NO881997L - Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivater med en aminosyrerest. - Google Patents
Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivater med en aminosyrerest.Info
- Publication number
- NO881997L NO881997L NO881997A NO881997A NO881997L NO 881997 L NO881997 L NO 881997L NO 881997 A NO881997 A NO 881997A NO 881997 A NO881997 A NO 881997A NO 881997 L NO881997 L NO 881997L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- residue
- alkyl
- groups
- radical
- Prior art date
Links
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 6
- JUCCMEHWBGPJKS-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2h-phthalazin-1-one Chemical class C12=CC=CC=C2C(=O)NN=C1CC1=CC=CC=C1 JUCCMEHWBGPJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 trifluoromethyl- Chemical group 0.000 claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 10
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 claims 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- WRYCMIFVXDQIKN-UHFFFAOYSA-N desmethylazelastine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCNCCC1 WRYCMIFVXDQIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- WXFCDLWCQIARFW-BYPYZUCNSA-N (3s)-3-amino-4-ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O WXFCDLWCQIARFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromopyridin-2-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)N=C1 DPZHKLJPVMYFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXCIEWBDUAPBJF-MUUNZHRXSA-N 2-O-acetyl-1-O-octadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ZXCIEWBDUAPBJF-MUUNZHRXSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC(Cl)=N[C]21 YIUIVFFUEVPRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N L-thialysine Chemical compound NCCSC[C@H](N)C(O)=O GHSJKUNUIHUPDF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLTGLTLBIVDQKE-BYPYZUCNSA-N O-(2-aminoethyl)-L-serine Chemical compound NCCOC[C@H](N)C(O)=O SLTGLTLBIVDQKE-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N hydron;propan-2-ol;chloride Chemical compound Cl.CC(C)O AKPUJVVHYUHGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C(C)C CEMZBWPSKYISTN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N p-toluenesulfonic acid Substances CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Gjenstand for det tyske patentskrift 21 64 058 er basisk substituerte 4-benzyl-l-(2H)-ftalazinon-derivater med følgende formel
hvor R betyr et hydrogen- eller halogenatom, en trifluor-metylgruppe eller en lavere alkyl- eller alkoksygruppe og E en 4-perhydroazipinyl-, N-metyl-4-perhydroazepinyl-, 3-chinuklidyl-, 3-tropanyl-, 3-notropanyl-, N-metyl-3-pyr-rolidinyl-eller N-metyl-2-pyrrolidinyl-mest-rest, såvel som de fysiologisk forenlige syreaddisjonssaltene derav.
Disse forbindelsene har en antihistamin-virkning.
Utover dette utmerker forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen seg, ved følgende overraskende virkning: De virker antiastmatisk, antiallergisk, Paf-antagonistisk (Paf = platelet activating factor, en mediator, som bl.a. utløser astma) såvel som leukotrien-inhiberende.
Følgende forklaringer er vesentlige angivelser ifølge oppfinnelsen.
Resten R^befinner seg fortrinnsvis i 4-stilling i fenylrin-gen.
De alkylgrupper, alkoksygrupper, alkylaminogrupper , alkanoylaminogrupper, alkanoyloksygrupper, alkanoylmerkaptogrupper hhv. ganske allment alkanoylgrupper forekommer i formel I, kan være lineære eller forgrenede. Det samme gjelder også for alkyl- og alkyloksygrupper (= alkoksygrupper), dersom denne bestanddelen er andre sammensatte grupper (f.eks. i form av en monoalkyl- eller dialkylaminogruppe, alkanoyl-aminogruppe, alkoksykarbonylgruppe, aminoalkyltiogruppe, aminoalkyloksygruppe og analoge grupper).
Når det gjelder halogenatomer dreier det seg spesielt om klor og fluor. Alkyl- og alkoksygrupper som sådanne eller som bestanddel i andre sammensatte grupper består spesielt av 1-4 C-atomer, fortrinnsvis 1 eller 2 C-atomer. Alkanoylgrupper, som f.eks. alkanoylaminogrupper, alkanoyloksygrupper eller alkanoylmerkaptogrupper, består spesielt av 2-4, fortrinnsvis 2-3 C-atomer.
R3er eksempelvis en C^-C^-alkylgruppe, som i 1-, 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-stilling (tellingen begynner alltid ved sammen-knytningsstedet for alkylresten med restmolekylet) inneholder en aminogruppe (spesielt i 3- eller 4-stilling), en merkapto-eller hydroksygruppe (spesielt i 1- eller 2-stilling), en amino-C2-C4-alkyltiogruppe, en amino-C2-C4-alkoksygruppe, en karboksygruppe, en CjL-C^-alkoksykarbonylgruppe, en ureidogruppe eller en guanidinorest. Eksempelvis ligger til grunn for gruppen -CO-CH(NR4R5)-R3hhv. -CO-CH(NR4R6)-R3<f>ølgene aminosyrer: asparaginsyre (DL-form), asparagin, a-amino-smørsyre, leucin, isoleucin, asparaginsyreetylester (L-form), citrullin (H2N-C0-NH-(CH2)3-CH(NH2)-C02H (L-form), ornitin (L-form), arginin, 4-tialysin (H2N-CH2-CH2-S-CH2-CH(NH2)-COOH), 2,6-diamino-enantsyre (c-metyllysin ), 4-oksalysin (H2N-CH2CH2-0-CH2-CH(NH2)-C00H), glycin, N-metyl-glycin, N,N-dimetylglycin, prolin, hydroksyprolin, alanin, p-alanin, 3,4-dihydroksyfenylalanin, fenylalanin, tyrosin, tryptofan, cystein, homocystein (DL-form), metionin, penicillamin, lysin (spesielt L-lysin), valin, valinmetylester (L-form), treonin, histidin, serin, homoserin, glutaminsyre, glutamin, oc,<p->diaminopropionsyre, sarkosin, etionin, a .'y-diamino-smørsyre (L-form), a-aminoadipinsyre (L-form).
