PT87428B

PT87428B - Processo para a preparacao de derivados de 4-bezil-1-(2h)-ftalazinona com um radical de aminoacido e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87428B
Application number: PT87428A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel
Original assignee: Asta Pharma Ag
Priority date: 1987-05-08
Filing date: 1988-05-06
Publication date: 1992-09-30
Also published as: FI882121A; ZA883240B; DK247888D0; NO881997L; EP0289939A1; FI882121A0; PT87428A; DK247888A; JPS63297377A; NO881997D0; US4868175A

Description

R ®2

Ο na qual

R significa um átomo de hidrogénio ou de halogénio, um grupo trifluormetilo ou um grupo alquilo ou alcoxi inferior; e

E significa um grupo 4-per-hidro-azepinilo, N-metll-4-per-hidro-azepinilo, 3-quinuclidilo, 3-tropanilo, 3-nortropanilo, N-metil-3-pirrolidinilo ou N-metil-2-pirrolidinil-metilo, _assim como os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.

Estes compostos possuem actividade anti-histamínica.

Pelo contrário, os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção caracterizam-se pela seguinte actividade surpreendente : eles actuam anti-asmaticamente, anti-alergicamente, como antagonistas de PAF (PAF = fac tor de activação das plaquetas, mediador que se liberta durante a asma), assim como possuem acção inibidora do leucotrieno

Os seguintes esclarecimentos constituem indicações de acordo com a presente invenção.

radical encontra-sc, de preferência, na posição 4 do anel de fenilo.

Os grupos alquilo, grupos alcoxi, grupos alquilamino, grupos alcanoilamino, grupos alcanoiloxi, grupos alacanoil-mercapto, nomeadamente, os grupos alcanoílo gerais que se encontram presentes na fórmula I, podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada. 0 mesmo se aplica também aos grupos alquilo e alquiloxi (= grupos alcoxi) se eles fizerem parte doutro grupo composto (por exemplo, sob a forma de um grupo mono-alquilamino ou dialquilamino, dum grupo alcanoilamino, dum grupo alcoxicarbonilo, dum grupo amino-alguiltio, dum grupo amino-alquiloxi ou grupos análogos).

No caso dos átomos de balogánio, trata-se especialmente de cloro e de flúor. Os grupos alquilo e alcoxi, como tais ou como parte de grupos compostos, contém especialmente um a quatro átomos de carbono, de preferência, um ou dois átomos de C. Os grupos alcanoílo como, por exemplo, os grupos alcanoilamino, os grupos alcanoiloxi ou alcanoil-mercapfco possuem especialmente dois até quatro, de preferência, dois ou três átomos de C.

R^ é, por exemplo, um grupo alquilo em Cj^-Cg, que contém, na posição 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (a relação começa sempre no ponto de ligação do radical alquilo oom a molécula restante), um grupo amino (em especial, na posição 3 ou na posição 4), um grupo mercapto ou hidróxi (em especial, na posição 1 ou na posição 2), um grupo amino-alquiltio em C₂-C₄, um grupo amino-alcóxi em C₂~C₄, um grupo carbóxi, um grupo alcoxi em Cj-Cg-carbonilo, um grupo ureído ou um grupo guanidino.

Por exemplo, os grupos -OO-Cíí(NR^RçjJ-Rg, designadamente -CXJ-CFUNR^gí-R^/ têm como base os seguintes

aminoácidos: ácido aspártico (forma DL), asparagina, ácido α-aminobutírico, leucina, isoleucina, aspartato de etilo (forma L), citrulina (H₂N-OO-NH-(CH₂) ₃-CIl(NK₂)-OO₂H) (forma L), ornitina (forma L), arginina, 4-tialisina (H2N-CH2-CK2-S-CH₂~CH(NH^-GOOH), ácido 2, 6-diamino-enantico ( £. -metil-lisina), 4-oxalisina (H N-CH₂CH₂-O-CK₂-CH(NH )-GOOH), glicina, N-metil-glicina, N,N-dimetil-glicina, prolina, hidroxiprolina, alanina, β-alanina, 3,4-di-hidroxi-fenil-alanina, fenil-alanina, tirosina, triptofano, cisteína, bomocisteína (forma DL), metionina, penicilamina, lisina (em especial, L-lisina), valina, éster de metilo da valina (forma L), treonina, histidina, serina, homo-serina, ácido glutâmico, glutamina, ácido a, β-diaminopropiónico, sarcosina, etionina, ácido α, V -diaminobutírico (forma L), ácido a-amino-adípico (forma L).

Os grupos hidroxi, mercapto e/ou amino primária, nomeadamente secundária, existentes nos produtos res ultantes do processo de acordo com a presente invenção podem ser alquilados ou acilados.

