TW200304374A

TW200304374A - Novel compounds

Info

Publication number: TW200304374A
Application number: TW091134543A
Authority: TW
Inventors: Andrew Faller; David Timothy Macpherson; Peter Henry Milner; Steven James Stanway; Leontine Saskia Trouw
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 2001-11-30
Filing date: 2002-11-28
Publication date: 2003-10-01
Also published as: AR037460A1; EP1448520A1; WO2003045913A1; US20050085520A1; AU2002365516A1; JP2005514373A; US6992103B2

Description

200304374 A7

本發明係關於具有AsP2 (沒-分泌酶(secretase)、 BACE1或MemapSln)抑制活性之新穎羥基乙烯化合物，其製法，a彼之組成物及其用於治療提升卜殿粉樣蛋白水平或/5-殿粉樣蛋白沈積特徵的疾病之用途，特別 5 是阿爾茲海默氏症。阿爾兹海默氏症是_種變性卿礙其巾A歧衰老斑形式之細胞外沈積代表此疾病之主要病理標記（Selk〇e D· J· (2001) Physiol〇gical Reviews 81: 74卜766)，衰老斑之存在S伴隨著明顯的發炎回應及神經元喪失，A点存 10在為可溶解及不能溶解的微纖維形式且特定的微纖維形式經鑑定是主要破壞神經的物種，（vassar，R and

Citron，Μ· (2000) Neuron 27: 419-422)，此外經報導癡呆與可溶解的澱粉樣蛋白水平之關係大於斑片負擔 (Naslund, J. et al. (2000) J. Am. Med. Assoc. 12: 1571- 15 1577; Y〇imkin，S· (2001) Nat· Med· 1:8-19)，AyS 已知是 /5澱粉樣蛋白前驅物蛋白質（也稱為App)經由稱為Asp2 之天冬胺醯基蛋白酶（也稱為冷-分泌酶、BACE14 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Memapsin)之分解而產生（De Strooper，Β· and Konig，G. (1999) Nature 402: 471-472)。 20 因此，經提議抑制Asp2酶可降低APP處理之水平且導致減少在腦内發現的A/3肽之水平，因此，也認為抑制Asp2酶是治療阿爾茲海默氏症之有效醫療標的。 APP是經由多種蛋白水解酶分解(De Strooper，B. and Konig，G· (1999) Nature 402: 471-472)，在殿粉樣蛋

200304374 A7 ______ B7 五、發明說明（2) 白S解通道中的主要酶是Asp2 (召_分泌酶）及了 _分泌酶，兩者都是天冬胺酸蛋白酶且App經由這些酶分解後產生A /3，非殿粉樣蛋白分解的^^分泌酶通道阻止 A召形成，經顯示可經由多種蛋白酶催化，最佳的選擇 5是一種分解整合酶(disintegrin)及金屬酶 (metalloproteinase)之 ADAM10，Aspl 經揭示可同時查試管内顯示α-及召-分泌酶活性，Aspl&Asp2之表達模式相當不同，Asp2絕大部份表達在胰及腦而

Aspl 之表達發生在命多其他末梢組織，Asp2擊倒的小鼠顯示 10缺乏Asp2廢止A/3生產且也顯示在此動物模式中内生性 Aspl 無法取代 Asp2 之缺乏（Luo, Y. ei α/· (2001) Nat Neurosci. 4: 231-232; Cai? H. et aL (2001) Nat Neurosci. 4: 233-234; Roberds, S. L. et al. (2001) Hum. Mol. Genet. 10: 1317-1324) 〇 15 對於治療阿爾茲海默氏症之有效醫療藥劑較宜該藥經濟部智慧財產局員工消費合作社印製劑是Asp2酶之有效抑制劑，但是也必須理想地對於 Asp2之選擇性超過天冬胺醯基蛋白酶族之其他酶例如 Cathepsin D (Connor, G. E. (1998) Cathepsin D in Handbook of Proteolytic Enzymes，Barrett，A· J·，Rawlings， 20 N. D·，& Woesner，J· F. (Eds) Academic Press London. Pp 828-836)。 WO 01/70672 (Elan Pharmaceuticals Inc·)揭示一系列具有-分泌酶活性之經基乙稀化合物，其牽涉可用於治療阿爾茲海默氏症。 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 五、發明說明（3 ) 我們發現新穎系列之化合物其是A s p 2酶之有效抑制劑，⑽表示這些化合物可有效地治療阿㈣海默氏合物：據此，根據本發明之第—個方面，_提供式_

(I) 10 其中 R1代表式za4 zb之基： 15

(Rb)x N 、A2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 za A 代表 CH2、0、S 或 NR5 ; A2代表〇、S或NR5 ; n1代表從1至3之整數； 20 R5代表氫、視需要經-或多個Rll基取代之Ci6烧基、視需要經-或多個R11基取代之C38環院基、_C|_2烧基-C3-8環烧基或芳基；

Ra代表鹵素；

Rb代表視需要經-或多個Rn基取代之々6烧基、或_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200304374 A7 五、發明說明（4)

Cl-6烧基-芳基； Χι 代表 N、-C(-R6)-或-C(-0-R7)-; X2 代表 N、-C(-R8)-或-C(-Y-R9)-; Y 代表一個鍵、CH2、0、S、C0、NR1()、_N(R1())C(0)- 、-C(0)N(R,、C00、芳基、雜環基或雜芳基； R代表氫、鹵素、視需要經一或多個Rll基取代之—Ck 烷基、-C2_6烯基、視需要經一或多個R11基取代之Cy 環烧基、-C1·2烧基-C3·8環烧基、雜芳基、雜環基或芳基； / 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R8代表鹵素或三氟甲基； R7、R9及RW獨立地代表氫、視需要經一或多個Rll基取代之-Ci_6烧基、-C2-6烯基、視需要經一或多個rii基取代之-C3-8環烧基、-c】_2烧基-C：3-8環烧基、雜芳基' 雜環基或芳基； W!代表CO或S〇2 ; R2代表-Cw烷基、-Cw烷基-芳基、-Ci_6烷基-雜芳基、-CN6烷基-雜環基、-Cl_6烷基_c3-8環烷基、烷基-s-芳基、-c^烷基-ο-芳基、烷基雜芳基或· Cm烷基雜芳基； R3代表視需要經一或多個R11基取代之-Cm烷基或炔丙基； R4代表視需要經一或多個R11基取代之-c】-6烷基、一 Ci 烧基•芳基、-C〗-6烷基-雜芳基、-CN6烷基-雜環基、一 c 6烧基-Cw環烷基、視需要經一或多個選自Rii&c -6- 1 - 200304374 Δ7 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5) 烧基取代之-C3_8環烧基； w及X獨立地代表從0至2之整數； R"代表鹵素、羥基、-COOH、-COOCH3、Cw烷氧基、氰基或胺基； 5 或其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。所稱的烷基包括對應烷基之直鏈及支鏈脂族##。物，當然所稱的烯基也是類似的定義。所稱的C3_8環烷基包括對應烷基之全部脂環族（包括橋接）異構物。 10 所稱的”芳基”包括單環碳環芳族環(例如苯基）及二環碳環芳族環(例如萘基）。所稱的”雜芳基”包括含1-4個選自氮、氧及硫的雜原子之單-及二環雜環芳族環，單環雜環芳族環之實例包括例如噻嗯基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唾基、 15 。坐基、喧。坐基、二嗤基、異σ塞吐基、異崎唾基、口塞二σ坐基、吼σ坐基、。密σ定基、塔17井基、批ϋ井基、吼σ定基、四唑基等，二環雜環芳族環之實例包括例如喳咁基、異喳咁基、喳唑σ林基、喳4咁基、唓咁基、萘啶基、吲哚基、吲唑基、吡咯並吡σ定基、苯並呋喃基、苯並噻嗯 20 基、苯並咪唑基、苯並哼唑基、苯並異呤唑基、苯並嗔唑基、苯並異噻唑基、苯並啐二唑基、苯並噻二唑基等。所稱的”雜環基”包括含1至3個選自氮、氧及硫的雜原子之5-7員非芳族單環，雜環非芳族環之實例包括本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 A7 B7 五、發明說明（6) 嗎福咐基、六氫咐咬基、六氫咕U井基、硫嗎福咐基、啐二17塞烧基、ϋ塞烧基、二今烧基、17比17各淀基、二吟茂基、噚噻烷基、咪唑啶基、吡唑啶基等。碳環及雜環芳族及非芳族雜環可以視需要經取代， 5 例如經由一或多個CN6烷基、C2_6烯基、鹵素、Cw烷氧基、CN、羥基、=0、硝基、-NHCOC^烷基、二。 OCF3、-CF3、-COOH、-COOC^ 烷基、-OCHF2、- scf3、-nr12r13、-conr12r13、-so2nr12r13(其中 r12 及R13獨立地代表氫、Cw烷基或C3_8環烷基）、-10 NHS02CH3、-S02CH3 或-SCH3 基。烷基部份更宜是Cm烷基。較宜R1代表za。較宜A1代表Ο或CH2，最宜是CH2。當A1代表0，X較宜代表1。 15 較宜η1代表1。較宜X!代表-C-(R6)或Ν，最宜是-C-(R6)。較宜R6代表氫或鹵素，最宜是氫。較宜 X2 代表-C-(Y-R9)-或-C(-R8)-，最宜是-C-(Y-R9)-。 20 當 X2 代表-C-(Y-R9)-，較宜： Y代表Ο且R9代表氫、CN6烷基（特別是正丙基、甲基、ch(ch3)24-ch(ch3)(c2h5))、或經羥基、c,_6烷氧基或c3_8環烷基取代之Cw烷基（特別是-(ch2)-oh、-(ch2)3-o-ch3或-CH2-環丙基）、芳基（特別是苯基）、c2_6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 A7 五、發明說明（7 ) ，基(特別是丙烯基）、c3.8環院基(特別是環丁基）或燒氣基（特別是甲氧基）；或一 γ代表一個鍵且R9代砉气她卢述/4ι士 Y代表娜，(〇)·(㈣是脈⑺且以说基（特別是甲基）；或 ^ Υ 代表-C(0)N(R1(V(44 w ρ 0 --- 院基(制是丙基）。料⑽叫且11代表k ，宜γ代表-個鍵、0或_聊c(〇)_。 CH(CH3)2) 當γ代表一個鍵，r9最宜是土L 2-氧鱗咬小 c 1-6 5 10 基當Y代表0, R9最袁是 15 當 Y 代表 NHCO, R9 曰 3)2 且曱某^。較宜W】代表CO。較宜R2代表視需要緩〜代之+基，最宜R2代表^或夕個齒素原子（例如氟)取經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較宜R3代表曱基、3、甲^代之+基。 2〇甲基。土丁基或炔丙基，最宜是較宜R4代表-c^烷基（ CHrCHiCH3)2)、視需要緩〜，是3,3_二甲基丁基或一基或第三丁基）取代之-C3庐2兩個C〗-6烷基（特別是甲基或環己基）、々6烧基=，(特別是正茨基、環丁 3、8每烷基（特別是-CH2-環丙 -9. 本紙張尺度適用中國國家標準(C^S)A4規格 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 A7 A7 B7 五、發明說明（ο 基或-(ch2)2-環己基）或炔丙基。最宜R4代表視需要經一或兩個C!_6烷基（特別是二甲基環己基或第三丁基環己基）取代之-c3_8環烷基（特別是正获基、環丁基或環己基）。 5 較宜w代表0或1。較宜X代表0或1，最宜X代表〇。 _ 。當存在時，Ra較宜代表氟。當存在時，Rb較宜代表-Cu烷基（特別是CH(CH3)2) 或-Cm烷基-芳基（特別是苄基）。 10 根據本發明之較佳化合物包括下列實例E1-E35，或其藥學上可接受的鹽類。式（I)化合物可形成其酸加成鹽，當然在醫藥中使用的式（I)化合物之鹽類必須是藥學上可接受的鹽類，合適的藥學上可接受的鹽類為從事此藝者已知且包括揭示在 15 J. Pharm· Sci·，1977, 66, 1-19，例如與無機或有機酸形成的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、硝酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、1-羥基-2-萘酸鹽、巴莫酸鹽、曱磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、 20 萘磺酸鹽、甲酸鹽或三氟醋酸鹽，本發明在其範圍内包括全部可能的化學計算及非化學計算的形式。式（I)化合物可製備成結晶或非結晶形式，且如果是結晶，可視需要溶劑化例如成為水合物，本發明在其範圍内包括化學計算的溶劑化物（例如水合物）以及含不同 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 A7 B7 五、發明說明（9 ) 量的溶劑（例如水）之化合物。部份式（I)化合物可可存在為化學計算的形式（例如非對掌異構物及對掌異構物）且本發明延伸至各這些立體異構物形式及其混合物包括外消旋異構物，不同的立 5 體異構物形式可經由慣用方法彼此分離，或任何特定的異構物可得自立體特異性或非對稱合成，本發明¥延』申至任何互變異構物形式及其混合物，較宜式⑴化合物是式(la)之單一對掌異構物：

式（I)化合物及其鹽類與溶劑化物可經由構成本發明 15 另一方面之下述方法製備。一種根據本發明用於製備式（I)化合物之方法，其包括 (a)使式（II)化合物

視需要保護任何羥基或胺基，其中X!、X2、R2、R3、 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 A7 五、發明說明（10) “及…〗如同上述之定義且L1代表合適的釋離基，例如鹵素原子例如溴原子，與式rLh化合物反應，其中Rl 如同上啐之定義，且隨後視需要去除保護經保護之式⑴ 化合物；或 (b)使式（III)化合物 10

Ο 15 視需要保護任何羥基或胺基，其中Rl、Χι、X2、R2、 R3及二！如同上述之定義，與式R4-NH2化合物反應，其中R4如同上述之定義，且隨後視需要去除保護經保護之式（I)化合物；或 (c)製備其中W1代表CO之式（I)化合物，其包括使式（IV) 化合物經濟邹智慧財產局員工消費合作、社印製 20 Η