Ifølge fremstlllingsfremgangsmåten kan hydroksy-, merkapto-og/eller primære, hhv. sekundære aminogrupper som foreligger i fremgangsmåteproduktene, alkyleres eller acyleres.
Alkyleringen foregår eksempelvis ved omsetning med forbindelser med formelen MHal, ArSC^OM og S02(0M)2»hvorved Hal er et halogenatom (spesielt klor, brom eller jod) og Ar en aromatisk rest (f.eks. en fenyl- eller naftylrest som eventuelt er substituert med en eller flere lavere alkylrester, og M en C^-C^-alkylrest, en fenyl-C^-C^alkylrest, en halogenfenyl-Ci-C4-alkylrest eller en amino-C^-C^-alkylrest med beskyttet aminogruppe. Eksempler er p-toluensulfonsyre-Ci-Cfc-alkylester, C^-C^-dialkylsulfater, C^-C^-alkylhalogeni-der og tilsvarende. Hos de foran nevnte forbindelsene kan alkylgruppen være lineær eller forgrenet. Alkylerings- og acyleringsreaksjonen gjennomføres eventuelt under tilsetning av vanlige syrebindende midler, som alkalihydroksyder, alkalikarbonater, alkalihydrogenkarbonater, jordalkalikarbonater, alkaliacetater, tertiære aminer (f.eks. trialkylami-ner som trietylamin), pyridin eller også alkalihydrider ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis 40 og 140°C i inerte løsningsmidler eller suspensjonsmidler. Som løsnings-eller dispergeringsmidler kommer eksempelvis i betraktning: aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen; alifatiske ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, tetraklorkarbon, klorbenzen, metylenklorid; alifatiske etere som f.eks. butyleter; cykliske etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd; tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidin, heksametyl-fosforsyretriamid; alifatiske alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, tert.-butanol; cykloalifatiske hydrokarboner som cykloheksan o.l. Også vandige blandinger av de nevnte løsningsmidlene kan anvendes. Hyppig arbeides ved tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsnings- hhv. dispergeringsmiddel. Hyppig anvendes alkyleringsreaksjonsbestanddelene i overskuddu. Alkyleringen kan også foretas i nærvær av tetraalkyl-ammoniumsalter (spesielt halogenidene) i kombinasjon med alkalihydroksyder ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis 20 og 80°C i et aprotisk løsningsmiddel eller også kloroform eller metylenklorid. Som aprotiske løsningsmidler kommer spesielt i betraktning: tertiære amider (dimetylformamid, N-meetyl-pyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid), dimetylsulfoksyd, acetonitril, dimetoksyetan, aceton, tetrahydrofuran.
Ved acyleringen innføres f.eks. en C^-C^-alkanoylgruppe, en C^-C^-alkylkarbonylgruppe, en karbamoylgruppe som eventuelt
er substituert med en eller to C^-C^-alkylrester, eller gruppen -C0-CH(NR4R5)-R3. Det arbeides herved på i og for seg kjent måte fortrinnsvis under anvendelse av de tilsvar-
ende halogenidene (f.eks. karb-C^-C^-alkoksyhalogenider, Cg-Cfc-alkanoylhalogenider), de tilsvarende anhydridene eller
også under anvendelse av de tilsvarende syrene i nærvær av kjente kondensasjonsmidler (se f.eks. fremgangsmåte a)). Reaksjonstemperaturene ligger eksempelvis mellom 30 og 120°C.
Eventuelt kan alkyleringen og acyleringen foregår slik, at en alkaliforbindelse (natrium-, kalium- eller også litiumsalt f.eks.) først fremstilles fra den forbindelse som skal alkyleres hhv. acylereres, idet den omsettes i et inert løsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med et alkalimetall, alkalihydrid eller alkaliamlder (spesielt natrium eller natriumforbindelser) eller butyl-litium ved temperaturer mellom 0 og 150°C og det alkylerende midlet så tilsettes.
I steden for de anførte alkylerings- og acyleringsmidler kan
det også anvendes andre kjemisk-ekvivalente midler som er vanlige i kjemien (se f.eks. også L.F. og Mary Fleser
"Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, vol. 1, sider 1303-4 og vol. 2, side 471).
I de anvendte utgangsstoffene for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det forekomme hydroksygrupper, merkaptogrupper, karboksygrupper, aminogrupper eller C^-C^,-alkylaminogrupper, som er beskyttet med vanlige beskyttelsesgrupper.
Det dreier seg herved om vanlige beskyttelsesgrupper, som er lett avspaltbare ved hydrolyse eller hydrogenolyse og som avspaltes under eller etter reaksjonen. Det dreier seg herved om beskyttelsesgrupper, som f.eks. er angitt i boken til J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, New York, 1973, sider 43-143 så vel som 183-215.
Dersom slike beskyttelsesgrupper ikke avspaltes under fremgangsmåtereaksjonen, så foregår en avspaltning etter reaksjonen. Hyppig inneholder utgangsforbindelsene p.g.a. deres fremstilling allerede slike beskyttelsesgrupper.
