CN1350525A - 1,3,4－噁二唑衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
通式(I)(式中,R1表示氢原子或氨基保护基,R2,R3和R4分别独立地表示烷基,环烷基,可被取代的苯基,3,4－亚甲基二氧苯基,或R3与R4一起形成C2～6的亚烷基。)所示噁二唑衍生物,其制备方法和其衍生物,使用通式(II)。(式中,所有符号定义同前)所示噁二唑衍生物的制备方法。根据本发明,通式(II)所示化合物可用更少的步骤数,且高收率的制备。
Description
发明所属技术领域
本发明涉及作为药物制备中间体有用的噁二唑衍生物，其制备方法以及使用该制备中间体的1，3，4-噁二唑衍生物的制备方法。
更详细地说，本发明涉及(1)通式(I)(式中，所有符号定义同后。)所示的化合物，其非毒性盐，以及它们的水合物。(2)它们的制备方法，和(3)使用它们制备通式(II)
(式中，所有符号定义同后。)所示化合物的方法。
背景技术
WO9824806号的说明书中，公开了通式(W-a)
通式(W-b)
和通式(W-c)
(式中，Xw、Yw表示氧原子、硫原子或可被取代的氮原子，R1w表示可被取代的烷基、羟基、氨基等各种基团，R2w、R3w表示氢原子、可被取代的烷基等各种基团。Aw表示单键、-CO-基、-NHCO-基、-SO2-基等，R4w表示氢原子、可被取代的烷基等各种基团。Bw表示-SO2-基，-CO-基等，R11w、R12w、Ew一起形成环。另外，基团的说明为摘录的一部分)所示化合物作为丝氨酸蛋白酶(特别是弹性蛋白酶)抑制剂是有用的。
进一步详细研究上述说明书，在通式(W-c)所示化合物中，公开了通式(W-c-1)
(式中，R1w定义同前。)所示的化合物。
上述说明书中，将通式(W-1)
(式中，R1w定义同前。)所示的化合物作为关键中间体可制备各种抑制剂。根据上述说明书，通式(W-1)所示化合物可按照下面的反应流程1或2制备。
在反应流程1中，Cbz表示苄氧羰基，Py表示吡啶，TEA表示三乙胺，DMSO表示二甲基亚砜，Ac2O表示乙酸酐，EDC表示1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺·盐酸盐，HOBt表示1-羟基苯并三唑，DMF表示二甲基甲酰胺，NMM表示N-甲基吗啉，Ts表示甲苯磺酰基，TFA表示三氟乙酸，Me表示甲基，Et表示乙基
反应流程1
反应流程2中，Boc表示叔丁氧羰基，iBu表示异丁基，DIBAL表示氢化二异丁基铝，n-BuLi表示正丁基锂，其他符号定义同前。
反应流程2
在上述说明书中记载了使用通式(W-1)所示化合物按照下面反应流程3所示方法可制备通式(W-c)所示化合物中的前述通式(W-c-1)所示化合物。
反应流程3中，T2w表示氢原子或苄氧羰基氨基，其他符号定义同前。另外，使用Dess-Martin试剂的氧化和Swern氧化是公知的氧化反应。
反应流程3
另外，用反应流程1所示方法制备通式(W-1)所示化合物时，需要多个步骤(10步)，从效率方面不能说是满意的。
本发明者，为开发有望作为药物的，通式(W-c-1)所示化合物的有效制备方法进行了认真的研究，结果发现了经由通式(I-1)和通式(I-2)所示化合物，即通式(I)所示新化合物(关键中间体)的反应流程4中所示的通式(II)所示化合物的制备方法。
在反应流程4中，R2、R3、R4分别独立地表示(1)C1～8烷基，(2)C3～7环烷基，(3)苯基，(4)被1～3个C1～8烷基，C1～8烷氧基，卤原子，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基或(5)3，4-亚甲基二氧苯基，或(6)R3与R4一起形成C2～6的亚烷基，R5和R6分别独立地表示氨基保护基。
反应流程4
本发明者使用反应流程2和3所示的以前的方法进行试验时，通过6步合成通式(II)所示化合物中，R2、R3和R4全部是甲基的化合物的总收率是18％(参见后述比较例。以式(W-XI)所示化合物作为起始原料)。且在后述比较例中，为制备通式(W-XVII)所示化合物的氧化反应使用Swern氧化法。
另一方面，根据反应流程4所示的本发明的方法，通过4步合成通式(II)所示化合物中R1w表示叔丁基的化合物时总收率为65％(参见后述实施例)。另外，在后述实施例中通式(V)所示化合物和通式(I-2)所示化合物中作为R5表示的氨基保护基使用叔丁氧羰基，通式(IV)所示化合物和通式(III)所示化合物中作为R6表示的氨基保护基使用苄氧羰基。
因此，使用本发明的方法，可用更少的步骤且高收率地得到通式(II)所示化合物。即，用本发明方法可用少2步的步骤数，以3～4倍的收率得到目的化合物。
即，本发明者发现通过经由通式(I)所示新化合物的反应流程4所示的制备方法，可高效率地制备通式(II)所示化合物，并因此完成了本发明。
发明的公开
本发明涉及1)通式(I)所示化合物、其非毒性盐、以及它们的水合物[式中，R1表示氢原子或氨基保护基，R2、R3、R4分别独立地表示
(1)C1～8烷基，
(2)C3～7环烷基，
(3)苯基，
(4)被1～3个C1～8烷基，C1～8烷氧基，卤原子，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基或
(5)3，4-亚甲基二氧苯基，或
(6)R3与R4一起形成C2～6的亚烷基。]2)通式(I)所示化合物的制备方法，和3)使用通式(I)所示化合物制备通式(II)
(式中，所有符号定义同前。)所示化合物的方法。
本说明书中使用的C1～8烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和它们的异构体。
本说明书中使用的C3～7环烷基是指，环丙基、环丁基、环戊基，环己基和环庚基。
本说明书中使用的C1～8烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基和它们的异构体。
本说明书中使用的卤原子是指氟、氯、溴和碘。