A alguilação realiza-se, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula MHal, ArSO₂OM e SO₂(GM)₂, em gue Hal é um átomo de halogéneo (especialmente, cloro, bromo ou iodo) e Ar é um radical aromático (por exemplo, o radical fenilo ou naftilo, eventualmente mono-substituído ou poli-substituido por radicais alguilo inferiores) e M é um radical alguilo em C^-C^, um radical fenil-alguilo em G^-C^, um radical halogenofenil-alguilo em ^ou um radical amino-alguilo em Cp-C^ com o grupo amino protegido. São exemplos os sulfatos de dialquilo em Cp-Cg, p-tolueno-sulfonato de alquilo em Cp-Cg, halogenetos de alguilo em Cp-Cg e compostos correspondentes.

Nos compostos acima mencionados, o grupo alguilo pode ser de cadeia linear ou ramificada. A reacção de alguilação ou a reacção de acilação realiza-se,

eventualmente, com adição de agentes de ligação de ácido usuais, tais como hidróxido de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrógenocarbonatos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalino-terrosos, acetatos de metais alcalinos, aminas terciárias (por exemplo, trialquilaminas, como trietilamina), piridina ou também hidretos de metais alcalinos, a temperaturas compreendidas entre 0 e 200°C, de preferência, entre 40 e 14O°C, no seio de dissolventes ou de agentes de suspensão inertes.

Como agentes dissolventes ou dispersantes, interessam, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos como, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno; cetonas alifáticas como, por exemplo, acetona, metil-etil-cetona; hidrocarbonetos halogenados como, por exemplo, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, cloreto de metileno; éteres alifáticos como, por exemplo, éter butílico; éteres cíclicos como, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano; sulfóxidos como, por exemplo, sulfóxido de dimetilo; amidas de ácido terciárias como, por exemplo, dimetil-fcrmamida, N-metil-pirrolidona, hexametil-fésforo-triamida; álcoois alifá· ticos como metanol, etanol, isopropanol, álcool amílico, butanol, terciário; hidrocarbonetos ciclo-alifáticos como ciclo-hexano e semelhantes. T_ambém se podem utilizar misturas aquosas dos mencionados dissolventes.

Frequentemente, trabalha-se à temperatura de refluxo do agente dissolvente ou do agente dispersante empregado. Frequentemente, empregam-se os reagentes de alquilação em excesso. A alguilação pode também realizar-se em presença de sais de tetraalquilamónio (em especial), dos halogenetos) em combinação com hidróxidos de metais alcalinos, a temperaturas compreendidas entre 0 e 100°c, de preferência, entre 20 e 80°C, no seio de um dissolvente aprótico ou também no seio de clorofórmio ou de cloreto de metileno. Como dissolventes apróticos, interessam especialmente amidas terciárias (dimetil-formamida, N-metil-pirrolidona,

triamida do ácido hexametil-fosfórico), sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo, dimetoxi-etano, acetona, tetra-biórofurano).

N_a acilação, introduz-se na molécula, por exemplo, um grupo alcanoílo em C₂-C₆, um grupo alquilo em C^-Cg-carbonilo, um grupo carbamoílo eventualmente mono-substituido ou di-substituido por radicais alquilo em ^cl“^c6 ^ou ° 9^ruP° -CO-CH(NR₄R₆)-R₃. Neste caso, procede-se de acordo com a maneira de proceder corrente, de preferência, com utilização dos correspondentes halogenetos (por exemplo, halogenetos de carbalcóxi em C^-C^, halogenetos de alcanoílo em C₂-Cg), dos correspondentes anidridos ou também com utilização dos correspondentes ácidos em presença de agentes de condensação conhecidos (veja-se, por exemplo, variante de processo a)). A_s temperaturas de realização da reacção ficam compreendidas, por exemplo, entre 30 e 120°C.

Eventualmente, pode também proceder-se de tal maneira que, na alguilação ou na acilação, em primeiro lugar, se prepare um composto de metal alcalino (sódio, potássio ou também sal de lítio) de composto alquilante, designadamente acilante, para o que se faz reagir, no seio de um dissolvente inerte como dioxano, dimetil-formamida, benzeno ou tolueno, como Um metal alcalino, hidreto de metal alcalino ou uma amida de metal alcalino (em especial, sódio ou compostos de sódio) ou com butillítio, a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C e, em seguida, se adicionar o reagente alquilante.

Em vez de agente de alguilação e de acilação mencionados, podem utilizar-se-outros reagentes quimicamente equivalentes, usuais na química (veja-se, por exemplo, também L.F. e Mary Fiesser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, I_nc., Nova Iorque, 1967, volume 1, páginas 1303-1304 e volume 2, página 471).

Nas substâncias de partidas utilizadas no processo de acordo com a presente invenção, os grupos

hidroxi, os grupos amino ou os grupos ser protegidos por mercapto, os grupos carboxi, os grupos alquilamino em existentes podem també grupos de protecção correntes.

Neste caso, trata-se de grupos de protecção usuais, que são facilmente elimináveis por hidrólise ou por hidrogenólise e são separados durante ou depois da reacção, Trata-se, neste caso, de grupos de protecção que, por exemplo, são indicados no livro de J. F. W. MoOmie, ”P_rotective Groups in O_rganic Chemistry, Plenum Press,

Nova Iorque, 1973, páginas 43 - 143 e 183 - 214.

