RU2177473C2 - Соединения, обладающие противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Соединения, обладающие противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2177473C2
RU2177473C2 RU98122430/04A RU98122430A RU2177473C2 RU 2177473 C2 RU2177473 C2 RU 2177473C2 RU 98122430/04 A RU98122430/04 A RU 98122430/04A RU 98122430 A RU98122430 A RU 98122430A RU 2177473 C2 RU2177473 C2 RU 2177473C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
acid
alkyl
group
solution
Prior art date
Application number
RU98122430/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98122430A (ru
Inventor
Джорджо БЕРТОЛИНИ
Мауро Биффи
Флавио Леони
Жак Мизрахи
Джанфранко Павик
Паоло МАСКАНЬИ
Original Assignee
Италфармако С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11374259&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2177473(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Италфармако С.П.А. filed Critical Италфармако С.П.А.
Publication of RU98122430A publication Critical patent/RU98122430A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2177473C2 publication Critical patent/RU2177473C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Abstract

Описываются соединения общей формулы (1) где R' представляет собой водород или (C1-4)алкил; А представляет собой адамантил или моно-, би- или трициклический остаток, необязательно частично или полностью ненасыщенный, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, S или О, и необязательно замещенный гидрокси, амино(С1-4)алкилом; ди(C1-4)алкил-амино(С1-4)алкилом, (С1-4)алкилом;
Figure 00000001
представляет собой цепочку, состоящую из от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащую двойную связь или группу NR', где R' определен выше; R представляет собой водород или фенил; Х представляет собой атом кислорода или группу NR', где R' определен выше, или отсутствует; r и m независимо равны 0, 1 или 2; В представляет собой фениленовое или циклогексиленовое кольцо; Y представляет собой гидрокси или амино(C1-4) алкильную цепь, необязательно прерванную атомом кислорода; при условии, что трициклическая группа, которая определена в отношении к А, представляет собой флуоренил, только когда одновременно Х не являетcя О и Y не является гидрокси. Соединения формулы (1) обладают противовоспалительной и иммуносупрессивной активностями. Описывается также фармацевтическая композиция на основе вышеуказанных соединений. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым соединениям и их применению в качестве противовоспалительных и иммунодепрессивных агентов.
Роль цитокинов (таких как IL-1β и α, TNFα и IL-6) в развитии воспалительных реакций хорошо известна (Dinarello С.А. and Wolff S.M., New Eng. J. Med. 328 (2): 106113, 1993; Tracey K.J. and Cerami A., Crit. Care Med. 21: S415, 1993; Melli and Parente L., Cytokines and lipocortins in inflammation and differentiation. Wiley Liss.New York 1990; Dawson M.M. Lymphokines and Interleukins. CRC Press. Boca Raton, FL 1991). Было проведено большое количество исследований в целях выявления соединений, называемых цитокин-подавляющими противовоспалительными лекарственными средствами (ПЦПВЛС), оказывающих ингибирующее действие на продукцию провоспалительных цитокинов, в частности, IL-1β и TNFα (Lee J.C. et al., Nature 372: 739, 1994; Davidsen S.K. and Summers J. B., Exp. Opin. Ther. Patents. 5(10): 1087, 1995), и недавно были описаны средства широкого спектра действия, называемые нетрадиционными нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (Chiou G.C.Y. and Liu S.X.L., Exp. Opin. Ther. Patents. 6(1): 41, 1996).
Tanaka et al. , Chem. Pharm. Bull., 31(8), 2810-2819 (1983) сообщают о важности гидроксамовой группы для проявления противовоспалительной активности: сообщается, что она играет настолько определяющую роль, что превосходит влияние остальных частей молекулы, где одни группы, такие как метокси, способны увеличивать активность воспаления, тогда как другие группы, такие как ацетамидо, вызывают снижение активности.
Было установлено, что производные гидроксамовой кислоты, содержащие амидобензойный радикал, оказывают, вопреки ранним публикациям, значительное противовоспалительное действие одновременно с иммунодепрессивной активностью.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
Figure 00000005

где R' представляет собой водород или (C1-4)алкил;
А представляет собой адамантил или моно-, би- или трициклический остаток, необязательно частично или полностью ненасыщенный, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, S или О, и необязательно замещенный гидрокси, алканоилокси, первичным, вторичным или третичным амино, амино (C1-4) алкилом, моно- или ди(С1-4)алкиламино(C1-4)алкилом, галогеном, (С1-4)алкилом, три(С1-4)алкиламмоний (C1-4)алкилом;
Figure 00000006
представляет собой цеп, состоящую из от 1 до 5 атомов углерода, необязательно содержащую двойную связь или группу NR', где R' определен выше;
R представляет собой водород или фенил;
X представляет собой атом кислорода или группу NR', где R' определен выше, или отсутствует;
r и m независимо равны 0, 1 или 2;
В представляет собой фениленовое или циклогексиленовое кольцо;
Y представляет собой гидрокси или амино(С1-4)алкильную цепь, необязательно прерванную атомом кислорода;
при условии, что трициклическая группа, которая определена в отношении к А, представляет собой флуоренил лишь в том случае, когда X не является О, и Y не является гидрокси, за исключением случая, когда указанный флуоренил замещен три(C1-4)алкиламмоний (C1-4)алкильной группой.
Указанная алкильная группа представляет собой, например, метил, этил, 2-метилэтил, 1,3-пропил, 1,4-бутил, 2-этилэтил, 3-метипропил, 1,5-пентил, 2-этилпропил, 2-метилбутил и аналоги, тогда как моно-, би- или трициклическая группа в том виде, как определена выше, может представлять собой фенил, циклогексил, пиридил, пиперидил, пиримидил, пиридазил, нафтил, инденил, антранил, фенантрил, флуоренил, фуранил, пиранил, бензофуранил, хроменил, ксантил, изотиазолил, изоксазолил, фенотиазил, феноксазил, морфолил, тиофенил, бензотиофенил и им подобные. Атом галогена может представлять собой атом хлора, брома или фтора. Наконец, под алканоилоксигруппой понимают ацетилокси, пропионилокси, изопропионилокси, бутаноилокси и им подобные.
Первой группой предпочтительных соединений формулы 1 являются такие соединения, где R' представляет собой водород; А выбирают из фенила, 1- или 2-нафтила, циклогексила, 1- или 2-1,2,3,4-тетрагидронафтила, адамантила, хинолинила, изохинолинила, 1- или 2-индeнилa, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, необязательно замещенных, как указано выше.
Figure 00000007
представляет собой C1-C5, предпочтительно C1-С3 цепь, такую как метиленовая, этиленовая, пропиленовая или пропенильная группа;
Y представляет собой ОН, а R, В, m и r определены выше.
Второй группой предпочтительных соединений являются соединения, где R' представляет собой водород; А представляет собой необязательно замещенный фенил или 1- или 2-нафтил, более предпочтительно, 1- или 2-нафтил; R представляет собой фенил, если А представляет собой фенил, либо водород, если А представляет собой 1- или 2-нафтил; R, B, m и r определены выше; Y представляет собой ОН, а C1-С3 алкиленовая цепь определена выше применительно к первой группе предпочтительных соединений.
Группы А, предпочтительно, замещены (C1-4)алкиламино-(C1-4)алкильной группой.
Другой предмет изобретения относится к применению соединений формулы (I) в качестве противовоспалительных и иммунодепрессивных средств и к их включению в состав фармацевтических композиций, содержащих фармацевтически приемлемые наполнители.
Соединения по данному изобретению получают в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области. Исходные соединения, применяемые для данного получения, имеются в продаже, а также могут быть получены в соответствии с литературными данными. Соединение формулы (I), в котором содержится X, получают, исходя из соединения формулы (II)
Figure 00000008

где R и А определены выше, а X' представляет собой атом кислорода или группу NR', где R' определен выше. Данное соединение взаимодействует с реакционноспособным производным карбоновой кислоты, таким как дисукцинимидилкарбонат или карбонилдиимидазол (КДИ), в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин, или ароматического амина, такого как пиридин, в инертных растворителях, таких как ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан, хлорированные растворители, при температуре от комнатной температуры до температуры возгонки растворителя и в течение промежутков времени, варьирующих от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов.
Полученное соединение (III)
Figure 00000009

где R, А и X' определены выше, a R' представляет собой имидазолильную или гидроксисукцинимидильную группу, взаимодействует с желаемой аминокислотой в смеси с водой и смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран, ацетонитрил или спирты, в присутствии неорганического основания, такого как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид натрия, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, например, карбонат натрия, при комнатной температуре в течение промежутков времени, варьирующих от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов.
Полученную кислоту (IV)
Figure 00000010