本说明书中使用的C2～6亚烷基是指亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基。
在本发明中，作为R1、R5、R6表示的氨基保护基，可列举苄氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙酰基等，除此以外对于可容易地且选择性地脱离的基团没有特别的限制。例如，可使用T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1991中记载的物质。
作为R1和R5表示的氨基的保护基优选叔丁氧羰基或苄氧羰基，更优选叔丁氧羰基。
作为R6表示的氨基保护基，优选苄氧羰基。
本发明中，作为
优选R2、R3、R4中任一个都表示C1～8烷基，或R2表示苯基，R3、R4都表C1～8烷基，或R2表示3，4-亚甲基二氧苯基，R3、R4都表C1～8烷基，或R2表示C1～8烷基，R3与R4一起形成C2～6的亚烷基，
更优选R2、R3、R4中任一个都表示C1～4烷基，或R2表示苯基，R3、R4都表示C1～4烷基，或R2表示3，4-亚甲基二氧苯基，R3、R4都表C1～4烷基，或R2表示C1～4烷基，R3与R4一起形成C2～5的亚烷基，
另外，最优选
是α，α-二甲基-3，4-亚甲基二氧苄基、叔丁基、α，α-二甲基苄基或1-甲基环丙基。
在本发明中，符号
正如本领域技术人员公知的，除非另有说明表示键在纸面上(β位)，符号除非另有说明表示键在纸面里(α位)，符号
表示键是β位或α位的化合物或表示键是β位和α位的化合物的混合物，符号
表示键是β位和α位的化合物的混合物。
本发明中，除非另有说明，异构体包括所有这些形式。例如，烷基，烷氧基，亚烷基中包括直链和支链的。另外，由于存在不对称碳原子而导致的异构体(R、S体，α、β体，对映体，非对映体等)，具有旋光的光学活性异构体(D、L、d、l体)全都包括在本发明范围内。
本发明化合物的制备方法
通式(I)所示的本发明化合物，可按照下述(1)～(2)的方法，后述实施例中记载的方法，或公知的方法制备。
(1)通式(I)所示化合物中，R1表示氨基保护基的化合物，即通式(I-2)所示化合物
(式中，所有符号定义同前。)，可通过通式(V)所示化合物
(式中，R5定义同前。)与通式(VI)所示化合物
(式中，所有符号定义同前。)反应制备。
通式(V)所示化合物与通式(VI)所示化合物的反应，可在惰性有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺等)中，在碱(二异丙基酰胺锂(LDA)等)和叔胺(四甲基亚乙基二胺等)存在下，在-78℃～0℃进行反应。
(2)通式(I)所示化合物中，R1表示氢原子的化合物，即通式(I-1)所示化合物
(式中，所有符号定义同前。)可通过将通式(I-2)所示化合物进行氨基保护基的脱保护反应制备。
作为氨基保护基的脱保护反应，可列举例如1)碱性条件下进行的脱保护反应，2)酸性条件下进行的脱保护反应，3)通过氢解的脱保护反应等。对这些方法进行具体说明的话，
1)碱性条件下进行的脱保护反应是，例如在有机溶剂(甲醇，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺等)中，使用碱金属氢氧化物(氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等)，碱土金属氢氧化物(氢氧化钡，氢氧化钙等)，有机胺(三乙胺，N-甲基吗啉，二异丙基乙基胺，吡啶等)或季铵盐(四丁基氟化铵等)或其水溶液或它们的混合物，在0～40℃进行反应。
2)酸性条件下进行的脱保护反应是，例如在有机溶剂(二氯甲烷，氯仿，二噁烷，乙酸乙酯，苯甲醚等)中，或无溶剂条件下，在有机酸(乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，三甲基甲硅烷基碘等)或无机酸(盐酸，硫酸)或它们的混合物(溴化氢/乙酸等)中，在0～100℃进行反应。
3)通过氢解进行的脱保护反应是例如在惰性溶剂[醚类(四氢呋喃，二噁烷，二甲氧乙烷，乙醚等)，醇类(甲醇，乙醇等)，苯类(苯，甲苯等)，酮类(丙酮，甲乙酮等)，腈类(乙腈等)，酰胺类(二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或它们2种以上的混合溶剂等]中，在氢化催化剂(钯炭，钯黑，钯，氢氧化钯，二氧化铂，镍，阮内镍，氯化钌等)存在下，在有或无无机酸(盐酸，硫酸，次氯酸，硼酸，四氟硼酸等)或有机酸(乙酸，对甲苯磺酸，草酸，三氟乙酸，甲酸等)存在下，在常压或加压的氢气氛围中或在甲酸铵存在下，在0～200℃进行反应。在使用酸时，也可使用其盐。
本领域技术人员很容易理解，通过适当选择这些反应，可容易地制备本发明的目的化合物。
作为通式(I-2)所示化合物的脱保护反应，优选酸性条件下进行的脱保护反应或通过氢解进行的脱保护反应，更优选酸性条件下进行的脱保护反应。
另外，通过将通式(I-1)所示化合物和通式(IV)
(式中，R6定义同前。)所示化合物反应，可制备通式(III)所示化合物
(式中，所有符号定义同前。)。为制备通式(III)化合物的反应是酰胺化反应。
酰胺化反应是公知的，例如可列举1)使用酰卤的方法，2)使用混合酸酐的方法，3)使用缩合剂的方法等。
对这些方法进行具体说明的话，
1)使用酰基卤的方法是，例如，将通式(IV)所示化合物在惰性溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)中，或无溶剂存在下，与酰基卤(草酰氯，亚硫酰氯等)在-20℃～回流温度反应，将所得酰基卤在叔胺(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，与通式(I-1)所示化合物在惰性有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)中，在-20℃～40℃进行反应。
