JP5769627B2 - ボリノスタットの調製方法 - Google Patents
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Description
癌の治療のためにボリノスタットが獲得した重要性に鑑みると、代替的な、比較的単純であり、経済的で、かつ商業的に実現可能な、商業的に許容可能な収率および高純度を有するボリノスタットの合成方法の開発が大いに求められる。
(a) スベリン酸をアニリン、またはその塩と反応させて、スベラニル酸を形成する工程と、
(b) 工程(a)で形成されたスベラニル酸をヒドロキシルアミン、またはその塩と反応させる工程と、を含む、方法を提供する。
(a′)スベリン酸をヒドロキシルアミン、またはその塩と反応させて、N−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドを形成する工程と、
(b′)工程(a′)で形成されたN−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドをアニリン、またはその塩と反応させる工程と、を含む、方法を提供する。
好ましくは、本発明の第3、第4または第5の局面に従うボリノスタットは、医薬に使用するために好適であり、好ましくは癌、好ましくは皮膚癌、より好ましくは皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)の治療に好適である。
(i) THF、CDIおよびDCCの混合物を準備する工程;
(ii) スベリン酸を添加する工程;
(iii) 工程(ii)からの溶液にTHF中のアニリンを添加する工程;
(iv) 25〜30℃で撹拌する工程;
(v) 反応中に形成された固体ジシクロヘキシルウレアをろ去する工程;
(vi) ろ液を真空中で濃縮する工程;
(vii) KOH水溶液を添加する工程;
(viii) 固体の副産物をろ去する工程;
(ix) ろ液を加熱する工程;
(x) 塩酸を添加する工程;
(xi) スベラニル酸を単離する工程;
(xii) DMF中でスベラニル酸とCDIとを混合する工程;
(xiii) ヒドロキシルアミン塩酸塩を固体で工程(xii)からの混合物に添加する工程;
(xiv) 工程(xiii)で得られた混合物からボリノスタットを単離する工程;
(xv) 工程(xiv)からのボリノスタットにアセトニトリルおよびアンモニア水を添加する工程;
(xvi) 混合物を加熱する工程;
(xvii) 混合物を20〜27℃まで冷却する工程;および
(xviii) 工程(xvii)で得られた混合物から純粋なボリノスタットを単離する工程。
段階1:スベリン酸のスベラニル酸への変換
THF(15 vol)中のCDI(0.5当量)とDCC(0.8当量)との混合物を25〜30℃で1時間撹拌した。THF(1 vol)中のスベリン酸(1当量)およびアニリン(1当量)を添加して、混合物をさらに16〜20時間撹拌した。固体の副産物をろ過により除去して、ろ液を50℃で真空中濃縮した。得られた固体残渣を水(10 vol)のKOH(2当量)の溶液で処理して、25〜30℃で30分間撹拌し、形成された如何なる固体の副産物もろ過により除去した。得られたろ液を60℃で3〜4時間加熱し、20℃まで冷却した後、塩酸(17.5%、3 vol)を添加した。混合物を30分間撹拌し、固体をろ過して、水(2×5 vol)で洗浄し、60〜65℃で真空下乾燥した。
HPLCによる純度=99.5%
段階2:スベラニル酸の粗ボリノスタットへの変換
段階1で得られたスベラニル酸(1当量)をDMF(5 vol)に溶解して、CDI(2当量)を25〜30℃で添加し、撹拌下30分間維持した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(4当量)を添加し、撹拌を30分間継続した。次に、水(25 vol)を添加して、混合物を2時間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、水(2×5 vol)で洗浄し、50℃で真空下乾燥した。
HPLCによる純度=99%
段階3:粗ボリノスタットの精製
アンモニア水(2.5 vol)を25〜30℃のアセトニトリル(15 vol)中の粗ボリノスタット(1当量)に添加した。次に、混合物を55〜60℃で1時間維持した後、20〜25℃まで冷却しさらに1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトニトリル(2×0.5 vol)で洗浄し、45〜50℃で5時間真空下乾燥した。
HPLCによる純度≧99.8%
実施例2
段階1:スベリン酸の粗ボリノスタットへの変換
THF(15 vol)中のCDI(0.5当量)とDCC(0.8当量)との混合物を25〜30℃で1時間撹拌した。THF(1 vol)中のスベリン酸(1当量)およびヒドロキシルアミン(1当量)を添加して、混合物をさらに1時間撹拌した。次に、CDI(0.5当量)、DCC(0.8当量)およびアニリン(1当量)を混合物に添加して、混合物をさらに16〜20時間撹拌した。固体の副産物をろ過により除去して、ろ液を50℃で真空中濃縮して粗ボリノスタットを得た。
HPLCによる純度≧95.8%
段階2:粗ボリノスタットの精製
アンモニア水(2.5 vol)を25〜30℃のアセトニトリル(15 vol)中の粗ボリノスタット(1 vol)に添加した。次に、混合物を55〜60℃で1時間維持した後、20〜25℃まで冷却し、さらに1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、アセトニトリル(2×0.5 vol)で洗浄し、45〜50℃で5時間真空下乾燥した。
HPLCによる純度≧99.8%
本発明が例としてのみ上述されたことが理解されるであろう。実施例は、発明の範囲を限定することを意図するものではない。種々の修正例および実施形態が、下記の請求項によってのみ定義される、発明の範囲および精神から逸脱することなしに行なわれることが可能である。
Claims (9)
- ボリノスタットの調製方法であって、
(a) スベリン酸をアニリンまたはその塩と反応させて、スベラニル酸を形成する工程と、
(b) 工程(a)で形成された前記スベラニル酸をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させる工程とを含み、
工程(a)がカップリング剤を含み、カップリング剤が1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)との混合物である、方法。 - (i) カップリング剤が1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)との0.1:10〜10:0.1のCDI:DCCのモル比範囲、1:5〜5:1のCDI:DCCのモル比範囲、1:2〜2:1のCDI:DCCのモル比範囲、もしくは1:1.6のCDI:DCCのモル比の混合物である;または
(ii) 前記スベリン酸に対して工程(a)で用いられるカップリング剤の総量が、1〜5モル当量の間、1〜3モル当量の間、1〜1.5モル当量の間、または1.3モル当量である;または
(iii) 工程(a)が有機溶媒中で行われる;または
(iv) 工程(a)がジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中で行われる;または
(v) 工程(a)がTHF中で行われる;または
(vi) 工程(a)が10〜60℃の間、15〜40℃の間、または25〜30℃の間の温度で行われる、
請求項1に記載の方法。 - (i) 工程(b)が、カップリング剤を含む;または