S_e esses grupos de protecção não são eliminados durante a reacção do processo, então realiza-se uma eliminação depois da reacção. Frequentemente, os compostos de partida possuem já grupos de protecção deste tipo por causa da sua preparação,

No caso destes grupos de protecção, trata-se, por exemplo, de grupos acilo facilmente elimináveis por solvólise ou de grupos facilmente elimináveis por hidrogenólise. Os grupos de protecção elimináveis por soláveis são, por exemplo, eliminados por saponificação com ácidos diluídos (por exemplo, ácido acético, ácido perclórico, ácido clorídrico, ácido sulfárico, ácido fórmico, ácido trifluoracético) ou por meio de substâncias básicas (carbonato de potássio, carbonato de sódio, soluções aquosas de hidróxidos alcalinos, solução alcoólicas de hidróxidos alcalinos, NH^), a temperaturas compreendidas entre -50 e 150°C, em especial, entre 0 e 100°C.

Os grupos elimináveis por hidrogenólise tais como os radicais arilalquilo (radical benzilo) ou os radicais aralquil-carbonilo (radical carbobenzoxi) são eliminadas convenientemente por hidrogenação catalítica em pres ça de catalisadores correntes de hidrogenação (catalisadores de metais nobres), em especial, catalisadores de paládio ou

também catalisadores de platina (óxido de platina) ou níquel de Raney, no seio de um agente dissolvente ou dispersante, eventualmente sob elevada pressão (por exemplo, 1-50 bar), a temperaturas compreendidas entre 20 e 150 C, em especial, entre 30 e 100°C, de preferencia, entre 40 e 80°C.

Como agentes dissolventes e, designadamente, suspensores para a eliminação destes grupos de protecção, interessam, por exemplo, água, álcoois alifáticos inferiores, éteres cíclicos como dioxano ou tetra-hidrofurano éteres alifáticos, hidrocarbonetos halogenados, dimetil-formamida, etc. assim como misturas destes dissolventes.

Como grupos de protecção que são elimináveis por hidrogenólise, interessam, por exemplo, o radical benzilo, o radical α-fenil-etilo, radicais benzilo substituídos no nuclto benzénico (radical p-bromobenzilo ou p_nitrobenzilo), o radical carbobenzóxi, designadamente o radical carbobenzotio (em que, nestes radicais, o anel benzénico pode também ser substituído, por exemplo, por NOt ° radical terc.-butiloxicarbonilo. São exemplos de radicais facilmente eliminásreis por hidrólise o radical ftalilo, o radical trietilo, o radical p-tolueno-sulfonilo, o radical terc.-butilóxi -carbonilo, o radical butilo terciário, o radical dimetil-metileno e semelhantes, assim como radicais alcanoílo inferiores, tais como o radical acetilo, o radical propionilo, o radical trifluor-acetilo, o radical formilo e semelhantes.

Se as substâncias de partida contiverem grupos carboxi livres, é frequentemente conveniente esterificar previamente estás, por exemplo, com álcool benzílico ou com um outro álcool alifático inferior (com 1-6 átomos de C, em especial, com 1-3 átomos de C). Nos produtos finais, os grupos éster deste tipo podem ser eliminados por meio de bases, por exemplo, por meio de lixívias de hidróxidos de metais alcalinos alcoólicos (por exemplo, KOH metanólica) ou eventualmente também por meio de ácidos menerais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, em solução alcoólica ou aquosa·

-alcoólica, a temperaturas compreendidas entre 20 e 100°C ou por hidrogenólise.

De maneira especaal, interessam os grupos de protecção usuais na síntese dos peptidos e os pro_ cessos de eliminação correntes nela utilizados. Entre outros, preferem-se os indicados no livro de Jesse P. Greestein e Milton Winitz, ‘'Chemistry of Amino Acids, Nova Iorque, 1961, John Wiley and Sons, I_nc., volume 2, por exemplo, na página 883 e seguintes. Também interessa o grupo carbalcoxi (por exemplo, de baixo peso molecular).

Os compostos de acordo com a presente invenção tem um centro de quiralidade no anel 7, assim como, na maior parte dos casos, outros átomos de carbono assimétricos no agrupamento de aminoácido A. Os compostos de fórmula I são, portanto, obtidos, em geral, sob a forma de racematos, nomeadamente de diastereómeros. Esses racematos podem separar-se de maneira em si conhecida, por exemplo, por recrisfcalização fraccionada dos sais de compostos racémicos de fórmula I com ácidos opticamente activos ou com bases opticamente activas ou também por separação cromatográfica dos racematos (veja-se, por exemplo, Angewandte Chemie, 92/1 (1980), página 14) nos seus isómeros opticamente activos designadamente nos seus enantiómeros. Mas é também possível empregar como composto de partida, uma substância opticamente activa, caso em que, então, como produto final, se obtém a correspondente forma opticamente activa. No caso de outros átomos de C assimétricos, obtem-se misturas de diastereómeros. A separação pode fazer-se de acordo com os métodos conhecidos.