2)使用混合酸酐的方法是，例如，将通式(IV)所示化合物在惰性有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)中，或无溶剂存在下，在叔胺(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶，N-甲基吗啉等)存在下，与酸酐(新戊酰氯，甲苯磺酰基氯，甲磺酰基氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯(氯代碳酸乙酯)，氯甲酸异丁酯(氯代碳酸异丁酯)等)在-20℃～40℃反应，将所得混合酸酐在惰性有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氢呋喃等)中，与通式(I-1)所示化合物在-20℃～40℃进行反应。
3)使用缩合剂的方法是，例如，将通式(IV)所示化合物与通式(I-1)所示化合物在有机溶剂(氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙醚，四氢呋喃等)中，或无溶剂存在下，在有或无叔胺(吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，使用缩合剂(1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺(EDC)，1，1’-羰基二咪唑(CDI)，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等)，使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)，在0～40℃进行反应。
这里的1)、2)、和3)的反应，都优选在惰性气体(氩气，氮气等)氛围下，在无水条件下进行。
作为通式(I-1)所示化合物与通式(IV)所示化合物的酰胺化反应，优选使用混合酸酐的方法。
将通式(III)化合物转化为通式(II)所示化合物的反应，可按照前述氨基保护基的脱保护反应进行。
作为将通式(III)化合物转化为通式(II)所示化合物的氨基保护基的脱保护反应，优选通过氢解的脱保护反应。
通式(V)所示化合物和通式(VI)所示化合物可按照WO9824806号说明书或后述实施例中记载的方法制备。
通式(IV)所示化合物可按照EP528633号(特开平5-286946号)中记载的方法制备。
本发明涉及的其他起始物和试剂，分别本身是公知的，或可用公知的方法制备。
另外，本领域技术人员可容易地理解，通过在通式(V)所示化合物中使用光学活性异构体，可容易地制备通式(I-2)、通式(I-1)、通式(III)和通式(II)所示化合物的光学活性异构体。
例如，通式(V)所示化合物中，N-((1R)-1-(N’-甲基-N’-甲氧氨基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(CAS登记号No.190260-92-5)，N-((1S)-1-(N’-甲基-N’-甲氧氨基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(CAS登记号No.160711-20-6)，N-((1S)-1-(N’-甲基-N’-甲氧氨基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸苄基酯(CAS登记号No.114744-84-2)等是公知的。通过使用这些光学活性异构体为起始原料，可容易地制备通式(III)所示化合物中，例如N-((1R)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酰胺，或N-((1S)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酰胺等，另外，可容易地制备通式(II)化合物中，例如，N-((1R)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酰胺，或N-((1S)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酰胺等。
本说明书中各反应的生成物可通过纯化手段，例如，常压下或减压下的蒸馏，使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱，薄层色谱，柱色谱，洗净，重结晶等方法进行纯化。纯化可在每步反应后进行，也可在几步反应完成后进行。
通式(I)所示化合物可用公知的方法转化为盐。盐优选非毒性且水溶性的盐。作为合适的盐，可列举碱金属(钾，钠)的盐，碱土金属(钙，镁)的盐，铵盐，药学上允许的有机胺(四甲基铵，三乙胺，甲基胺，二甲基胺，环戊胺，苄基胺，苯乙胺，哌啶，单乙醇胺，二乙醇胺，三(羟甲基)氨基甲烷，赖氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡糖胺等)的盐。
可用公知的方法将通式(I)所示本发明化合物转化为酸加成盐。酸加成盐优选无毒的，水溶性的盐。作为合适的酸加成盐可列举盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐等无机酸盐，或乙酸盐，三氟乙酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，草酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，羟乙基磺酸盐，葡萄糖醛酸盐，葡萄糖酸盐等有机酸盐。
本说明书中记载的通式(I)所示本发明化合物或其非毒性盐，可用公知方法转化为水合物。产业上的利用性
本发明的制备方法经由通式(I)所示新的中间体，用更少的步骤数可制备通式(II)所示化合物，作为效率良好的工业制备方法是有用的。
实施发明的最佳方案
下面，用参考例、实施例和比较例对本发明进行详述，但本发明并不限于这些例子。
通过色谱分离处和TLC中显示的括号中的溶剂表示所使用的洗脱溶剂或展开溶剂，比例为体积比。
