátló hatású gyógyászati készítmények előállításában.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása immunoszuppresszív hatású gyógyászati készítmények előállításában.
6. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű hidroxámsavszármazékot - a képletben
R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport;
A jelentése adamantilcsoport vagy mono-, bi- vagy triciklusos csoport, amely adott esetben részlegesen vagy teljesen telítetlen, továbbá amely egy vagy több heteroatomot, éspedig nitrogén-, kénés oxigénatomok közül megválasztott heteroatomot tartalmaz, továbbá adott esetben szubsztituálva van halogénatommal vagy hidroxi-, alkanoil-oxi-, primer, szekunder vagy tercier amino-, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó amino-alkil-, az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó mono- vagy dialkil-amino-alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-ammónium-alkil-csoporttal;
vwwvv jelentése olyan, 1-5 szénatomot tartalmazó lánc, amely adott esetben kettős kötést vagy -NR’ általános képletű csoportot tartalmaz, és az utóbbiban R’ jelentése a korábban megadott;
R jelentése hidrogénatom vagy fenilcsoport;
X jelentése oxigénatom vagy -NR’ általános képletű csoport, és az utóbbiban R’ jelentése a korábban megadott, vagy X nincs jelen;
r és m értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2;
B jelentése fenilén- vagy ciklohexiléngyűrű;
HU 225 650 Β1
Y jelentése hidroxi- vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó, adott esetben oxigénatommal megszakított láncú amino-alkil-csoport;
azzal a megkötéssel, hogy A jelentésében a triciklusos csoport csak akkor lehet fluorenilcsoport, ha ezzel egyidejűleg X jelentése oxigénatomtól és Y jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, hacsak az említett fluorenilcsoport nincs szubsztituálva az alkilrészekben 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-ammónium-alkil-csoporttal,
5 tartalmaz a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
HU 225 650 Β1 Int. Cl.: C07C 259/10
NH—(CH2)m—B—(CH2)r—CONR* A Ύ γ (I)
X’ (11) (111) A>~—XL^NH—(CHj)™—B(CHjjJr ——COOH
NH—(CHzJm—B—(CH2)r —COOH (VI)
HU9902818D 1996-05-14 1997-05-12 Hydroxamic acid derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive activities and their use HU225650B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT96MI000968A IT1283637B1 (it) 1996-05-14 1996-05-14 Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva
PCT/EP1997/002407 WO1997043251A1 (en) 1996-05-14 1997-05-12 Compounds with anti-inflammatory and immunosuppressive activities

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU225650B1 true HU225650B1 (en) 2007-05-29

Family

ID=11374259

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902818A HUP9902818A3 (en) 1996-05-14 1997-05-12 Compounds with anti-inflammatory and immunosuppressive activities
HU9902818D HU225650B1 (en) 1996-05-14 1997-05-12 Hydroxamic acid derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive activities and their use

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9902818A HUP9902818A3 (en) 1996-05-14 1997-05-12 Compounds with anti-inflammatory and immunosuppressive activities