Når det gjelder disse beskyttelsesgruppene dreier det seg eksempelvis om lett solvolytisk avspaltbare acylgrupper eller hydrerende avspaltbare grupper. De solvolytisk avspaltbare beskyttelsesgruppene avspaltes eksempelvis ved forsåpning med fortynnede syrer (f.eks. eddiksyre, perklorsyre, saltsyre, svovelsyre, maursyre, trifluoreddiksyre) eller ved hjelp av basiske substanser (pottaske, soda, vandige alkaliløsninger, alkoholiske alkaliløsninger, NH3) ved temperaturer mellom -50 og +150°C, spesielt mellom 0 og 100°C. Hydrerende avspaltbare grupper som arylalkylrester (benzylrest) eller aralkyl-karbonylrester (karbobenzoksyrest) avspaltes hensiktsmessig ved en katalytisk hydrering i nærvær av vanlige hydreringska-talysatorer (edelmetallkatalysatorer), spesielt palladium-katalysatorer eller også platinakatalysatorer (platinaoksyd) eller Raney-nikkel, i et løsnings- eller suspensjonsmiddel, eventuelt under forhøyt trykk (f.eks. 1-50 bar) ved tempera turer mellom 20 og 150"C, spesielt 30 og 100°C, fortrinnsvis 40 og 80°C. Som løsnings- hhv. suspens]onsmidler for avspaltnignen av slike beskyttelsesgrupper kommer eksempelvis I betraktning: vann, lavere alifatiske alkoholer, cykliske etere som dioksan eller tetrahydrofuran, alifatiske etere, halogenhydrokarboner, dimetylformamid osv., såvel som blandinger av disse midlene. Som beskyttelsesgrupper, som er avspaltbare ved hydrogenolyse, kommer eksempelvis på tale: benzylrest, a-fenyletylrest, benzylrester som er substituert i benzenkjernen (p-brom- eller p-nitrobenzylrest), karbobenzoksyrest hhv. karbobenztiorest (hvorved i slike rester benzenkjernen også kan være substituert, eksempelvis med NO2), tert.-butyloksykarbonylrest. Eksempler på hydrolytisk avspaltbare rester er: ftalylrest, tritylrest, p-toluensul-fonylrest, tert.-butyloksykarbonylrest, tert.-butylrest, dimetylmetylenrest o.l., såvel som lavere alkanoylrester som acetylrest, propionylrest, trifluoracetylrest, formylrest o.l.
Dersom utgangsstoffene inneholder frie karboksygrupper, er
det ofte hensiktsmessig å forestre disse på forhånd, eksempelvis med benzylalkohol eller en annen lavere alifatisk alkohol (1-6, spesielt 1-3 C-atomer). I sluttproduktene, kan slike estergrupper avspaltes ved hjelp av baser, eksempelvis alkoholisk alkalilut (f.eks. metanolisk KOH) eller eventuelt også ved hjelp av mineralsyrer som saltsyre eller svovelsyre i alkoholisk eller vandig alkoholisk løsning ved temperaturer mellom 20 og 100°C eller ved hydrogenolyse.
Spesielt kommer de bskyttelsesgrupper som vanlige vedpeptid-syntesen og de avspaltningsfremgangsmåter som der er vanlige på tale. Bl.a. vises det i den hensikt også til boken til Jesse P. Greenstein og Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", New York, 1961, John Wiley and Sons, Inc., volum 2, eksempelvis side 883 og følgende. Også karbalkoksygruppen (f.eks. lavmolekylær) kommer på tale.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et chiralt sentrum ved 7-ringen såvel som i de fleste tilfeller ytterligere asymmetriske karbonatomer i aminosyredel A. Forbindelsene med formel I oppnås derfor som regel som racemater hhv. diastereomerer. Slike racemater kan på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved fraksjonert krystallisasjon av saltene av racemiske forbindelser I spaltes med optisk aktive syrer eller optisk aktive baser eller også ved kromatografisk racematadskillelse (se eksempelvis Angewandte Chemie 92/1
(1980) side 14) i de optisk aktive isomerene hhv. enan-tiomerene. Det er imidlertid også mulig, på forhånd å anvende en optisk aktiv utgangssubstans, hvorved det som sluttprodukter oppnås en tilsvarende optisk aktiv form. Ved ytterligere asymmetriske C-atomer oppnås diastereomere blandinger. Adskillelse kan foregå ved hjelp av de metoder som er kjent for dette.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også racematene og de diastereomere formene såvel som de tilsvarende, optisk aktive, høyre- og venstredreiende formene.
Avhengig av fremgangsmåtebetingelsene og utgangsstoffene oppnås sluttstof fene med formel I i form eller i form av deres salter. Saltene av sluttproduktene kan på i og for seg kjent måte, eksempelvis med alkali, syrer eller ionevekslere igjen overføres til basene. Fra de sistnevnte kan det oppnås salter ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer eller med basiske forbindelser, spesielt slike, som er egnet for fremstilling av terapeutisk anvendbare salter.
Som syrer for slike salter kommer eksempelvis på tale: halogenhydrogensyrér, svovelsyre, fosforsyrer, saltpetersyre, perklorsyre, organiske mono-, di- eller trikarboksylsyrer fra den alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske rekken såvel som sulfonsyrer. Eksempler på slike er: maur-, eddik-, propion-, rav-, glykol-, melke-, eple-, vin-,.sitron-, askorbin-, malein-, fumar-, hydroksymålein-, glukon- eller pyrodruesyre; fenyleddik-, benzo-, p-aminosalisylsyre, embonsyre, metansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, etylensulfonsyre; halogenbenzensulfon-, toluensulfon-, naftalinsulfonsyre eller sulfanylsyre eller også 8-klor-teofyllln.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er egnet for fremstilling av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparatene hhv. medikamentene kan inneholde en eller flere av forbindel-
sene ifølge oppfinnelsen. For fremstiling av farmasøytiske preparater kan de vanlige bærer- og hjelpestoffer anvendes.