NMR处所示括号内的溶剂表示测定中使用的溶剂。
参考例1
N-(1-(N’-甲基-N’-甲氧氨基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
在氮气氛围下，室温，将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.37kg)和1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亚胺(5.73kg)溶解于吡啶(19升(L))中，在5℃以下，加入2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(5.00kg)，在20～30℃搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水(23.8L)和甲苯(15.8L)，进行分液。水层用混合溶剂(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1，15.8L)萃取，合并有机层，用1N盐酸(40L×2次)洗净。向有机层加入乙酸乙酯(7.9L)，用饱和碳酸氢钠水溶液(16L×2次)，水(30L×2次)和饱和食盐水(16L×2次)依次洗净，浓缩。将残渣在40℃溶于甲醇(12L)，加入水(30L)，析出固体，在25℃搅拌2小时，进一步在5℃以下搅拌2小时。滤出析出的固体，用水(5L)洗净。将固体在30℃减压干燥15小时以上，得到具有下列物理性质值的标题化合物(5.16kg，收率86％)。TLC：Rf 0.49(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)：δ5.13(brd，1H)，4.57(brt，1H)，3.77(s，3H)，3.22(s，3H)，1.97(m，1H)，1.44(s，9H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)。
参考例2
新戊酰肼的合成
在氩气气流下，将新戊酸甲酯(1040ml)和肼1水合物(760ml)加热回流14.5小时。将反应混合物冷却至室温后，浓缩。将残渣用冰冷却，滤出析出的结晶。将滤出物用己烷(250ml×2次，300ml×1次)洗净，得到标题化合物。进一步将母液(510g)用冰冷却，滤出析出的结晶。将滤出物用己烷(100ml×2次，200ml×1次)洗净，得到具有以下物性值的标题化合物(合计收量571.8g，收率63％)。TLC：Rf 0.59(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.06(brs，1H)，3.87(brs，2H)，1.21(s，9H)。
参考例3
2-叔丁基-1，3，4-噁二唑的合成
将参考例2制备的化合物(570g)，原甲酸甲酯(805ml)和对甲苯磺酸1水合物(14.0g)的混合物加热搅拌9小时，同时蒸除生成的甲醇。将反应混合物冷却至室温后，减压蒸馏，得到具有以下物性值的本发明化合物(538.4g，收率86％)。
TLC：Rf 0.68(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.33(s，1H)，1.45(s，9H)。
参考例4
N-羟基-1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-5-基甲酰胺的合成
在氩气氛围下，在冰浴条件下向1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-5-基羧酸(97.3g)的四氢呋喃(800ml)溶液中加入三乙胺(49.4ml)，在5℃以下滴加入氯代碳酸异丁酯(45.6ml)，在同温下搅拌1小时。向反应混合物中加入50％羟胺水溶液(422ml)，搅拌20分钟。将混合物分液。水层用乙酸乙酯(200ml)萃取。合并有机层，用饱和食盐水(200ml)洗净后浓缩。向残渣中加入甲苯(200ml)浓缩。向粗结晶中加入异丙醚(1000ml)，加热回流10分钟，洗净结晶后，冷却至室温，滤出结晶。将所得结晶在室温减压干燥一夜，得到具有以下物性值的标题化合物(93.3g，收率91％)。TLC：Rf 0.5(乙酸乙酯)；NMR(CDCl3)：δ8.95(s，1H)，7.62-7.45(m，5H)，4.76(t，J＝5.8Hz，1H)，4.21(2H，d，J＝5.8Hz)，3.30(6H，s)。参考例5
N-乙酰氧基-1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-5-基甲酰胺的合成
在氩气氛围下，在室温，向参考例4得到的化合物(15.95g)的四氢呋喃(50ml)悬浮液中加入吡啶(5.66ml)，进一步滴加入乙酸酐(5.19ml)，搅拌20分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯(150ml)和1N盐酸(84ml)，进行分液。有机层用食盐水(饱和食盐水(50ml)和水(50ml))和混合溶液(饱和食盐水(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml))依次洗净后浓缩。得到具有以下物性值的标题化合物(16.9g，粗产物)。TLC：Rf 0.44(甲苯∶丙酮＝4∶1)；NMR(CDCl3)：δ8.99(s，1H)，7.62-7.45(m，5H)，4.79(t，J＝5.4Hz，1H)，4.22(d，J＝5.4Hz，2H)，3.30(s，6H)，2.30(s，3H)。参考例6
5-氨基-1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶的合成