(ii) 工程(b)が、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC);1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI);1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl);1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC);もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤を含む;または
(iii) 工程(b)がカップリング剤を含み、カップリング剤が1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)である;または
(iv) 工程(b)がカップリング剤を含み、前記スベラニル酸に対して工程(b)で用いられるカップリング剤の総量が、1〜5モル当量の間、1〜3モル当量の間、または2モル当量である;または
(v) 工程(b)が有機溶媒中で行われる;または
(vi) 工程(b)がジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中で行われる;または
(vii) 工程(b)がDMF中で行われる;または
(viii) 工程(b)においてヒドロキシルアミンが塩酸塩等の塩の形態で用いられる;または
(ix) 前記スベラニル酸に対して工程(b)において用いられる、ヒドロキシルアミンまたはその塩の総量が、1〜10モル当量の間、1〜6モル当量の間、2〜5モル当量の間、または4モル当量である;または
(x) 工程(b)が、10〜60℃の間、15〜40℃の間、または25〜30℃の間の温度で行なわれる、
請求項1または2に記載の方法。 - (i) 工程(a)および工程(b)が同じ有機溶媒中で行なわれる;または
(ii) 工程(a)および工程(b)がジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中で行なわれる;または
(iii) 工程(a)および工程(b)がTHF、DMF、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中で行なわれる;または
(iv) 工程(a)および/または工程(b)において活性化剤が用いられる;または
(v) 工程(a)および/または工程(b)において活性化剤が用いられ、活性化剤が、塩化シアヌル、フッ化シアヌル、カテコールボラン、またはそれらの混合物から選ばれる、
請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 - ボリノスタットの調製方法であって、
(a’) スベリン酸をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、N−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドを形成する工程と、
(b’) 工程(a’)で形成された前記N−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドをアニリンまたはその塩と反応させる工程とを含み、
工程(a’)がカップリング剤を含み、カップリング剤が1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)との混合物である、方法。 - (i) 前記スベリン酸に対して工程(a’)において用いられるカップリング剤の総量が、1〜5モル当量の間、1〜3モル当量の間、1〜1.5モル当量の間、または1.3モル当量である;または
(ii) 工程(a’)が、有機溶媒中で行なわれる;または
(iii) 工程(a’)が、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中で行なわれる;または
(iv) 工程(a’)が、DMF中で行なわれる;または
(v) 工程(a’)においてヒドロキシルアミンが、塩酸塩等の塩の形態で用いられる;または
(vi) 前記スベリン酸に対して工程(a’)において用いられる、ヒドロキシルアミンまたはその塩の総量が、1モル当量である;または
(vii) 工程(a’)が、10〜60℃の間、15〜40℃の間、または25〜30℃の間の温度で行なわれる、
請求項5に記載の方法。 - (i) 工程(b’)が、カップリング剤を含む;または
(ii) 工程(b’)が、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC);1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI);1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl);1,3−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC);もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤を含む;または
(iii) 工程(b’)がカップリング剤を含み、カップリング剤が1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)との混合物である;または
(iv) 工程(b’)がカップリング剤を含み、カップリング剤が1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)と1,1’−カルボニルジイミダゾール(CDI)との0.1:10〜10:0.1のCDI:DCCのモル比範囲、1:5〜5:1のCDI:DCCのモル比範囲、1:2〜2:1のCDI:DCCのモル比範囲、または1:1.6のCDI:DCCのモル比の混合物である;または
(v) 前記N−ヒドロキシ−7−カルボキシ−ヘプタンアミドに対して工程(b’)で用いられるカップリング剤の総量が、1〜5モル当量の間、1〜3モル当量の間、1〜1.5モル当量の間、または1.3モル当量である;または
(vi) 工程(b’)が、有機溶媒中で行なわれる;または
(vii) 工程(b’)が、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中で行なわれる;または
(viii) 工程(b’)が、THF中で行なわれる;または
(ix) 工程(b’)が、10〜60℃の間、15〜40℃の間、または25〜30℃の間の温度で行なわれる、
請求項5または6に記載の方法。 - (i) 工程(a’)および工程(b’)が、同じ有機溶媒中で行なわれる;または
(ii) 工程(a’)および工程(b’)が、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、ジクロロメタン(DCM)、アセトニトリル、1,2−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中で行なわれる;または
(iii) 工程(a’)および工程(b’)が、THF、DMF、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中で行なわれる;または
(iv) 工程(a’)および/または工程(b’)において活性化剤が用いられる;または
(v) 工程(a’)および/または工程(b’)において活性化剤が用いられ、活性化剤が、塩化シアヌル、フッ化シアヌル、カテコールボラン、またはそれらの混合物から選ばれる、
請求項5〜7のいずれかに記載の方法。 - ボリノスタットは、
(i) 99%超、または
(ii) 99.5%超、または
(iii) 99.8%超、または
(iv) 99.9%超、
のHPLC純度で得られる、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
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