где R, А, X', В, m и r определены выше, активируют как ацилхлорид путем обработки тионилхлоридом в хлорированных растворителях, либо применяя в качестве растворителя тионилхлорид, при температуре от комнатной температуры до температуры возгонки растворителя и в течение времени примерно от 1 до 12 часов.
Ацилхлорид затем взаимодействует с гидроксиламингидрохлоридом в том случае, если желаемым является соединение формулы (I), где Y представляет собой гидрокси, либо с подходящим алкилендиамином в других случаях. Реакция протекает в смеси воды и смешивающегося с водой органического растворителя, такого как тетрагидрофуран, ацетонитрил, в присутствии неорганического основания, описанного на предыдущей стадии, при комнатной температуре в течение промежутков времени, варьирующих от приблизительно 1 до приблизительно 48 часов, с получением желаемого соединения формулы (I).
Альтернативно кислота (IV) взаимодействует с гидроксиламингидрохлоридом или алкилендиамином в присутствии конденсирующего агента, такого как GDI, и третичного амина, такого как триэтиламин, в инертных растворителях, таких как ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, хлорированные растворители, при комнатной температуре за время примерно от 1 до 24 часов. Полученные соединения очищают методами обычной хроматографии или кристаллизации.
Соединения формулы (I), в которых X отсутствует, получают, исходя из соответствующей кислоты формулы (V)
Figure 00000011

где R и А определены выше, активированной как ацилхлорид путем обработки тионилхлоридом в хлорированных растворителях, либо применяя в качестве растворителя тионилхлорид, при температуре, варьирующей от комнатной температуры до температуры возгонки растворителя в течение приблизительно 1-12 часов. Ацилхлорид взаимодействует с желаемой аминокислотой в смеси с водой и смешивающимся с водой органическим растворителем, таким как ТГФ или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как гидроксид щелочного металла, например, гидроксид натрия, карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, такой так карбонат натрия, при комнатной температуре в течение приблизительно 1-12 часов.
Полученное соединение формулы (VI)
Figure 00000012