将参考例5制备的化合物(16.9g)的四氢呋喃(200ml)悬浮液加热形成溶液后，加入40℃的水(18ml)，在50℃加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(9.35ml)后，加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入甲苯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(100ml)，进行分液。有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和食盐水(100ml)洗净后浓缩，得到具有以下物性值的标题化合物(15.7g，粗产物)。TLC：Rf 0.26(甲苯∶丙酮＝4∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.55-7.38(m，6H)，4.77(t，J＝5.6Hz，1H)，4.14(d，J＝5.6Hz，2H)，4.02(brs，2H)，3.27(s，6H)。参考例7
5-苄氧羰基氨基-1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶的合成
将参考例6制备的化合物(15.7g)，四氢呋喃(75ml)，水(75ml)和碳酸氢钠(5.88g)的混合物用冰冷却，在5℃以下滴加入苄氧酰氯(8.56ml)，在5℃搅拌一夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100ml)，进行分液。有机层用饱和食盐水(50ml)洗净后浓缩，得到具有以下物性值的标题化合物(22.0g，粗产物)。TLC：Rf 0.67(甲苯∶丙酮＝4∶1)；NMR(CDCl3)：δ8.73(brs，1H)，7.60-7.30(m，10H)，5.24(s，2H)，4.71(t，J＝5.5Hz，1H)，4.15(d，J＝5.5Hz，2H)，3.26(s，6H)。参考例8
5-苄氧羰基氨基-1-甲酰基甲基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶的合成
将参考例7制备的化合物(22.0g)，1N盐酸(10ml)和乙酸(30ml)的混合物在70～77℃加热，搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水(75ml)和混合溶剂(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1，60ml)，进行分液。水层用混合溶剂(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1，30ml×2次)萃取。合并有机层，依次用水(50ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗净，用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到具有以下物性值的标题化合物(16.8g，粗产物)。TLC：Rf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)：δ9.59(s，1H)，8.79(brs，1H)，7.60-7.10(m，10H)，5.24(s，2H)，4.77(s，2H)。参考例9
5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基甲基羧酸的合成
将参考例8制备的化合物(16.8g)的混合溶剂(叔丁醇∶水＝4∶1，100ml)溶液中加入磷酸二氢钠(7.20g)的水溶液(20ml)，用冰冷却。向反应混合物中加入2-甲基-2-丁烯(23.8ml)后，滴加入次氯酸钠(19.78g)的水溶液(32ml)，在室温搅拌3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(30ml)，进行分液。向有机层中加入饱和食盐水(60ml)和乙酸乙酯(30ml)，进行分液后，有机层用10％亚硫酸钠水溶液(60ml)洗净。该水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机层，依次用1N盐酸(60ml)和饱和食盐水(60ml)洗净，用无水硫酸镁干燥后浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯(50ml)，浓缩。再向残渣中加入乙酸乙酯(50ml)，浓缩。向粗结晶中加入乙酸乙酯(35ml)，加热回流15分钟后，加入异丙醇(17.5ml)，再加热回流15分钟。将溶液冷却至室温后，在5℃搅拌一夜。滤出析出的结晶。将结晶用异丙醚(50ml)洗净。将结晶减压干燥，得到具有以下物性值的本发明化合物(11.99g，收率63％)。TLC：Rf 0.55(氯仿∶甲醇∶乙酸＝18∶1∶1)；NMR(CD3OD)：δ8.65(s，1H)，7.60-7.25(m，10H)，5.23(s，2H)，4.60(s，2H)。
实施例1N-(1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
在氩气流下，在-65℃以下，向参考例1制备的化合物(2.52kg)，参考例3制备的化合物(6.10kg)和四甲基亚乙基二胺(5.62kg)的四氢呋喃(25.2L)溶液中，滴加入二异丙基酰胺锂2.0M溶液(19.65kg)，在-25～-20℃搅拌3～5小时。将反应混合物倒入冷的10％柠檬酸水溶液(93L)中，用乙酸乙酯萃取。向有机层中加入1N盐酸(96.8L)，搅拌1小时后，进行分液。将有机层用5％碳酸钾水溶液(50.4L)、水(25.2×2次)和饱和食盐水(8.4L)依次洗净，用无水硫酸镁干燥。滤除无水硫酸镁，用四氢呋喃(2.8L)洗净。将有机层浓缩，得到具有以下物性值的本发明化合物(3.69kg，粗产物)。TLC：Rf 0.70(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；NMR(CDCl3)：δ5.30-5.05(m，2H)，2.46(m，1H)，1.48(s，9H)，1.43(s，9H)，1.09(d，J＝6.9Hz，3H)，0.88(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例1(1)N-((2S)-1-(2-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