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6034096A (hu)
EP (1) EP0901465B1 (hu)
JP (1) JP4108127B2 (hu)
CN (1) CN1105100C (hu)
AU (1) AU713300B2 (hu)
BR (1) BR9709234B8 (hu)
CA (1) CA2254066C (hu)
CZ (1) CZ293233B6 (hu)
DE (1) DE69703207T2 (hu)
DK (1) DK0901465T3 (hu)
ES (1) ES2151267T3 (hu)
GR (1) GR3035128T3 (hu)
HU (2) HUP9902818A3 (hu)
IT (1) IT1283637B1 (hu)
PL (1) PL187527B1 (hu)
PT (1) PT901465E (hu)
RU (1) RU2177473C2 (hu)
SK (1) SK282174B6 (hu)
WO (1) WO1997043251A1 (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU772575B2 (en) 1998-12-10 2004-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Procollagen C-proteinase inhibitors
JP4565747B2 (ja) * 1999-02-04 2010-10-20 エスケー ホルディングス カンパニー リミテッド テトラヒドロイソキノリンアルカノール誘導体及びそれを含む薬学的組成物
EP1165531A1 (en) * 1999-03-19 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company N-adamant-1-yl-n'- 4-chlorobenzothiazol-2-yl] urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent
ES2293993T3 (es) * 2000-05-31 2008-04-01 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibidores de produccion de tnf-alfa.
ATE310719T1 (de) * 2000-09-29 2005-12-15 Topotarget Uk Ltd Carbaminsäurederivate enthaltend eine amidgruppe als hdac-inhibitoren
ITMI20011733A1 (it) * 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
PE20030701A1 (es) * 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
JPWO2003070691A1 (ja) * 2002-02-21 2005-06-09 財団法人大阪産業振興機構 Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体
ITMI20030025A1 (it) * 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
ITMI20030063A1 (it) * 2003-01-17 2004-07-18 Italfarmaco Spa Cloridrato monoidrato dell'estere (6-dietilamminometil-naftalen-2-il)metilico dell'acido (4-idrossicarbammoil-fenil)carbammico.
ITMI20030064A1 (it) 2003-01-17 2004-07-18 Italfarmaco Spa Uso dei derivati dell'acido idrossamico per la preparazione
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
DK1696898T3 (en) * 2003-12-02 2016-02-22 Univ Ohio State Res Found ZN2 + -CHELATING DESIGN-BASED SHORT-CHAIN FAT ACIDS AS AN UNKNOWN CLASS OF HISTONDEACETYLASE INHIBITORS
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
ITMI20041347A1 (it) * 2004-07-05 2004-10-05 Italfarmaco Spa Derivati di alfa-amminoacidi ad attivita'antiinfiammatoria
US20100152188A1 (en) * 2005-08-05 2010-06-17 Akella Satya Surya Visweswara Srinivas Novel Heterocyclic Compounds
IT1392908B1 (it) 2008-09-29 2012-04-02 Italfarmaco Spa Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative philadelphia-negative
CA2740559C (en) * 2008-10-15 2016-02-16 Generics [Uk] Limited Improved process
US8754129B2 (en) 2008-11-26 2014-06-17 Generics [Uk] Limited Crystalline vorinostat form VI
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IT1396915B1 (it) 2009-10-23 2012-12-20 Italfarmaco Spa Dietil-[6-(4-idrossicarbamoil-fenil-carbamoilossimetil)-naftalen-2-il-metil]-ammonio cloruro ed altri derivati della n-idrossi-benzammide per l'uso nel trattamento di infezioni da hiv.
IT1397912B1 (it) 2010-01-28 2013-02-04 Chemi Spa Nuovo polimorfo dell'estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell'acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato.
US8217079B2 (en) * 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
EP2683371B1 (en) 2011-03-09 2020-10-21 Cereno Scientific AB Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
AU2012368818B2 (en) 2012-02-03 2017-11-16 Italfarmaco S.P.A. Diethyl- [6- (4-hydroxycarbamoyl-phenyl-carbamoyloxy-methyl) - naphthalen-2-yl-methyl] -ammonium chloride for use in the treatment of muscular dystrophy
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
IT201900003281A1 (it) 2019-03-06 2020-09-06 Chemi Spa Processo per preparare {6-[(dietilammino)metil]naftalen-2-il}metil [4-(idrossicarbamoil)fenil]carbammato ad elevata purezza