N——H 視需要保護任何羥基或胺基，其中R2、R3&R4如同上述之定義，與式（Va)化合物 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 x 297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（Π)

5 或其活化及視需要經保護之衍生物反應，其中R1、X! 及X2如同上述之定義，且隨後視需要去除保護經j[呆言| 之式（I)化合物；或 (d)製備其中^^代表S02之式(I)化合物，其包括使式 (IV)化合物

11 視需要保護任何羥基或胺基，其中R2、R3及R4如同上 15 述之定義，與式（Vb)化合物〇

(Vb)

II \\^L2 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或其視需要經保護之衍生物反應，其中R1、X!及X2如同上述之定義且L2代表合適的釋離基，例如素原子 (例如氣），且隨後視需要去除保護經保護之式（I)化合物；或 (e)去除保護經保護之式（I)化合物；或 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（〗2 ) (f)互變式（I)化合物成為另一種式⑴化合物。方法（a)通常包括在含合適的鹼（例如碳酸铯）及合適的觸媒（例如見 Organic Letters (2000)，2, 1101-1104)之合適的溶劑例如1，4_二啐烷中加熱式（II)化合物及式R1-5 Η化合物。方法(b)通常包括加熱式(in)化合物及合物。方法（c)是一種慣用的醯胺偶合反應，其中活化的衍生物可以是例如醯基氣、混合的酐、活化酯或〇-醯基-10異脲，此反應通常包括在合適的溫度例如室溫下在合適的溶劑（例如二曱基甲醯胺或二氣曱烷）中混合式（IV)及 (Va)化合物與合適的偶合劑（例如在H0BT存在下之N-環己基碳化二亞胺-N，-甲基聚苯乙烯）。方法（d)通常包括在合適的溶劑例如二甲基甲醯胺 15 及/或一氣甲烧中使用合適的驗例如在催化量（1 〇% )二甲胺基咐啶(DMAP)存在下的N-甲基嗎福咁或聚苯乙烯_N_ 甲基嗎福咁。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在方法（e)中，保護基之實例及其去除方法可見於 W. Greene and P.G.M. Wuts 'Protective Groups in Organic 20 Synthesis’（J· Wiley and Sons，3rd Ed. 1999)，合適的胺保護基包括磺醯基（例如甲苯磺醯基）、醯基(例如苄酿基或第三丁酯基）及芳烷基（例如苄基），其可視需要經由水解或氫解去除，其他合適的胺保護基包括三氟乙醯基（_ C〇CF3)，其可經由驗催化的水解去除，合適的輕基保 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公复） 200304374 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（13) 護基是矽烷基為基質的基例如第三丁基二甲基矽烷基，其可經由使用標準方法去除，例如使用酸例如三氟醋酸或氫氣酸或氣化物來源例如正丁基氣化敍。方法⑴可以使用慣用的互變步驟進行例如差向異 5 構、氧化、還原、烷基化、親核性芳族取代、酯水解、醯胺鍵形成、第三丁酯基加成或去除及磺醯基化二。其中Wi代表C0之式（IV)化合物及式（II)化合物可根據下列步驟製備：〇

步驟ω R4-NH〇 0 R2 Ο

Ο

20 其中R2、R3、R4、X丨及Χ2如同上述之定義，Ρ1代表合適的保護基例如第三丁酯基且L1代表合適的釋離基，例如鹵素原子例如溴原子。步驟（i)通常包括在純胺R4-NH2中將式（VI)化合物加熱至如60°C。 -15- (IV)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（14) 步驟（ii)通常包括在合適的溫度例如室溫及在合適的溶劑（例如二氣甲烷）中混合式（VII)化合物及合適的酸 (例如三氟醋酸）。步驟（iii)通常包括在合適的溫度例如室溫及在合適 5 的溶劑（例如二氯甲烷或二甲基甲醯胺）中混合式（IV)及 (VIII)化合物與合適的偶合劑（例如在HOBT存在I的__ N-環己基碳化二亞胺-N’·甲基聚苯乙烯）。其中Wi代表CO之式（III)化合物及可根據下列步驟製備：〇 Η

步驟(i) 〇 Η

COOH 步驟(ii)

Χι\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (Va)

o 20 其中R1、X,、X2、R2及R3如同上述之定義且P1代表合適的保護基例如第三丁酯基。步驟⑴通常包括在合適的溫度例如室溫及在合適的溶劑（例如二氣甲烷）中混合式（VI)化合物及合適的酸（例如三氟醋酸）。 -16-

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（15) 步驟（Π)通常包括在合適的溫度例如室溫及在合適的溶劑（例如二氯甲烷或二甲基甲醯胺）中混合式（IX)及 (Va)化合;物與合適的偶合劑（例如在HOBT存在下的N-環己基碳化二亞胺_N，_甲基聚苯乙烯）。其中代表S〇2之式（111)化合物可根據上述用於製備其中W1代表c〇之式（III)化合物之相同方法製，備，除了在步驟⑹中，使用上述定義之式（Vb)化合物代替式(Va)化合物並用上述方法⑷之情形代替步驟⑴）所述之情形。 10 式（vi)化合物可根據揭示在Journal of 〇rganic Chemistry (1986) 51(21)，3921 之合成方法製備。式（Va)、（Vb)及(VIII)化合物是已知及/或可得自商業化供應及/或根據已知方法製備。本發明之另一方面據此是提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為藥船吏用，肖別是用於治療患有提升“殿粉樣蛋白水平或^殿粉樣蛋白沈積特徵的疾病病人。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 根據本發明之另_方面是提供式⑴化合物或其生理或溶劑化物製造藥劑用於治療患有提升心殿純蛋白沈積特徵的疾病病本毛明之另-㈣代方面是提供提升万-殿粉樣蛋白皮单U斯丄、则〜療患有病病人之方法白沈積特徵的疾，㈣料滅有衫的式⑴化合物或其 -17- 本紙張尺度顧+國國^ 200304374 五、發明說明（1δ) ^里上可接W鹽或溶#Hb物㈣屈人考。本月之另-方面據此是 5 或其藥學上可接受的鹽或溶=於： :=升一蛋白水平一樣蛋白沈積特 =諳㈣者當然知道本文所稱的治療係延伸至預防以及冶療k升万4殿粉样特徵的疾病。，蛋白水平❹-澱粉樣蛋白沈積 10 “根據本發明之化合物可以調製供在任何方式下用樂，且本發明因此在苴銘於揭w 圍包括用於醫療提升点-殿二 7、、冷-澱粉樣蛋白沈積特徵的疾病之醫荜 15 :=且其見:，合物或其生理上可接受的鹽二載劑，。？用—或多種生理上可接受的稀釋劑或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 當然提升“殿粉樣蛋白水平或万殿粉樣蛋白沈積病包括阿«海默氏症、弱認知不良、D靡 ^症、DUteh” ·崎樣變性病之遺傳性 tr粉樣蛋白血管纽不同叙變性《症例如;; ::=_Γ、進行性核上性痲痒、皮質基底义！·生，擴政LeWls體型之阿爾兹海默氏症。最宜該提升_粉樣蛋白水平❹_澱粉積特徵的疾病是阿爾茲海默氏症。蛋白'尤本發明也提供製備此醫藥調製物之方法，其包括將 •18- 尺I適用Τΐΐϊϋ^)Α4 規格(21^^ 200304374 五、發明說明（17) 各成份混合。根據本發明之化合物可例如調製供口服吸入富内、頰内、腸内、不經腸道片都 ^ ±：个、，工腸遏、局部、舌下、鞘内或直腸用‘，較宜供口服用藥。 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 口服用藥之片劑及膠囊劑可含慣用的賦形劑例如黏视例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西免著膠:殿粉之膠水、纖維素或聚乙縣σ比㈣；填充劑例如乳糖、微晶纖維素、糖、玉米澱粉、磷酸鈣或山梨糖醇，潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或矽石；分解劑例如馬鈴薯殿粉、cr〇sc_elI〇se納或澱粉經基乙義；或㈣劑例如硫酸月桂㈣，可根據此項技蟄_已知的方法將#劑包衣，σ服液體製劑之形式可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳液、㈣或聽劑，或可以存在為乾燥產品並在使用前用水或其他合適的媒劑組成，此液體製劑可含慣用的添加劑例如懸浮劑例如山梨糖醇漿、甲基纖維素、葡萄糖/糖漿、明膠、θ 羥甲基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠或氫化食用脂肪；乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水性媒劑（其可含食用油）例如杏仁油、分餾椰子油、油性s曰類、丙_醇或乙醇；或防腐劑例如對經基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，此製劑視需要也可含緩衝鹽類、調味劑、染劑及/或甜化劑（例如甘露醇）。對於頰内用藥，組成物之形式可以是慣用方法調製之片劑或錠劑。 19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 A7 A7 B7 五、發明說明（I8) 該化合物也可調製成栓劑，例如含慣用的栓劑基質例如可可奶油或其他甘油自旨。根據本發明之化合物也可調製經由大丸劑注射或連續輸注供不經腸道用藥且可存在為單元劑量形式，例如 5 瓿劑、瓶劑、小體積輸注液或預先填充的注射筒，或在含添加防腐劑之多劑量容器内，組成物之形式可0考# 水性或非水性媒劑中的溶液、懸浮液或乳液，且可含調製劑例如抗氧化劑、緩衝劑、殺微生物劑及/或滲透壓調整劑，或者是，活性成份可以是粉末形式供在使用前 10 用合適的媒劑例如無菌、無病原的水組成，乾燥固體製劑可經由無菌填入無菌粉末至個別的無菌容器或經由無菌填入無菌溶液至各容器並冷凍乾燥而製備。當本發明之化合物是局部用藥時，其可存在為乳油、軟嘗或貼布。 15 該組成物含從至99%重量，較宜從10至60 %重量之活性物質，決定於用藥方法。在治療上述病症中使用的化合物之劑量一般將根據病症之嚴重度、患者之重量、及其他類似的因素變化，但是原則上合適的單元劑量是0.05至1000毫克，更合 20 適是0.05至20毫克，例如0.2至5毫克，且此單元劑量可以在每天一次以上用藥，例如一、二、三或四次免天（較宜一或二次），使得每日總劑量範圍在約0.5至 100毫克，且此療法可延續數週或星期。在本說明中提到的全部的公告，包括但不限於專利 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 A7 B7 五、發明說明（19) 及專利申請案，都併於本文供參考，如同各出版品是專一性且個別的併於本文供參考以充分陳述。實例敘述1 5 [(1S，2S，4R)-1-苄基-4·(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-胺基甲酸第三丁酯（D1) 將[(S)-1 -(4-甲基-5-氧基-四氮σ夫喃-2-基)-2 -苯基乙基]-胺基甲酸第三丁 S旨（合成揭示在Journsl of Organic

Chemistry (1986) 51(21)，3921) (245 毫克，0.77 毫莫耳） 10 加入3,3-二曱基丁基胺（1·〇克，9.9毫莫耳）並將所得的溶液在70°C加熱24小時，然後將溶液蒸發至乾並使殘留物分配在1莫耳濃度氫氯酸及醋酸乙酯中，將有機層分離並再用1莫耳濃度氫氣酸及鹽水清洗，然後經由 MgS04乾燥，過濾並蒸發，得到粗產物之白色泡沫(303 15 毫克），在矽膠上用0-2%在二氯曱烷中的甲醇流洗進行層析純化，得到標題化合物(D1) (264毫克，82%)。 MS (ES) MNa+=443 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