用相应的噁二唑衍生物代替参考例3制备的化合物，且用N-((2S)-1-(N’-甲基-N’-甲氧氨基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯代替参考例1制备的化合物，按照实施例1中所示的方法同样地操作，得到具有以下物性值的本发明化合物。TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)；NMR(CDCl3)：δ7.32(m，5H)，5.16(m，2H)，2.45(m，1H)，1.89(s，6H)，1.43(s，9H)，1.07(d，3H，J＝6.8Hz)，0.86(d，3H，J＝7.2Hz)。
实施例21-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基胺盐酸盐的合成
在氮气流下，在10～20℃，向4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(9.7L)中滴加入实施例1制备的化合物(3.15kg)的乙酸乙酯(4.3L)溶液，搅拌1.5～2小时。在10～20℃，向反应混合物中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.8L)，搅拌1小时。将反应混合物浓缩后，加入乙酸乙酯(8.8L)，浓缩。再次向浓缩液中加入乙酸乙酯(8.8L)，浓缩。向浓缩液中加入叔丁基甲基醚(29.0L)，在5℃以下搅拌2小时以上。滤出析出的固体。滤出物用混合溶剂(叔丁基甲基醚(3.84L)和乙酸乙酯(0.96L))洗净后，在30℃减压干燥15小时以上，得到具有以下物性值的本发明化合物(2.16kg，2步收率86％)。TLC：Rf 0.90(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CD3OD)：δ5.05(d，J＝3.8Hz，1H)，2.85(m，1H)，1.48(s，9H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)，1.10(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例2(1)(2S)-1-(2-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑-5-基羰基-2-甲基丙基胺盐酸盐的合成
用实施例1(1)制备的化合物代替实施例1制备的化合物，按照实施例2中所示的方法同样地操作，得到具有以下物性值的本发明化合物。TLC：Rf 0.50(氯仿∶甲醇＝10∶1)；NMR(CDCl3)：δ9.05(brs，2H)，7.28(m，5H)，4.96(m，1H)，2.79(m，1H)，1.87(s，6H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.02(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例3N-((1RS)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酰胺的合成
在氩气流下，在-5℃以下，向参考例9制备的化合物(2.38kg)的四氢呋喃(12.9L)溶液中，加入N-甲基吗啉(634g)，在-2℃以下，滴加入氯代碳酸乙酯(680g)，将反应混合物在-5℃以下搅拌30分钟。在-5℃以下，向反应混合物中加入实施例2制备的化合物(1.64kg)，搅拌30分钟。在-5℃以下，向反应混合物中加入N-甲基吗啉(634g)，搅拌30分钟。向反应混合物中加入叔丁基甲基醚(24.8L)和1N盐酸(12.9L)，分液。将有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液(12.9L)，5％碳酸钾水溶液(12.9L)，1N盐酸(12.9L)，水(12.9L)和饱和食盐水(12.9L)洗净，用无水硫酸镁干燥。滤出无水硫酸镁，用四氢呋喃(18L)洗净。将有机层浓缩，得到具有以下物性值的本发明化合物(3.61kg，收率98％)。TLC：Rf 0.33(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；NMR(CDCl3)：δ8.78(s，1H)，7.60-7.30(m，10H)，6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，5.43(dd，J＝8.5，5.2Hz，1H)，5.23(s，2H)，4.64(d，J＝15.3Hz，1H)，4.60(d，J＝15.3Hz，1H)，2.50(m，1H)，1.47(s，9H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例4N-((1RS)-1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酰胺的合成