где R, А, В, m и r определены выше, превращают в желаемое соединение формулы (I), следуя методикам, описанным выше.
Ниже приводятся примеры получения некоторых представителей соединений, заявленных в настоящем изобретении. 1H-ЯМР спектры снимали в диметилсульфоксиде (ДМСО) на спектрометре Varian Gemini 200, если не указано особо.
Пример 1
4-(5-Фенилпентанамидо)бензогидроксамовая кислота
А. В раствор 5-фенилпентановой кислоты (5 г, 28 ммоль) в хлороформе (100 мл) добавляли тионилхлорид (2,5 мл, 34 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем выпаривали досуха. Остаток вновь растворяли в хлороформе и повторно выпаривали досуха трижды. Полученный 5-фенилпентаноилхлорид растворяли в ТГФ (50 мл) и полученный раствор медленно добавляли к раствору 4-аминометилбензойной кислоты (3,8 г, 28 ммоль) в 1 н. гидроксиде натрия (56 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем ТГФ выпаривали на холоде и водный раствор подкисляли HCl. Выпавший осадок отфильтровывали, повторно растворяли в ТГФ, сушили над безводным хлоридом кальция и растворитель выпаривали с получением 6,7 г 4-(5-фенилпентанамидо)бензойной кислоты (выход 81%); т.пл. = 227-230oC.
1H-ЯМР d 12.5 (з, 1H обмен с D2O), 10.3 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.25 (m, 5H), 2.63 (t, 2H), 2.41 (t, 2H), 1.65 (m, 4H).
Б. К раствору соединения, полученного в А (6,7 г, 22 ммоль) в хлороформе (100 мл), добавляли тионилхлорид (3,3 мл, 45 ммоль) и 3 капли пиридина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, затем выпаривали досуха. Остаток вновь растворяли в хлороформе и повторно выпаривали досуха трижды. Полученный 4-(5-фенилпентанамидо)бензоилхлорид растворяли в ТГФ (50 мл) и полученный раствор медленно добавляли к раствору гидроксиламингидрохлорида (1,9 г, 27 ммоль) и бикарбоната натрия (1,9 г, 22 ммоль) в 1 н. гидроксиде натрия (27 мл, 27 ммоль) и ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем подкисляли 1 н. HCl и ТГФ выпаривали на холоде. Водную фазу экстрагировали добавлением этилацетата и объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Полученный сырой продукт обрабатывали теплым этиловым эфиром и фильтровали с получением 4,8 г указанного в заголовке соединения (выход 69%); т.пл. = 189-191oC.
1H-ЯМР d 11.12 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.691 (m, 4H), 7.33-7.13 (m, 5H), 2.61 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 4H).
Пример 2
4-[2,2-(Дифенил)этоксикарбамоилметил] бензогидроксамовая кислота
А. Смесь 2,2-дифенилэтанола (6 г, 30 ммоль), КДИ (4,9 г, 30 ммоль) в ТГФ (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем к ним добавляли раствор 4-аминометилбензойной кислоты (4,6 г, 30 ммоль) в 1 н. гидроксиде натрия (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем подкисляли HCl, ТГФ выпаривали на холоде, затем водный раствор экстрагировали добавлением этилацетата. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Полученный сырой продукт обрабатывали теплым н-гексаном и фильтровали с получением 10 г 4-[2,2-(дифенил)этоксикарбамоилметил]бензойной кислоты (выход 90%); т.пл. = 102-105oC.
1H-ЯМР d 12.7 (s, 1H, обмен с D2O), 7.91 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.50-7.20 (m, 12H), 4.61 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.23 (d, 2H).
Б. К раствору соединения, полученного в стадии А (4,5 г, 12 ммоль) в хлороформе (50 мл), добавляли тионилхлорид (1,3 мл, 18 ммоль) и 3 капли пиридина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выпаривали досуха. Остаток вновь растворяли в хлороформе и повторно выпаривали досуха трижды. Полученный 4-[2,2-(дифенил)этоксикарбамоилметил] бензоилхлорид растворяли в ТГФ (50 мл) и раствор медленно добавляли к раствору гидроксиламингидрохлорида (1,0 г, 14,4 ммоль) и бикарбоната натрия (1 г, 12 ммоль) в 1 н. гидроксиде натрия (14,4 мл, 14,4 ммоль) и ТГФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем подкисляли 1 н. HCl и ТГФ выпаривали на холоде. Водную фазу экстрагировали добавлением этилацетата, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Полученный сырой продукт очищали по методу колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: метиленхлорид/метанол 15;1) и полученный продукт обрабатывали теплым этиловым эфиром и фильтровали, посредством чего получали 1,5 г указанного в заголовке соединения (выход 32%); т.пл. = 164-166oC.
1H-ЯМР d 11.21 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.38-7.20 (m, 12H), 4.60 (d, 2H), 4.38 (t, 1H), 4.20 (d, 2H).
Пример 3
4-[2-(Адамант-1-ил)этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота
А. Смесь 2-(адамант-1-ил)этанола (2,1 г, 12 ммоль), дисукцинимидилкарбоната (3,3 г, 13 ммоль) и пиридина (0,86 мл, 10 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем растворитель выпаривали на холоде и остаток растворяли в метиленхлориде (100 мл). Раствор промывали водой (50 мл), 1 н. HCl (50 мл), и вновь водой (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали с получением 3 г (9 ммоль) сырого 2-(адамант-1-ил)этилсукцинимидилкарбоната, который повторно растворяли в ТГФ (30 мл). Полученный раствор добавляли к раствору 4-аминобензойной кислоты (1,3 г, 9 ммоль) и карбоната натрия (0,98 г, 9 ммоль) в воде (30 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и подкисляли HCl. ТГФ выпаривали на холоде и водный раствор экстрагировали добавлением этилацетата. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Полученный сырой продукт обрабатывали теплым н- гексаном и фильтровали с получением 3,2 г 4-[2-(адамант-1-ил)этоксикарбамоил] бензойной кислоты (выход 77%); т.пл. = 197-200oC.
1H-ЯМР d 12.6 (s, 1H, обмен с D2O), 10.0 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.19 (t, 2H), 1.93 (m, 5H), 1.75-1.40 (m, 12H).
Б. К раствору соединения, полученного в стадии А (3 г, 8,7 ммоль) в хлороформе (50 мл), добавляли тионилхлорид (1,2 мл, 17,4 ммоль) и 3 капли пиридина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов, затем выпаривали досуха. Остаток вновь растворяли в хлороформе и повторно выпаривали досуха трижды. Полученный 4-[2-(адамант-1-ил)этоксикарбамоил]бензоилхлорид растворяли в ТГФ (50 мл) и раствор медленно добавляли к раствору гидроксиламингидрохлорида (0,7 г, 10,4 ммоль) и бикарбоната натрия (0,7 г, 8,7 ммоль), в 1 н. гидроксиде натрия (10,4 мл, 10,4 ммоль) и ТГФ (20 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов, подкисляли 1 н. HCl и ТГФ выпаривали на холоде. Водную фазу экстрагировали добавлением этилацетата, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Полученный сырой продукт обрабатывали теплым этиловым эфиром и фильтровали с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения (выход 48%); т. пл. = 198-200oC.
1H-ЯМР d 11.08 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 1.94 (m, 3H), 1.73-1.37 (m, 14H).
Пример 4
4-[(Нафт-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота
А. Исходя из нафт-1-илметанола (5 г, 31 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3А, получали 7 г чистой 4-[(нафт-1-ил)метоксикарбамоил]бензойной кислоты (выход 81%).
1H-ЯМР d 12.7 (s, 1H, обмен с D2O), 10.2 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.97 (m, 4H), 7.61 (m, 6H), 5.69 (s, 2H).
Б. Исходя из соединения, полученного в стадии А (6 г, 19 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3Б, получали 1,86 г указанного в заголовке соединения (выход 30%); т.пл. = 192-194oC.
1H-ЯМР d 11.12 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.76-7.50 (m, 8H), 5.67 (s, 2H).
Пример 5
4-[(1,2,3,4-Тетрагидронафт-2-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота
А. Исходя из (1,2,3,4-тетpaгидpoнaфт-2-ил)мeтaнoлa (4 г, 24 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3А, получали 5,2 г чистой 4-[(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)метоксикарбамоил] бензойной кислоты (выход 67%); т. пл. = 203-206oC.
1H-ЯМР d 12.6 (s, 1H, обмен с D2O), 10.1 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.1 (m, 4H), 4.14 (d, 2H), 2.88 (m, 3H), 2.54 (m, 1H), 2.25-1.90 (m, 2H), 1.49 (m, 1H).
Б. Исходя из соединения, полученного в стадии А (5,2 г, 16 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3Б, получали 4,1 г указанного в заголовке соединения (выход 75%); т.пл. = 184-186oC.
1H-ЯМР d 11.10 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.09 (s, 4H), 4.11 (d, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.61-2,47 (m, 1H), 2,17-1.93 (m, 2H), 1.56-1,35 (m, 1H).
Пример 6
4-[(3-Фенилпропокси)карбамоил]бензогидроксамовая кислота
А. Исходя из 3-фенилпропанола (5 г, 36 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3А, получали 7,7 г чистой 4-[(3-фенилпропокси)карбамоил] бензойной кислоты (выход 71%); т.пл. = 171-173oC.
1H-ЯМР d 12.6 (s, 1H обмен с D2O), 10.1 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.28 (m, 5H), 4.13 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 1.98 (m, 2H).
Б. Исходя из соединения, полученного в стадии А (7 г, 23 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3Б, получали 5,8 г указанного в заголовке соединения (выход 80%); т.пл. = 179-181oC.
1H-ЯМР d 11.09 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.36-7.15 (m, 5H), 4.10 (t, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.95 (m, 2H).
Пример 7
4-[(Нафт-2-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота
А. Исходя из нафт-2-илметанола (5 г, 31 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3А, получали 6,6 г чистой 4-[(нафт-2-ил)метоксикарбамоил] бензойной кислоты (выход 68%); т.пл. = 241-243oC.
1H-ЯМР d 12.7 (s, 1H, обмен с D2O), 10.2 (s, 1H), 7.95 (m, 6H), 7.60 (m, 5H), 5.39 (s, 2H).
Б. Исходя из соединения, полученного в стадии А (6 г, 18,6 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3Б, получали 4,5 г указанного в заголовке соединения (выход 72%); т.пл. = 220-222oC.
1H-ЯМР d 11,10 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.99-7.90 (m, 4H), 7.73 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 5H), 5.36 (s, 2H).
Пример 8
(E)-4-[(3-Фенилпроп-2-енил)карбамоил] бензогидроксамовая кислота
А. 1,75 г (13 ммоль) транс-циннамола растворяли в 130 мл ацетонитрила в атмосфере аргона, затем добавляли 5 г (19 ммоль) N,N'-дисукцинимидилкарбоната, нагревая вплоть до полного растворения, затем смесь охлаждали до 20oC и добавляли пиридин (0,65 мл, 1 г, 12 ммоль). Реакционную смесь покрывали алюминием и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов. Растворитель выпаривали на холоде, остаток переносили в этилацетат и неоднократно промывали 0,1 н. HCl и, наконец, водой. Раствор высушивали, затем выпаривали досуха на холоде с получением сырого продукта, который растворяли в 26 мл диоксана и добавляли к раствору п-аминобензойной кислоты (1,79 г, 13 ммоль) в 26 мл воды с 1,38 г (13 ммоль) карбоната натрия. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов, затем добавляли ТГФ и pacсол. Органическую фазу отделяли и промывали 0,1 н. HCl (дважды) и вновь рассолом, затем сушили и выпаривали досуха. Полученный сырой продукт переносили в изопропиловый эфир и фильтровали, посредством чего получали 0,7 г (Е)-4-[(3-фенилпроп-2-енил)карбамоил] бензойной кислоты (выход 18%); т.пл. 176-178oC.
1H-ЯМР d 12.70 (s, 1H, обмен с D2O), 10.20 (s, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.55-7.25 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.46 (dt, 1H), 4.87 (d, 2H).
Б. Соединение из стадии А (0,7 г, 2,3 ммоль) растворяли в 8 мл безводного ТГФ и добавляли КДИ при 0oC (0,46 г, 2,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем к ней добавляли гидроксиламингидрохлорид (0,2 г, 2,3 ммоль) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение дальнейших 60 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали и суспендировали в 1 н. HCl, затем перемешивали в течение ночи. После фильтрования и сушки в вакууме получали 400 мг указанного в заголовке соединения (выход 55,6%); т.пл. = 194-195oC.
1H-ЯМР d 11.14 (s, 1H, обмен с D2O), 10.07 (s, 1H), 8.97 (s, 1H, обмен с D2O), 7.75 (d, 2H), 7.65-7.25 (m, 7H), 6.79 (d, 1H), 6.48 (dt, 1H), 4.85 (d, 2H).
Пример 9
(Z)-4-[(3-Фенилпроп-2-енил) карбамоил] бензогидроксамовая кислота
А. Исходя из цис-циннамола (2,82 г, 20 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 8A, получали 2,4 г (Z)-4- [(3-фенилпроп-2-енил)карбамоил] бензойной кислоты (выход 40%).
1H-ЯМР d 12.72 (s, 1H, обмен с D2O), 10.20 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.55-7.25 (m, 5H), 6.73 (d, 1H), 5,91 (dt, 1H), 4.96 (d, 2H).