]H NMR (400MHz，CDC13) 0·92 (9H，s)，1.10 (3H，d，J 7.2 Hz)，1.30-1.43 (11H，m)，1.57-1.75 (2H，m)，2.50 (1H，m)， 20 2·90 (2H，m)，3.24 (2H，m)，3.66 (2H，m)，3.80 (1H，d，J 4·4 Hz)，4·85 (1H，br. d)，5.68 (1H，br· s)，7.15-7.30 (5H， m) o 敘述2 [(21^，48,58)-5-胺基-4-經基-2-甲基-6-苯基己酸（3,3-二甲 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（2〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基丁基）醯胺（D2) 將[(1S，2S，4R)小+基-4_(3,3_二甲基了基胺基甲醯基羥基戊基]-胺基甲酸第三丁酯（D1)(264毫克，0 毫莫耳）加入4莫耳濃度在二呤烷中的Ηα (5毫升）並將 5所得的溶液在室溫攪拌…，然後蒸乾並使殘留物分配在飽和的碳酸納水溶液及醋酸乙酯，將水層分離奠巧轉酸乙酯萃取，將合併的有機萃取液用鹽水清洗，經由 MgS〇4乾燥，過遽並蒸發，得到產物（ι79毫克，沾 %) ° ’ 10 MS (ES) MH+=321 lH NMR (400MHz, CDC13) 0.93 (9H, s), 1.18 (3H, d, J 7.0 Hz), 1.40 (2H3 t5 J 8.5 Hz), 1.48 (1H, m)? 1.60-1.90 (3H, br. s), 1.88 (1H, m), 2.48 (1H, dd, J 9.5, 14.0 Hz), 2.59 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.94 (1H, dd, J 4.0, 14.0 Hz), 3.20- 3·37 (3H，m)，5.81 (1H，br. s)，7·13-7·33 (5H，m)。敘述3 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基>2_ 羥基戊基]-3-溴-4-氟苄醯胺(D3) 將N-環己基碳化二亞胺…、曱基聚苯乙烯(265毫克 @1·70毫莫耳/克 ·，ex. Novabiochem)加入1-經基苯並三唑(0.45毫莫耳)在DMF (ι·〇毫升）之溶液及3_溴-4_氟苯甲酸(99毫克，〇·45毫莫耳）、二氣甲烧（1毫升）及 [(冰，48,58)-5-胺基_4_經基冬甲恭-6-本基己酸（3,3-一甲基丁基）醯胺(D2)(90毫克，0.30毫莫耳）在二氯甲烷(0·5 15 20 -22- i 訂線本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規 ⑴x 297公髮） 200304374 A7 B7 五、發明說明（21) 毫升）/DMF(0.5毫升），在室溫下溫和攪拌過夜後，加入異氰酸甲酯聚苯乙烯（150毫克@1.80毫莫耳/克；ex. Novabiochem)及參-(2-胺基乙基)-胺聚苯乙烯(250毫克 @3.20毫莫耳/克；eXeNovabiochem)並將混合物再擾拌 5丨.5小時，然後過濾並將使用的;f封脂用DMF及二氯甲烷清洗，將合併的過濾液蒸乾並將殘留物經由短柱；ε之蹐過渡而得到標題化合物12 6毫克。 MS (ES) MH+=521，523 敌述4 10 3-溴-5-硝基-苯曱酸(D4) 在3-胺基-5-硝基-苯甲酸（8.0克）於48% HBr水溶液（90毫升）之〇°C混合物中加入亞硝酸鈉（4.0克）經15 分鐘，將所得的重氮鹽溶液加入在60-70°C的48% HBr 水溶液（10毫升）之CuBr (4·0克），添加速率是使溫度保 15持在60-70°C，完成添加後，使混合物溫熱至70°C經45 分鐘，使混合物冷卻至室溫，加入水(500毫升）並將產物萃取至乙醚（3x)，將合併的萃取液用水（2χ)清洗，經由硫酸鈉乾燥並蒸發，得到米黃色固體10.53克。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (APCI) M-H=244, 246 20 敘述5 3-硝基-5-(2-氧吡咯啶-1-基)-苯曱酸(D5) 根據El從3-溴-5-硝基-笨甲酸(D4)製備此標題化合物。 NMR (DMSO-d6) 2.11 (2H，m)，2.55 (4H，m)，8·36 (1H， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200304374 Α7 Β7 五、發明說明（22 ) s)，8.52 (1H，s)，8·82 (1H，s)。救述6 3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1—基)-苯甲酸(D6) 將3-硝基-5-(2-氧吡咯啶-卜基)-苯甲酸(D5)(2.86克) 5 及l〇%Pd-C (0.7克）在甲醇(450毫升）、水(50毫升）之混合物在大氣壓力下氫化3小時，將混合物經由fellle 過濾並濃縮，得到3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1-基)-苯甲酸 (2.70 克）。將此胺（1.10克，5.0毫莫耳)在2當量濃度HCl(l〇 10 毫升）及曱醇（約15毫升，幫助溶解)在冰浴中冷卻，在保持溫度低於5°C之速率下逐份加入亞硝酸鈉（0.76克， Η·〇毫莫耳），完成添加後，加入水(20毫升）並將混合物在約90°C加熱1小時，冷卻後將產物萃取至醋酸乙醋並將合併的萃取液用鹽水清洗，經由硫酸納乾燥並基 15 發後得到標題化合物0.93克。 MS (ES) M-H=220 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6) 2·03 (2H，m)，2.50 (2H，m，部份被溶劑遮蔽），3·81 (2H，m)，7.11 (1H，s 細分裂），7.44 (1H，s 細分裂），7·61 (1H，S 細分裂），9.84 (1H，S)，12.90 (1H，寬 20 s) o 敘述7 3,5-雙-(2-氧-吡咯啶-i_基）_苯甲酸曱酯（D7) 在3-溴-5-峨苯甲酸曱酯（588毫克，1 ·72毫莫耳）於二哼烷（10毫升）之溶液中加入2-吡咯啶酮（12〇微升， -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（23) 1.14毫莫耳）、CsC〇3 (720毫克，2.21毫莫耳）、 xantphos (51 毫克，0·09 毫莫耳）及 Pd2(dba)3 (28 毫克，〇·〇3毫莫耳），將反應混合物在100°C授拌過夜，冷卻至室溫並經由Celite過濾，在真空濃縮，將產物經由管柱 5 層析法（EtOAc)純化，得到D7 (411毫克）之淡黃色固體。一· MS (ES) M+H=303 ； ]H NMR (400 MHz, CDC13) 2.14-2.22 (4H, m)? 2.61-2.66 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.91-3.95 (4H，m)，7.97 (2H，d，J=2 Hz)，8·45-8·46 (1H，t，J=2 Hz)。 10 敘述8 3,5-雙-(2-氧吡嘻啶-1-基)-苯甲酸(d8) 將3,5-雙-(2-氧-吡咯啶-1-基)_苯甲酸曱酯（D7)(201 毫克，0.666毫莫耳）於二啐烷(2毫升）之溶液中加入 LiOH(42毫克，0.998毫莫耳）及水（1毫升），將反應混 15 合物在室溫攪拌2小時，然後將溶劑蒸乾並將殘留物分配在醋酸乙酯及水中，將水層分離益酸化至ρΗ=1，產物在水層中沈澱並經由過濾取出，在真空乾燥後得到 D8 (128毫克）之白色固體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ES) Μ+Η=289 〇 20 敘述9 3-溴-5-(2-氧吡咯啶_丨_基）_笨曱酸甲酯（D9) 在3-溴-5-峨笨甲酸曱酯（2.044克，5.996毫莫耳）於二啐烷(25毫升）之溶液中加入2_吡咯啶酮（433微升， 5·696 毫莫耳）、CsC03 (2.93 克，8.994 毫莫耳）、 -25- 本紙張尺度適用中國國豕;^準(CNS)A4規格（210 X 297公复） A7 200304374 B7 五、發明說明（24 )

Pd2(dba)3 (110 毫克，〇·12 毫莫耳）及 Xantphos (208 毫克，〇·36毫莫耳），將反應混合物在4〇°C加熱3天，然後冷卻再室溫，將反應混合物經由Celite過濾，在真空濃縮，在矽膠上管柱層析（EtOAc)純化，得到D9(1.4克) 5 之棕色固體。 MS (ES) M+H=299 〇敘述10 5-(2-氧°比洛°定-1-基)-聯苯-3-緩酸甲g旨（D10) 在3-溴-5-(2-氧吡咯啶-1-基)-苯甲酸曱酯（D9)(70毫 10克，0.235毫莫耳）於DME (2毫升）中加入Na2C03 (290 微升，2莫耳濃度，0.588 ¾莫耳）、苯棚酸(29毫克， 0·235毫莫耳）及Pd(OAc)2(3毫克，0.013毫莫耳），將反應此合物在8 5 C授摔2天，使反應混合物冷卻，經由Celite過濾，在真空濃縮，在矽膠上管柱層析 15 (PE:EtOAc=3:l)純化，得到 D10(23 毫克）。 MS (ES) M+H=296。敘述11 5-(2-氧吡咯啶-1-基）_聯苯_3_羧酸(D1 j) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在5-(2-氧°比咯啶-1-基聯苯-3-羧酸甲S旨（D10)(23 20毫克，0·078毫莫耳）於二噚烷(2毫升）之溶液中加入

LiOH (5笔克，〇·ΐΐ7毫莫耳）及水（1毫升）並在室溫攪拌 2小時，然後將溶劑蒸乾並將殘留物分配在醋酸乙酯及水中，將水層分離並酸化至pH=1，產物在水層中沈澱並經由過濾取出，在真空乾燥後得到Dn(1〇毫克）之 -26- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格H丨〇 χ 297公髮） ----- 200304374 A7 B7 五、發明說明（25 ) 白色固體。 MS (ES) M+H=282, MH'-280 〇敘述12 3-乙醯基胺基-5-(2-氧吡咯啶-丨_基）苯曱酸甲酯（D12) 5 根據E1從3_溴氧吡咯啶小基）苯甲酸甲酯及乙醯胺製備D12。 *H NMR (CDC13) 2.18 (5H, m), 2.63 (2H, t)5 3.90 (5H, m), 7·67 (1H，br s)，7·80 (1H，m)，8.01 (1H，s)，8.27 (1H，m)。敘述13 10 3-乙醯基胺基氧。比略咬小基）苯甲酸(Di3) 類似於Dll之方法從3-乙酿基胺基_5-(2_氧吼洛咬一 1-基）苯甲酸曱酯（D12)製備標題化合物。 MS (ES) M+H=263。敘述14 15 3-(3—甲氡基丙氧基)-5-(2-氧吡咯啶_丨_基）苯甲酸(D14) 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製將3-羥基-5-(2-氧吡咯啶]_基>苯甲酸(D6)(3〇〇毫克，1·28毫莫耳）、3-苄氧基丙-1-醇(〇;284毫升，179 笔莫耳）及三苯基膦（470毫克，U9毫莫耳）於THF之室溫溶液中逐滴加入DEAD(〇 282毫升，179毫莫耳）， 20將混合物在室溫授拌過夜，濃縮後在石夕膠上層析以去除部份雜質。將此產物在甲醇（15毫升）中用10%P1C(0.25克）在大氣壓力下初步氫解經24小時…然後再加入0·25克觸媒亚將混合物再50psi再氫解48小時，將混合物經 -27- 200304374 A7 B7 五、發明說明（26) 由Celite過濾並濃縮，在矽膠上管柱層析（醋酸乙酯/己烷）純化，得到260毫克醇產物（M+H=294)，將此醇（127 毫克，〇·433毫莫耳）在二氯曱烷(2毫升）中加入質子海綿（279毫克，1·30毫莫耳）及三甲氧基氧鏽四氟硼酸鹽 5 (192毫克，1.30毫莫耳），經3小時後，再加入質子海綿（93毫克）及三曱氧基氧鑌四氟硼酸鹽（65毫克）巷繼續攪拌2小時，加入醋酸乙酯及2當量濃度HQ並將產物卒取至醋酸乙S旨，將举取液用碳酸氮納溶液、2當量濃度HC1及鹽水清洗後乾燥(NajO4)並濃縮，在石夕膠上管 10 柱層析（醋酸乙酯/己烧）純化，得到76毫克曱_ (M+H=308)，將此產物在1，4-二啐烷（ι·5毫升）與Li〇H 溶液（1莫耳濃度，1.5毫升）攪拌1小時，加入 Amberlyst-15酸性離子交換樹脂使pH調整至〜3，將混合物過濾並濃縮後得到固體，用乙醚礙製後得到D14 15 (53 毫克）。 MS (ES+)，M+H=294 〇敘述15 3-(2-經基乙氧基）-5-(2-氧α比略咬-1-基）苯甲酸(di5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用2-苄氧基乙醇經由Mitsunobu反應從3-羥基-5-20 (2-氧°比咯啶-1-基)-苯甲酸(D6)製備，隨後皂化曱酯及氫解去除乎基。 MS (ES), M+H=266, M-H=264 ° 敘述16 3-異丙氧基-5-(2-氧吼洛咬-1-基）苯曱酸(D16) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 200304374 五、發明說明（27) 將3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1-基)-笨甲酸(06)(0.705 克，3毫莫耳）及碳酸铯（1·17克，3.6毫莫耳）在DMF (10毫升）之混合物施加超音波5分鐘，加入異丙基蛾 (0.6毫升）並將混合物施加超音波4小時，然後在室溫 5 放置過夜，如同D14處理及層析（醋酸乙酯/己烷），得到異丙氧基同系物（630毫克）。將此產物用氫氧化經皂化後得到D16之白色固體 (598毫克）。 MS (ES)，Μ-Η=262，Μ+Η=264。 10 敘述17 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基曱醯基)-2-羥基戊基]-3-溴-5-曱氧基苄醯胺(D17) 如同D3從（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基-6-苯基己酸（二環[2·2·1]庚-2-基）醯胺(D29)及3333333-溴-5一甲 15 氧基苯甲酸製備。 MS (ES)，M-H=543，Μ+Η=541。敘述18 3-(2-氡咩唑啶基）笨曱酸曱酯（D18) 將L溴笨曱酸甲酯（500毫克，2·33毫莫耳）、碳酸 20铯（1·〇6克，3.26毫莫耳）、4唑啶-2-酮（243毫克，2.80 毫莫耳）、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯膦基）咕噸（107毫克， 0·186耄莫耳）及參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇χ43毫克，〇·047毫莫耳）在氬氣下的二啐烷(6毫升）中迴流18小時，冷卻後，將混合物過濾並在真空蒸發，用1〇-5〇% -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（⑽X 297

