JP2012505872A5 - - Google Patents

Claims (16)

1. ボリノスタットの調製方法であって、
   （ａ） スベリン酸をアニリンまたはその塩と反応させて、スベラニル酸を形成する工程と、
   （ｂ） 工程（ａ）で形成された前記スベラニル酸をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させる工程とを含む、方法。
2. （ｉ） 工程（ａ）が、カップリング剤を含む；および／または
   （ii） 工程（ａ）が、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）；１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）；もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤を含む；および／または
   （iii） 工程（ａ）がカップリング剤を含み、カップリング剤が１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との混合物である；および／または
   （iv） 工程（ａ）がカップリング剤を含み、カップリング剤が１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との０．１：１０〜１０：０．１のＣＤＩ：ＤＣＣのモル比範囲、１：５〜５：１のＣＤＩ：ＤＣＣのモル比範囲、１：２〜２：１のＣＤＩ：ＤＣＣのモル比範囲、もしくは約１：１．６のＣＤＩ：ＤＣＣのモル比の混合物である；および／または
   （v） 工程（ａ）がカップリング剤を含み、前記スベリン酸に対して工程（ａ）で用いられるカップリング剤の総量が、１〜５モル当量の間、１〜３モル当量の間、１〜１．５モル当量の間、または約１．３モル当量である；および／または
   （vi） 工程（ａ）が有機溶媒中で行われる；および／または
   （vii） 工程（ａ）がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、１，２−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中で行われる；および／または
   （viii） 工程（ａ）がＴＨＦ中で行われる；および／または
   （ix） 工程（ａ）が１０〜６０℃の間、１５〜４０℃の間、または２５〜３０℃の間の温度で行われる、
   請求項１に記載の方法。
3. （ｉ） 工程（ｂ）が、カップリング剤を含む；および／または
   （ii） 工程（ｂ）が、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）；１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）；もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤を含む；および／または
   （iii） 工程（ｂ）がカップリング剤を含み、カップリング剤が１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である；および／または
   （iv） 工程（ｂ）がカップリング剤を含み、前記スベラニル酸に対して工程（ｂ）で用いられるカップリング剤の総量が、１〜５モル当量の間、１〜３モル当量の間、または約２モル当量である；および／または
   （v） 工程（ｂ）が有機溶媒中で行われる；および／または
   （vi） 工程（ｂ）がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、１，２−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中で行われる；および／または
   （vii） 工程（ｂ）がＤＭＦ中で行われる；および／または
   （viii） 工程（ｂ）においてヒドロキシルアミンが塩酸塩等の塩の形態で用いられる；および／または
   （ix） 前記スベラニル酸に対して工程（ｂ）において用いられる、ヒドロキシルアミンまたはその塩の総量が、１〜１０モル当量の間、１〜６モル当量の間、２〜５モル当量の間、または約４モル当量である；および／または
   （x） 工程（ｂ）が、１０〜６０℃の間、１５〜４０℃の間、または２５〜３０℃の間の温度で行なわれる、
   請求項１または２に記載の方法。
4. （ｉ） 工程（ａ）および工程（ｂ）が同じ有機溶媒中で行なわれる；および／または
   （ii） 工程（ａ）および工程（ｂ）がジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、１，２−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中で行なわれる；および／または
   （iii） 工程（ａ）および工程（ｂ）がＴＨＦ、ＤＭＦ、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中で行なわれる；および／または
   （iv） 工程（ａ）および工程（ｂ）において活性化剤が用いられる；および／または
   （v） 工程（ａ）および工程（ｂ）において活性化剤が用いられ、活性化剤が、塩化シアヌル、フッ化シアヌル、カテコールボラン、またはそれらの混合物から選ばれる、
   請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. ボリノスタットの調製方法であって、
   （ａ′） スベリン酸をヒドロキシルアミンまたはその塩と反応させて、Ｎ−ヒドロキシ−７−カルボキシ−ヘプタンアミドを形成する工程と、
   （ｂ′） 工程（ａ′）で形成された前記Ｎ−ヒドロキシ−７−カルボキシ−ヘプタンアミドをアニリンまたはその塩と反応させる工程と、
   を含む、方法。
6. （ｉ） 工程（ａ′）が、カップリング剤を含む；および／または
   （ii） 工程（ａ′）が、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）；１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）；もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤を含む；および／または