Б. Исходя из соединения, полученного в стадии А (0,7 г, 2,3 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 8Б, получали 400 мг указанного в заголовке соединения (выход 55,6%); т.пл. = 169-170oC.
1H-ЯМР d 11.13 (s, 1H, обмен с D2O), 10.05 (s, 1H), 8.98 (s, 1H, обмен с D2O), 7,14 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,50-7,25 (m, 5H), 6.77 (d, 1H), 5.90 (dt, 1H), 4.94 (d, 2H).
Пример 10
4-[3,3-(Дифенил)пропоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота
А. Исходя из 3,3-дифенилпропанола (3 г, 14 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3А, получали 4,2 г 4-[3,3-(дифенил)пропоксикарбамоил] бензойной кислоты (выход 80%); т.пл. = 156-159oC.
1H-ЯМР d 12.6 (s, 1H, обмен с D2O), 10.1 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40-7.15 (m, 10H), 4.17 (t, 1H), 4.03 (t, 2H), 2.46 (m, 2H).
Б. Исходя из соединения, полученного в стадии А (4,0 г, 10 ммоль), следуя методике, описанной в Примере 3Б, получали 1 г указанного в заголовке соединения (выход 26%); т.пл. = 196-197oC.
1H-ЯМР d 11.08 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.39-7.15 (m, 10H), 4.15 (t, 1H), 3.99 (t, 2H), 2.44 (q, 2H).
Пример 11
N-(2-Аминоэтил-4-[(флуорен-9-ил)метоксикарбамоилметил]бензамид.HCl
А. Раствор 9-флуоренилметилхлорформиата (5 г, 19 ммоль) в ТГФ (50 мл) медленно добавляли к раствору 4-аминометилбензойной кислоты (2,9 г, 19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем подкисляли 1 н. HCl и ТГФ выпаривали на холоде. Водную фазу экстрагировали добавлением этилацетата, объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Полученный сырой продукт обрабатывали теплым этиловым эфиром и фильтровали с получением 7 г 4-[(флуорен-9-ил)метоксикарбамоилметил] бензойной кислоты (выход 98%); т. пл. = 232-235oC.
1H-ЯМР d 12.7 (s, 1H, обмен с D2O), 7.94 (m, 5H), 7.77 (d, 2H), 7.58-7.30 (m, 6H), 4.42 (d, 2H), 4.30 (m, 3H).
Б. К раствору соединения, полученного в стадии А (3,7 г, 10 ммоль) в хлороформе (100 мл), добавляли тионилхлорид (1,46 мл, 20 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем выпаривали досуха. Остаток вновь растворяли в хлороформе и повторно выпаривали трижды. Полученный 4-[(флуорен-9-ил)метоксикарбамоилметил]бензоилхлорид растворяли в ТГФ (30 мл) и раствор медленно добавляли к раствору 2-(трет-бутилоксиимино)этиламина (1,6 г, 10 ммоль) и бикарбоната натрия (0,8 г, 10 ммоль) в воде (20 мл) и ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем ТГФ выпаривали на холоде, водную фазу подкисляли 1 н. HCl и экстрагировали добавлением этилацетата. Органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривали. Полученный сырой продукт обрабатывали теплым этиловым эфиром и фильтровали с получением 3,85 г N-(2- трет-бутилоксикарбамоилметил)-4-[(флуорен-9-ил)метоксикарбамоилметил] бензамида (выход 75%); т.пл. = 167-169oC.
1H-ЯМР d 8.45 (t, 1H), 7.94-7.70 (m, 7H), 7.54-7.25 (m, 6H), 6.96 (t, 1H), 4.42 (d, 2H), 4.27 (m, 3H), 3.32 (q, 2H), 3.13 (q, 2H), 1.41 (s, 9H).
В. Продукт из стадии Б (3,6 г, 7 ммоль) добавляли малыми порциями к трифторуксусной кислоте (25 мл) при 0oC. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, затем кислоту выпаривали, а остаток переносили в теплый этиловый эфир и фильтровали с получением продукта, который растворяли в ТГФ и метаноле, и к нему добавляли раствор HCl в эфире. Растворители выпаривали и процедуру повторяли 4 раза. Сырой продукт переносили в некоторое количество воды при 0oC и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (2 г) (выход 65%); т.пл. = 182-184oC.
1H-ЯМР d 8.79 (t, 1H), 8.17 (s, 3H), 7.96-7.86 (m, 5H), 7.72 (m, 2H), 7.48-7.29 (m, 6H), 4.38 (m, 2H), 4.25 (m, 3H), 3.55 (q, 2H), 3.00 (t, 2H).
Пример 12
Гидрохлорид 4-[6-(диэтиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты
А. 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (ЭДКИ) (22,2 г, 115 ммоль) добавляли к раствору 2,6-нафталиндикарбоновой кислоты (25 г, 115 ммоль) и гидроксибензотриазола (15,6 г, 115 ммоль) в диметилформамиде (1800 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли диэтиламин (34,3 мл, 345 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель затем выпаривали в условиях пониженного давления и сырой продукт обрабатывали 1 н. HCl (500 мл) и этилацетатом (500 мл), нерастворимые соединения отфильтровывали и фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали добавлением 5% карбоната натрия (3 х 200 мл), а объединенные водные растворы подкисляли концентрированной HCl и экстрагировали добавлением этилацетата (3 х 200 мл). Органический раствор затем промывали 1 н. HCl (6 x 100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 18,5 г (выход 60%) чистой 6-(диэтиламинокарбонил)-2-нафталинкарбоновой кислоты; т. пл. = 122-124oC.
1H-ЯМР d 8.67 (s, 1H), 8.25-8.00 (m, 4H), 7.56 (d, 1H), 3.60-3.20 (m, 4H), 1.30-1.00 (m, 6H).
Б. Раствор (6-диэтиламинокарбонил)-2-нафталинкарбоновой кислоты (18 г, 66 ммоль) в ТГФ (200 мл) медленно добавляли в возгоняющуюся суспензию литийалюминийгидрида (7,5 г, 199 ммоль) в ТГФ (500 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение часа, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали смесью ТГФ (25 мл) и воды (3,5 мл), 20% гидроксидом натрия (8,5 мл) и, наконец, водой (33 мл). Белое твердое вещество отфильтровывали и растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Сырой продукт растворяли в диэтиловом эфире (200 мл) и экстрагировали добавлением 1 н. HCl (3 х 100 мл). Водный раствор обрабатывали 32% гидроксидом натрия и экстрагировали добавлением диэтилового эфира (3 х 100 мл). Органический раствор затем сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 12,7 г (выход 79%) чистого 6-(диэтиламинометил)-2-нафталинметанола в виде густого масла.
1H-ЯМР d 7.90-7.74 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 5.32 (t, 1H, обмен с D2O), 4.68 (d, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.52 (q, 4H), 1.01 (t, 6H).
В. Раствор 6-(диэтиламинометил)-2-нафталинметанола (12,5 г, 51 ммоль) и N,N'-дисукцинимидилкарбоната (13,2 г, 51 ммоль) в ацетонитриле (250 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем растворитель удаляли и сырой продукт растворяли в ТГФ (110 мл). Данный раствор добавляли к раствору 4-аминобензойной кислоты (7,1 г, 51 ммоль) и карбоната натрия (5,5 г, 51 ммоль) в воде (200 мл) и ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем ТГФ удаляли в условиях пониженного давления и раствор обрабатывали 1 н. HCl (102 мл, 102 ммоль). Осадок отфильтровывали, сушили в условиях пониженного давления, растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 13,2 г (выход 64%) чистой 4-[6-(диэтиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбамоил] бензойной кислоты; т. пл. = 201-105oC (с разлож.).
1H-ЯМР d 10.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05-7.75 (m, 6H), 7.63 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.98 (q, 4H), 1.24 (t, 6H).
Г. Раствор 4-[6-(диэтиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбамоил] бензойной кислоты (13,1 г, 32 ммоль) и тионилхлорида (7 мл, 96 ммоль) в хлороформе (300 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов, затем растворитель и тионилхлорид выпаривали. Сырой продукт растворяли в хлороформе (100 мл) и выпаривали досуха трижды. Сырой продукт в виде твердого вещества добавляли к раствору гидроксиламингидрохлорида (2,7
г, 39 ммоль) и бикарбоната натрия (5,4 г, 64 ммоль) и 1 н. гидроксида натрия (39 мл, 39 ммоль) в воде (150 мл) и ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем ТГФ удаляли в условиях пониженного давления и водную фазу экстрагировали добавлением этилацетата (3 х 100 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Сырой продукт растворяли в ТГФ и обрабатывали 1,5 н. эфирным раствором HCl. Твердый продукт отфильтровывали и сушили с получением 6 г (выход 41%) чистого гидрохлорида 4-[6-(диэтиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества; т.пл. = 162-165oC (с разлож.).
1H-ЯМР d 11.24 (s, 1Н, обмен с D2O), 10.88 (s, 1H, обмен с D2O), 10.16 (s, 1H), 8.98 (bs, 1H, обмен с D2O), 8.21 (s, 1H), 8.10-7.97 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.80-7.55 (m, 5H), 5.39 (s, 2H), 4.48 (d, 2H), 3.09 (m, 4H), 1.30 (t, 6H).
Пример 13
Гидрохлорид 4-[6-(дипропиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбамоил]бензогидроксамовой кислоты
Исходя из 2,6-нафталиндикарбоновой кислоты (5 г) и дипропиламина (9,6 мл), и следуя методике, описанной в Примере 12, получали 1 г чистого гидрохлорида 4-[6-(дипропиламинометил)нaфт)-2-илмeтилoкcикapбaмoил] бeнзoгидpoкcaмoвoй кислоты в виде белого твердого вещества; т.пл. = 140-142oC (с разлож.).
1H-ЯМР d 11.15 (s, 1H, обмен с D2O), 10.95 (s, 1H, обмен с D2O), 10.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.10-7.97 (m, 3H), 7.89 (d, 1H), 7.80-7.55 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.79 (m, 4H), 0.88 (t, 6H).
Пример 14
Гидрохлорид 4-[6-(дибутиламинометил)нафт-2- илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты
Исходя из 2,6-нафталиндикарбоновой кислоты (5 г) и дибутиламина (11,8 мл), и следуя методике, описанной в Примере 12, получали 1,2 г чистого гидрохлорида 4-[6-(дибутиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества; т.пл. = 137-141oC (с разлож.).
1H-ЯМР d 11.19 (s, 1H, обмен с D2O), 10.91 (s, 1H, обмен с D2O), 10.16 (s, 1H), 8.96 (bs, 1H, обмен с D2O), 8.21 (s, 1H), 8.10-7.98 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.80-7.55 (m, 5H), 5.38 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 3.02 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 0.89 (t, 6H).
Пример 15
Гидрохлорид 4-[4-(диэтиламинометил)нафт-1-илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты
Исходя из 1,4-нафталиндикарбоновой кислоты (5 г) и диэтиламина (7,3 мл), и следуя методике, описанной в Примере 12, получали 1,1 г чистого гидрохлорида 4-[4-(диэтиламинометил)нафт-1-илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества; т.пл. = 162-165oC (с разлож.).
1H-ЯМР d 11.24 (s, 1H, обмен с D2O), 10.48 (s, 1H, обмен с D2O), 10.13 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.82-7.70 (m, 5H), 7.58 (d, 2H), 5.73 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 3.17 (m, 4H), 1.32 (t, 6H).
Пример 16
Гидрохлорид 4-[6-(диэтиламинометил)нафт-2-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты
А. Раствор 6-(диэтиламинокарбонил)-2-нафталинкарбоновой кислоты (полученной, как описано в Примере 12А) (14 г, 52 ммоль) и тионилхлорида (3,8 мл, 52 ммоль) в хлороформе (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, затем растворитель и тионилхлорид выпаривали. Сырой продукт растворяли в хлороформе (100 мл) и выпаривали досуха трижды. Сырой продукт растворяли в ТГФ (50 мл) и при 0oC добавляли к раствору 32% гидроксида аммония (10 мл) в воде (50 мл) и ТГФ (50 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем ТГФ удаляли в условиях пониженного давления и твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 11,6 г (выход 81%) 6-(диэтиламинокарбонил)-2-нафталинкарбоксамида, который применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Б. Раствор 6-(диэтиламинокарбонил)-2- нафталинкарбоксамида (11,6 г, 42 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли в возгоняющуюся суспензию литийалюминийгидрида) 4,9 г, 128 ммоль) в ТГФ (100 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали смесью ТГФ (16 мл) и воды (2,2 мл), 20% гидроксидом натрия (5,5 мл) и, наконец, водой (22 мл). Белое твердое вещество отфильтровывали и растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Сырой продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ-метанол-гидроксид аммония 15:1:0,1) с получением 8,1 г (выход 80%) чистого 6-(диэтиламинометил)-2-нафтилметиламина в виде восковидного твердого вещества.
1H-ЯМР d 7.78 (m, 4H), 7.49 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.50 (q, 4H), 1.00 (t, 6H).
В. Раствор 6-(диэтиламинометил)-2-нафтилметиламина (6 г, 24 ммоль) и N, N'-дисукцинимидилкарбоната (6,3 г, 24 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем данный раствор добавляли к раствору 4-аминобензойной кислоты (3,4 г, 24 ммоль) и карбоната натрия (2,6 г, 24 ммоль) в воде (100 мл) и ТГФ (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем добавляли 1 н. HCl (48 мл, 48 ммоль) и растворители удаляли в условиях пониженного давления. Сырой продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ-метанол-гидроксид аммония 7:3:0,5) с получением 3,5 г (выход 36%) чистой 4-[6-(диэтиламинометил)нафт-2-илметиламинокарбамоил] -бензойной кислоты; т.пл. = 179-183oC (с разлож.).