A presente invenção compreende, assim, os racematos e as formas diastereómericas, assim como as correspondentes formas opticamente activas dextrógiras e levógiras.

De acordo com as condições de realização do processo e de acordo com as substâncias de partida empregadas, obtem-se as substâncias finais da fórmula I sob a forma livre ou sob a forma dos seus sais. Os sais das substâncias finais podem ser transformadas de novo nas bases, procedendo de acordo com os procedimentos usuais, por exemplo, por reacção com hidróxidos, ác:idos ou resinas permutadoras de iões. A partir das bases, podem obter-se os sais por reacção com ácidos orgânicos ou inorgânicos ou com compostos básicos, especialmente aqueles que são apropriados | para a formação de sais terapeuticamente utilizáveis.

Como ácidos para a preparação desees sais, interessam, por exemplo, hidroácidos derivados de halogánios, ácidos sulfurico, ácidos fosfórico, ácido nítrico, ácido perclórico, mono-ácidos, diacidos ou triácidos orgânicos pertencentes à serie alifática, alicíclica, aromática ou heterocíclica ou ácidos sulfónicos. Como exemplos destes ácidos pode citar-se ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido hidroximeleico, ácido glucónico e ácido pirúvico; ácido fenil-acético, ácido benzóico, ácido p-amino-salicilico, ácido embónico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido hidróxi-etano-sul fónico, ácido eti.leno-sul fónico; ácido halogeno-benzeno-sulfónico, tolueno-sulfónico, naftaleno-sulfónico ou ácido sulfanoílo ou também 8-cloro-teofilina.

Os .compostos de acordo com a presence invenção são apropriados para a preparação de composições farmacêuticas. As composições farmaoaíticas, designadamente medicamentos, podem conter um ou mais dos compostos de acordo com a presente invenção. Para a preparação das composições farmacêuticas, podem utilizar-se as substâncias veiculares e/ou auxiliares correntes.

Relativamente ao processo de preparação, indicam-se os seguintes pormenores s processo realiza-se a temperaturas compreendidas entre 0 e 150°C, de preferência, entre 40 e 100°C, no seio de dissolventes ou de agentes de suspensão inertes.

Como dissolventes ou agentes dispersantes, interessam, por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos, eventualmente substituídos por cloro ou bromo, por exemplo, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, piridina; cetonas alifáticas de baixo peso molecular (por exemplo, com 3-6 átomos de c), como por exemplo, acetona, metil-etil-cetona; hidrocarbonetos halogenados como, por exemplo, clorofórmio, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, cloreto de metileno; éteres alifáticos de baixo peso molecular (por exemplo, com

4-10 átomos de C) como, por exemplo, dimetil-stano, éter butílico; éteres cíclicos saturados como, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano; sulfóxidos como, por exemplo, sulfóxido de dimetilo; amidas de ácido terciárias como, por exemplo, dimetil-formamida, tetrametil-ureia, N-metil-pirrolidona, triamida do ácido hexametil-fosfórico; acetonitrilo; álcoois alifáticos de baixo peso molecular como metanol, etanol, isopropanol, álcool amílico, terc.-butanol; hidrocarbonetos ciclo-alifáticos como ciclo-hexano; hidrocarbonetos saturados clorados e fluorados de baixo peso molecular com 1-5 átomos de C, em que os átomos de C individuais podem ser mono-substituidos ou poli-substituídos (di-substitu.idos ou tri-substituidos) por cloro e/ou flúor, como clorofórmio, cloreto de metileno.

Também pode ser utilizadas misturas aquosas dos dissolventes mencionados. F_reguentemente, trabalha-se à temperatura de refluxo do agente dispersante e/ou dissolvente empregado.

Sventualmente, poêe também proceder-se de tal maneira gue, em primeiro lugar, se realize a preparação

do composto de metal alcalino do composto de fórmula II (por exemplo, o sal de sódio, de potássio ou também de lítio), para o que, no seio de um dissolvente inerte, tal como dioxano, dimetil-formamida, benzeno ou tolueno, se faz reagir este composto oom um metal alcalino, um hidreto de metal alcalino ou uma amida de metal alcalino (em especial, sódio ou compostos de sódio) ou butil-lítio, a temperaturas compreen· didas entre 0 e 150° Ge. em seguida, se faz reagir este com um omposto de fórmula III (por exemplo, sob a forma do balogeneto de ácido).