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2800498A (en) * 1954-09-12 1957-07-23 Lab Dausse Carbamates of dialkylaminoalkyl p-aminobenzoates
DK143104C (da) * 1970-09-09 1981-11-09 Ciba Geigy Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af anilinophenylacetamidderivater eller salte deraf
US3728380A (en) * 1971-05-17 1973-04-17 Morton Norwich Products Inc P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid
US3804888A (en) * 1971-05-17 1974-04-16 Morton Norwich Products Inc 2-p-nitrobenzamidoacetohydroxamic acid
FR2354315A1 (fr) * 1976-06-10 1978-01-06 Eisai Co Ltd Nouveaux derives d'acide hydroxamique et medicaments en contenant
IL60888A (en) * 1978-06-16 1984-07-31 Yeda Res & Dev Substrates and process for the quantitative assay of enzymes
JPS5668650A (en) * 1979-11-07 1981-06-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzoic acid amide derivative
GB8506870D0 (en) * 1985-03-16 1985-04-17 Wellcome Found Aryl derivatives
US4792560A (en) * 1985-04-03 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinoline hydroxamates and their use as modulators of arachidonic acid metabolic pathways
US4711900A (en) * 1986-07-23 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain arylalkyl or pyridylalkyl hydroxamates useful for treating allergies and asthma
US4681894A (en) * 1986-09-26 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Hydroxamic acids and esters
US5280015A (en) * 1990-09-05 1994-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI960968A0 (hu) 1996-05-14
DE69703207T2 (de) 2001-02-01
AU713300B2 (en) 1999-11-25
SK157998A3 (en) 1999-04-13
WO1997043251A1 (en) 1997-11-20
EP0901465A1 (en) 1999-03-17
CZ293233B6 (cs) 2004-03-17
PL329873A1 (en) 1999-04-12
BR9709234B8 (pt) 2014-04-15
IT1283637B1 (it) 1998-04-23
JP2000510472A (ja) 2000-08-15
JP4108127B2 (ja) 2008-06-25
AU2896497A (en) 1997-12-05
PL187527B1 (pl) 2004-07-30
GR3035128T3 (en) 2001-04-30
PT901465E (pt) 2001-01-31
DK0901465T3 (da) 2000-12-18
DE69703207D1 (de) 2000-11-02
ES2151267T3 (es) 2000-12-16
ITMI960968A1 (it) 1997-11-14
CZ366798A3 (cs) 1999-06-16
RU2177473C2 (ru) 2001-12-27
HUP9902818A3 (en) 2001-10-29
CA2254066A1 (en) 1997-11-20
CN1221403A (zh) 1999-06-30
BR9709234B1 (pt) 2009-01-13
US6034096A (en) 2000-03-07
BR9709234A (pt) 1999-08-10
CN1105100C (zh) 2003-04-09
CA2254066C (en) 2007-09-11
SK282174B6 (sk) 2001-11-06
EP0901465B1 (en) 2000-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225650B1 (en) Hydroxamic acid derivatives with anti-inflammatory and immunosuppressive activities and their use
RU2255084C2 (ru) N-(2-арилпропионил)сульфонамиды и содержащие их фармацевтические препараты
JP4293988B2 (ja) 塩基性非ペプチド性ブラジキニンアンタゴニスト及びそれから得られた医薬組成物
EP1763507B1 (en) Alpha-amino acid derivates with antiinflammatory activity
US5883121A (en) Epoxysuccinamide derivative or salt thereof, and medicine comprising the same
JP3790557B2 (ja) ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
IE49553B1 (en) 9-aminoalkylfluorenes,process therefor and antiarrhythmic formulations thereof
JPH11512722A (ja) グアニジノプロテアーゼインヒビター
EP0585440B1 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PT87428B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 4-bezil-1-(2h)-ftalazinona com um radical de aminoacido e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR100479198B1 (ko) 항염증및면역억제활성화합물
WO1995008531A1 (en) Alkylaminoalkyl-terminated sulfide/sulfonyl-containing propargyl amino-diol compounds for treatment of hypertension
US5338745A (en) Amide derivatives of dihydrocaffeic acid and their application to pharmaceuticals
EP0030749A1 (en) Carboximidamide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical preparations containing same
MXPA98009473A (en) Compounds with anti-inflammatory and immunosupreso activities
JPS62114946A (ja) フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤
US20020132852A1 (en) Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (ADP-ribose) glycohydrolase, and methods for their use
AU2003259648B2 (en) N-(2-aryl-propionyl)-sulfonamides and pharmaceutical preparations containing them