1H-ЯМР d 9.58 (s, 1H), 7.95-7.78 (m, 6H), 7.65-7.45 (m, 4H), 7.29 (t, 1H), 4.51 (d, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.62 (q, 4H), 1.07 (t, 6H)
Г. Раствор 4-[6-(диэтиламинометил)нафт-2-илметиламинокарбамоил] бензойной кислоты (3,1 г, 7,6 ммоль) и тионилхлорида (1,1 мл, 15,2 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем суспензию разбавляли диэтиловым эфиром и твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 3,2 г сырого 4-[6-(диэтиламинометил)нафт-2-илметиламинокарбамоил] бензоилхлорида. Данное соединение добавляли в виде твердого вещества к раствору гидроксиламингидрохлорида (0,6 г, 8,5 ммоль) и бикарбоната натрия (1,2 г, 14 ммоль) и 1 н. гидроксида натрия (8,5 мл, 8,5 ммоль) в воде (30 мл) и ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем смесь насыщали хлоридом натрия и органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали добавлением ТГФ. Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Сырой продукт растворяли в горячем ТГФ (150 мл) и нерастворимые вещества отфильтровывали. Раствор охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 1,5 н. эфирным раствором HCl. Твердый продукт отфильтровывали и сушили с получением 1,2 г (выход 38%) чистого гидрохлорида 4-[6-(диэтиламинометил)нафт-2-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества; т.пл. = 167-168oC (с разлож.).
1H-ЯМР d 11.07 (s, 1H, обмен с D2O), 10.49 (bs, 1H, обмен с D2O), 9.49 (s, 1H), 8.93 (s, 1H, обмен с D2O), 8.15 (s, 1H), 8.05-7.87 (m, 3H), 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65-7.50 (m, 3H), 7.27 (t, 1H), 4.54 (d, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 1.30 (t, 6H)
Пример 17
Гидрохлорид 4-[(N-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-3-ил)метилоксикарбамоилметил] бензогидроксамовой кислоты
А. Раствор 1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты (9 г, 42 ммоль), 2-бромпропана (8 мл, 84 ммоль) и 1 н. NaOH (168 ммоль) в этаноле (170 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов, затем добавляли 2-бромпропан (8 мл, 84 ммоль) и 1 н. NaOH (168 мл, 168 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 часов. Этанол удаляли и водный раствор обрабатывали 6 н. соляной кислотой до значения pH 7. Непрореагировавший исходный продукт выделяли путем фильтрования и растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Сырой продукт растворяли в этаноле, неорганические соли отфильтровывали, а органический раствор выпаривали в условиях пониженного давления. Данную процедуру повторяли трижды с получением 8,1 г (выход 87%) чистой N-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты, которую применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1H-ЯМР 87.13 (m, 4H), 4.16 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
Б. Суспензию N-изопропил-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты (8,0 г, 36 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) медленно добавляли в возгоняющуюся суспензию литийалюминийгидрида (2,1 г, 54 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение двух часов, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали смесью тетрагидрофурана (7 мл) и воды (0,9 мл), 20% гидроксидом натрия (2,3 мл) и, наконец, водой (9,2 мл). Белое твердое вещество отфильтровывали и растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением 5,0 г (выход 68%) чистого N-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-3-илметанола в виде густого масла.
1H-ЯМР δ 7.12 (m, 4H), 4.54 (bs, 1H, обмен с D2O), 3.68 (s, 2H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.79 (d, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.01 (d, 3H).
В. Раствор N-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-3-илметанола (4,6 г, 22,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем данный раствор добавляли к раствору 4-аминометилбензойной кислоты (3,38 г, 22,4 ммоль) и 1 н. гидроксида натрия (22,4 мл, 22,4 ммоль) в воде (20 мл). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли 1 н. соляную кислоту (22,4 мл, 22,4 ммоль) и растворители удаляли в условиях пониженного давления. Сырой продукт очищали по методу хроматографии на силикагеле (элюент хлороформ-метанол-гидроксид аммония 8: 2: 0,5) с получением 3,1 г (выход 35%) чистой 4-[(N-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-3-ил)метилоксикарбамоилметил] бензойной кислоты в виде белого твердого вещества; т.пл. = 93-95oC (с разлож.).
1H-ЯМР δ 7.92 (d, 2H), 7.86 (t, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.14 (m, 4H), 4.26 (d, 2H), 4.07 (dd, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.68 (dd, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 1.10 (d, 3H), 1.04 (d, 3H).
Г. Раствор 4-[(N-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-3-ил)метилоксикарбамоил] бензойной кислоты (3,0 г, 7,8 ммоль) и тионилхлорида (1,7 мл, 23 ммоль) в хлороформе (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов, затем растворитель и тионилхлорид выпаривали. Сырой продукт растворяли в хлороформе (100 мл) и выпаривали досуха трижды. Сырой продукт растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли к раствору гидроксиламингидрохлорида (0,65 г, 9,4 ммоль) и бикарбоната натрия (1,3 г, 15,7 ммоль) и 1 н. гидроксида натрия (9,4 мл, 9,4 ммоль) в воде (30 мл) и ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение часа, затем тетрагидрофуран удаляли в условиях пониженного давления и водную фазу экстрагировали добавлением этилацетата (3 х 100 мл). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Сырой продукт растворяли в тетрагидрофуране и обрабатывали 1,5 н. эфирным раствором соляной кислоты. Твердый продукт отфильтровывали и сушили с получением 2,1 г (выход 62%) чистого гидрохлорида 4-[(N-изопропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-3-ил)метилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты в виде белого твердого вещества; т.пл. = 154-157oC (с разлож. ).
1H-ЯМР δ 11.24 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.07 (bs, 1H), 8.01 (t, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.32 (m, 4H), 4.38 (d, 2H), 4.26 (m, 4H), 4.02 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.15 (d, 2H), 1.42 (d, 3H), 1.30 (d, 3H).
По аналогичной методике могут быть получены следующие соединения:
4-[(4-диметиламинометилнафт-2-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(4-диэтиламиноэтилнафт-2-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(димeтилaминoэтилнaфт-2-ил)мeтoкcикapбaмoил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-димeтилaминoмeтилнaфт-2-ил)мeтoкcикapбaмoил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-диизопропиламинометилнафт-2-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(4-диметиламинометилнафт-2-ил)метоксикарбамоил] метилбензогидроксамовая кислота,
4-[(4-диметиламинометилнафт-2-ил) этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(5,6,7,8-тетрагидронафт-2-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[N-(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)глицинамидо] бензогидроксамовая кислота,
4-[(4-диэтиламинометилнафт-2-ил)этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-диметиламинометилнафт-2-ил)этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-диэтиламинометилнафт-2-ил) этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(1,2,3,4-тетрагидронафт-2-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(4-диметиламинометилнафт-1-ил) метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(4-диметиламиноэтилнафт-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(5-диметиламинометилнафт-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(5-диэтиламинометилнафт-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(5-ди-н-пропиламинометилнафт-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(5-диизопропиламинометилнафт-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(5-ди-н-бутиламинометилнафт-1- ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-диметиламинометилнафт-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-диэтиламинометилнафт-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-ди-н-пропиламинометилнафт-1- ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-диизопропиламинометилнафт-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-ди-н-бутиламинометилнафт-1- ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(4-диметиламинометилнафт-1-ил)метоксикарбамоил] метилбензогидроксамовая кислота,
4-[(4-диметиламинометилнафт-1-ил)этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(4-диэтиламинометилнафт-1-ил)этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(5-диметиламинометилнафт-1-ил)этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(5-диэтиламинометилнафт-1-ил) этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-диметиламинометилнафт-1-ил)этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(6-диэтиламинометилнафт-1-ил)этоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[N-(нафт-1-илметил)глицинамидо] бензогидроксамовая кислота,
4-[N-(нафт-2-илметил)глицинамидо] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-5-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-5-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(изохинол-5-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-6-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-6-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(изохинол-6-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-1- ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(изохинол-1-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-3-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-3-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(изохинол-3-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-4-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(N-этил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-4-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(изохинол-4-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[3-(1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)пропионамидо] бензогидроксамовая кислота,
4-[(бензотиофен-4-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(бензотиофен-5-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(бензофуран-4-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
4-[(бензофуран-5-ил)метоксикарбамоил] бензогидроксамовая кислота,
гидрохлорид 4-[(4-диэтиламинопропил)нафт-1-илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(3-диэтиламинометил)нафт-1-илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(3-диэтиламиноэтил)нафт-1-илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(3-диэтиламинопропил)нафт-1-илметилоксикарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(4-диэтиламинопропил)нафт-1-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(3-диэтиламинометил)нафт-1-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(3-диэтиламиноэтил)нафт-1-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(3-диэтиламинопропил)нафт-1-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(6-дипропиламинометил)нафт-2-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(6-дибутиламинометил)нафт-2-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(4-диэтиламинометил)нафт-1-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(4-дипропиламинометил)нафт-1-илметил-аминокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты,
гидрохлорид 4-[(4-диэтиламиноэтил)нафт-1-илметиламинокарбамоил] бензогидроксамовой кислоты.
Пример 18
Гидрохлорид N-(2-гидроксициклогексил)-4-[6-(N, N- диэтиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбамоил]бензамида
А. 50 г 2,6-нафталиндикарбоновой кислоты (0,23 моль) суспендируют в 350 мл дихлорметана. Добавляют 111 мл трибутиламина (0,46 моль). Нерастворимый осадок отфильтровывают на бумажном фильтре с получением прозрачного раствора, который перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси, охлажденной до 0oC, добавляют раствор 45 мл изобутилхлорформиата (0,35 моль) в 180 мл дихлорметана. Получают желтую суспензию, которую перемешивают при 0oC в течение 15 минут. К этой суспензии добавляют 45 мл диэтиламина (0,46 моль), поддерживая температуру ниже 5oC. После этого добавления реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре до получения прозрачного раствора коричневого цвета. Раствор подщелачивают гидроксидом натрия 4 N (200 мл) и разбавляют водой (250 мл). Две фазы разделяют. Водную фазу переносят в большой химический стакан, охлаждают до 0oC и подкисляют 36-38% хлористоводородной кислотой. Образованное твердое вещество отфильтровывают на пористом мембранном фильтре и промывают этилацетатом для удаления 2,6-нафталиндикарбоновой кислоты, которая все еще присутствует. Получают 25,25 г 6-(N, N-диэтилкарбамоил)-2-нафтойной кислоты (выход 40,5%).