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ο IX 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在己烧中的醋酸乙S旨流洗在⑨膠上管柱層析，得到標題化合物（113毫克）。 MS (ES)，M+H=222 〇敘述193-(2-氧啐唑啶-3-基）苯甲酸(D19) 將3-(2-氧崎唑啶-3-基）苯甲酸甲酯（D18)(u〇毫克，〇·5毫莫耳）於二崎烧(2·5毫升）中加人“耳&度 LiOH溶液（〇·75毫升）並將混合物在室溫攪拌15小時，然後加入Amberlystl5並繼續攪拌15分鐘，將樹月曰過濾、並將過渡液瘵乾，將殘留物用乙_碾製後得到標題化合物（62毫克，60%)。 MS (ES) M+H=208，ΜΗΤ=206。敘述203-((R)-4-苄基-2-氧喝唑啶-3-基）笨甲酸甲酯（D2〇)使用（R)-4-+基σ号ϋ坐咬代替n号ϋ坐咬_2_酮，經由 D18揭示之方法製備〇2〇，產量=66%。 MS (ES) Μ+Η=312 〇敘述213-((R)_4-苄基氧π等唑啶冬基）苯甲酸(D;21)根據D19之揭示，處理3-((R)-4-苄基-2-氧4唑啶-3-基）苯曱酸甲酯（D20)而得到標題酸（88%)。 MS (ES) M+H=298, M-H=296。敘述22 3-((S)-4-異丙基-2-氧咩唑啶-3-基）苯甲酸甲g旨（D22) -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公釐） % 、每 200304374 A7 B7 五、發明說明（29 ) 使用（S)-4-異丙基n号。坐。定_2-_代替°寻°圭咬-2-酮，經由D18揭示之方法製備D22，產量二7〇%。 MS (ES) M+H=264 〇敘述23 5 3-((S)-4-異丙基-2-氧啐唑啶_3_基）苯甲酸(D23) 根據D19之揭示，處理；3-(〇4-異丙基-氧σ号唉啶-3-基）苯甲酸甲酯（D22)而得到標題酸（59%)。 MS (ES) Μ+Η=264, Μ-Η=262 〇敘述24 10 2·氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基)-5-三氟曱基苯甲酸甲酯（D24) 將3-溴-2-氟-5-三氟甲基笨甲酸甲酯（500毫克，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.95毫莫耳）、碳酸鉋(950毫克，2.92毫莫耳）、吡咯啶-2-酮(248毫克，2.92毫莫耳）、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯膦基）咕噸（68毫克，0.117毫莫耳）及參（二亞苄基丙 15 酮）二鈀（〇)(36毫克，〇·〇39毫莫耳）在氬氣下的二呤烷(7 毫升）中迴流18小時，冷卻後，將混合物過濾並在真空蒸發，用20-50%在己烷中的醋酸乙酯流洗在知膠上管柱層析，付到D24及3-氣-2-(2-氧σ比洛咬-1 -基）-5-三氣甲基苯甲酸曱酯之混合物（195毫克）。 20 MS (ES)，M+H=306 及 322。敘述25 2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基)-5-三氟甲基笨曱酸(D25) 將2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基)-5-三氟曱基苯甲酸曱酯（D24)於二啐烷（1〇毫升）中加入1莫耳濃度Li〇H溶 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（3〇 ) 液（1·75毫升）並在室溫攪拌2小時，在真空將二哼烷去除並加入稀釋的NaHC03及醋酸乙酯，將水層分離，用醋酸乙醋清洗，用1莫耳濃度HC1酸化並用醋酸乙酯萃取，將有機萃取液用鹽水清洗，經由MgS04乾燥並蒸 5 乾，得到標題化合物。 MS (ES) Μ+Η=292，ΜΗΓ=290 及 M+H=308, MH- --- =306。敘述26 · 2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基）苯甲酸甲酯（〇26) 10 根據D24之揭示，將3-溴-2-氟苯甲酸甲酯（500毫克，2.15毫莫耳）用吡咯啶_2-酮(273毫克，3·22毫莫耳) 處理，得到標題酯（137毫克）。 MS (ES) M+H=238。敘述27 15 2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基）苯甲酸(〇27) 根據D25之揭示，將2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基）苯 -甲酸甲酯（D26)用1莫耳濃度LiOH處理而得到D27(85 毫克，66%)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ES) M+H=224, M-H=222。 20 敘述28 (21^，48,58)-5-弟二丁|旨基胺基_4-經基-2-曱基-6-苯基己酸（二環[2·2·1]庚-2-基）醯胺（D28) 將[(S)-1-(4-甲基-5-氧基-四氫吱喃-2-基)-2-苯基乙基]胺基曱酸第三丁 S旨（合成揭示在Journal of Organic -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200304374 A7 B7 五、發明說明（31)

Chemistry (1986) 51(21)，3921)(22.2 克）加入(±)掛-正莰基胺（62·8克）並將所得的混合物在70°C加熱過夜，使混合物冷卻並倒入稀釋的HC1 (1莫耳濃度；700毫升），用醋酸乙酯萃取兩次，將合併的有機層用碳酸氫鈉溶 5 液、水及鹽水清洗，乾燥並蒸發至膠狀固體，加入乙醚並將混合物攪拌後放置過夜，經由過濾收集所得的白色固體沈澱物，乾燥後得到D28 (14克）。敘述29 (2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-曱基冬苯基己酸（二環[2·21] 10 庚_2_基）醯胺(D29) 將（2R，4S，5S)-5 -第二丁 S旨基胺基- 4-¾基-2-甲基- 6· 苯基己酸（二環[2.2.1]庚-2-基）醯胺(D28)(14克）溶解在 HC1於二崎烷之溶液(4莫耳濃度；220毫升）並在室溫授拌2·5小時，將溶液蒸乾並將殘留物用乙醚碾製而得到 15 白色固體HC1鹽，加入醋酸乙酯及碳酸氫鈉溶液且白色固體幾乎立即沈澱，將其收集並在40°C之真空經由 KOH乾燥，溼固體乾燥後得到D29之白色脆性泡^末 (8.75 克）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS (ES) M+H=331 〇 20 敘述30 {(S)-l-[(2S，4R)-4-(3-甲基-丁-2-稀基)-5-氧基-四氫吱喃_ 2-基]-2-苯基乙基}胺基曱酸第三丁酯（D30) 類似於[(S)-l-(4-甲基-5-氧基-四氮π夫喃基)_2-苯基乙基]胺基曱酸第三丁酯在Journal of 〇rganic -33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（32 )

Chemistry (1986) 51(21)，3921 之合成，使用 4-溴甲基-2-丁烯代替甲基碘，在84%產率下得到D30。 4 NMR (400 MHz，CDC13) 1·38 (9H，s)，1·59 (3H，s)， 1·67 (3Η，s)，1.92 (1Η，m)，2,25 (2Η，m)，2·41 (1Η，m)， 5 2·69 (1H，m)，2·89 (2H，m)，3.99 (1H，m)，4·44 (1H，m)， 4.53 (1H5 d5 J 9.7 Hz), 5.03 (1H, m), 7.22-7.33 (5H? m)；敘述31 [(1S，2S，4R)-1-午基-4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基甲醯基l·2-羥基-7-甲基_辛-6-烯基]胺基曱酸第三丁酯（D31) 10 根據D28之揭示，將{(S)小[(2S，4R)-4-(3-甲基_丁- 2-烯基)-5-氧基-四氫呋喃-2-基]-2-苯基乙基}胺基甲酸第三丁酯（D30)用（±)掛-正莰基胺處理而得到D31之白色固體(60%) 〇 MS (ES)，M+H=485，M-H=483。 15 敘述32 [(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-羥基-7-甲基-辛基]胺基甲酸第三丁酯（D32) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將[(18,28,411)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基曱醢基)-2-經基-7-曱基-辛-6-稀基]胺基甲酸第三丁酯 20 (D31)(1.61克，3.33毫莫耳)在甲醇(30毫升）中經由1〇 % Pd/C(300毫克）氫化3·75小時，將觸媒過濾並將過濾液蒸發後得到1.51克D32。 MS (ES)，Μ+Η=487，Μ-Η=485 〇敘述33 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 A7 B7 五、發明說明（33) (2R，4S，5S)-5-胺基-4-¾基-2-(3-甲基-丁基）-6-苯基-己酸二環[2.2.1]庚-2-基醯胺（D33) 根據D29揭示之方法，從[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二 ί哀[2.2.1]庚-2-基胺基甲驢基)-2-經基-7-甲基-辛基]胺基 5 甲酸第三丁酯（D32)製備D33，得到白色泡沫（100%)。 MS (ES), M+H=387, M-HK385。敘述34 [(S)-l-((2S，4R)-5-氧基-4-丙炔-2-基四氫呋喃-2-基）-2-苯基-乙基]胺基甲酸第三丁酯（D34) 10 類似於D28使用的起始物質，使用炔丙基溴（80% 在甲苯之溶液）帶體甲基碘進行製備，在72%產率下得到 D34。 4 NMR (400 MHz，CDC13) 1·38 (9H，s)，1·97 (1H，m)， 2·25 (1Η，m)，2·42 (1Η，m)，2.55 (2Η，m)，2.86 (3Η，m)， 15 4.04 (lH，m)，4.50(lH，d，J9.7Hz)，4.56(lH，m)，7.20- 7·35 (5H，m)。敘述35 [(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基曱醯基)-2-羥基-庚-6-炔基]胺基甲酸第三丁酯（D35) 20 根據D28之揭示，將[(S)-l-((2S，4R)-5-氧基-4-丙快-2-基四鼠咬喃-2-基）-2 -苯基-乙基]胺基曱酸苐二丁酉旨 (D34)用（±)掛-正莰基胺處理而得到D35之白色固體（84 %)。 MS (ES)，M+H=455，M-H=453。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 A7B7 五、發明說明（34 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製敘述36 (2R，4S，5S)冬胺基-4-經基-6-笨基1丙士块基己酸二環 [2·2·1]庚-2-基醯胺(D36) 根據D29揭不之方法，從[(1S，2S，4R)_卜苄基_4_(二 5環基胺基甲酿基基-庚冬快基]胺基甲一酸第三丁醋（D35)製備D36,得到白色泡沫(％%)。MS (ES)，Μ+Η=355，Μ-ΗΚ353 〇 —'敘述37 3.5- 二溴-2-氟苯甲酸(D37) 10 將丁基鋰（在己烷之I·6莫耳濃度溶液，12·3毫升， 19.7毫莫耳）逐滴加人2,2,6,6, ψ基六氫口比咬(3 32毫升，19·7毫莫耳）在THF之-78。〇容液，將反應授摔1〇分鐘，後加入2,4-二漠氟苯(5克，Η·?毫莫耳），持續搜拌2小時，然後將溶液倒人啊化之乾冰並溫執至室 15溫，將所得的溶液用水（100毫升）稀釋並加入NaOH(2 莫耳濃度，10毫升），將其用乙醚(2>〇萃取並將水層酸化至pH 1(2莫耳濃度HC1)，得到膠狀固體，用乙醚碾製後得到標題化合物(D37)之無色固體（1·23克）。 !H NMR (CDC13) 7.59 (1H, dd), 8.24 (1H, dd), 13.8 (1H, 20 br s) o 敘述38 3.5- 二溴-2-氟苯甲酸甲酯（D38) 將3,5-二溴-2-氟苯甲酸(D37)(4.28克，14·4毫莫耳) 及濃硫酸（5毫升）在甲醇（100毫升）之混合物迴流2小 -36- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） "

裝訂線

200304374 A7 B7 五、發明說明（35) 時，在減壓下將溶劑蒸發，將殘留物溶解在醋酸乙酯並用水、妷酸氫鈉水溶液清洗並乾燥（MgS〇4)，得到標題化合物（D38)(4.06克）。 H NMR (CDCh) 3.95 (3H，s)，7.87 (1H，dd)，8·00 (1H， 5 dd) 〇敘述39 2-氟-3,5-雙-(2-氧吼洛变-i-基）苯甲酸甲酯（D39) 類似於D7之方法從3,5_二溴_2_氟苯甲酸甲酯（D38) 製備。 10 ]H NMR (CDCI3) 2.20 (4H, m)5 2.57 (4H? m), 3.85 (4H, m), 3·93 (3H，s)，7·86 (1H，dd)，8.13 (1H，dd)。敘述40 2- 氟-3,5-雙-(2-氧吡洛咬_1_基）苯曱酸(D4〇) 類似於m之方法從2_氧_3,5冬(2_氧吼洛咬小基） 15 苯甲酸甲酯（D39)製備。 MS (ES)，M+H=284 (79Br)，M-H=282 (79Br)。敘述41 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3- 羥基-5-(2-氧吡咯啶-丨—基）笨曱酸甲酯（D41) 將3-羥基-5-(2-氧吡咯啶^-基分苯曱酸(D6)(12〇 2〇克，5.43毫莫耳）及碳酸铯（1·77克，5 43毫莫耳）在 DMF (10¾升）之混合物超音波處理15分鐘，加入甲基峨(0.372 ¾升，5.97宅莫耳)並將混合物在室溫搜拌經1小時後再力认甲基峨（〇·〇5毫升）並持續再授拌30 刀知，將/合劑条發，加入醋酸乙酷及2當量濃度肥並 -37- 71 氏張尺度適用中國國家標準ϊΐ^Α4規格---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 A7 B7 五、發明說明（36) 將產物萃取至醋酸乙酯，將萃取液用鹽水清洗，乾燥 (Na2S04)並濃縮，經由用醋酸乙酯碾製及/或在矽膠上層析（用醋酸乙酯流洗）而純化，得到標題化合物 (D41)(1.042 克）。 5 敘述42 3-環丙基甲氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯曱酸曱酯（D42) 類似於D14之方法（合成之第一個部份）從環丙基曱醇及3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯甲酸曱酯（D41)製備。 10 MS (ES)，M+H=290。 lU NMR (CDC13) 0.35 (2H, m), 0.62 (2H, m), 1.25 (1H, m)? 2.17 (2H，m)，2.62 (2H，dd)，3.88 (4H，m)，3.90 (3H，s)， 7.36 (1H，m)，7·65 (1H，m)，7·72 (1H，m)。敘述43 15 3-環丁氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯曱酸曱酯（D43) 類似於D14之方法（合成之第一個部份）從環丁醇及 3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯曱酸曱酯（D41)製備。 MS (ES)，M+H=290 〇 ]H NMR (CDCI3) 1.60-1.90 (2H? m), 2.18 (4H? m), 2.46 20 (2H, m), 2.59 (2H, m), 3.88 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.70 (1H，qn)，7.27 (1H，m)，7·60 (1H，m)，7.71 (1H，m)。敘述44 3-((S)-第二丁氧基)-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯曱酸甲酯（D44) 類似於D14之方法（合成之第一個部份）從（S)-第二 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（37 ) 丁醇及3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯甲酸甲酯（D41)製備。 MS (ES)，M+H=292。 ]H NMR (CDC13) 0.97 (3H，t)，1·23 (3H，d)，1.68 (2H，m)， 5 2.19 (2H，m)，2·62 (2H，m)，3.88 (2H，m)，3.91 (3H，s)， 4.38 (1H，六裂峰)，7·34 (1H，m)，7·61 (1H，m)，7.72 (1H， m) o 敘述45 3-環丙基甲氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯甲酸(D45) 10 類似於D8之方法從3-環丙基曱氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯甲酸曱酯（D42)製備。 MS (ES)，M+H=276, M-H=274。敘述46 3-環丁氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯曱酸(D46) 15 類似於D 8之方法從3 -壞丁乳基-5 - (2 -氧ϋ比嘻σ定-1 - 基）苯甲酸甲酯（D43)製備。 MS (ES)，Μ+Η=276, Μ-Η=274 〇敘述47 3-((S)-第二丁氧基)-5-(2-氧批咯啶-1-基）苯甲酸(D47) 20 類似於D8之方法從3-((S)-第二丁氧基）-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯曱酸甲酯（D44)製備。 MS (ES)，M+H=278, M-HN276。敘述48 (3R，5S)-5-((S)-l-胺基-2-苯基乙基）-3-甲基二氫呋喃-2-酮 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐）