S_e se empregar o ácido livre de fórmula III, então é conveniente realizar a sua activação mediante a presença de agentás de condensação, como diciclo-bexil-carbo-dilmida bis-alquilamidas de ácido sulfuroso (como, por exemplo, So/”n(CH₃) t N, Ν'-carbonil-diimidazol, etc. (Organic Reactions, volume 12, 1962, páginas 205 e 239),

Se, no processo dé acordo com a presente invenção, se empregar um ácido de fórmula (III) com um grupo carboxilico activado, então trata-se, de preferência, de compostos de fórmula geral

R₃ - GH - 00W IV

I

NR₄R₅ na qual

R₃, R₄ e R₅ tem as significações acima indicadas e W significa um átomo de balogéneo, um grupo de fórmula -0R',

-SR' ou um grupo de fórmula -0G0-R e R' significa um radical alquilo em C^-C^, no caso de -0R¹ e, designadamente, de -SR', significa também um radical fenilo, um radical fenilo substituído por grupos nitro, grupos alcoxi em C-£-C₄, grupos alquilo em C^-C₄ ou átomos de balogénio (cloro, fluor, bromo), um radical cianometilo ou um radical carboximetilo e R significa um radical alquilo em ^-Gg de cadeias linear ou rami12 -

ficada, um radical alcoxi em C..-C-, um radical fenoxi ou um

X o radical carbobenzoxi ou também o radical Rg-CHÍNRjR,-)-.

Se W significar um átomo de hálogénio, trata-se, de preferência, de cloro, bromo ou iodo; se R' e, designadamente, R significarem radicais alquilo ou radicais alcoxi, então estes são, de preferência, radicais de peso molecular, inferiores e possuem 1-4 átomos de carbono.

Frequentemente, espãcialmente se W (fórmula IV) significar um átomo de halogénio ou o grupo -OOOR, é conveniente a presença de substâncias de ligação de ácido, tais como hidróxido de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalinos, hidrogenocarbonatos de metais alcalinos, acetatos de metais alcalinos, carbonatos de metais alcalino-terrosos, trialquilaminas, dialquilaminas, piridina e semelhantes ou também excesso de composto de fórmula II.

Neste caso, o agente de ligação de acido pode ser utilizado sozinho ou também em misturas com outros agentes usuais como dissolvente (por exemplo, piridina).

Neste caso, deve atender-se a que a substância de partida de fórmula (III) ou de fórmula (IV), especialmente se se tratar de um cloreto de ácido, deve ser imediatamente neutralizada e eliminada. Frequentemente, aconselha-se uma purificação do produto da reacção por cromatografia sobre gel de sílica, em que, por exemplo, se elui com uma mistura de clorofórmio/ /etanol (teor de etanol, por exemplo, igual a 4%), eventualmente com adição de solução amoníaco aquosa.

Em vez do agente de activação acima mencionada para o grupo carboxilo, podem ut ilizar-se outros agen tes quimicamente equivalentes empregados na química. Os agentes desta tipo e os respectivos processos KSão referidos, por exemplo, na seguinte literatura : L. F. e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc.,

Nova Iorque, 1967, volume 1, páginas 1303 - 1304 e volume 2,

página 471; Jakubke, Jeschkeit, Aminosauren, Peptide, Proteine, Akademie-Verlag, Berlim, 1982, 2^â edição, páginas 158 - 183. Ag referidas indicações da literatura e o seu conteúdo, de acordo com os números das páginas indicadas, considera-se como fazendo parte do presente Pedido de Patente.

Os compostos de partida de fórmula (Xl) ainda não conhecidos podem obter-se de maneira análoga à Memória Descritiva da Patente Alemã Número 21 64 058 e ainda de acordo com a Memória D_escritiva publicada para inspecção pública da Patente Alemã NÚmero 35 30 793.

Os correspondentes ácidos 2-fenacetil-benzóicos, utilizados como substâncias de partida, contem no radical fenacetilo o grupo e, eventualmente, R₂· Em geral, convenientemente, prepara-se em primeiro lugar o corres pondente composto de fórmula (II), que contém, no azoto do anel 7, um grupo metilo e elimina-se este por passagem pelo composto de carbetoxi, de maneira análoga à dos exemplos da Memória D_escritiva publicada para inspecção pública da P_atente Alemã Número 36 30 793. Os compostos de fórmula (II) com o grupo metilo no átomo de azoto do anel 7, empregados como subs tâncias de partida, podem igualmente preparar-se de acordo com um método análogo à Memória D_escritiva publicada para inspecção pública da Patente Alemã Número 21 64 058.

Indicações Farmacológicas e Farmacêuticas

Os compostos de acordo com a presente invenção mostram, no ensaio do tratamento da asma, em cobaias despertas, uma boa actividade anti-asmática e anti-alérgica. Por exemplo, no método de ensaio acima mencionado, com uma dose de 3 _mg/kg <3e peso corporal, obteve-se uma actividade de protecção contra a asma e, especialmente, contra a asma alérgica.

-e

A dose mínima já activa de acordo com o ensaio realizado com animais acima mencionados é, por exemplo:

0,3 mgAg por via oral

0,1 mg/kg por via intravenosa.

Gomo intervalo geral de doses para a actividade (ensaio realizado com animais como se descreveu acima) interessam, por exemplo:

0,1 - 30 mgAg por via oral, em especial, ΐ,ο - 10,0 mgAg

0,1 - 10 mg/kg por via intravenosa, em especial, 0, 3 - 5,0 mgAg.

