JP2009544756A5

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Publication number: JP2009544756A5
Application number: JP2009522952A
Authority: JP
Filing date: 2007-07-26
Publication date: 2010-08-12
Anticipated expiration: 2027-07-26

Claims

Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミドである化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−（（Ｓ）−２−オキソ−３−（６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）アセトアミドが結晶形である請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
Ｎ−２型を含む、請求項１〜２の結晶形。
結晶が約＋２２℃（室温）の温度であり、下表：

に実質的に等しい単位格子パラメータの特徴を有する、請求項１〜３の結晶形。
約２２℃の温度で、５．５、９．１、１２．１、１４．０および１９．２から選択される３つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴を有する、請求項１〜４の結晶形。
約２２℃の温度で、５．５、９．１、１２．１、１４．０および１９．２から選択される４つ以上の２θ値（ＣｕＫα λ＝１．５４１８Å）を含む粉末Ｘ線回折パターンの特徴をさらに有する、請求項１〜５の結晶形。
実質的に表３に記載される部分原子座標の特徴を有する、請求項１〜６の結晶形。
実質的に図２の粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項１〜７の結晶形。
請求項１〜８の化合物、および医薬的に許容される担体もしくは希釈剤を含む医薬組成物。
請求項１〜９の化合物を含む、疾患の治療剤であって、該疾患が、糖尿病、肥満症、メタボリックシンドローム、脳卒中、神経因性疼痛、虚血性心筋症、乾癬、高血圧症、強皮症、骨関節炎、動脈瘤、発熱、循環器疾患、クローン病、うっ血性心不全、自己免疫疾患、ＨＩＶ感染、ＨＩＶ関連痴呆、乾癬、突発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的もしくは化学的に誘発した頭部外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、血管炎、不安定プラーク、関節リウマチ、再狭窄、静脈新生内膜過形成、透析−移植新生内膜過形成、動静脈シャント内膜過形成、臓器移植、慢性移植腎症、および癌から選択される治療剤。
該疾患が、糖尿病、肥満症、クローン病、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、および臓器移植から選択される、請求項１０の治療剤。
該疾患が、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、クローン病、および糖尿病から選択される、請求項１０〜１１の治療剤。
式（Ｘ）：

Ｘ
を有する化合物の製造方法であって、
約−５〜約５℃の温度で、式Ｖの化合物のエステル部分を加水分解剤で加水分解して、化合物ＶＩの酸を形成し：

酸触媒の存在下で、式ＶＩａの化合物であるＨＯ−Ｚ−ＯＨを式ＩＶの化合物と反応させて（適宜、インサイチューで）、カルボン酸部分を有する式ＶＩＩの化合物を得て：

式ＶＩＩのケタールのカルボン酸部分を式ＶＩＩＩ：

ＶＩＩＩ
の対応のイソシアネートに変換し；
対応の酸無水物である（Ｒ₁₀ＣＯ）₂Ｏの存在下で、式ＶＩＩＩのイソシアネートを式Ｒ₁₀ＣＯＷの化合物と反応させて、ケタール部分を有する式ＩＸ：

ＩＸ
のアミドを形成し；並びに
式ＩＸのアミドのケタール部分を加水分解して、式Ｘの化合物を形成する段階を含むことを特徴とする方法
［上記の式中、
Ｒ₁およびＲ₂は独立して、水素またはアミン保護基であり；
Ｒ₄およびＲ₁₀は独立して、Ｃ_1-6アルキルまたは適宜置換されたベンジルであり；
Ｒ₈およびＲ₉は独立して、水素またはＣ_1-6アルキルであり；
Ｗは、ＯＨまたはＯＣ_1-6アルキルであり；
Ｚは、−（ＣＴ₁Ｔ₂）₂−、−（ＣＴ₁Ｔ₂）₃−、または

であり；並びに
Ｔ₁、Ｔ₂およびＴ₃は各々独立して、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ₃、ＯＣ_1-4アルキル、ＯＣＦ₃、およびＣ（＝Ｏ）Ｃ_1-4アルキルから選択される］。
該還元的アミノ化段階が、以下：
ａ）化合物Ｘおよび式ＨＮＲ₈Ｒ₉を有するアミンの非プロトン溶媒溶液にルイス酸を加えて、式Ｘａ：

のイミン−エナミンを形成すること；並びに
ｂ）式Ｘａのイミン−エナミン還元剤で処理して、ピロリドニルアミン部分を有する式Ｘの化合物を得ること
を含むことを特徴とする、請求項１３の方法。
（７Ｒ，８Ｓ）−８−（（３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−オキソ−１−ピロリジニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸、またはその塩；
（（３Ｓ）−１−（（７Ｒ，８Ｓ）−７−（アジドカルボニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩；
（（３Ｓ）−１−（（７Ｒ，８Ｓ）−７−イソシアナト−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩；
（（３Ｓ）−１−（（７Ｒ，８Ｓ）−７−アセトアミド−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩；
（（３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アセトアミド−４−オキソシクロヘキシル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩；並びに
（（３Ｓ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−２−アセトアミド−４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）シクロヘキシル）−２−オキソ−３−ピロリジニル）カルバミン酸ベンジル、またはその塩
から選択される化合物。