200304374 A7 B7 五、發明說明（3〇 (D48) 將[(S)-l-(4-曱基-5-氧基-四氫呋喃基)-2-苯基乙基]-胺基甲酸第三丁酯（合成揭示於JoUrnal of Organic Chemistry (1986) 51(21)，3921)(2 克，6·27 毫莫耳)在 5 DCM (4〇毫升）之溶液用三氟醋酸(5毫升）處理2小時，在減壓下將溶劑蒸發，將殘留物溶解於DCM，用碳蜂氫鈉水溶液清洗並乾燥(NajO4)，將溶劑蒸發後得到標題化合物（D48)之淡黃色固體（1·25克）。巾 NMR (CDC13) 1.28 (3Η，d)，1·94 (1Η，m)，2.37 (1Η，m)， 10 2·62 (1H，m)，2.84-3.02 (3H，m)，4·42 (1H，m)，2·25 (5H， m) o 敘述49 3-異丙氧基->1-[(8)-1_((28,411)-4-甲基_5_氧四氫吱喃_2-基)-2-苯基乙基]-5-(2-氧°比洛咬-1·«基）辛醢胺(D49) I5 類似於D3之方法從（3R，5S)-5-((S)小胺基-2-苯基乙基)-3-甲基二氫呋喃-2-酮（D48)製備。 MS (ES)，M+H=465, M-H=463。一敘述50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-氟-N-[(S)-1-((2S，4R)-4-曱基氡四氫吱喃_2_基)冬苯 20 基乙基]5-雙-(2-氧17比洛咬-1-基）节酸胺（D5〇) 類似於D3之方法從（3R，5S)-5-((s)小胺基_2_苯基乙基)-3-甲基二氫呋喃-2-酮(D48)製備。 MS (ES)，M+H=508, M-H=506。敘述51 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（39 ) N-[(1S，2S，4R)小千基環己烯基乙基胺基甲醯基)一 2-羥基戊基]-3-異丙氧基-5_(2-氧吡咯啶基）苄醯胺 (D51) 類似於D1之方法從3_異丙氧基善[(S)-H(2S，4R)-5 4-甲基-5-氧四氫呋喃·2_基)_2-苯基乙基]_5_(2_氧吡咯啶_ 1-基）苄醯胺(D49)製備。 MS (ES)，Μ+Η=59〇, Μ-Η=588。敘述52 4,4-二曱基環己_辟（£)52) 10 將碳酸鈉（10克，94.5毫莫耳）在水(30毫升）中的溶液逐滴加入4,4-二甲基環己酮（9 2克，73毫莫耳）及羥基胺鹽酸鹽（6.6克，94.5毫莫耳）在乙醇（5〇毫升）及水 (60毫升）中的溶液，將所得的渾濁溶液在迴流加熱2小時，冷卻後減少溶劑體積（去除大部分的乙醇）並用醋酸 15乙醋萃取(2x)，將有機層乾燥(MgS04)並將溶劑蒸發，得到標題化合物(D52)(10克）。 NMR (CDC13) 0.99 (6H, s), 1.44 (4H, m), 2.24 (2H? m), 2.52 (2H，m)，7·46 (1H，br s)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製敘述53 20 二甲基環己胺(D53) 將4,4-二曱基環己酮肟（D52)(l〇克）在乙醇（100毫升）之溶液在50psi經由Raney鎳氫化3天，加入在乙醚中的1莫耳濃度HC1 (100毫升）並將溶劑去除，得到胺之鹽酸鹽，使用前經由溶解在水中並強鹼化（K〇H片）而 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7

釋出標題化合物（D53)，用DCM(2x)萃取， (NaAO4)並小心將溶劑蒸發。 ^燥 •HNMR (00013)0.89(6^3),1.14-1.40(^ ^ (2H，m)，2.59(lH，m)。 ’ 1·62 敘述54 2-苄胺基-6-甲氧基吡啶-‘羧酸第三丁酯①$ =2-氣_6·曱氧基μ领酸第三腸在卞胺(20毫升)中在14吖加熱16·5小時【將 10 混合物倒入檸檬酸溶液（10%水溶液)並用乙料取兩、次，將合併的萃取液用水及鹽水清洗，乾燥(聯〇4)並蒸發成黃色膠體，在轉上層析，用己燒/乙·洗，得到標題化合物（D54)之灰色固體（〇.4U克）。 Ή NMR (CDC13) 1.55 (9H,s), 3.85 (3H,S), 4.52 (2H,d, J=6 Hz), 4.90 (1H, br. m), 6.50 (1H, d, J=l Hz), 6.53 (1H, 15 d，J=1 Hz), 7·25-7·37 (5H，m)。敘述55 2-胺基-6-甲氧基吡啶-4-羧酸第三丁酯（D5§)…一綾濟部智慧財產局員K消費合作社印製 20 在大氣壓力下及室溫下，將2-苄胺基-6-曱氧基吡啶-4-羧酸第三丁酯（D54) (0.294克）在冰AcOH (50毫升: 中在Pd-C (10%，0.25克)存在下氫化5小時，將觸媒過濾並在濾紙上用MeOH充分清洗，將合併的過濾液薄發後得到標題化合物（D55)之膠體（〇·ΐ84克）。 NMR (CDC13) 1.56 (9Η，s)，3.87 (3Η，s)，4.45 (2Η，br· s)，6·57 (1H，d，J=1 Hz)，6.59 (1H，d，J=1 Hz)。 -42- 本轶張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 A7 B7 五、發明說明（4〗）敘述56 2-(4-溴丁醯胺基）-6-甲氧基吡啶-4-羧酸第三丁酯（D56) 在2-胺基-6-甲氧基吡啶-4-羧酸第三丁酯 (D55)(0.263克）及吡啶（0.12毫升）在二氯甲烷（16毫升） 5 及在氬氣壓下的溶液中逐滴加入4-溴丁醯氣（0.17毫升），將反應在室溫攪拌2.5小時後用醋酸乙酯稀釋，將混合物用檸檬酸溶液（10%水溶液）清洗並將水層用醋酸乙酯再度萃取，將合併的萃取液用碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗，乾燥（MgS04)並蒸發，得到標題化合物 10 (D56)之淡黃色膠體(0.47克）。 iHNMRCCDCldl.SSei^s^UJOpH，五裂峰，J=7 Hz), 2.63 (2H5 t, J=7 Hz), 3.55 (2H, t, J=7 Hz), 3.89 (3H? s)，7.02 (1H，d，J=1 Hz)，7·82 (1H，br· s)，8·17 (1H，br· s) ° 15 敘述57 2-甲氧基-6-(2-氧吡咯啶-1-基）批啶-4-羧酸第三丁酯（D57) 將2-(4-溴丁醯胺基）-6-甲氧基吡啶-4-羧酸第三丁酯$ (D56)(0.47克）溶解在二崎烷並加入DBU (0.31毫升，1 當量），攪拌0.5小時後，再加入DBU (0.31毫升，1當 20 量），持續攪拌2小時並將混合物倒入檸檬酸溶液（10% 水溶液）並用醋酸乙酯萃取兩次，將合併的萃取液用碳酸氫納水溶液、水及鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)並蒸發，得到標題化合物（D57)之米黃色固體（0.275克）。五裂峰，J=7 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 A7 B7 五、發明說明（42) Ηζ)’ 2·67 (2H，t，J=7 Ηζ)，3·92 (3H，s)，4·12 (2H，t，J=7 Hz)，7·00 (1H，d，J=l Hz)，8.41 (1H，d，J=1 Hz)。敘述58 2甲氧基·6Ά氧吡咯啶-1-基）吼啶-4-羧酸(D58) 5 將甲氧基_6_(2_氧吡咯啶小基）吼啶-4-羧酸第三丁酉日（D57)(0·27克）在HC1之二啐烷溶液(4莫耳濃度；_ 1〇毫升）中攪拌過夜，將溶液蒸乾訂溶解再飽和的碳酸氫鈉水溶液，將鹼性水溶液用乙醚清洗兩次後用檸檬酸 /合液（10%水溶液）酸化至pH 4，用NaCl飽和化並用醋 10酸乙酯萃取三次，將合併的萃取液用鹽水清洗，乾燥並療發成固體，用水碾製，經由過濾收集並在50°C之真空乾燥（石夕膠乾燥器），得到標題化合物（D58)之灰色固體 (〇·141 克）。 lHNMR(DMS〇-d6)2.05(2H，五裂峰，J=7Hz)，2.59 15 (2H，t，J=7 Ηζ)，3·89 (3H，s)，4·03 (2H，t，J=7 Ηζ)，6·91 (1H，d，J=1 Hz)，8·36 (1H，d，J=1 Hz)。敘述59 經濟邹智慧財產局員工消費合作社印製 3_(4_甲氧基丁氧基)-5_(2_氧吡咯啶小基）笨甲酸φ59) 在3-羥基-5-(2-氧吡洛。定-1-基）苯曱酸甲酯（goo毫 20克，1.28毫莫耳)(D41)、聚苯乙烯結合的三苯基膦（負載 1·71克，1.12¾莫耳/克，ι·92毫莫耳）及4-曱氧基丁-1-醇(200毫克，1·92毫莫耳）在THF (5毫升）之混合物中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯（〇.3〇2毫升，1.92毫莫耳），將混合物在室溫搜拌6小時後過渡，將樹脂用 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） ----- 200304374 A7 B7 五、發明說明（43) THF清洗並將過濾液濃縮，在矽膠上層析（用醋酸乙酯/ 己烷流洗），得到3-(4_甲氧基丁氧基）-5_(2-氧吡咯啶-1-基）苯曱酸甲酯（280毫克）。將此產物在二崎烷(2毫升）及1莫耳濃度LiOH (2 5毫升中並在室溫下攪拌2小時，將溶劑去除並將殘留物溶解在水中並用醋酸乙酯（2X)清洗，將水溶液用2當章濃度HC1酸化並用醋酸乙酯萃取，將萃取液用鹽水清洗，乾燥（NaJO4)並濃縮，得到標題化合物（D59)之白色粉末(236毫克）。 10 MS (ES)，M+H=348, M-H=306。敘述60 2-氣-6-甲氧基吡啶-4-羧酸第三丁酯φ60) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將2-氣-6-甲氧基吡啶冰羧酸(3·96克）在亞硫醯氣 (40毫升）中在迴流下加熱2小時，在真空將多餘的亞硫 15醯氣蒸發並將殘留物用二氣曱烷再度蒸發兩次，得到幾乎是無色油之醯基氯(4·17克），將其溶解在THF(20毫升）並冷卻（冰浴），加入第三丁醇鉀(2·72克），混合物變深色且發生激烈反應，再度加入第三丁醇鉀（1·0克）並將混合物在室溫攪拌48小時，然後使混合物分配在醋 20 酸乙酯及10%檸檬酸水溶液，將水層再度萃取並將合併的萃取液用碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗，乾燥 (MgSOO並蒸發成半固體，在矽膠上用己烷/乙醚流洗進行層析，從己烷結晶後得到無色固體之產物，第二份乾淨產物是得自從母液之物質從乙醇再結晶，標題化合物 -45- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 Δ7 Α7 Β7 五、發明說明（44) (D60)之總產量是1.53克。 ]H NMR (DMSO-d6) 1.54 (9H, s), 3.90 (3H? s), 7.16 (1H? d，J=1 Hz)，7.37 (1H，d，J=1 Hz)。敘述61 5 5-(4-溴-丁醯基胺基）-異酞酸二甲酯（D61) 根據D56之揭示，將5-胺基異酞酸二曱酯用4-境丁醯氣處理，得到D61之白色固體（91%)。 NMR (DMSO-d6) 2.13 (2H，m)，2·53 (2H，t，部份被 DMSO 遮蔽），3·61 (2H，t，J=6.6 Hz)，3.89 (6H，s)，8·15 10 (1H，s)，8·50 (2H，s)，10.42 (1H，s)。 MS (ES)，M+H=358。敘述62 5-(2-氧-吡咯啶-1-基)-異酞酸二曱酯（D62) 根據D57之揭示，將5-(4-溴-丁醯基胺基)-異酞酸 15 二曱酯（D61)用DBU處理，得到D62之白色固體（35 %)。 b NMR (DMSO-d6) 2·11 (2H，m)，2·56 (2H，t，部份被 DMSO 遮蔽），3.92 (6H，s)，3·95 (2H，t)，8·23 (1H，s)，8·47 (2H，s) 〇 20 MS (ES)，M+H=278 〇敘述63 5-(2-氧比咯啶-1-基)-異酞酸單甲酯（D63) 將5-(2-氧比咯啶-1-基）-異酞酸二甲酯（D62)(3.92 克，14.14毫莫耳）溶解在曱醇（133毫升）並加入1莫耳 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 A7 B7 五、發明說明（45 ) 濃度NaOH溶液（15.6毫升，15.6毫莫耳），將所得的溶液在室溫攪拌3小時，然後在真空將甲醇去除，在水性殘留物中加入稀釋的NaHCCb溶液並用EtOAc清洗（部份不溶解、未反應的起始物質過濾去除），將水溶液用2 5莫耳濃度HC1酸化至pH 1，將產物萃取至EtOAc (3x)，將合併的萃取液用鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)並蒸發，留下產物之白色固體（1·9克，51%)，產物之 LC/MS顯示標題化合物（D63)及微量對應的二酸。 MS (ES)，Μ+Η=264 及 Μ-Η·=262(也顯示部份二酸 10 Μ+Η=250 及 Μ-ΗΓ=248)。敛述64 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-甲基-5-(2-氧比咯啶-1-基）-Ν-丙基-異酞胺酸甲g旨（D64) 將5-(2-氧-吡咯啶-1-基)-異酞酸單甲酯（D63)(i.〇克，3.8毫莫耳）溶解在DMF (7毫升）並加入N-甲基丙 15 基胺（〇·42克，5.7毫莫耳）、HOBt (0.62克，4.56毫莫耳）及EDC (1.02克，5.32毫莫耳），將所得的溶液在室溫攪拌過夜，然後蒸乾並將殘留物分配在EtOAc及稀釋的HC1，將有機層分離，用稀釋的HCl(2x)、稀釋的 NaHC〇3(3x)及鹽水（ΐχ)清洗，乾燥（MgS〇4)並蒸發，留 20 下粗產物，將其用DCM/MeOH流洗經由矽膠層析法純化，得到純標題化合物（D64)(0.40克，33%)。 hNMR (CDC13)(旋轉異構物明顯）〇·79 及 0·99 (3H， 2xt)，1.60 及 1.70 (2H，2xm)，2·20 (2H，m)，2.64 (2H，t，J 8.0)，2.97 及 3·08 (3H，2xs)，3·25 及 3·49 (2H，2xm)，3·92 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200304374 A7 B7 五、發明說明（46 ) (5H，m)，7.85 (1H，s)，8·08 (1H，br. s)，8.15 (1H，s)。 MS (ES)，M+H=319。敘述65 N-曱基_5_(2-氧-吡咯啶-1-基）善丙基·異酞胺酸(D65) 5 將N-甲基_5_(2_氧』比咯啶-1-基)丙基-異酞胺酸曱酯（D64) (0.40克，1.25毫莫耳）在二n号烧〇5毫升）卞加入1莫耳濃度LiOH(2.5毫升，2.5毫莫耳）並將反應 >谷液在至溫稅拌2小時，然後將其蒸乾並將殘留物分g己在EtOAc及稀釋的NaHC〇3溶液，將水溶液分離並用2 10莫耳濃度HC1酸化至pH 1，將產物萃取至EtOAc (3x) 並將合併的萃取液用鹽水清洗，經由MgS04乾燥並蒸發，得到標題化合物（D65) (0.30克，79%)。 MS (ES)，M+H=305 及 Μ-Η·=303。實例1 15 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3·二甲基丁基胺基甲醯基）-2一經基戊基]-4-氟-3 -(2-氧σ比略。定-1 _基)_ + g篮胺(E j)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將：^-[(18,23,411)-1-苄基-4-(3,3-二曱基丁基胺基曱醯基)-2-經基戊基]-3-溴-4-氟苄醯胺（126毫克，0.24毫莫耳）(D3)、碳酸铯（117毫克，0.36毫莫耳）、2-吡咯咬 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（47 ) 嗣（1毫升在1,4-二4烧中之0.36莫耳濃度溶液，〇36 毫莫耳）、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基膦基）咕噸〇毫升在 1，4_二呤烷中之〇.〇15莫耳濃度溶液）及參（二亞苄基丙酮) 二把（〇)(1毫升在1，4-二呤烷中之0.005莫耳濃度溶液， 5 0·01毫莫耳之把）之混合物在氬氣壓下迴流40小時，冷卻後，將混合物過渡並在真空蒸發，在石夕膠上管柱層析 (用*一氣甲烧/甲醇流洗），付到標題化合物（5 2毫克）之白色固體。 MS (ES)，ΜΗ+=526, Μ-ΗΓ=524 〇 10 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6): 〇·84 (9Η，s)，0·97 (3Η，d J 7·0 Ηζ)，1.24 (3Η，m)，1.74 (1Η，m)，2·14 (2Η，m)，2.50 (3H，m，部份被溶劑遮蔽)，2·78-3·00(4Η，一系列之叫