   （iii） 工程（ａ′）がカップリング剤を含み、カップリング剤が、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）である；および／または
   （iv） 前記スベリン酸に対して工程（ａ′）において用いられるカップリング剤の総量が、１〜５モル当量の間、１〜３モル当量の間、１〜１．５モル当量の間、または約１．３モル当量である；および／または
   （v） 工程（ａ′）が、有機溶媒中で行なわれる；および／または
   （vi） 工程（ａ′）が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、１，２−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中で行なわれる；および／または
   （vii） 工程（ａ′）が、ＤＭＦ中で行なわれる；および／または
   （viii） 工程（ａ′）においてヒドロキシルアミンが、塩酸塩等の塩の形態で用いられる；および／または
   （ix） 前記スベリン酸に対して工程（ａ′）において用いられる、ヒドロキシルアミンまたはその塩の総量が、約１モル当量である；および／または
   （x） 工程（ａ′）が、１０〜６０℃の間、１５〜４０℃の間、または２５〜３０℃の間の温度で行なわれる、
   請求項５に記載の方法。
7. （ｉ） 工程（ｂ′）が、カップリング剤を含む；および／または
   （ii） 工程（ｂ′）が、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）；１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）；１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）；１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）；もしくはそれらの混合物から選ばれるカップリング剤を含む；および／または
   （iii） 工程（ｂ′）がカップリング剤を含み、カップリング剤が１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との混合物である；および／または
   （iv） 工程（ｂ′）がカップリング剤を含み、カップリング剤が１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との０．１：１０〜１０：０．１のＣＤＩ：ＤＣＣのモル比範囲、１：５〜５：１のＣＤＩ：ＤＣＣのモル比範囲、１：２〜２：１のＣＤＩ：ＤＣＣのモル比範囲、または約１：１．６のＣＤＩ：ＤＣＣのモル比の混合物である；および／または
   （v） 前記Ｎ−ヒドロキシ−７−カルボキシ−ヘプタンアミドに対して工程（ｂ′）で用いられるカップリング剤の総量が、１〜５モル当量の間、１〜３モル当量の間、１〜１．５モル当量の間、または約１．３モル当量である；および／または
   （vi） 工程（ｂ′）が、有機溶媒中で行なわれる；および／または
   （vii） 工程（ｂ′）が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、１，２−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる有機溶媒の中で行なわれる；および／または
   （viii） 工程（ｂ′）が、ＴＨＦ中で行なわれる；および／または
   （ix） 工程（ｂ′）が、１０〜６０℃の間、１５〜４０℃の間、または２５〜３０℃の間の温度で行なわれる、
   請求項５または６に記載の方法。
8. （ｉ） 工程（ａ′）および工程（ｂ′）が、同じ有機溶媒中で行なわれる；および／または
   （ii） 工程（ａ′）および工程（ｂ′）が、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、１，２−ジクロロベンゼン、エタノール、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中で行なわれる；および／または
   （iii） 工程（ａ′）および工程（ｂ′）が、ＴＨＦ、ＤＭＦ、もしくはそれらの混合物から選ばれる同じ有機溶媒の中で行なわれる；および／または
   （iv） 工程（ａ′）および／または工程（ｂ′）において活性化剤が用いられる；および／または
   （v） 工程（ａ′）および／または工程（ｂ′）において活性化剤が用いられ、活性化剤が、塩化シアヌル、フッ化シアヌル、カテコールボラン、またはそれらの混合物から選ばれる、
   請求項５〜７のいずれかに記載の方法。
9. ボリノスタットは、
   （ｉ） ９９％超、および／または
   （ii） ９９．５％超、および／または
   （iii） ９９．８％超、および／または
   （iv） ９９．９％超、
   のＨＰＬＣ純度で得られる、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. 請求項１〜９のいずれかに記載の方法により調製されるボリノスタット。
11. 請求項１〜９のいずれかに記載の方法により調製される実質的に純粋なボリノスタット。
12. 実質的に純粋なボリノスタット。
13. 請求項１０〜１２のいずれかに記載のボリノスタットを含有する医薬組成物。
14. ｉ）癌の治療；および／または
    ｉｉ）皮膚癌の治療；および／または
    ｉｉｉ）皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）の治療
    のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 癌の治療のための医薬の製造における、請求項１０〜１２のいずれかに記載のボリノスタットの使用または請求項１３に記載の医薬組成物の使用。
16. 前記医薬は、
    ｉ）皮膚癌；および／または
    ｉｉ）皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）
    の治療のためである、請求項１５に記載の使用。