Om fremgangsmåten:
Fremgangsmåten gjennomføres ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis 40 og 100°C, I inerte løsningsmidler eller suspensjonsmidler. Som løsnings- eller dispergeringsmidler kommer eksempelvis på tale: aromatiske hydrokarboner som eventuelt er substituert med klor eller brom, som f.eks. benzen, toluen, xylen, klorbenzen, pyridin; lavmolekylære, alifatiske ketoner (f.eks. 3-6 C-atomer) som f.eks. aceton, metyletylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, tetraklorkarbon, klorbenzen, metylenklorid; lavmolekylære, alifatiske etere (f.eks. 4-10 C-atomer) som f.eks. dimetoksyetan, butyleter; mettede cykliske etere som f.eks. tetrahydrofuran, dioksan; sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd; tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid, tetrametylurea, N-metylpyrrolidon, heksametylfosforsyretriamid; acetonitril; lavmolekylære, alifatiske alkoholer som metanol, etanol, isopropanol, amylalkohol, tert.-butanol; cykloalifatiske hydrokarboner som cykloheksan; lavmolekylære, mettede klor- og fluorhydrokarboner med 1-5 C-atomer, hvorved de enkelte C-atomene kan være substituert en eller flere ganger (2- til 3-ganger) med klor og/eller fluor, som kloroform, metylenklorid. Også vandige blandinger, av de løsningsmidlene kan anvendes. Ofte arbeides ved tilbakeløps-temperaturen for det anvendte løsnings- hhv. dispergerings-midlet. Eventuelt kan det også foregå slik, at det først fremstilles en alkaliforbindelse (natrium-, kalium- elelr okså litiumsalt, f.eks.) fra forbindelse II, idet de omsettes i et inert løsningsmiddel som dioksan, dimetylformamid, benzen eller toluen med en alkalimetall, alkalihydrld eller alkaliamider (spesielt natrium eller natriumforbindelser) eller butyllltium ved temperaturer mellom 0 og 150°C, som så omsettes med forbindelse III (f.eks. i form av syrehalogeni-det).
Dersom den frie syren med formel III anvendes, er dens aktivering i nærvær av kondensasjonsmidler som dicyklohek-sylkarbodiimid, svovelsyrling-bis-alkylamider (f.eks. S0[N(CH3 )g]2 )» N,N'-karbonyldiimidazol osv. hensiktsmessig (Organic Reactions, vol. 12, 1962, sider 205 og 239).
Dersom det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes en syre med formel III med aktivert karboksylgruppe, dreier det seg fortrinnsvis om forbindelser med den generelle formel
hvor R3, R4og R5har de angitte betydninger, og W betyr et halogenatom, en gruppe med formelen -OR', -SR' eller en gruppe med formelen -0C0-R" og R' er en C^-C^-alkylrest eller i tilfelle av -OR' hhv. -SR' også en fenylrest, en fenylrest som er substituert med nitrogrupper, C^-C4~alkoksygrupper, C^-C^-alkylgrupper eller halogenatomer (klor, fluor, brom), en cyanmetylrest eller en karboksymetylrest og R' er en lineær eller forgrenet C^-C^-alkylrest, en Cj^-C^-alkoks<y>rest, en fenoksyrest eller en karbobenzoksyrest eller også resten R3-CH(NR4R5)-.
Dersom W betyr et halogenatom, dreier det seg fortrinnsvis om klor, brom eller jod; dersom R' hhv. R" betyr alkylrester eller alkoksyrester, er disse fortrinnsvis lavmolekylære og består av 1-4 karbonatomer.
Ofte, spesielt når W (formel IV) betyr et halogenatom eller gruppen -OCOR, er nærvær av syrebindende stoffer som alkalihydroksyder , alkalikarbonater , alkalihydrogenkarbonater, alkaliacetater, jordalkalikarbonater , trialkylami-ner, dialkylaminer, pyridin o.l. eller også overskudd av forbindelse II hensiktsmessig. Derved kan det syrebindende midlet også samtidig alene eller i blanding med andre vanlige midler benyttes som løsningsmidler (f.eks. pyridin). Det må da passes på, at ikke omsatt utgangssubstans III hhv. IV, særlig om det dreier seg om et syreklorid, omsorgsfult nøytraliseres og fjernes. Ofte er det anbefalelsesverdig med en kromatografisk rensing av reaksjonsproduktet over silikagel, hvorved det f.eks. elueres med en kloroform-etanol-blanding (etanolinnhold f.eks. 4$), eventuelt under tilsetning av vandig ammoniak.
Isteden for de anførte aktiveringsmidlene for karboksylgrup-pen kan også andre kjemisk-ekvivalente midler som er vanlige i kjemien anvendes. Slike midler og fremgangsmåter er f.eks. angitt i følgende litteratursteder: L.F. og Mary Fleser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, vol. 1, sider 1303-4 og vol. 2, side 471); Jakubke, Jeschkeit, "Aminosåuren, Peptide, Proteine", Akademie-Verlag, Berlin, 1982, 2. opplag, sider 158-183. De foran nevnte litteratursteder og deres innhold ifølge de angitte sidetall er en del av søknaden.
Ikke kjente utgangsforbindelser med formel II kan oppnås analogt med det DE-patentskrift 21 64 058 hhv. DE-off.skrift 35 30 793. De t-ilsvarende 2-fenacetyl-benzosyrer som anvendes som utgangssubstanser, inneholder resten R^og eventuelt R2i fenacetylresten. Vanligvis fremstilles hensiktsmessig først den tilsvarende forbindelse II, som inneholder en metylgruppe på nitrogenet i 7-ringen, og denne avspaltes via karbetoksy-forbindelsen analogt eksemplene i DE-off.skrift 35 30 793. Forbindelsene II som ligger til grunn med metylgruppen ved nitrogenet i 7-ringen kan likeledes fremstilles ifølge hhv. analogt med DE-off.skrift 2 164 058.