1H ЯМР: 13,2 (шир.с, 1H), 8,7 (с, 1H), 8,25-8,0 (м, 4H), 7,1 (д, 1H), 3,4 (шир.м, 4H), 1,2 (шир.м, 6H).
В. 7,06 г литийалюминийгидрида (186 ммоль) суспендируют в 200 мл тетрагидрофурана и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Затем вводят в реакционную смесь по каплям раствор 25,2 г продукта, полученного на стадии А (93,0 ммоль), в тетрагидрофуране. Через 2 часа смесь охлаждают до 0oC и добавляют раствор воды (3,36 мл) и тетрагидрофурана (24,82 мл). Затем добавляют 8,33 мл 5 N гидроксида натрия и в конце добавляют 32,6 мл воды. Смесь переносят в условия комнатной температуры и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в диэтиловом эфире и экстрагируют 1 N хлористоводородной кислотой. Две фазы разделяют. Водную фазу подщелачивают 32% гидроксидом натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Получают 16,60 г 6-(N,N-диэтиламинометил)-2-нафталинметанола (выход 74,7%).
1H ЯМР: 7,25 (м, 4H), 7,5 (м, 2H), 5,37 (т, 1H), 4,7 (д, 2H), 3,7 (с, 2H), 2,55 (кв, 4H), 1,05 (т, 6H).
С. 6 г продукта, полученного на стадии В (24,69 ммоль), растворяют в ацетонитриле (80 мл). Добавляют 9,5 г N,N'-дисукцинимидил карбоната, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 минут. Одновременно 3,39 г 4-аминобензойной кислоты растворяют в водном растворе карбоната натрия (2,62 г в 35 мл воды) и добавляют туда раствор реакционной смеси в ацетонитриле. Затем смесь переносят в условия комнатной температуры на 2 часа. Затем ацетонитрил выпаривают и водный раствор нейтрализуют концентрированной хлористоводородной кислотой (4,11 мл). Образовавшийся ярко-розовый осадок отфильтровывают, суспендируют в воде в течение 2 часов и затем фильтруют. Продукт очищают на силикагеле (элюирование CH2Cl2:CH3ОН=8:2+0,25 NH3). Получают 4,21 г 4-[6-(N, N-диэтиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбоксамино] бензойной кислоты (выход: 39,9%).
1H ЯМР: 10,22 (с, 1H), 7,95 (м, 6H), 7,65 (м, 4H), 5,35 (с, 2H), 3,8 (с, 2H), 2,6 (м, 4H), 1,05 (т, 6H).
D. 3,97 г продукта, полученного на стадии С (9,78 ммоль), растворяют в хлороформе (150 мл). К этой смеси добавляют 3,49 г тионилхлорида (29,33 ммоль) и 1 мл N,N-диметилформамида. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов и затем переносят в условия комнатной температуры на 2 дня. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе, затем растворитель снова удаляют в вакууме. Такую процедуру промывки повторяют дважды. Полученный остаток используют как неочищенный продукт на стадии Е.
Е. Неочищенный продукт, полученный на стадии D (9,78 г), добавляют к охлажденному раствору 2-аминоциклогексанола и карбоната натрия в воде и тетрагидрофуране (0oC). Смесь перемешивают при 0oC в течение 15 минут и затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают на силикагеле (элюирование CH2Cl2:CH3ОН=15:1+0,1 NH3). Получают 1,55 г N-(2-гидроксициклогексил)-4-[6-(N,N-диэтиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбамоил]бензамида (выход: 31,63%).
1H ЯМР: 10,08 (с, 1H), 7,90 (м, 6H), 7,55 (м, 4H), 5,35 (с, 2H), 4,6 (д, 1H), 3,7 (м, 3H), 2,6 (м, 4H), 1,75 (м, 4H), 1,25 (м, 4H), 1,05 (т, 6H).
F. 1,55 г продукта, полученного на стадии E (3,08 ммоль), растворяют в растворе воды и тетрагидрофурана. Реакционную смесь охлаждают до 0oC и затем добавляют раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире до достижения pH 1. Смесь выдерживают при 0oC в течение 15 минут и при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в небольшом количестве метанола и выдерживают в течение ночи при +4oC, затем добавляют диэтиловый эфир и осаждают твердый продукт. Продукт фильтруют и сушат в вакууме. Получают 1,59 г N-(2-гидроксициклогексил)-4-[6-(N, N-диэтиламинометил)нафт-2-илметилоксикарбамоил] бензамид гидрохлорида (выход: 95,78%).
1H ЯМР: 10,7 (шир.с, 1H), 10,01 (с, 1H), 8,3-7,5 (м, 10H), 5,38 (с, 2H), 4,67 (шир.с, 1H), 4,47 (д, 2H, J=0,5, 0,4 Гц), 3,1 (м, 4H), 1,9 (м, 2H), 1,6 (м, 2H), 1,29 (т, 6H, J=7,1 Гц).
G. Продукт, полученный на стадии F, содержит неорганическую соль, поэтому его растворяют в насыщенном растворе карбоната натрия и экстрагируют тетрагидрофураном и этилацетатом. Органические растворители объединяют, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полученный влажный остаток растворяют в этаноле и выпаривают в вакууме. Высушенный остаток растворяют в растворе тетрагидрофуран:метанол (9:1), охлажденном до 0oC, затем добавляют раствор хлористоводородной кислоты в диэтиловом эфире (2,5 М 1 мл) до достижения pH 1; к смеси добавляют эфир, после чего через несколько часов происходит затвердевание продукта. Продукт фильтруют и сушат в вакууме. Получают 1,14 г продукта.
Пример 19
4-(Флуорен-9-илметилоксикарбамоил) метилциклогексан гидроксамовая кислота
А. 3 г транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновой кислоты растворяют в водно-щелочном растворе (1,6 г гидрогенкарбоната натрия в 19 мл 1 N гидроксида натрия и 20 мл тетрагидрофурана), раствор охлаждают до 0oC и добавляют раствор 9-флуоренилметилхлорформиата (5 г, 0,019 моль) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов, затем добавляют хлористоводородную кислоту и отделенную водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органический растворитель объединяют, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Неочищенный продукт растворяют в диэтиловом эфире и фильтруют. Получают 6,5 г 4-(флуорен-9-илметилоксикарбамоил)-метилциклогексанкарбоновой кислоты (выход: 90,2%).
1H ЯМР: 12,1 (c, 1H), 7,95 (д, 2H), 7,4 (м, 4H), 4,3 (м, 3H), 2,85 (т, 2H), 2,12 (м, 1H), 1,82 (м, 4H), 1,3 (м, 3H), 0,92 (м, 2H).
В. 5,2 г продукта, полученного на стадии А (0,013 моль), растворяют в хлороформе, раствор охлаждают на ледяной бане и затем добавляют 2 мл тионилхлорида (0,027 моль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе и растворитель снова удаляют в вакууме. Такую процедуру промывки повторяют дважды. 5,17 г полученного остатка используют как неочищенный продукт на стадии С.
С. 1,08 г гидрохлорида гидроксиламина растворяют в водно-щелочном растворе (1,09 г гидрогенкарбоната натрия в 15 мл воды и 30 мл тетрагидрофурана) и охлаждают при 0oC. К этой смеси добавляют раствор 5,17 г продукта, полученного на стадии B, в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждают при помощи ледяной бани и затем добавляют хлористоводородную кислоту, выпаривают органический растворитель и продукт, осажденный в водном растворе, фильтруют. Полученный твердый продукт суспендируют в тетрагидрофуране (100 мл) и эфире (300 мл) при перемешивании в течение 24 часов при комнатной температуре. Продукт фильтруют и сушат в вакууме. Получают 4,5 г 4-(флуорен-9-илметилоксикарбамоил) метилциклогексан гидроксамовой кислоты (выход: 85%).
1H ЯМР: 10,35 (c, 1H), 8,67 (c, 1H), 7,92 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,4 (м, 4H), 4,3 (м, 3H), 2,85 (м, 2H), 1,95 (м, 1H), 1,75 (м, 4H), 1,38 (м, 3H), 0,9 (м, 2H).
Фармакологическая активность
Противовоспалительную и иммуносупрессивную активности соединений по данному изобретению испытывали как in vitro, так и in vivo.
1. Тест на продукцию цитокинов in vitro.
Заявленные соединения испытывают, в частности, на продукцию человеческого IL-1β. Мононуклеарные клетки (РВМС) получали из периферической крови (светлого слоя) здоровых доноров с помощью центрифугирования при градиенте плотности Fi-coll- Hypaque (Biochrom KG, Berlin, Germany). Клетки (2,5 • 106 в мл) культивировали при 37oC во влажной атмосфере, содержащей 5% CO2 в 96-луночных планшетах (Nunc) в конечном объеме 200 мкл. Культуральной средой являлась RPMI 1640 N-ацетил-L-аланил-L-глютамин с низким содержанием эндотоксинов ("low endotoxin"; Biochrom KG) с добавлением 1% околоплодной сыворотки теленка (Hyclone Laboratories Inc., Logan, UT), 100 МЕ/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Продукцию цитокинов индуцировали путем стимуляции клеток 10 нг/мл ЛПС (липополисахарида) серотипа 055:B5 E.coli (Sigma Chemical со. , St. Louis, MO). Клетки предварительно обрабатывали соединениями по данному изобретению, растворенными в ДМСО (конечная концентрация: выход 0,05%) в течение 60 минут. Соединения по данному изобретению и ЛПС присутствовали в течение всех 20 часов культивирования. В качестве отрицательного контрольного опыта применяли нестимулированные клетки. По окончании испытания верхние слои отбирают и продукцию IL-1β испытывали с помощью теста ELISA ("sandwich-type antigen capture", R & D System, Minneapolis, MM; все испытания проводили дважды). Для наполнения 96-луночного планшета для микротитрования (Nunc) использовали козью поликлональную сыворотку, специфичную к человеческому IL-1β, очищенную по критерию сродства. После промывки лунки инкубировали в течение 2 часов с 3% бычьего сывороточного альбумина (BSA) в забуференном солевом растворе. Для построения калибровочной кривой для каждого теста применяли рекомбинантный человеческий IL-1β и образцы супернатанта разводили до 1/20 и 1/80 ФБР + 0,1% BSA. Планшеты затем инкубировали при 4oC в течение ночи. После промывки добавляли вторичное антитело, т.е. мышиное моноклональное антитело против человеческого IL-1β. После инкубирования и промывки добавляли козьи конъюгированные с пероксидазой поликлональные антитела против мышиного IgG (Zymed) с последующим добавлением хромогенного субстрата тетраметилбензидиндихлорида (Sigma). Реакцию останавливали 4 н. H2SO4 и с помощью автоматического спектрофотометра (Perkin-Elmer) измеряли поглощение при 450 нм. Ингибирующую активность соединений по данному изобретению выражали в виде ИК50, т.е. концентрации продукта, ингибирующую продукцию IL-1β по сравнению с контрольной культурой на 50%.
Показания ИК50:
Соединение - ИК50 (нмоль/л)
Пример 1 - 305
Пример 2 - 163
Пример 3 - 531
Пример 4 - 28
Пример 5 - 137
Пример 6 - 43
Пример 7 - 12
Пример 8 - 29
Пример 9 - 72
Пример 10 - 101
Пример 12 - 96
Пример 13 - 166
Пример 14 - 382
Пример 15 - 14
Пример 16 - 10
Пример 17 - 21
Дексаметазон - 575
2. ЛПС-индуцированная продукция TNFα in vivo.
Самцов мышей BALB/c (18-20 г) получали из Harlan-Nossan (Correzzana, Italy); липополисахарид (ЛПС) S. enteritidis (код L-6011) получали из Sigma (St. Louis, МО); дексаметазон (Solgesan) получали из Laboratorio Farmacologico Milanese (Corrono P., Italy).
Мышей внутрибрюшинно обрабатывали ЛПС (S. enteritidis, 7,5 мг/кг). Дексаметазон вводили внутрибрюшинно за 30 мин до введения ЛПС. Соединения по данному изобретению вводили перорально за 90 минут до введения ЛПС. Через два часа после введения ЛПС анестезированных животных забивали, кровь собирали путем пункции сердца и давали ей свернуться. Содержание TNFα в сыворотке измеряли по методу ELISA с применением "mouse Reagent Sets" (Genzyme, Cambridge, MA) в соответствии с инструкциями производителя и применяя в качестве стандарта мышиный рекомбинантный TNFα.
Эффект соединения из Примера 12 на ЛПС-индуцированную продукцию сывороточного TNFα приведен в таблице.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что тестируемые соединения являются эффективными в ингибировании продукции как IL-1β , так и TNFα, будучи столь же либо более активными, чем дексаметазон, контрольное соединение и хорошо известное противовоспалительное средство.
Изобретение относится также к применению соединений формулы (I) в качестве противовоспалительных и иммуносупрессивных агентов, равно как и ко всем связанным с ними промышленно применимым аспектам, в том числе, к их включению в состав фармацевтических композиций. Примеры таких фармацевтических композиций включают таблетки, пилюли с сахарной оболочкой, кремы, мази и пузырьки, причем последние подходят как для перорального, так и для внутримышечного или внутривенного введения. Они содержат активный ингредиент сам по себе либо в смеси с традиционными фармацевтически приемлемыми носителями и наполнителями.
Дозировки активного ингредиента меняются в широких пределах, в зависимости от типа применяемого соединения, которое назначают один или несколько раз в сутки, соответственно с медицинскими назначениями.