As indicações da actividade dos composto de acordo com a presente invenção são comparáveis com a actividade da substância activa farmacológica conhecida cromaglicinato de dissódio, muito embora existam, especialmente, as seguintes referências : actividade por via oral, actividade ma intensa, tempo de duração da actividade mais longo.

A_s indicações para os compostos de acordo com a presente invenção que podem interessar são rinite alérgica, asma brônquica.

As composições farmacêuticas contém, em geral, entre 0,1 e 30, de preferência, entre 0,3 e 10 mg do componente activo de acordo com a presente invenção,

A administração pode fazer-se, por exemplo, sob a forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, drageias, supositórios, pomadas, gels, cremes, pós, pós para pulvilhação, aerossóis ou sob a forma líquida. Como formas de utilização líquidas, interessam, por exemplo, soluções assim como suspensões e emulsões oleosas ou alcoólicas e, nomeadamente, aquosas. A_s formas de utilização preferidas são os comprimi15 -

dos que contem entre 1 e 10 mg ou as soluções que contém entre 1 e 10% em peso de substância activa.

A dose individual dos componentes activos de acordo com a presente invenção pode estar compreendida, por exemplo:

a) nas formas para administração por via oral, entre 0,1 e 30 mg, de preferência, 1-10 mg?

b) nas composições para administração por via parentérica, por exemplo, via intravenosa ou via intramuscular, entre 0,1 e 10 mg, de preferencia 0,3 - 5,0 mg?

c) nas composições para inalação (soluções ou aerossóis), entre 1-10 mg, de preferência, entre 3-5 mg?

(todas as doses estão expressas respectivamente como base livre)?

d) nas composições farmacêuticas para aplicação rectal ou vaginal, entre 0,5 - 50 mg, de preferência, entre

1-30 mg?

e) nas composições farmacêuticas para aplicação local sobre a pele e mucosas (por exemplo, sob a forma de soluções, loções, emulsões, pomadas, etc), entre 1-10 mg, de preferência, entre 3 - 5 mg.

P_or exemplo, podem aconselhar-se 1 a 2 comprimidos administrados três vezes por dia, com um teor de 1 a 10 mg de substância activa ou, por exemplo, no caso de injecção por via intravenosa, uma ampola, uma a duas vezes por dia, de 1 a 10 ml de conteúdo com 0,3 a 5,0 mg de substância activa. No caso da administração por via oral, a dose mínima diária é, por exemplo, igual a 1 mg? no caso da administração por via oral, a dose diária máxima não deve exceder 30 mg.

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Para o tratamento de cães e gatos, a dose individual por via oral está em geral compreendida entre cerca de 0,5 e 30 mgAg de peso corporal; a dose parentérica aproximadamente entre 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.

Para o tratamento de cavalos e de gado bovino, a dose individual por via oral está compreendida, em geral, entre cerca de 0,5 e 30 mgAg; a dose individual por via parentérica entre cerca de 0,1 e 10 mg/kg de peso corporal.

fAS doses estão sempre expressas sob a forma de base livre).

A toxicidade dos compostos de acordo com a presente invenção no rato (expressa por meio de DL 50 mg/Kgi método de acordo com Miller e Tainter : Proc. Soc. Exper. Biol., a. Med., 57 (1944), 261) está compreendido, por exemplo, entre 250 e 1.000 mg/kg, por via oral.

Os medicamentos podem ser utilizados em medicina humana, em medicina veterinária, assim como na agricultura, sozinhos ou em mistura com outras substâncias farmacologicamente activas.

Exemplo 1

4-(p-ClorobenzilI-2-(hexa-hidro-l-qlicil-azepin-4-il)-1-(2Hl-ftalazinona

ο

Sob agitação e à temperatura ambiente, adicionou-se 5 gramas (0,031 mole) de 1,1-carbonil-di-imidazol a uma solução de 5,26 gramas (0,03 mole) de H-terc.-butilóxi-carbonil-glicerina em 50 ml de dioxano.Depois de se agitar durante sessenta minutos,adicionou-se gota a gota uma solução de 11 gramas (0,03 mole) de 4-(p-clorobenzil)-2-(hexa-hidro-azepin-4-il)-l-(2H)-ftalazinona (=Desmetil-azelastina) dissolvido em 80 ml de dioxano e agita-se a mistura a 40-50°C durante quatro horas.De acordo oom a cromatografia em camada fina,a mistura reaccional contém ainda cerca de 20% de desmetil-azelastina que não reagiu. Adicionou-se,portanto, ainda mais 1,1 gramas de K-terc.-butilóxi-carbonil-glicerina em 20 ml de dioxano com 1 grama de carbonil-di-imidazol e, depois de dez minutos de agitação,adicionou-se à mistura reaccional,agita-se a mistura total ainda mais durante algumas horas (por exemplo,duas horas) a 40°C.Em seguida,elimina-se o dissolvente em evaporador de rotação,mistura-se o resídi. com água e txtrai-se três vezes com éter.Lava-se a solução etérea duas vezes com água,seca-se com MgSO^ e ooncentra-se até à secura.Dissolve-se o resíduo oleoso em 50 ml de isopropanol e acidula-se a solução com ácido clorídrico isopropanólico (5-10 ml) e aquece-se em banho-maria durante cerca de quatro horas (para eliminação do grupo de protecção do butilóxi-carbonilo).