Ytterligere farmakologiske og farmasøytiske angivelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser en god antiastmatisk og antiallergisk virkning i et astmaforsøk på voksne marsvin. Eksempelvis oppnås ved hjelp av den ovenfor nevnte forsøksmetoden med en dose på 3 mg/kg kroppsvekt hos marsvin en astmabeskyttende virkning mot allergisk astma.
Den laveste allerede virksomme dose i det ovenfor nevnte dyreforsøket er eksempelvis
0,3 mg/kg oralt
0,1 mg/kg intravenøst
Som generelt doseområde for virkningen (dyreforsøk som ovenfor) kommer eksempelvis på tale:
0,1-30 mg/kg oralt, spesielt 1,0-10,0 mg/kg
0,1-30 mg/kg intravenøst, spesielt 0,3-5,0 mg/kg
Virkningsretningen til forbindelsene Ifølge oppfinnelsen kan sammenlignes med virkningen til det kjente legemiddelak-tivstoffet dinatriumkromogllcinsyre, imidlertid består spesielt følgende forskjeller: peroral virksomhet, sterkere virksomhet, lengre virkningsvarighet.
Indikasjoner for hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan komme i betraktning: Allergisk Rhinit, Asthma bronchiale.
De farmasøytiske preparatene inneholder vanligvis mellom 0,1 og 30, fortrinnsvis 0,3 og 10 mg av de aktive bestanddelene ifølge oppfinnelsen.
Tilførselen kan eksempelvis foregå i form av tabletter, kapsler, piller, drageer, suppositorier, salver, geleer, kremer, pulvere, støvpulvere, aerosoler eller i flytende form. Som flytende anvendelsesformer kommer f.eks. på tale: oljeaktige eller alkoholiske, hhv. vandige løsninger såvel som suspensjoner og emulsjoner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter, som inneholder mellom 1 og 10 mg eller løsninger, som inneholder mellom 1 og 10 vekt-# aktiv substans.
Enkeltdosen av de aktive bestanddelene ifølge oppfinnelsen kan eksempelvis ligge a) ved orale legemiddelformer mellom 0,1 og 30 mg, fortrinnsvis 1 og 10 mg b) ved parenterale legemiddelformer (f.eks. intravenøst, intramuskulært) mellom 0,1 og 10 mg, fortrinnsvis 0,3 og 5
mg
c) ved legemiddelformer for inhalasjon (løsninger eller aerosoler) mellom 1 og 10 mg, fortrinnsvis 3 og 5 mg.
(Dosene er beregnet på den frie basen).
d) ved legemiddelformer for rektal eller vaginal anvendelse mellom 0,5 og 50 mg, fortrinnsvis 1 og 30 mg e) ved legemiddelformer for lokal applikasjon på huden eller slimhuden (f.eks. i form av løsninger, vaskemidler,
emulsjoner, salver osv.) mellom 1 og 10 mg, fortrinnsvis 3 og 5 mg.
Eksempelvis kan det anbefales 3 ganger daglig 1 til 2
tabletter med et innhold på 1 til 10 mg virksom substans eller f.eks. ved intravenøs injeksjon 1 til 2 ganger daglig en ampull med 1 til 10 ml innhold med 0,3 til .5,0 mg substans. Ved oral tilførsel er den minimale daglige dosen eksempelvis 1 mg. Den maksimale daglige dosen ved oral tilførsel skal ikke ligge over 30 mg.
For behandling av hunder og katter ligger den orale enkeltdosen vanligvis mellom omtrent 0,5 og 30 mg/kg kroppsvekt. Den parenterale dosen ligger omtrent på mellom 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt.
For behandling av hester og fe ligger den orale enkeltdosen vanligvis mellom ca. 0,5 og 30 mg/kg. Den parenterale enkeltdosen ligger på mellom ca. 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt.
(Dosene er beregnet på den frie basen).
Den akutte toksisiteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen hos mus (uttrykt ved Ld 50 mg/kg: metode etter Miller og Tainter: Proe. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944 ) 261 ) ligger eksempelvis ved oral applikasjon mellom 250 og 1 000 mg/kg.
Legemidlet kan anvendes i humanmedisinen, veterinærmedisinen såvel som i landbruket alene eller i blanding med andre farmakologisk aktive stoffer.
Eksempel 1
4-(p-klor-benzyl )-2-[heksahydro-l-glycyl-l-azepin-4-yl]-1-(2H)-ftalazinon
Til en oppløsning av 5,26 g (0,03 mol) N-tert.butyloksy-karbonylglycerol i 50 ml dioksan tilsettes under omrøring ved romtemperatur 5 mg (0,031 mol) 1,1-karbonyldiimidazol. Etter
60 minutters omrøring tildryppes en løsning av 11 g (0,03
mol) 4-(p-klor-benzyl)-2-[heksahydroazepin-4-yl]-l-(2H)-ftalazinon oppløst i 80 ml dioksan og blandingen omrøres i 4 timer ved 40-50°C. Ifølge tynnsjiktkromatogrammet inneholder reaks j onsblandingen ennå fortsatt 2056 ikke omsatt desmetylazelastin. Derfor oppløses ennå en gang 1,1 g N-tert.-butyloksykarbonyl-glycerol i 20 ml dioksan, tilsettes lg karbonyldiimidazol og tilsettes etter 10 minutter under omrøring til reaksjonsblandingen og det hele omrøres igjen noen timer (f.eks. 2 timer) ved 40°C. Deretter fjernes løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper, resten tilsettes vann og ekstraheres 3 ganger med eter. Eterløsningen vaskes så 2 ganger med vann, tørkes med MgS04og inndampes. Den oljeaktige resten oppløses i 50 ml isopropanol og løsningen ansyres med isopropanolisk saltsyre (5-10 ml) og oppvarmes i ca. 4 timer på vannbad (for avspaltninga v buryloksykarbonyl-beskyttelsesgruppen).