Claims (6)

1. Соединения формулы (I)
Figure 00000013

где R' представляет собой водород или (С1-4)алкил;
А представляет собой адамантил или моно-, би- или трициклический остаток, необязательно частично или полностью ненасыщенный, который может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, S и О, и необязательно замещенный гидрокси, амино(С1-4)алкилом, ди(C1-4)алкиламино(C1-4)алкилом, (С1-4)алкилом;
Figure 00000014
представляет собой цепочку, состоящую из 1-5 атомов углерода, необязательно содержащую двойную связь или группу NR', где R' определен выше;
R представляет собой водород или фенил;
Х представляет собой атом кислорода или группу NR', где R' определен выше или отсутствует;
r и m независимо равны 0, 1 или 2;
В представляет собой фениленовое или циклогексиленовое кольцо;
Y представляет собой гидрокси или амино(С1-4)алкильную цепь, необязательно прерываемую атомом кислорода, при условии, что трициклическая группа, которая указана в определении А, представляет собой только флуоренил в том случае, когда одновременно Х не является О и Y не является гидрокси.
2. Соединения по п.1, где R' представляет собой водород; А выбирают из фенила, 1- или 2-нафтила, циклогексила, 1- или 2-1,2,3,4-тетрагидронафтила, адамантила, хинолинила, изохинолинила, 1- или 2-инденила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, необязательно замещенных, как определено в п. 1;
Figure 00000015
представляет собой цепочку C1-C5; Y представляет собой ОН, a R, В, m и г определены в п.1.
3. Соединения по п.1, где R' представляет собой водород; А представляет собой необязательно замещенный фенил или 1- или 2-нафтил; R представляет собой фенил, когда А представляет собой фенил, или водород, когда А представляет собой 1- или 2-нафтил; R, В, m и r определены в п.1; Y представляет собой ОН, а алкиленовая цепочка C1-C5 определена в п.2.
4. Соединения по п.1, используемые для получения лекарственного препарата, пригодного для использования в качестве противовоспалительного средства.
5. Соединения по п.1, используемые для получения лекарственного препарата, пригодного для использования в качестве иммуносупрессивного средства.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной и иммуносупрессивной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента, по меньшей мере, одно из соединений по п.1 в эффективном количестве, а также фармацевтически приемлемый наполнитель.
RU98122430/04A 1996-05-14 1997-05-12 Соединения, обладающие противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью и содержащие их фармацевтические композиции RU2177473C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI96A000968 1996-05-14
IT96MI000968A IT1283637B1 (it) 1996-05-14 1996-05-14 Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98122430A RU98122430A (ru) 2000-12-10
RU2177473C2 true RU2177473C2 (ru) 2001-12-27