3·45 (1Η，m)，3·78 (2Η，m)，4.13 (1Η，m)，4·83 (1Η，d，J 6.0 Hz), 7.12 (1H, t, J 7.0 Hz), 7.23 (4H, m), 7.37 (1H dd 15 J 9.0, 10.0 Hz)，7.58 (1H，t，J 5·5 Hz)，7·77 (1H，m)，7.86 (1H，dd，J 2.0, 7.5 Hz)，8.09 (1H，d，J 9.0 Hz)。實例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製义[(13,28,411)小苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基曱醯基)_2_ 羥基戊基]-3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1-基)-苄醯胺(E2) 20

-49- 200304374 A7 B7 五、發明說明（4〇在3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）·苯甲酸(D6)(〇.449 克，2.03毫莫耳）、EDC(0.389克，2·〇3毫莫耳）及 ΗΟΒΤ (〇·311克，2.03毫莫耳）於DMF (8毫升）之攪拌溶液中加入[(2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基-6-苯基己 5酸(3,3-二甲基丁基）醯胺φ2)(0·5〇克，156毫莫耳），在室溫攪拌20小時後，將DMF蒸發並加入醋酸乙酯及水，將產物萃取至醋酸乙酯並將合併的萃取液用2當量濃度HC1、飽和的碳酸氫鈉水溶液及鹽水清洗，然後經由硫酸鈉乾燥並蒸發，在矽膠上經由管柱層析法純化 10 (用2-5%在二氣曱烷中的曱醇流洗），得到產物〇 588 克。 MS (ES)，ΜΗ+=524。實例3 3-烯丙氧基氺-[(18,23,411)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺 15基甲醯基）-2-經基戊基]-5-(2-氧吡咯啶_1_基)_苄醯胺（Ε3)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

將N-[(lS，2S，4R)-1-辛基-4-(3,3-二曱基丁基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1-基)_苄醯胺 (E2) (0.061 克，0.117 宅莫耳）、碳酸絶(〇·〇5〇克，〇·ΐ52 毫莫耳）及烯丙基溴（0.016毫升，0.176毫莫耳）在DMF -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200304374 A7 B7 五、發明說明（49) (1毫升）之混合物在室溫激烈攪拌2小時，再加入稀丙基演（0.008毫升）並再攪拌1小時，將混合物用醋酸乙酉旨及2當量濃度HC1稀釋並將產物萃取至醋酸乙醋，將合併的萃取液用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥並蒸發，在 5矽膠上經由管柱層析法純化（用2-5%在二氯甲烧中的甲醇流洗），得到產物0.047克。 MS (ES)，MH+=564 〇一實例4 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基曱醯基) 10 經基戊基]-3-(2-氧σ比洛咬-1-基)-5-丙氧基辛醯胺(E4)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在5%鈀-硫酸鋇（0.020克）存在下，將E3之烯丙基化合物（0.042克)在甲醇（5毫升）中氫化3小時，將混合物經由Celite過濾並蒸發後得到標題化合物。 MS (ES)，MH+=566。 20 *H NMR (DMSO-d6): 0.84 (9H? s), 0.98 (6H, m), 1.24 (3H? m)，1.75 (3H，m)，2.06 (2H，m)，2.50 (3H，m，部份被溶劑遮蔽），2.80-3.05 (4H，一系列之 m)，3.47 (1H，m)，3.85 (2H，m)，3·96 (2H，t，J=6.5 Hz)，4·12 (1H，m)，4.90 (1H，寬），7·12 (2H，m)，7.25 (4H，m)，7.40 (1H，s)，7.55 (1H，s)， -51- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（5〇) 7·59 (1H，m)，8·〇5 (1H，d，J=9.0 Hz)。實例5 N-[(1S，2S，4R)+午基-4-(3,3_二曱基丁基胺基甲醯基)-2-•基戊基]-3,5-雙-(2-氧。比嘻咬-1-基)·苄醯胺(E5)

r 1 η

·； 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在[(2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-曱基-6-苯基己酸 (3,3-二甲基丁基）醯胺(D2)(46毫克，0.145毫莫耳）於 DMF (2毫升）之溶液中加入z.PQNEt (61微升，0.348毫莫耳)及3,5-雙_(2_氧吡咯啶-1-基）苯甲酸(D8)(5〇毫克， 0.174毫莫耳）及HATU (77毫克，0.203毫莫耳），將反應混合物在室溫攪拌6小時，將溶劑蒸乾並將殘留物分配在〇·5莫耳濃度HCl及DCM，將有機層分離並用 NaHC〇3、鹽水清洗並經由MgS04乾燥，過濾並蒸發後得到粗產物（61毫克）之黃色油，將產物在石油醚/乙醚中碾製，得到E5 (55毫克）之黃色固體。 MS (ES)，M+H=591，M-H=589。實例6：^-[(18,28,411)-1-苄基-4-(3,3-二曱基丁基胺基甲醯基)-2_ 羥基戊基]-3-(2-氧吡咯啶-1-基）-5-笨基苄醯胺（E6) 計線 -52- 200304374 A7 -----------Β7 五、發明說明（Μ)

5 將聚苯乙烯連接的碳化二亞胺（21毫券1 7 ^ ^ /克，〇·〇36毫莫耳)放入含DCM〇毫升)之瓿内，：其耳中加入在1耄升DCM/DMF=4:1之H〇BT (5毫克 0:0:6毫莫耳)、在1毫升簡麵啕】之；氧驾 °疋-1-基)-聯苯-3-幾酸(D11)(1〇毫克，〇〇36毫莫 ’，4S，5S)_5_胺基_4_經基·2_甲基冬苯基己酸砂二甲基丁基)醯胺㈣(在i毫升DCM)，將混合物在室溫攪拌過夜^加入清除劑樹脂參胺(〜1〇〇冑克)及異氮酸醋 (〜100毫克)並將混合物再攪拌15小時，將樹脂過渡並在真工將办劑热發，在石夕膠上管柱層析（谈在^⑽之 15 MeOH)，得到 E6 (5 毫克）。 MS (ES)，M+H=584, M-H=582。實例7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(1S，2S，4R)-1-+基-4-(二環[2.21]庚一2-基胺基甲醯基)-2-經基-7-曱基辛基]_3,5冬(2_氧吡咯啶小基）苄醯 20 胺（E7)

本紙張尺度適用中國國家標準(CMS)A4規格（210 X 297公缝） 200304374 A7 B7

類似於E6之方法從（2R，4S，5S>^胺基冬羥基_2·(3 甲基-丁基）-6-笨基-己酸二環[2·2·1]庚_2-基醯胺（D33)製備。 ' MS (ES)，Μ+Η=657, Μ_Η=655 〇 5 實例8 N-[(1S，2S，4R)-1-卞基—仁環[221]庚冬基胺基甲醯基)_2_經基戊基]_3,5-雙_(2_氧吼。各。定小基）辛醯胺（E8)

類似於E6之方法從（2R，4S，5S)-5-胺基冬羥基-2-曱基各苯基己酸（二環[2.2.1]庚_2_基）醯胺(1)29)製備。 15 MS (ES)，M+H=601，M-H=599。實例9 N-[(1S，2S，4R)-1-+基 |(二環[2.21]庚_2_ 基胺基甲醯經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基）-2-羥基庚-6-炔基]_3,5_雙孓氧吡咯啶基）苄醯胺 (E9)

-54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公复） 200304374 A7 B7 五、發明說明（53 ) 類似於E5之方法從（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-6-苯基丙-2_炔基己酸二環[2·2·1]庚基醯胺(D36)製備。 MS (ES)，Μ+Η=625, Μ-Η=623。實例10 5 3-乙醯基胺基-N-[(lS，2S，4R)-l-苄基-4-(二環[2·2·l]庚-2- 基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-5-(2-氧吡咯啶-：^基）苄醯胺 (Ε10)

類似於Ε5之方法從（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基-6-苯基己酸(二環[2.2.1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 15 MS (ES)，M+H=575, Μ-Η=573 〇實例11 N-[(1S，2S，4R)小苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-(2-氧吼咯啶-1-基)-5-苯氧基苄醯胺(E11)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4_(3,3-二曱基丁基胺基甲 -55- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 200304374 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

20 五、發明說明（54 醯基)-2-經基戊基]+經基-5-(2-氧㈣咬小基)-午酿胺 (E2) (52毫克，〇.1毫莫耳）、笨领酸(25毫克，〇·2毫莫耳）、醋酸銅（18毫克，0.1毫莫耳）及粉碎的4A分^筛在二氣甲烷（1毫升）之混合物中加入三乙胺（0.070毫 5 升，〇.5毫莫耳），在室溫攪拌4〇分鐘後，使混合物分配在醋酸乙酯及2當量濃度HC1並將產物萃取至，嶙乙酯，將萃取液用碳酸氫鈉溶液及鹽水清洗，然後乾燥 (Na2S04)並濃縮，在矽膠上層析（用醋酸乙酯流洗），得到E11之白色固體（24亳克）。 10 MS (ES)，M+H=600。實例12 N-[(1S，2S，4R)小苄基冰(二環[2·2·1]庚-2-基胺基甲醯基>2-羥基戊基]-3-(3-曱氧基丙氧基)-5_(2_氧吡咯啶一j-基）苄醯胺(E12) 15 類似於E6之方法從（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基-6-苯基己酸（二環[2.2.1]庚-2-基）醯胺（D29)製備。 MS (ES)，M+H=606。實例13 N-[(1S，2S，4R)-1-午基-4-(二環[22.1]庚-2_基胺基甲醯

-56- 200304374 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（55 ) 基)-2-經基戊基]-3-(2-經基乙氧基)-5_(2—氧"比17各咬-卜基) 苄醯胺(E13)

類似於E6之方法從（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基-6-苯基己酸（二環[2.2.1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 10 MS (ES)，M+H=578。實例14 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚-2·基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-異丙氧基-5(2-氡吡咯啶-1-基）苄醯胺 (E14)