rando-se o produto

Em seguida,arrefeoe-se com gelo,sepada reacção sob a forma de óleo.Mistura-se

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^— o resíduo oleoso com éter dietílico, tritura-se vigorosamente e separa-se o resíduo por filtração sob sucção, mistura-se com ácido clorídrico isopropanólico, concentra-se até à secura, mistura-se o resíduo eom 50 ml de acetona e concentra-se de novo em evaporador de rotação. 0 resíduo sólido assim obtido é recristalizado em 25 ml de isopropanol e carvão activo, lavado com éter e seco a 50°C numa pistola de secagem.

P_onto de fusão do cloridrato : 187°C, } rendimento í 2,3 gramas.

Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo gue se acaba de descrever, preparam-se os compostos indicados na T_abela 1. Trata-se de compostos com a fórmula indicada no Exemplo 1.

A preparação é processamento realiza-se de maneira análoga à maneira de proceder descrita no Exemplo 1.

Faz-se reagir respectivamente 0,03 mole do aminoácido protegido (por exemplo, N-terc.-butiloxi-carbonilo-aminoácido) com 0,025 - 0,03 mole de 4-(p-clorobenzil)-2-(hexa-hidro-azepin-4-il)-l-(2K)-ftalazinona (= desmeti.L azelastina) no selo de um dissolvente (diclorometano, dioxano). Se o dissolvente for diclorometano, a reacção realiza-se â temperatura de refluxo. Neste caso, depois de terminar a reacção, mistura-se directamente com água (por exemplo, 100 ml), separa-se a fase orgânica, lava-se com água e elemina-se o dissolvente.

A eliminação do grupo de protecção do aminoácido realiza-se, por exemplo, por aquecimento com ácido clorídrico no seio de isopropanol : duração : 1 - 4 . horas.

No Exemplo 2, o produto obtido depois da eliminação do grupo de protecção (cloridrato) é misturado com água parasse eliminarem as impurezas, sacudido várias vezes com éter dietílico e, em seguida, extrai-se o sal do áci do clorídrico da solução aquosa com diclorometano. 0 resíduo obtido por eliminação do diclorometano é purificado por curto aquecimento com éter di-isopropilico, depois por cristalização, primeiramente em isopropanol + carvão activo e, depois, em metanol + carvão.

Dissolve-se em 50 ml de água o produto bruto obtido no Exemplo 3, depois de eliminação do grupo de protecção, extrai-se duas vezes com éter terc.-butil-metílico, liberta-se a base existente na solução aquosa dom NHg e extrai -se com diclorometano. Dissolve-se a base assim isolada em 50 ml de acetona e transforma-se num cloriôrato com 2,8 ml de ácido clorídrico isopropanólico (HC 5 normal). Eiimina-se a acetona, dissolve-se o resíduo em etanol absoluto, elimina-se o etanol e aquece-se à ebulição com 100 ml de éter isopropílico o cloriôrato assim j-obtido e decanta-se do éter isopropílico e seca-ce.

No Exemplo 4, depois da eliminação do grupo de protecção, mistura-se a solução da reacção com isopropanol contendo ácido clorídrico com 100 ml de éter dietílico e arrefece-se a -20°C. 0 produto da reacção separa-se sob a forma de óleo. Depois de se tratar com carvão activo no seio de isopropanol e de etanol e de se eliminar o dissolvente, mistura-se o resíduo com água, liberta-se a base com NH3, extrai-se a base com éter, dissolve-se a base em 50 ml de acetona depois de se eliminar o éter e prepara-se o cloridrato com 2,4 ml de isopropanol contendo ácido clorídrico. Elimina-se o isopropanol e aquece-se o resíduo em 100 ml de éter di-isopropílico até à ebulição e, depois de se arrefecer, separa-se por filtração sob sucção o sal do ácido clorídrico e seca-se a 60°C em vácuo.

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Exemplo Ponto de fus3o Aminoácido

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Exemplos de Composições Farmacêuticas

Comprimidos (com 4 mg de composto de acordo com o Exemplo 1)

Introduzem-se 40 gramas de substancia activa de acordo com o Exemplo 1, 460 gramas de lactose,

150 gramas de amido de milho e 10 gramas de Aerosil num peneiro (largura de malhas : 0,8 milímetros), peneiras e mistura-se com 200 gramas de uma solução aquosa a 5% de gelatina numa camada em leito turbilhonar. Peneira-se o granulado seco, com 242 gramas de celulose microcristalina, 80 gramas de amido de milho e 8 gramas de estearato de magnésio (largura de malhas : 0,8 milímetros), mistura-ce até homogeneizar e transforma-se, procedendo de maneira usual, em comprimidos com 100 mg de peso e diâmetro de 6 milímetros.