Family

ID=11374259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98122430/04A RU2177473C2 (ru) 1996-05-14 1997-05-12 Соединения, обладающие противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6034096A (ru)
EP (1) EP0901465B1 (ru)
JP (1) JP4108127B2 (ru)
CN (1) CN1105100C (ru)
AU (1) AU713300B2 (ru)
BR (1) BR9709234B8 (ru)
CA (1) CA2254066C (ru)
CZ (1) CZ293233B6 (ru)
DE (1) DE69703207T2 (ru)
DK (1) DK0901465T3 (ru)
ES (1) ES2151267T3 (ru)
GR (1) GR3035128T3 (ru)
HU (2) HUP9902818A3 (ru)
IT (1) IT1283637B1 (ru)
PL (1) PL187527B1 (ru)
PT (1) PT901465E (ru)
RU (1) RU2177473C2 (ru)
SK (1) SK282174B6 (ru)
WO (1) WO1997043251A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2552354C2 (ru) * 2010-01-28 2015-06-10 Кеми Спа Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200101663T2 (tr) 1998-12-10 2001-11-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Pro-kollajen c-proteinaz inhibitörleri
DK1149079T3 (da) * 1999-02-04 2004-08-16 Sk Corp Tetrahydroisoquinolinalkanolderivater og farmaceutiske præparater indeholdende samme
WO2000056725A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Du Pont Pharmaceuticals Company N-adamant-1-yl-n'-[4-chlorobenzothiazol-2-yl] urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent
CN1307159C (zh) * 2000-05-31 2007-03-28 参天制药株式会社 TNF－α生成抑制剂
CA2423868C (en) * 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
ITMI20011733A1 (it) * 2001-08-07 2003-02-07 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
JPWO2003070691A1 (ja) * 2002-02-21 2005-06-09 財団法人大阪産業振興機構 Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体
ITMI20030025A1 (it) * 2003-01-10 2004-07-11 Italfarmaco Spa Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria.
ITMI20030063A1 (it) * 2003-01-17 2004-07-18 Italfarmaco Spa Cloridrato monoidrato dell'estere (6-dietilamminometil-naftalen-2-il)metilico dell'acido (4-idrossicarbammoil-fenil)carbammico.
ITMI20030064A1 (it) 2003-01-17 2004-07-18 Italfarmaco Spa Uso dei derivati dell'acido idrossamico per la preparazione
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
HUE028490T2 (en) * 2003-12-02 2016-12-28 Univ Ohio State Res Found Short-chain fatty acids fixed to the Zn2-chelating motif as a new class of histone deacetylase inhibitors
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
ITMI20041347A1 (it) * 2004-07-05 2004-10-05 Italfarmaco Spa Derivati di alfa-amminoacidi ad attivita'antiinfiammatoria
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
IT1392908B1 (it) 2008-09-29 2012-04-02 Italfarmaco Spa Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative philadelphia-negative
CA2740559C (en) 2008-10-15 2016-02-16 Generics [Uk] Limited Improved process
CA2744448A1 (en) 2008-11-26 2010-06-03 Vinayak Gore Polymorphs
KR101168801B1 (ko) 2009-03-27 2012-07-25 주식회사종근당 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
IT1396915B1 (it) 2009-10-23 2012-12-20 Italfarmaco Spa Dietil-[6-(4-idrossicarbamoil-fenil-carbamoilossimetil)-naftalen-2-il-metil]-ammonio cloruro ed altri derivati della n-idrossi-benzammide per l'uso nel trattamento di infezioni da hiv.
US8217079B2 (en) * 2010-03-26 2012-07-10 Italfarmaco Spa Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes
US20140051716A1 (en) 2011-03-09 2014-02-20 Cereno Scientific Ab Compounds and methods for improving impaired endogenous fibrinolysis using histone deacetylase inhibitors
BR112014018975A2 (pt) 2012-02-03 2018-05-08 Italfarmaco Spa Cloreto de dietil- [6-(4- hidroxicarbamoil-fenil- carbamoiloxi-metil) - naftalen- 2-il-metil] - amônio para uso no tratamento de distrofia muscular
ITUB20155193A1 (it) 2015-11-03 2017-05-03 Italfarmaco Spa Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili
WO2018054960A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl
IT201900003281A1 (it) 2019-03-06 2020-09-06 Chemi Spa Processo per preparare {6-[(dietilammino)metil]naftalen-2-il}metil [4-(idrossicarbamoil)fenil]carbammato ad elevata purezza

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2800498A (en) * 1954-09-12 1957-07-23 Lab Dausse Carbamates of dialkylaminoalkyl p-aminobenzoates
NO134946C (ru) * 1970-09-09 1977-01-12 Ciba Geigy Ag
US3728380A (en) * 1971-05-17 1973-04-17 Morton Norwich Products Inc P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid
US3804888A (en) * 1971-05-17 1974-04-16 Morton Norwich Products Inc 2-p-nitrobenzamidoacetohydroxamic acid
FR2354315A1 (fr) * 1976-06-10 1978-01-06 Eisai Co Ltd Nouveaux derives d'acide hydroxamique et medicaments en contenant
IL60888A (en) * 1978-06-16 1984-07-31 Yeda Res & Dev Substrates and process for the quantitative assay of enzymes
JPS5668650A (en) * 1979-11-07 1981-06-09 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Benzoic acid amide derivative
GB8506870D0 (en) * 1985-03-16 1985-04-17 Wellcome Found Aryl derivatives
US4792560A (en) * 1985-04-03 1988-12-20 Rorer Pharmaceutical Corporation Quinoline hydroxamates and their use as modulators of arachidonic acid metabolic pathways
US4711900A (en) * 1986-07-23 1987-12-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Certain arylalkyl or pyridylalkyl hydroxamates useful for treating allergies and asthma
US4681894A (en) * 1986-09-26 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Hydroxamic acids and esters
US5280015A (en) * 1990-09-05 1994-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.1, с.190-192. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2552354C2 (ru) * 2010-01-28 2015-06-10 Кеми Спа Полиморф гидрохлорида (6-диэтиламинометил-2-нафталенил)метилового эфира (4-гидроксикарбамоилфенил)-карбаминовой кислоты

Also Published As

Publication number Publication date
EP0901465A1 (en) 1999-03-17
ES2151267T3 (es) 2000-12-16
EP0901465B1 (en) 2000-09-27
PT901465E (pt) 2001-01-31
BR9709234B1 (pt) 2009-01-13
IT1283637B1 (it) 1998-04-23
PL329873A1 (en) 1999-04-12
SK282174B6 (sk) 2001-11-06
CA2254066A1 (en) 1997-11-20
DE69703207T2 (de) 2001-02-01
HUP9902818A3 (en) 2001-10-29
CA2254066C (en) 2007-09-11
DE69703207D1 (de) 2000-11-02
BR9709234A (pt) 1999-08-10
ITMI960968A1 (it) 1997-11-14
JP2000510472A (ja) 2000-08-15
WO1997043251A1 (en) 1997-11-20
AU713300B2 (en) 1999-11-25
CZ366798A3 (cs) 1999-06-16
HU225650B1 (en) 2007-05-29
CN1105100C (zh) 2003-04-09
SK157998A3 (en) 1999-04-13
CN1221403A (zh) 1999-06-30
US6034096A (en) 2000-03-07
BR9709234B8 (pt) 2014-04-15
PL187527B1 (pl) 2004-07-30
JP4108127B2 (ja) 2008-06-25
GR3035128T3 (en) 2001-04-30
ITMI960968A0 (ru) 1996-05-14
CZ293233B6 (cs) 2004-03-17
DK0901465T3 (da) 2000-12-18
AU2896497A (en) 1997-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2177473C2 (ru) Соединения, обладающие противовоспалительной и иммунодепрессивной активностью и содержащие их фармацевтические композиции
RU2255084C2 (ru) N-(2-арилпропионил)сульфонамиды и содержащие их фармацевтические препараты
IL109887A (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2111386C (en) Substituted benzoylguanidines, process for their preparation, their use as pharmaceutical or diagnostic, and pharmaceutical containing them
HU208111B (en) Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
EP0998451B1 (en) Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
JPH06263710A (ja) ヒドロキシアミジン誘導体
JP3790557B2 (ja) ジアシル−置換されたグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
EP0585440B1 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2153490C2 (ru) Арилбензоилгуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция
US4882339A (en) 4-Amino-substituted 1,2-dihydroxynaphthalene derivatives useful in inhibiting 5-lipoxygenase activity in mammals
US4499105A (en) Carboxyimidamide derivatives
KR100479198B1 (ko) 항염증및면역억제활성화합물
RU2182901C2 (ru) Замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе
EP0585116B1 (en) 1-Alkoxy-naphthalene-2-carboxamide derivatives with high affinity for the serotonin 5-HT1A receptor
KR20010040564A (ko) 비페닐설포닐 시안아미드, 이의 제조방법 및 의약으로서의이의 용도
MXPA98009473A (en) Compounds with anti-inflammatory and immunosupreso activities