20 類似於E6之方法從（2R，4S，5S)-5·胺基冰羥基-2-曱基-6-苯基己酸（二環[2·2·1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 MS (ES)，Μ+Η=576 〇實例15 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 Α7 Β7 五、發明說明（56 ) 基)-2-羥基戊基]-3-甲氧基-5-(2-氧六氫吡啶-1-基）苄醯胺 (E15)

類似於E1之方法從N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-溴-5-甲氧基苄醯 10 胺（D17)及δ-戊内醯胺製備。 MS (ES)，M+H=562, M_H=560。實例16 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-基戍基]-3 -甲氧基-5-(2-氧ρ丫庚因-1-基）卞酿胺 15 (E16)

類似於E1之方法從N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-溴-5-甲氧基苄醯胺（D17)及ε-己内醯胺製備。 MS (ES)，Μ+Η=576, Μ-Η=574 〇 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 A7 B7 五、發明說明（57 ) 10 15 實例17 N-[(1S，2S，4R)小节基-4-(二環[2.21]庚_2_基胺基甲酿基)-2-經基戊基H-(2-氧今嗅心_基)节酿

類似於E6之方法從3你氡喝。坐。定_3基）苯甲酸 (D19)及(2R，4S，5S)-5-胺基句里基_2_甲基_6苯基己酸(二環[2.2.1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 MS (ES)，M+H=520, M-H=518 〇實例18 N-[(1S，2S，4R)小卞基_4仁環[2·2 η庚基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-((R)-4-苄基氧喝唑啶_3_基）苄醯胺 (E18) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20

類似於E6之方法從3-((R)-4-苄基-2-氧畤唑啶-3-基) 苯甲酸(D21)及（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-曱基-6-苯基己酸（二環[2.2.1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（58) MS (ES)，M+H=610, M-H=608 ° 實例19 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基曱醯基）-2-羥基戊基]-3-((S)-4-異丙基-2-氧哼唑啶-3-基）苄醯 5 胺（E19)

10 類似於E6之方法從3-((S)-4-異丙基-2-氧呤唑啶-3-基）苯甲酸(D23)及（2R，4S，5S)-5-胺基-4-經基-2-甲基-6-笨基己酸（二環[2·2·1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 MS (ES)，Μ+Η=562, Μ-Η=560。 15 實例20 N-[(1S，2S，4R)-卜苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-經基戍基]-2-氣-3-(2-氧吼洛淀-1-基)-5-三敗甲基_ 苄醯胺（E20)

類似於E6之方法從2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基）-5-三 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 A7 B7 五、發明說明（59) 氟曱基苯曱酸(D25)及（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基-6-苯基己酸（二環[2·2·1]庚-2-基）醯胺（D29)製備。 MS (ES)，Μ+Η=604, Μ-Η=602 ° 實例21 5 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基)-苄醯胺(E21)

類似於E6之方法從2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基）苯曱酸(D27)及（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基-6-苯基己酸 (二環[2.2.1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 15 MS (ES)，M+H=536, M-H=534。實例22 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基甲醯基）-2-經基戍基]-2 -氣-3,5-雙- (2 -氧17比洛咬-l-基）卞酿胺 (E22)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 ΒΊ 五、發明說明（6〇 ) 類似於E6之方法從2-氟-3,5-雙-(2-氧吡洛。定-i-基）苯甲酸(D40)及（2R，4S，5S)-5-胺基|羥基-2-曱基-6-苯基己酸（二環[2·2·1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 MS (ES)，Μ+Η=619, Μ-Η=617。 5 實例23 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4_(二環[2·2·1]庚基胺基曱醯基)-2-經基戊基]-3-環丙基甲氧基-5_(2-氧σ比洛。定-1-基）辛醯胺（Ε23)

類似於Ε6之方法從3-環丙基甲氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苯甲酸(D45)及(2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-曱 15 基-6-苯基己酸（二環[2·2·1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 MS (ES)，Μ+Η=588, Μ-Η=586。實例24 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 1^-[(18,28,411)-1-苄基_4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-環丁氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺 20 (E24)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公爱） 200304374 A7 B7 五、發明說明（6〗）類似於E6之方法從3_環丁氧基-5-(2_氧吡咯啶q- 基）苯曱酸（D46)及（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基-6-苯基己酸（一％[2.2.1]庚-2、基）g蓝胺(D29)製備。 MS (ES)，M+H=588, M-H=586 〇 5 實例25 NWWRH-辛基-4仁環[⑴]庚·2_基胺基甲酿基)-2-經基戊基]-3-((S)-第二丁氧基)_5_(2_氧吼嘻咬小基）苄醯胺（E25) 10

15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 類似於E6之方法從3_(⑻_第二丁氧基氧吼洛。定-1-基）苯甲酸(D47)及(2R，4S，5S)-5_胺基_4_經基甲基本基己酸（一環[2·2·ι]庚-2_基）st胺⑴29)掣備 MS (ES)，M+H=590, M-H=588。、實例26 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(環丁基胺基甲酿其

本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297公爱） 200304374 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（62 ) 類似於D1之方法從環丁胺及3-異丙氧基-N-[(S)-1-((2S，4R)-4-曱基-5-氧四鼠咬喃-2-基）-2-苯基乙基]-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺（D49)製備。 MS (ES)，M+H=536, M-H=534 〇 5 實例27 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(異丁基胺基甲醯基)-2-經綦戍基]-3-異丙氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺(E27)

類似於D1之方法從異丁胺及3-異丙氧基_N-[(S)-1-((2 S，4R)-4-曱基-5-氧四鼠咬喃-2-基)-2-苯基乙基]-5-(2-15 氧吡咯啶-1-基）苄醯胺（D49)製備。 MS (ES)，M+H=538, M-H=536。實例28 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(環丙基甲基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-異丙氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺(E28)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200304374 Α7 Β7 五、發明說明（63 ) 類似於D1之方法從環丙基甲基胺及3_異丙氧基-N-[(S)-H(2S，4R)-4-甲基-5-氧四氫呋喃|基苯基乙基]-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺（D49)製備。 MS (ES)，M+H=536, M-H=534。 5 實例29 10 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(4,4-二甲基環己基胺基甲醯基)_ 2-羥基戊基]-3-異丙氧基-5-(2-氡吡咯啶_丨_基）+酸胺 (E29)

訂 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 類似於D1之方法從4,4-二甲基環己基胺（〇53)及3_ 異丙氧基善[(s)-h(2s，4r)»4-甲基_5一氧四氣咬喃1基 2-苯基乙基>5-(2-氧t各咬一节醯胺(D49)製備。 MS (ES)，M+H=592, M-H=590。實例30 N-KISWRH•+基·4_(2_環己基乙基胺基甲酸基)2_經基戊基]-3-異丙氧基-5-(2n各咬小基件醯胺卿）

i-X) -65- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297^^) 200304374 A7 B7

類似於D6之方法（氫化步驟）從n、[(is，2s + 基-4-(環己小稀基乙基胺基f酿基)·2，基戊基奸異丙氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺（D5l)製備。 MS (ES)，M+H=592, M-H=59〇〇實例31 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基_4_(環丁基胺基甲醯基)_2_羥綦戍基]-2-氣-3,5-雙-(2-氧°比口各17定_1_基）午酸胺(以1)

類似於D1之方法從環丁胺及 ((2S，4R)-4-甲基-5-氧四氫吱喃-2-基)_2_苯基乙基]_3,5_ 15 雙-(2_氧吡咯啶-1-基）苄醯胺(D5〇)製傷。 MS (ES)，M+H=579, M-H=577。實例32 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 N-[(1S，2S，4R)小午基-4-(4-第三丁基環己基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-2-氟-3,5-雙-(2-氧咄洛咬小基）苄醯胺 20 (E32)

-66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200304374 A7 B7 五、發明說明（65 ) 類似於D1之方法從4-第三丁基環己基胺及2-氟-N-[(S)-l-((2S，4R)-4-甲基氧四氫呋喃-2_基）-2_苯基乙基]-3,5_雙-〇氧吡咯啶]-基）节醯胺(D50)製備。 MS (ES)，M+H=663, Μ-Η=661 〇 5 實例33 N-[(1S，2S，4R)小+基-4·(二環[2.21]庚-2-基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]_Ν’_甲基-5-(2-氧吡咯啶-1-基)-Ν’-丙基-異敵醯胺（Ε33)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似於Ε6之方法從Ν-甲基-5-(2-氧-吡咯啶-1-基)-N-丙基-異酞胺酸(D65)及（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-曱 15 基-6-苯基己酸(二環[2·2·1]庚-2-基）醯胺(D29)製備。 MS (ES)，Μ+Η=617, Μ-Η=615。實例34 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-2-甲氧基-6-(2-氧吡咯啶-1-基）吡啶-4-20 醯胺（E34)

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200304374 A7 B7 五、發明說明（66 ) 類似於E6之方法從2-甲氧基-6-(2-氧°比洛唆-1-基）吡啶-4-羧酸(D58)及（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基-6- 苯基己醆(二環[2.2.1]庚-2-基）臨胺(D29)製備。 MS (ES)，M+H=549。 5 實例35 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚基胺基 ΐ·醯.：基）-2-羥基戊基]-3-(4-甲氧基丁氧基)-5-(2-氧吨咯啶-1-基）苄酸胺(E35)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製類似於E6之方法從3-(4-曱氧基丁氧基)-5-(2-氧吡 15 咯啶-1-基）苯甲酸(D59)及（2R，4S，5S)-5-胺基-4-羥基-2-甲基_6_苯基己酸（二環[2.2.1]庚基）醯胺(D29)製備。 MS (ES)，M+H=620。縮寫 DBU 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞砜 DME 二曱基_ THF 四氫呋喃 DEAD 二羧酸二乙基乙炔酯 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（67) EDC K乙基-3_(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽 HOBT , N-經基苯並三。坐 HATU H3,四曱基糖醛鎮六氟鱗酸鹽 DCM 二氯甲烷 FAM 羧基螢光素 TAMRA 羧基四甲基若丹明 [] 關於肽序列之單氨基酸字母編碼本發明化合物可根據下列方法測試試管内生物活性： (I) Asp-2抑制性測試在384槽培養盤内加入測試的各化合物·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 a)l微升測試化合物之DMS〇溶液(IC5G曲線使用十分之一從500微莫耳濃度之2次系列稀釋）。 b)10微升在緩衝液中的作用物（Fam-[SEVNLDAEFK]_ TAMRA)溶液，其製備是經由將2毫升2毫莫耳濃度作用物之DMSO溶液稀釋至4〇〇毫升緩衝液（1〇〇毫莫耳 10 濃度醋酸鈉 ρΗ=4·5、1 升 Milli-Q 水、0.06%Triton X-1〇〇(〇·5毫升/升），使用冰醋酸將pH調整成4.5)，胺基甲基螢光素(FAM)及四曱基若丹明（TAMRA)是螢光分子，當分解SEVNLDAEFK肽時其共同在535毫微米放出螢光。 15 c)10微升酶溶液，其製備是經由將16毫升500毫微莫耳濃度酶溶液稀釋至384毫升之緩衝液（如上述製備）。 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（68 ) 在各培養盤含空白槽（用緩衝液取代酶溶液）作為對照組，在室溫將各槽培養1小時並用Tecan Ultra

Fluorimeter/Spectrophotometer 讀取螢光（485 毫微米激發，535毫微米放射）。 5 (II) Asp-Ι抑制性測試在3 84槽培養盤内加入測試的各化合物： a) 1微升測δ式化合物之DMSO溶液(ic5〇曲線使用十分之一從500微莫耳濃度之2次系列稀釋）。 b) 10微升在緩衝液中的作用物（FAM-[SEVNLDAEFK]-10 TAMRA)溶液，其製備是經由將2毫升2毫莫耳濃度作用物之DMS0溶液稀釋至400毫升緩衝液（1〇〇毫莫耳濃度醋酸鈉 pH=4.5、1 升 Milli-Q 水、〇.06%TritonX-100(0.5毫升/升），使用冰醋酸將pH調整成4.5)，胺基 • 甲基螢光素(FAM)及四甲基若丹明（TAMRA)是螢光分 15子，當分解SEVNLDAEFK肽時其共同在535毫微米放出螢光。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

c) l〇微升酶溶液，其製備是經由將4毫升6·3微莫耳濃度酶溶液稀釋至496毫升之緩衝液（100毫莫耳濃度醋酸鈉ρΗ=4·5、40毫莫耳濃度氣化鈉、900毫升Milli-Q 20 水、100毫升甘油、〇.2%CHAPS(2克/升），使用冰醋酸將pH調整成4.5)。在各培養盤含空白槽（用緩衝液取代酶溶液）作為對 A?、組，在室溫將各槽培養2小時並用丁ecan Ultra Fluorimeter/Spectrophotometer 讀取螢光（485 毫微米激 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A7 B7 五、發明說明（69 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發，535毫微米放射）。 (III)組織蛋白酶D抑制性測試在384槽培養盤内加入測試的各化合物： a) l微升測試化合物之DMSO溶液（IC5〇曲線使用十分之一從500微莫耳濃度之2次系列稀釋）。 b) 10微升在緩衝液中的作用物(FAM-[SEVNLDAEFK]: TAMRA)溶液，其製備是經由將2毫升2毫莫耳濃度作用物之DMSO溶液稀釋至400毫升緩衝液（1〇0毫莫耳濃度醋酸鈉 ρΗ=4·5、1 升 Milli-Q 水、〇.〇6%TritonX-100 (0.5毫升/升），使用冰醋酸將pH調整成4.5)，胺基甲基螢光素(FAM)及四曱基若丹明（TAMRA)是螢光分子，當分解SEVNLDAEFK肽時其共同在535毫微米放出螢光。 c) 10微升酶溶液，其製備是經由將ι·6毫升2〇〇單位/毫升（在10毫莫耳濃度HC1中）酶溶液稀釋至398·4毫升之緩衝液（如上述製備）。在各培養盤含空白槽（用緩衝液取代酶溶液)作為對 …、組，在至溫將各槽培養1小時並用Ultra Fluorimeter/Spectrophotometer 讀取螢光（485 毫微米激 20發，535毫微米放射）。羡g數攄在測試(I)、（II)及（III)中測試E1、E3&E4化合物到下列數據： 10 15 實