Cada comprimido contém 4 miligramas de substância activa.

Cápsulas (com 8 mg de composto de acordo com o Exemplo 2)

Introduzem-se num peneiro (0,8 milímetrosde largura de malhas) 80 gramas de substância activa de acordo com o Exemplo 2, 50 gramas de amido de milho, 1 040 gramas de hidrogenofosfato de cálcio di-hidratado e 10 gramas de dióxido de silício muito puro (Aerosil), homogeneiza-se e granula-se em camada turbilionar com 200 gramas de uma solução aguosa a 10% de gelatina. Peneiram-se 200 gramas de amido de milho egranulado seco (0,8 milímetros de largura de malhas), homogeneiza-se e embala-se doseadamente, de acordo com a maneira corrente, em porções de 140 mg em cápsulas de gelatina dura do tamanho 3.

Cada cápsula contém 8 miligramas de subs· tância activa.

AjWiívto'?'·

Claims

REIVINDICAÇÕES

- 1® Processo para a preparação de derivados de 4-benzil-l-(2H)-ftalazinona com um radical de aminoácido da fórmula (I) na qual e R₂ representam hidrogénio, flúor, clero, bromo, trifluormetilo, alquilo em Cj-Cg ou alcoxi em C^-Cg e o símbolo A representa o grupo da fórmula

-oo-ch-r₃

I ^4*5 em que

R₃ significa hidrogénio, um radical fenilo, um radical indolil-(3)-metilo, um radical imidazolil-Uí-metilo, um radical alquilo em Cj^-Cjq ou em que

R₃ significa um grupo alquilo em ^cj~^c10 gue é substituído por um grupo carboxi, um grupo alcoxicarbonilo em C^-Cg, um grupo aminocarbonilo, um grupo hidroxi, um grupo alcoxi em C^-Cg, um grupo alcanoiloxi em ^C2”^G6* um grupo mercapto, um grupo alquiltio em Cj-Cg, um grupo alcanoil-mercapto em C₂-Cg, ^um 9^ruP° fenilo, um grupo hidroxifenilo, um grupo d-hidroxifenilo, um grupo amino-alquiltio em C^-Cg, um grupo amino-alquiloxi em Cj-Cg, um grupo amino, um grupo ureído (H₂NOONH-) ou um grupo guanidino, ou em que ^R3 em conjunto com o agrupamento estrutural CH(NHR^) representa o radical pirrolidin-2-ilo (radical de prolina) ou o radical 4-hidroxi-pirrolidin-2-ilo,

R₄ significa hidrogénio, benzilo ou um radical alquilo em Ci-C₆,

Rg significa hidrogénio, benzilo, um radical alquilo em ^Cl^-C6^{# um ra}<3ical alcanoílo em C₂-Cg ou o grupo da fórmula

-CO-CH-R.

^NR4^R6 em que r₆ significa hidrogénio, benzilo ou alcanoílo em ^G2~^C6 ^edos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula geral II na qual ^R1 ^{6 R}2 ^{tem aS s}^-9ⁿ^^f:*-^caÇ^^es acima mencionadas, com um ácido da fórmula geral III

R_ - CH - CO„H *5 I &· XXX na qual r_, R. e R_ têm as significações acima referidas, em que o grupo carboxi pode ser também activado e em que os grupos de amina primária ou secundária, grupos carboxi, grupos hidroxi e/ou grupos mercapto existentes nos compostos de partida podem ser protegidos por grupos de protecção, se eliminarem os grupos de protecção eventualmente existentes nos compostos assim obtidos, se acilarem ou alquilarem grupos hidroxi livres, grupos mercapto livres ou grupos amino primários ou secundários livres eventualmente existentes e se transforma} rem eventualmente os compostos obtidos nos seus sais.

- 2â Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da fórmula geral I, guando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, nas substancias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, nomeadamente as substâncias auxiliares para se lhes conferir a forma de composições farmacêuticas terapeuticamente utilizáveis,

A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na República Federal Alemã, em 8 de Maio de 1987, sob ο η² P 37 15 273.4.

Lisboa, 6 de Maio de 1988 i

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE 4-BENZIL-l-(2H)-FTALAZINONA COM UM RADICAL DE AMINOÁCIDO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 4-benzil-l-(2H)-ftalazinona com um radical de aminoácido da fórmula (I)

O e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, que compreende fazer-se reagir um composto da fórmula geral II com um ácido da fórmula geral III

R₃ - CH - CO₂H

N^r4R₅

III em que o grupo carboxi pode ser também activado e em que os grupos de amina primária ou secundária, grupos carboxi, grupos hidroxi e/ou grupos mercapto existentes nos compostos de partida podem ser protegidos por grupos de protecção, eliminarem-se os grupos de protecção eventualmente existentes nos compostos assim obtidos, acilarem-se au alquilarem grupos hidroxi livres, grupos mercapto livres ou grupos amino primários ou secundários livres eventualmente existentes e transformarem-se eventualmente os compostos obtidos nos seus sais.