JP2005514373A5

JP2005514373A5 -

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Publication number: JP2005514373A5
Application number: JP2003547365A
Authority: JP
Filing date: 2002-11-29
Publication date: 2006-01-05

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は、式Ｚ^ａまたはＺ^ｂ：

で示される基であり；
Ａ^１は、ＣＨ_２、Ｏ、ＳまたはＮＲ^５であり；
Ａ^２は、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；
ｎ^１は、１〜３の整数であり；
Ｒ^５は、水素、１つまたはそれ以上のＲ^１１基により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＲ^１１基により置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−２アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルまたはアリールであり；
Ｒ^ａはハロゲンであり；
Ｒ^ｂは、１つまたはそれ以上のＲ^１１基により置換されていてもよい−Ｃ_１−６アルキル、または−Ｃ_１−６アルキル−アリールであり；
Ｘ_１は、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ^６）−または−Ｃ（−Ｏ−Ｒ^７）−であり；
Ｘ_２は、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ^８）−または−Ｃ（−Ｙ−Ｒ^９）−であり；
Ｙは、結合、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−、ＣＯＯ、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、１つまたはそれ以上のＲ^１１基により置換されていてもよい−Ｃ_１−６アルキル、１つまたはそれ以上のＲ^１１基により置換されていてもよい−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−２アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｒ^８は、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、１つまたはそれ以上のＲ^１１基により置換されていてもよい−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、１つまたはそれ以上のＲ^１１基により置換されていてもよい−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−２アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｗ_１は、ＣＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ^２は、−Ｃ_５−８アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−ヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、１つまたはそれ以上のＲ^１１基により置換されていてもよい−Ｃ_１−６アルキル、またはプロパギルであり；
Ｒ^４は、１つまたはそれ以上のＲ^１１基により置換されていてもよい−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｒ^１１基およびＣ_１−６アルキルから選択されるに１つまたはそれ以上の基により置換されていてもよい−Ｃ_３−８シクロアルキルまたはプロパギルであり；
ｗおよびｘは、独立して、０〜２の整数であり；
Ｒ^１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ_３、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノまたはアミノである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−４−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−ヒドロキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
３−アリルオキシ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３，５−ビス（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−フェニルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−７−メチルオクチル］−３，５−ビス（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３，５−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシヘプト−６−イニル］−３，５−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
３−アセチルアミノ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（３−メトキシプロポキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−３−メトキシ−５−（２−オキソピペリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−メトキシ−５−（２−オキソアゼパン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−シクロプロピルメトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−シクロブトキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（イソブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２−シクロヘキシルエチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−イソプロポキシ−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（シクロブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−フルオロ−３，５−−ビス（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−ペンチル］−Ｎ’−メチル−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−プロピル−イソフタルアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−２−メトキシ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−（４−メトキシブトキシ）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンズアミド；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療に用いるための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＩ）：

［式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＷ_１は請求項１の記載と同意義であり、Ｌ^１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子、例えば臭素原子である］
で示される化合物を、式Ｒ^１−Ｈ
［式中、Ｒ^１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｂ）いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ^２、Ｒ^３およびＷ_１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ^４−ＮＨ_２
［式中、Ｒ^４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｃ）Ｗ_１がＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖａ）：

［式中、Ｒ^１、Ｘ_１およびＸ_２は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその保護されていてもよい活性化誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｄ）Ｗ_１がＳＯ_２である式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノが保護されていてもよい、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖｂ）：

［式中、Ｒ^１、Ｘ_１およびＸ_２は請求項１の記載と同意義であり、Ｌ^２は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば塩素）である］
で示される化合物またはその保護されていてもよい誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｅ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；または
（ｆ）式（Ｉ）で示される化合物を、別の式（Ｉ）で示される化合物に相互変換すること；
を含む方法。