在氩气氛围下，室温，向实施例3制备的化合物(1.61kg)的甲醇(27L)溶液中，加入10％钯炭(50％含水，274g)，用氩气置换三次后，用氢气置换三次。将反应混合物在25℃，3个大气压下搅拌25分钟。用氩气置换三次后，滤出反应混合物，将滤液浓缩。将残渣溶于甲醇(54.8L)中，过滤。向滤液中加入水(54.8L)后，加入晶种(12.4g)，搅拌一夜，再在5～10℃搅拌1小时。滤出析出的结晶，用水(30L)洗净后，在60℃减压干燥38小时以上，得到具有以下物性值的本发明化合物(1.90kg，收率77％)。TLC：Rf 0.45(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醇＝10∶10∶1)；NMR(CDCl3)：δ7.58-7.35(m，6H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，5.44(dd，J＝8.4，4.9Hz，1H)，4.66(d，J＝15.4Hz，1H)，4.60(d，J＝15.4Hz，1H)，4.06(brs，2H)，2.51(m，1H)，1.48(s，9H)，1.07(d，J＝6.9Hz，3H)，0.87(d，J＝6.9Hz，1H)。比较例
按照前述反应流程2～3所示方法制备通式(W-c-1)所示化合物中，R1w是叔丁基的化合物。比较例1
N-(1-甲酰基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
向参考例1制备的化合物(9.0g)的无水四氢呋喃(500ml)溶液中，在氩气流下，-78℃滴加入氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液，80ml)，搅拌30分钟。向反应混合物中加入甲醇(100ml)，升温至0℃后，加入饱和氯化铵水溶液(100ml)。过滤反应混合物，浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→4∶1)，得到具有以下物性值的标题化合物(5.4g，收率78％)。TLC：Rf 0.55(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；NMR(CDCl3)：δ9.62(s，1H)，5.16(brs，1H)，4.25(brs，1H)，2.27(m，1H)，1.43(s，9H)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)。比较例2
N-(1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基)羟甲基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
在氩气氛围下，向参考例3制备的化合物(62.1g)的四氢呋喃(1.65L)溶液中，在-70℃滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，308ml)，搅拌40分钟。向反应混合物中加入溴化镁乙醚合物(127g)，升温至-45℃，搅拌1.5小时。向反应混合物中加入比较例1制备的化合物(90.0g)的四氢呋喃(60ml)溶液，升温至-20℃，搅拌3.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(1.5L)，用乙酸乙酯萃取(1.8L)。有机层用水(1L×3次)和饱和食盐水(1L)依次洗净，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶20→1∶1)，得到具有以下物性值的标题化合物(76.8g，收率53％)。TLC：Rf 0.42(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)；NMR(CDCl3)：δ5.18-4.90(m，2H)，4.51和4.12(都是m，总共1H)，3.91和3.66(都是m，总共1H)，1.95(m，1H)，1.42，1.41和1.34(都是s，总共18H)，1.15-0.90(m，6H)。比较例3
1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基)羟甲基-2-甲基丙基胺盐酸盐的合成
将比较例2制备的化合物(76.3g)和4N氯化氢-二噁烷溶液(1L)的二噁烷(200ml)溶液在室温剧烈搅拌2小时。将反应混合物浓缩。残渣用乙醚凝固，用苯共沸，定量得到具有以下物性值的标题化合物(66.1g)。TLC：Rf 0.30和0.26(甲醇∶氯仿＝1∶10)；NMR(CDCl3)：δ8.34和8.24(都是br，都是1H)，5.60(br，1H)，3.97-3.60(m，2H)，2.08(m，1H)，1.42和1.41(都是s，总共9H)，1.25-0.95(m，6H)。比较例4
N-(1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基)羟甲基-2-甲基丙基)-2-(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酰胺的合成
在氩气氛围下，在冰冷却下，向参考例9制备的化合物(10.0g)和比较例3制备的化合物(8.16g)的无水二甲基甲酰胺(88ml)溶液中，加入1-羟基苯并三唑1水合物(4.44g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(6.62g)，滴加入N-甲基吗啉(3.19ml)。将反应混合物在冰冷却下搅拌20分钟，在室温搅拌6.5小时，浓缩。向残渣中加入乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)，进行分液。有机层用饱和氯化铵水溶液(60ml×2次)，饱和碳酸氢钠水溶液(60ml×2次)，水(60ml)和饱和食盐水(60ml)依次洗净，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。得到固体(14.7g，收率95％)，不需纯化，可用于下一步反应。TLC：Rf 0.60和0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；NMR(CDCl3)：δ8.80和8.71(都是brs，总共1H)，7.64-7.24(m，11H)，7.15和6.79(都是brd，J＝9.8Hz，总共1H)，5.28-4.98(m，ca.1.5H)，5.20(s，2H)，4.69(brs，ca.0.5H)，4.58和4.46(都是brs，总共2H)，4.30和4.05(都是m，总共1H)，2.05-1.65(m，1H)，1.38和1.34(都是s，总共9H)，1.08，0.96，0.92，和0.91(都是d，J＝6.4Hz，总共6H)。比较例5
