JP2005510559A5

JP2005510559A5 -

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Publication number: JP2005510559A5
Application number: JP2003547355A
Authority: JP
Filing date: 2002-11-29
Publication date: 2006-01-05

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^ａは式（ａ）：

で示される基または式（ｂ）：

で示される基であり；
Ｒ^１は−ＳＯ_２Ｒ^５であり；
Ｒ^５は、メチルまたはエチルであり；
Ｘ_１は、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ^６）−または−Ｃ（−Ｏ−Ｒ^７）−であり；
Ｘ_２およびＸ_３は、独立して、Ｎ、−Ｃ（−Ｒ^８）−または−Ｃ（−Ｙ−Ｒ^９）−であり；
Ｙは、結合、ＣＨ_２、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ^１０、−Ｎ（Ｒ^１０）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１０）−、ＣＯＯ、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−２アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｒ^８はハロゲンであり；
Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して、水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_２−６アルケニル、−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−２アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはアリールであり；
Ｗ_１は、ＣＯまたはＳＯ_２であり；
Ｒ^２は、−Ｃ_５−８アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−ヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、−Ｃ_１−６アルキルまたはプロパギルであり；
Ｒ^４は、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロサイクリル、−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキルまたはプロパギルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチルブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−メタンスルホニル−ベンズアミド；
Ｎ−［１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシヘプト−６−イニル］−３−メタンスルホニルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−メトキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−メチルスルホニル−５−ｎ−プロポキシベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシ−７−メチル−オクチル］−３−ｎ−プロポキシ−５−メチルスルホニルベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−シクロヘキシルカルバモイル−２−ヒドロキシペンチル］−３−メトキシ−５−メチルスルホニルピリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］３−メチルスルホニル−５−（２オキソピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−３−メトキシ−５−メチルスルホニルピリジン−４−カルボキサミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，３−ジメチル−ブチルカルバモイル）−２−ヒドロキシペンチル］−アミド；
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
高β−アミロイドレベルまたはβ−アミロイド沈殿により特徴付けられる疾患の治療に用いるための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
（ａ）いずれのヒドロキシまたはアミノ基が保護されていてもよい、式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^ａ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＷ_１は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ^４−ＮＨ_２
［式中、Ｒ^４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；
（ｂ）Ｗ_１がＣＯである式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノ基が保護されていてもよい、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式Ｒ^ａ−ＣＯＯＨ
［式中、Ｒ^ａは請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物またはその保護誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｃ）Ｗ_１がＳＯ_２である式（Ｉ）で示される化合物を製造する場合、いずれのヒドロキシまたはアミノ基が保護されていてもよい、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^ａは請求項１の記載と同意義であり、Ｌ^１は適当な脱離基、例えばハロゲン原子（例えば、塩素）である］
で示される化合物またはその保護されていてもよい誘導体と反応させ、ついで、要すれば、保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護してもよいこと；または
（ｄ）保護された式（Ｉ）で示される化合物を脱保護すること；または
（ｅ）式（Ｉ）で示される化合物と別の式（Ｉ）で示される化合物に相互変換すること；
を含む方法。