Det avkjøles så med is, hvorved reaksjonsproduktet utskilles
som olje. Oljeresten tilsettes dietyleter, det gnis kraftig og resten avsuges, tilsettes isopropanolisk - saltsyre, inndampes, resten tilsettes 50 ml aceton og inndampes igjen på en rotasjonsfordamper. Den faste resten som nå oppnås, omkrystalliseres fra 25 ml isopropanol og aktivkull, vaskes med eter og tørkes ved 50°C i tørkepistol.
Smeltepunkt for hydrokloridet: 187°C. Utbytte: 2,3 g.
Forbindelsene ifølge tabell 1 fremstilles analogt med det forangående eksempel. Det dreier seg her om forbindelser med den generelle formel som er angitt i eksempel 1.
Fremstillingen og opparbeidelsen foregår analogt med den måte
som er angitt i eksempel 1.
0,03 mol av den beskyttede aminosyren (f.eks. N-tert.butylok-sykarbonyl-aminosyre) omsettes med 0,025-0,03 mol 4-(p-klor-
benzyl )-2-heksahydroazepin-4-yl-l-(2H)-ftalazinon desmetylazelastin) i et løsningsmiddel (diklormetan, dioksan). Dersom løsningsmidlet er diklormetan, foregår reaksjonen under tilbakeløpstemperatur. I dette tilfelle tilsettes vann direkte etter avslutning (f.eks. 100 ml), den organiske fasen fraskilles, vaskes med vann og løsningsmidlet fjernes.
Avspaltningen av aminosyrebeskyttelsesgruppen foregår eksempelvis ved oppvarming med saltsyre i isopropanol. Varighet 1-4 timer.
I eksempel 2 tilsettes vann til det produkt (hydroklorid) som oppnås etter avspaltning av beskyttelsesgruppen, utrystes med dietyleter for fjerning av forurensninger og det saltsure saltet ekstraheres fra den vandige løsningen med diklormetan. Den rest som oppnås etter fjerning av diklormetanet, renses ved kort oppvarming med diisopropyleter, så med krystallisasjon først fra isopropanol + kull, så fra metanol + kull.
I eksempel 3 oppløses det råprodukt som er oppnådd etter avspaltning av beskyttelsesgruppen i 50 ml vann, utrystes 2 ganger med tert.-butylmetyleter, basen frigjøres i den vandige løsningen med NH3og denne ekstraheres med diklormetan. Den isolerte basen oppløses i 50 ml aceton og overføres til hydrokloridet ved tilsetning av 2,8 ml isopropanolisk saltsyre (5N HC1). Acetonet fjernes, resten løses i absolutt etanol, etanolen fjernes og det således oppnådde hydrokloridet oppvarmes til koking med 100 ml isopropyleter og avdekanteres fra isopropyleteren og tørkes.
I eksempel 4 tilsettes 100 ml dietyleter til den saltsure isopropanol-reaksjonsløsningen etter avspaltning av beskyttelsesgruppen, og avkjøles til -20°C. Reaksjonsproduktet utskilles som olje. Etter behandling med aktivt kull i isopropanol og etanol og fjerning av løsningsmidlet tilsettes vann til resten, basen frigjøres med NH3, basen ekstraheres med eter, etter fjerning av eteren oppløses basen i 50 ml aceton og hydrokloridet fremstilles med 2,4 ml saltsur isopropanol. Isopropanolen fjernes og resten oppvarmes til koking i 100 ml diisopropyleter og etter avkjøling avsuges det saltsure saltet og tørkes i vakuum ved 60°C.
Eksempler på farmasøytiske preparater.
Tabletter med 4 mg forbindelse ifølge eksempel 1.
40 g aktivt stoff ifølge eksempel 1, 460 g laktose, 150 g maisstivelse og 10 g aerosil føres gjennom en sikt (maskevidde 0,8 mm), blandes og granuleres med 200 g av en 5%- lg, vandig gelatinløsning i virvelsjikt. Det tørre granulatet, 242 g mikrokrystallinsk cellulose, 80 g maisstivelse og 8 g magnesiumstearat siktes (0,8 mm maskevidde), blandes homogent og presses til tabletter med vekt på 100 mg og en diameter på
6 mm.
1 tablett inneholder 4 mg aktivt stoff.
Kapsler med 8 mg forbindelse ifølge eksempel 2.
80 g aktivt stoff ifølge eksempel 2, 50 g maisstivelse, 1 040
g kalsiumhydrogenfosfatdihydrat og 10 g meget rent silisium-dioksyd (aerosil), føres gjennom en sikt (0,8 mm maskevidde), homogeniseres og granuleres i virvelsjikt med 200 g av en 10%-ig, vandig gelatinløsning. 200 g maisstivelse og det tørre granulatet siktes (0,8 mm maskevidde), homogeniseres og doseres på vanlig måte til 140 mg i hårdgelatinkapsler av størrelse 3.
1 kapsel inneholder 8 mg aktivt stoff.
Claims (6)
1.