N-(1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-苄氧羰基氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酰胺的合成
在氩气流下，在-60℃向草酰氯(4.4ml)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中滴加入二甲基亚砜(7.1ml)的无水二氯甲烷(10ml)溶液，搅拌40分钟。在-60℃，向反应混合物中滴加入比较例4制备的化合物(14.7g)在混合溶剂(无水二氯甲烷(75ml)和二甲基亚砜(10ml))中的溶液，搅拌2小时。在-60℃向反应混合物中滴入三乙胺(69.8ml)后，在室温搅拌一夜。将反应混合物用冰冷却，滴入2N盐酸(200ml)。将有机层依次用1N盐酸(150ml)，水(150ml)和饱和食盐水(150ml)洗净，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。得到固体(14.6g，收率100％)，不需纯化可用于下一步反应。比较例6
N-(1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)-2-(5-氨基-6-氧代-2-苯基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酰胺的合成
在冰冷却下，向比较例5制备的化合物(14.4g)和茴香醚(16.0ml)的硝基甲烷(70ml)溶液中加入氯化铝(20.0g)的硝基甲烷(70ml)溶液，在冰冷却下搅拌10分钟，在室温搅拌14小时。向反应混合物中加入冰水(200ml)，用乙酸乙酯(120ml和40ml)萃取。有机层依次用食盐水(饱和食盐水(100ml)+水(100ml))和饱和食盐水(200ml)洗净，用无水硫酸镁干燥后，浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2→0∶1)，得到固体(6.7g)。将固体用混合溶剂(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)洗净，得到标题化合物(5.2g，收率46％)。
Claims (11)
1、通式(I)所示化合物、其非毒性盐、或它们的水合物式中，R1表示氢原子或氨基保护基，
R2、R3、R4分别独立地表示(1)C1～8烷基，(2)C3～7环烷基，(3)苯基，(4)被1～3个C1～8烷基，C1～8烷氧基，卤原子，三氟甲基或三氟甲氧基取代的苯基或(5)3，4-亚甲基二氧苯基，或(6)R3与R4一起形成C2～6的亚烷基。
2、权利要求1中记载的化合物，其中通式(I)中，R1表示氢原子的通式(I-1)所示化合物
式中，R2，R3和R4与权利要求1中定义相同。
3、权利要求1中记载的化合物，其中通式(I)中，R1表示苄氧羰基，叔丁氧羰基或三氟乙酰基的通式(I-2)所示化合物
式中，R5表示苄氧羰基，叔丁氧羰基或三氟乙酰基，R2，R3和R4与权利要求1中定义相同。
4、权利要求1中记载的化合物，其中通式(I)中，R2，R3和R4分别独立地表示C1～8烷基，苯基或3，4-亚甲基二氧苯基，或R3与R4一起形成C2～5的亚烷基。
5、权利要求4中记载的化合物，其中R2，R3和R4都表示甲基，或R2表示甲基，R3和R4一起表示亚乙基，或R2和R3表示甲基，R4表示苯基，或R2和R3表示甲基，R4表示3，4-亚甲基二氧苯基。
6、权利要求2中记载的化合物，其中化合物是
(1)1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基胺或
(2)1-(2-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基胺。
7、权利要求3中记载的化合物，其中化合物是
(1)N-(1-(2-叔丁基-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯或
(2)N-(1-(2-(α，α-二甲基苄基)-1，3，4-噁二唑-5-基羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯。
8、通式(I-2)所示化合物的制备方法
式中的符号定义同下所述，其特征在于，使通式(V)所示化合物
式中，R5与权利要求3中定义相同，与通式(VI)所示化合物反应
式中，R2，R3和R4与权利要求1中定义相同。
9、通式(I-1)所示化合物的制备方法，
式中的符号定义同下所述，其特征在于，使通式(I-2)所示化合物
式中，R2，R3，R4和R5与权利要求3中定义相同，进行氨基保护基的脱保护反应。
10、通式(III)所示化合物的制备方法
式中，R2，R3和R4和R6定义同下所述，其特征在于，使通式(I-2)所示化合物
式中，R2，R3，R4和R5与权利要求3中定义相同，进行氨基保护基的脱保护反应得到的通式(I-1)所示化合物
式中的符号定义同前，与通式(IV)所示化合物
式中，R6表示氨基保护基，进行酰胺化反应。
11、通式(II)所示化合物的制备方法
式中，R2，R3和R4定义同下所述，其特征在于，使通式(I-2)所示化合物
式中，R2，R3，R4和R5与权利要求3中定义相同，进行氨基保护基的脱保护反应得到的通式(I-1)所示化合物
式中的符号定义同前，与通式(IV)所示化合物反应，得到通式(III)所示化合物
式中，R2，R3，R4和R6与权利要求10中定义相同，继续进行氨基保护基的脱保护反应。
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