Asp-2 IC50

Asp-1 IC5〇

組織蛋白酶D 1C -71- 200304374 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（70 ) 例 (毫微莫耳濃度） (毫微莫耳濃度） (毫微莫耳濃度） E1 600 6000 13000 E3 60 420 2900 E4 35 150 1800 在測試（I)及（III)中測試E2及E5-E21化合物且全部實例之結果落在下列抑制範圍内：3-200毫微莫耳棗度 (Asp-2)及100-3000毫微莫耳濃度（組織蛋白酶D)，在測試(I)及（III)中測試E22-E35化合物且全部實例之結果落 5 在下列抑制範圍内：2-900毫微莫耳濃度（Asp-2)及160-3000毫微莫耳濃度（組織蛋白酶D)，更確定地說，E8、 10、14、21、22、26及32化合物落在下列抑制範圍内：2-30毫微莫耳濃度(Asp-2)及340-3000毫微莫耳濃度（組織蛋白酶D)。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

200304374

1.一種式(I)之化合物：

(I) 其中 R代表式za或zb之基：

za A1 代表 CH2、0、S 或 NR5 ; 15 A2 代表〇、s 或 NR5 ; n1代表從1至3之整數；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5代表氫、視需要經一或多個Rll基取代之Ci 6烷基、視需要經一或多個R11基取代之C3_8環烷基、烷基（3_8環烷基或芳基； 20 Ra代表鹵素； Rb代表視需要經一或多個R11基取代之_Cl6烷基、或_ C!-6烷基-芳基； X!代表 N、-C(-R6)-或-C(-0-R7)-; X2 代表 N、-C(-R8)-或-C(-Y-R9)-; -73 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 六、申請專利範圍 Y 代表一個鍵、CH2、0、S、C0、NR1()、-N(R1¢))C(0)-、-C(0)N(Rl())-、C00、芳基、雜環基或雜芳基； R6代表氫、鹵素、視需要經一或多個R11基取代之-CV6 烷基、-C2_6烯基、視需要經一或多個R11基取代之C3_8 5 環烷基、-Cm烷基-C3_8環烷基、雜芳基、雜環基或芳基； …… R8代表鹵素或三氟甲基； R7、R9及R1G獨立地代表氫、視需要經一或多個R11基取代之-Cw烷基、-C2_6烯基、視需要經一或多個R11基 10 取代之-C3-8環烧基、-Ci_2烧基-C3-8環烧基、雜芳基、雜環基或芳基； W,代表CO或so2; R2代表-C 5-8烧基、-Cl.6烧基*芳基、-Cl-6烧基-雜芳基、-〇1_6烧基-雜壞基、<1_6烧基-〇3-8〗哀烧基、-^11.6烧 15 基-S-方基、-Ci_6烧基方基、-Ci-6烧基雜方基或_ CN6烷基-0-雜芳基； R3代表視需要經一或多個R11基取代之-CN6烷基或炔丙基； R4代表視需要經一或多個R"基取代之-CN6烷基、-Cm 20 烷基-芳基、-CU6烷基-雜芳基、-Cm烷基-雜環基、-(：!_ 6烷基-C3_8環烷基、視需要經一或多個選自R11及CN6 烷基取代之-C3_8環烷基； w及X獨立地代表從0至2之整數； Rn代表鹵素、羥基、-COOH、-COOCH3、CN6烷氧 -74 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基、氰基或胺基；或其藥學上可接受的鹽類或溶劑化物。 2.根據申讀專利範圍第1項式（I)之化合物，其中R1代表Za。 5 3.根據申請專利範圍第2項式（I)之化合物，其中A1代表 CH2。， 4. 根據申請專利範圍第2或3項式（I)之化合物，其中η1 代表1。 5. 根據申請專利範圍第2至4項任一項式（I)之化合物， 10 其中X代表0。 6. 根據上述申請專利範圍任一項式（I)之化合物，其中w 代表0或1。 7. 根據申請專利範圍第6項式(I)之化合物，其中w代表 1且Ra代表氟。 15 8.根據上述申請專利範圍任一項式（I)之化合物，其中X, 代表-CH。 9. 根據上述申請專利範圍任一項式（I)之化合物，其中X2 代表-C(Y-R9)-。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10. 根據申請專利範圍第9項式（I)之化合物，其中Y代 20 表一個鍵、Ο、-N(R1G)C(0)-或-C(0)N(R10)-。 11. 根據申請專利範圍第9或10項式（I)之化合物，其中 Y代表一個鍵、〇或-N(H)C(0)-。 12. 根據申請專利範圍第9項式⑴之化合物，其中R9代表氮、視需要經沒基、Ci-6烧氧基或C3-8環烧基取代之 -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 Cw烷基、芳基、C2_6烯基、C3_8環烷基、Cw烷氧基或雜環基。 13.根據申請專利範圍第12項式（I)之化合物，其中R9 代表氫、烷基或雜環基。 5 14.根據申請專利範圍第9至13項任一項式（I)之化合物，其中γ代表一個鍵且R9代表2_氧吡咯啶基。， 15. 根據申請專利範圍第9至13項任一項式（I)之化合物，其中Y代表氧且R9代表CH(CH3)2。 16. 根據申請專利範圍第9至13項任一項式（I)之化合 10 物，其中Y代表一個鍵且R9代表氫。 17. 根據申請專利範圍第9至13項任一項式（I)之化合物，其中Y代表NHCO且R9代表甲基。 18. 根據上述申請專利範圍任一項式（I)之化合物，其中代表CO。 15 19.根據上述申請專利範圍任一項式（I)之化合物，其中 R2代表未經取代之苄基。 20. 根據上述申請專利範圍任一項式（I)之化合物，其中 R3代表甲基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 21. 根據上述申請專利範圍任一項式（I)之化合物，其中 20 R4代表視需要經一或兩個-CN6烷基取代之-C3_8環烷基。 22. 根據申請專利範圍第21項式（I)之化合物，其中R4 代表正莰基、視需要經一或兩個-Cu烷基取代之環丁基或環己基。 -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200304374 A8 B8 C8 ___ D8 六、申請專利範圍 23.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基)-2_ 羥基戊基]-4-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基)_苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基)-2-5 羥基戊基]-3-羥基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）-苄醯胺； 3-烯丙氧基-N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁棊胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-5-(2-氧吡咯啶-1-基)-苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基)-2_ 經基戊基]-3-(2-氧吼洛咬-1-基)-5-丙氧基+醯胺； 10 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基冬(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基)-2- 羥基戊基]-3,5-雙-(2-氧吡咯啶基)-苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基)-2_ 經基戍基]-3-(2-氧吼洛咬-1-基)-5-苯基辛酿胺； N-[(1S，2S，4R)小苄基冬(二環[2·2·1]庚-2·基胺基曱醯 15基)-2-經基-7-甲基辛基]-3,5-雙-(2-氧批洛淀-1-基）+醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基 _4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基曱醯基）-2-羥基戊基]-3,5-雙-(2-氧吡咯啶-1-基）+醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚_2_ 基胺基甲醯 2〇基）-2-羥基庚-6-炔基]-3,5-雙-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺； 3-乙醯基胺基-N-[(1S，2S，4R)小苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基曱醯基)-2-羥基戊基]-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺； -77 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200304374 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製冰[(15,23,411)-1-苄基-4-(3,3-二甲基丁基胺基甲醯基）_2_ 羥基戊基]-3-(2-氧毗咯啶_；μ基)_5_苯氧基苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)小辛基(二環[221]庚_2-基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-(3-甲氧基丙氧基氧吡咯啶^-5 基）苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)小苄基_4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基曱醯基)-2-羥基戊基]-3-(2-羥基乙氧基)-5-(2-氧吼咯啶小基）节酿胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基 _4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯 10基)-2-羥基戍基>3-異丙氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-甲氧基-5-(2-氧六氫吡啶-1-基）苄醯胺； 15 N-K18,28,411)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基曱醯基)-2-羥基戊基]-3-曱氧基-5-(2-氧吖庚因-1-基）苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基）-2-經基戊基]-3-(2-氧$。坐σ定-3-基）+ g签胺； N-[(1S，2S，4R)小苄基冰(二環[2·2·1]庚-2-基胺基甲醯 20基)-2-羥基戊基]-3-((R)-4-苄基-2-氧咩唑啶-3-基）辛醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-^基戊基]-3-((S)-4-異丙基-2-氧今唾σ定-3-基）辛醯胺； -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 六、申請專利範圍 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基）-2-羥基戊基]-2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基)-5-三氟甲基- 苄醯胺；. N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯 5 基)-2-羥基戊基]-2-氟-3-(2-氧吡咯啶-1-基)-苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基甲藥基)-2-羥基戊基]-2-氟-3,5-雙-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基甲醯 10 基基戍基]-3-ί哀丙基甲氧基-5-(2-氧σ比洛唆-1 -基）卞醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2·2·1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-環丁氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺； 15 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-((S)-第二丁氧基)-5-(2-氧批咯啶-1-基) 苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(環丁基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-異丙氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺； 20 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(異丁基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3 -異丙氧基- 5-(2 -乳0比嘻咬-1 -基）卞酿胺， N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(環丙基曱基胺基曱醯基)-2-羥基戊基]-3-異丙氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(4,4-二曱基環己基胺基曱醯基)- -79 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200304374 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2-經基戍基]-3 -異丙乳基- 5-(2 -乳ϋ比嘻°定-1-基）卞酿胺， N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(2-環己基乙基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-3-異丙氧基-5-(2-氧吡咯啶-1-基）苄醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(環丁基胺基曱醯基)-2-羥基戊 5 基]-2-氣-3，5-雙-(2-乳σ比嘻唆-1 -基）卞驗胺， >1-[(18,28,411)-1-苄基-4-(4-第三丁基環己基胺基甲峰基）-2-經基戍基]-2 -氣-3，5-雙-(2 -氧17比嘻ϋ定-1-基）卞酿胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基曱醯 10 基）-2-經基戍基]-Ν’-曱基-5-(2-乳。比略ϋ定-1 -基)-Ν’-丙基_ 異酞醯胺； N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基甲醯基)-2-羥基戊基]-2-曱氧基-6-(2-氧吡咯啶-1-基:Kb啶-4-醯胺； 15 N-[(1S，2S，4R)-1-苄基-4-(二環[2.2.1]庚-2-基胺基曱醯基）-2-¾^基戊基]-3-(4-甲氧基丁氧基洛唆-1_ 基）午醢胺；或其藥學上可接受的鹽類。 24. —種醫藥組成物，其含根據申請專利第1至23項任 20 一項定義之式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物並混合一或多種藥學上可接受的稀釋劑或載劑。 25. 根據申請專利第1至23項任一項定義之式（I)化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為藥劑使用。 26. 根據申請專利第1至23項任一項定義之式（I)化合物 -80 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 六、申請專利範圍學上可接受的鹽或溶劑化物供治 -蛋白水平或〜殿粉樣蛋白沈積、殿粉 27·根射請專利第！至23項任1的疾病之用途。或其藥學上可接受的、、疋義之式（I)化合私石、澱粉樣蛋白水平或澱粉，、J供療提用途。如樣蛋白沈積特徵的疾& 28· 一種治療提升η粉樣蛋白水平或点〜殿積特徵的疾病之方法其包括 /…77，蛋白> ! , 將有效量根據申請專利S 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 23項任一項定義之式（1)化合物或其藥學上的鹽或溶劑化物用藥至病人。· ^ 接又 29-種含根射請翻第i至23項任—蚊義 :合:或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物之醫藥組成蛋白、==升'澱粉樣蛋白水平或“粉樣種製備根據申請專利第！項定義之式⑴化合物之方法，其包括 (a)使式（II)化合物

,R4 (II) 視需要保護任何羥基或胺基，其中Χι、χ2、r2 r3 尺4及1如同根據申請專利第！項之定義且L，代表合適 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 as B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍的釋離基，例如鹵素原子例如溴原子，與式化合物反應，其中R1如同根據申請專利第1項之定義，且隨後視窝要去除保護經保護之式⑴化合物；或 (b)使式（III)化合物

10 視需要保護任何羥基或胺基，其中R1、X!、X2、R2、 113及Wi如同根據申請專利第1項之定義，與式r4-nh2 化合物反應，其中R4如同根據申請專利第1項之定義，且隨後視需要去除保護經保護之式⑴化合物；或 (c)製備其中W】代表CO之式(I)化合物，其包括使式(IV) 15 化合物

20 視需要保護任何羥基或胺基，其中R2、R3及R4如同根據申請專利第1項之定義，與式(Va)化合物

COOH -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200304374 A8 B8 C8 _D8_ 六、申請專利範圍或其活化及視需要經保護之衍生物反應，其中R1、Xi 及X2如同根據申請專利第1項之定義，且隨後視需要去除保護經保護之式（I)化合物；或 (d)製備其中1代表S02之式（I)化合物，其包括使式 5 (IV)化合物

10 視需要保護任何羥基或胺基，其中R2、R3及R4如同根據申請專利第1項之定義，與式（Vb)化合物〇

15 (Vb) 或其視需要經保護之衍生物反應，其中R1、乂！及乂2如同根據申請專利第1項之定義且L2代表合適的釋離基，例如iS素原子（例如氯），且隨後視需要去除保護經保護之式（I)化合物；或 20 (e)去除保護經保護之式（I)化合物；或 (f)互變式⑴化合物成為另一種式（I)化合物。 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200304374 (一）、本案指定代表圖爲：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：本案若有化學式時，請揭_最能顯示發明特徵的_ 化學式：