Forbindelse med formelen
hvor R} og Rg betyr hydrogen, fluor, klor, brom, trifluor-metyl-, C^ -C^ -alkyl eller C^ -C^ -alkoksy, og resten A er gruppen
hvor R3 betyr hydrogen, en fenylrest, en indolyl-(3)-metylrest, Imidazolyl-(4)-metylrest, en C^ -C^Q -alkylgruppe eller hvor R3 betyr en C^ -C^Q -alkylgruppe, som er substituert med en karboksygruppe, en C^ -C^Q -alkoksykarbonylgruppe, en aminokarbonylgruppe, en hydroksygruppe, en C^ -C^ -alkoksygruppe, en C2-C^,-alkanoyloksygruppe, en merkaptogruppe, en C^ -C^ -alkyltiogruppe, en C2 -C6 -alkanoylmerkaptogruppe, en fenylgruppe, en hydroksyfenylgruppe, en dihydroksyfenylgruppe, en amino-C^ -C^ -alkyltiogruppe, en amino-C^ -C^ ,-alkyloksygruppe, en aminogruppe, en ureidogruppe (H2 NCONH-) eller en guanidinogruppe eller hvor R3 sammen med strukturdelen >CH(NHR4 ) utgjør pyrrolidinyl-2-yl-resten (prolinrest) eller 4-hydroksy-pyrrolidin-2-yl-resten, R4 betyr hydrogen, benzyl eller en C^ -C^ -alkylrest, R5 hydrogen, benzyl, en C± -C^ -alkylrest, en C2 -C^ -alkanoylrest eller gruppen hvorved R3 og R4 har de allerede angitte betydninger og R5 er hydrogen, benzyl eller C2 -C£ -alkanoyl, og deres fysiologisk forenlige salter.
2.
Fremgangsmåte for fremstillig av forbindelser med formelen
hvor Ri og R2 betyr hydrogen, fluor, klor, brom, trifluor-metyl, C^ -C^ -alkyl eller C^ -C^ -alkoksy, og resten A er gruppen
hvor R3 betyr hydrogen, en fenylrest, en indolyl-(3)-metylrest, imidazolyl-(4)-metylrest, en C^ -CiQ -alkylgruppe eller hvor R3 betyr en C^ -C^Q -alkylgruppe, som er substituert med en karboksygruppe, en C^ -C^ -alkoksykarbonylgruppe, en aminokarbonylgruppe, en hydroksygruppe, en C^ -C^ -alkoksygruppe, en Cg-C^ -alkanoyloksygruppe, en merkaptogruppe, en C^ -C^ -alkyltiogruppe, en Cg-C^ -alkanoylmerkaptogruppe, en fenylgruppe, en hydroksyfenylgruppe, en dihydroksyfenylgruppe en amino-C^ -C^ -alkyltiogruppe, en amino-Ci -C^ -alkyloksy-gruppe, en aminogruppe, en ureidogruppe (H2 NCONH-) eller en guanidinogruppe, eller hvor R3 sammen med strukturdelen >CH(NHR4 ) utgjør pyrrolidin-2-yl-resten (prolinrest) eller 4-hydroksy-pyrrolidin-2-yl-resten, R4 betyr hydrogen, benzyl eller en C^ -C^ -alkylrest, R5 betyr hydrogen, benzyl, en C± -Cfc-alkylrest, en C2 -C6 -alkanoylrest eller gruppen hvorved R3 og R4 har de allerede angitte betydninger og R^ er hydrogen, benzyl eller C2 -C^ -alkanoyl, og deres fysiologisk forenelige salter,
karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel
hvor Ri og R2 har de angitte betydninger, omsettes med en syre med den generelle formel
hvor R3 , R4 og Rg har de angitte betydninger, hvorved karboksygruppen også kan være aktivert, hvorved tilstedeværende, primære eller sekundære aminogrupper, karboksygrupper, hydroksygrupper og/eller merkaptogrupper i utgangsforbindelse III kan være beskyttet med vanlige beskyttelsesgrupper, eventuelt tilstedeværende beskyttelsesgrupper i de oppnådde forbindelsene avspaltes, eventuelt tilstedeværende, frie hydroksygrupper, merkaptogrupper, primære eller sekundære aminogrupper alkyleres eller acyleres
og de oppnådde forbindelsene eventuelt overføres til deres salter.
3.
Forbindelser med formel I for anvendelse som terapeutisk aktive stoffer.
4.
Legemiddel, inneholdende en forbindelse med den generelle formel I ved siden av vanlige bærer- og/eller fortynnings-hhv. hjelpestoffer.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel I forarbeides til farmasøytiske preparater med vanlige farmasøytiske bærerstoffer og/eller fortynnings-midler hhv. andre hjelpestoffer, hhv. bringes i en terapeutisk anvendbar form.
6.
Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I for fremstilling av legemidler.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3715273 | 1987-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO881997D0 NO881997D0 (no) | 1988-05-06 |
| NO881997L true NO881997L (no) | 1988-11-09 |
Family
ID=6327046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO881997A NO881997L (no) | 1987-05-08 | 1988-05-06 | Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivater med en aminosyrerest. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4868175A (no) |
| EP (1) | EP0289939A1 (no) |
| JP (1) | JPS63297377A (no) |
| DK (1) | DK247888A (no) |
| FI (1) | FI882121A (no) |
| NO (1) | NO881997L (no) |
| PT (1) | PT87428B (no) |
| ZA (1) | ZA883240B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232919A (en) * | 1987-11-13 | 1993-08-03 | Asta Pharma Aktiengesellschaft | Azelastine embonate and compositions which contain it |
| US6127529A (en) * | 1988-06-29 | 2000-10-03 | Wallac Oy | Metal-chelating 2,6-disubstituted pyridine compounds and their use |
| ES2055216T3 (es) * | 1989-05-05 | 1994-08-16 | Asta Medica Ag | Sales de la azelastina con solubilidad mejorada. |
| JPH04198180A (ja) * | 1990-11-28 | 1992-07-17 | Eezai Kagaku Kk | ベンジルフタラゾン誘導体の製造方法 |
| DE4207234A1 (de) * | 1992-03-07 | 1993-09-09 | Asta Medica Ag | Neue aminocarbonsaeure-derivate mit antiallergischer/antiasthmatischer wirkung und verfahren zu deren herstellung |
| DE60036038T2 (de) | 1999-06-18 | 2008-04-30 | Hitachi Chemical Co., Ltd. | Klebstoff, Klebstoffgegenstand, Schaltungssubstrat für Halbleitermontage mit einem Klebstoff und eine Halbleiteranordnung die diesen Enthält |
| US20070020330A1 (en) | 2004-11-24 | 2007-01-25 | Medpointe Healthcare Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| US8758816B2 (en) | 2004-11-24 | 2014-06-24 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising azelastine and methods of use thereof |
| SI2522365T1 (sl) | 2004-11-24 | 2017-02-28 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Sestavki, ki obsegajo azelastin, in postopki njihove uporabe |
| TW200811116A (en) * | 2006-04-20 | 2008-03-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| ES2369320T3 (es) * | 2007-10-11 | 2011-11-29 | Glaxo Group Limited | Compuestos de ftalazina y pirido(3,4-d)piridazina como antagonistas del receptor h1. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3894015A (en) * | 1971-03-27 | 1975-07-08 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Basically substituted 1(2H)-phthalazinone derivatives |
| US3813384A (en) * | 1972-01-17 | 1974-05-28 | Asta Werke Ag Chem Fab | Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof |
| EP0174464B1 (de) * | 1984-09-14 | 1990-01-03 | ASTA Pharma AG | Substituierte Benzylphthalazinon-Derivate |
| DE3634942A1 (de) * | 1985-11-11 | 1987-05-14 | Asta Werke Ag Chem Fab | Neue 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate |
| US4746656A (en) * | 1986-07-21 | 1988-05-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,4,7-tetrahydro-2-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives |
-
1988
- 1988-04-28 EP EP88106802A patent/EP0289939A1/de not_active Withdrawn
- 1988-05-05 ZA ZA883240A patent/ZA883240B/xx unknown
- 1988-05-06 DK DK247888A patent/DK247888A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-05-06 FI FI882121A patent/FI882121A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-05-06 NO NO881997A patent/NO881997L/no unknown
- 1988-05-06 PT PT87428A patent/PT87428B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-09 JP JP63110635A patent/JPS63297377A/ja active Pending
- 1988-05-09 US US07/192,060 patent/US4868175A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA883240B (en) | 1988-12-28 |
| EP0289939A1 (de) | 1988-11-09 |
| PT87428A (pt) | 1989-05-31 |
| US4868175A (en) | 1989-09-19 |
| DK247888A (da) | 1988-11-09 |
| FI882121A (fi) | 1988-11-09 |
| DK247888D0 (da) | 1988-05-06 |
| FI882121A0 (fi) | 1988-05-06 |
| JPS63297377A (ja) | 1988-12-05 |
| PT87428B (pt) | 1992-09-30 |
| NO881997D0 (no) | 1988-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62230757A (ja) | ヒドロキシルアミン誘導体 | |
| DE69202876T2 (de) | Inhibitoren von N-Myristoyltransferase, deren Verfahren zur Herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. | |
| HU201329B (en) | Process for production of substituated on nitrogen atom of methil-amin group of staurosporen derivatives and medical compositions containing them | |
| HRP20010732A2 (en) | Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists | |
| WO1996032383A1 (fr) | Derives de l'acetamide, procede de fabrication et composition medicamenteuse a base de ces derives | |
| DE69128231T2 (de) | Heterozyklische Alkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten | |
| EP0536399A1 (en) | Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same | |
| NO881997L (no) | Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivater med en aminosyrerest. | |
| IL172529A (en) | Substituted diketopiperazines, process for their preparation and their use in the preparation of medicaments for antagonizing the effects of oxytocin on the oxytocin receptor | |
| EP0217519B1 (en) | 5-membered heterocyclic ring angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| FR2475548A1 (fr) | Nouveaux derives de quinazoline, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| US5521174A (en) | N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith | |
| McKay et al. | Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids1 | |
| Hong et al. | Synthesis and biological activity of analogs of naturally occurring 6-ureidopurines and their nucleosides | |
| Amr et al. | Synthesis of New (N α‐Dipicolinoyl)‐bis‐L‐valyl‐L‐phenylalanyl Linear and Macrocyclic Bridged Peptides as Anti‐Inflammatory Agents | |
| EP0007441A1 (en) | N - (N-Acetyl-L-methionyl) - 3,4 -diethoxy-carbonyloxy-phenethylamine, process for preparing same and a pharmaceutical composition containing said compound. | |
| KR890002085B1 (ko) | 디히드로오로트산 유도체의 제조방법 | |
| ES2297943T3 (es) | Dihidro-benzo(1,4)oxacinas y tetrahidroquinoxalinas. | |
| ES2226832T3 (es) | Pirrolidinas sustituidas como inhibidores de la adhesion celular. | |
| GB2235874A (en) | Pharmaceutical compositions comprising bis-dioxopiperazines | |
| NO820291L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alkanolaminderivater | |
| Shankman et al. | Synthesis of the Optically Active Tripeptides of Valine | |
| EP0041630B1 (en) | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them | |
| Harris et al. | Lysine analogues as inhibitors of bacterial growth | |
| US3998811A (en) | Optically active 1,4-benzodiazepines and process for the preparation thereof |