CN1399632A - 嘧啶衍生物、其制备方法和含有该化合物作为有效成分的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下述式(I)所示的嘧啶衍生物或其非毒性盐。该化合物作为药品的合成中间体和/或药品、特别是弹性蛋白酶抑制剂是有用的。式(I)中，R1表示H或F，R2表示－CH(OR3)2基，－CHO、－COOH、烷氧羰基、呋喃－2－基等或式(II)所示基团，R3表示甲基或乙基，R4表示烷基、苯基、(取代的)苄基等。

Description

嘧啶衍生物、其制备方法和 合有该化合物作为有效成分的药物
技术领域
本发明涉及新的嘧啶衍生物。更详细地说，涉及
(1)药物化合物的中间体和作为药物化合物使用的通式(I)
Figure A0081630500091
(式中，所有符号与后述定义相同。)
(2)其制备方法，
(3)含有其作为有效成分的药物，和
(4)使用其制造作为药物化合物有用的通式(E)
Figure A0081630500092
(式中，所有符号与后述定义相同。)所示嘧啶衍生物或其非毒性盐的制备方法。
背景技术
作为药物有用的具有嘧啶骨架的化合物，例如：
(1)在特开平5-286946号、特表平7-505876号、特表平7-505877号和J.Med.Chem.， 38，98(1995)中，公开了作为弹性蛋白酶抑制剂是有用的。
(2)在WO 98/24806号中，公开了作为丝氨酸蛋白酶(特别是弹性蛋白酶)抑制剂是有用的。
(3)在WO96/33974号和WO98/09949号中，公开了作为胃促胰酶抑制剂是有用的。
(4)在特表平9-511249号和J.Med.Chem.， 39，2438(1996)中，公开了作为白介素-1β转化酶抑制剂是有用的。
按照WO98/24806号公开的方法，通式(E)所示的嘧啶衍生物，从通式(X-1)所示的脒衍生物和式(Y)所示的二乙基乙氧亚甲基丙二酸酯反应开始，在R2x是二甲氧基甲基或二乙氧基甲基时要经过8步制备，在R2x是乙烯基时，要经过9步制备。因此，在进行通式(E)所示嘧啶衍生物的工业大量合成时，人们期望更有效且较少步骤可制备的方法。
在上述说明书中，经过通式(X)，(式中，R1x表示各种取代基。)所示的化合物(中间体)，合成各种抑制剂。
因此，通式(X)所示化合物作为药物制备中间体是非常重要的。通式(X)所示化合物，可用下述反应流程1制备。
在反应流程1中，
R1x表示各种取代基，
R2x表示二甲氧甲基、二乙氧甲基或乙烯基，
Et3N表示三乙胺，DPPA表示二苯基磷酸氮化物，BnOH表示苄基醇，Cbz表示苄氧羰基。
                     反应流程1
Figure A0081630500111
在反应流程1所示的现有方法中，为了从通式(X-3)所示化合物制备通(X-5)所示化合物，使用库尔提斯(Curtius)重排反应。但是，在该重排反应进行时生成大量氮气。因此，虽然在实验室水平少量合成没问题，但在工业大量合成中有爆炸等危险的问题。从这点考虑，期望不进行库尔提斯重排反应的嘧啶衍生物的制备方法。
另外，在WO98/24806号中，公开了通式(E)
Figure A0081630500121
[式中，R1表示氢原子或氟原子，R4表示甲基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、1-甲基环丙基、苄基、3-甲基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4-亚甲基二氧苄基、α，α-二甲基苄基、α，α-二甲基-3-甲基苄基，α，α-二甲基-3-三氟甲基苄基或α，α-二甲基-3，4-亚甲基二氧苄基。]所示嘧啶衍生物或其非毒性盐作为丝氨酸蛋白酶(特别是弹性蛋白酶)抑制剂是有用的。另外，作为其制备方法，记载了使用反应流程1制备的通式(X)中R1x表示氢原子或氟原子的通式(E-1)化合物的下述反应流程2所示的方法。
在反应流程2中，
R1或R4与前述定义相同，
EDC表示1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺，
HOBT表示1-羟基苯并三唑，
NMM表示N-甲基吗啉，
DMF表示二甲基甲酰胺。
                 反应流程2
Figure A0081630500131
按照WO98/24806号中记载的方法，通式(E)所示的嘧啶衍生物，从通式(X-1)所示的脒衍生物和式(Y)所示的二乙基乙氧亚甲基丙二酸酯反应开始，在R2x是二甲氧基甲基或二乙氧基甲基时要经过8步制备，在R2x是乙烯基时，要经过9步制备。因此，人们期望可用更少的步骤更有效地使通式(E)所示嘧啶衍生物的适于工业大量合成的方法。
发明的公开
本发明者，为达到上述目的进行了认真研究，其结果发现了反应流程3所示的方法。
在反应流程3中，R1表示氢原子或氟原子，
R2-A表示-CH(OR3)2基，叔丁氧羰基，-CH＝CH2或呋喃-2-基，
R3表示甲基或乙基，
R10表示甲基或乙基，
R4表示甲基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、1-甲基环丙基、苄基、3-甲基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4-亚甲基二氧苄基、α，α-二甲基苄基、α，α-二甲基-3-甲基苄基，α，α-二甲基-3-三氟甲基苄基或α，α-二甲基-3，4-亚甲基二氧苄基。
                     反应流程3
按照反应流程3所示的制备方法，可不经过库尔提斯重排反应制备通式(E)所示化合物。
另外，从通式(II-A)或(II-B)所示的脒衍生物和式(III)所示的3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯衍生物开始，用3～5步可制备通式(E)所示化合物。
在该流程中，通式(I-A)、(I-B)、(I-C)和(I-D)所示化合物是新化合物，是通式(E)所示的公知丝氨酸蛋白酶(特别是弹性蛋白酶)抑制剂的重要合成中间体。
另外，发现通式(I-D)所示化合物具有弹性蛋白酶抑制作用。
作为氮原子上无取代基的脒化合物的苯基脒与3-乙氧基-2-硝基丙烯酸甲酯的反应是公知的(参见J.Heterocyclic Chem.，22，337(1985))。但是，作为本发明起始原料的通式(II-A)和(II-B)所示的N原子上具有取代基的脒衍生物与通式(III)所示3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯衍生物的反应，到目前为止是完全不知道的新反应。
在文献中记载了使用1当量3-乙氧基-2-硝基丙烯酸甲酯与3当量的脒反应可以最好的收率制备5-硝基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶衍生物。实际上，向3当量的苯基脒溶液中加入1当量的3-乙氧基-2-硝基丙烯酸甲酯，可以59％的产率制备2-苯基-5-硝基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶。
另一方面，按照本发明的反应，相对于1.0～1.1当量的脒衍生物溶液，在有或无添加物存在下，通过慢慢滴加入1当量3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯衍生物，可抑制副产物的生成，收率良好地制备5-硝基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶衍生物。
即，本发明涉及
1)药物化合物的中间体和作为药物化合物有用的通式(I)所示的嘧啶衍生物或其非毒性盐，[式中，R1表示氢原子或氟原子，
R2表示-CH(OR3)2基，叔丁氧羰基，-CH＝CH2或呋喃-2-基，-CHO基、-COOH基或
R3表示甲基或乙基，
R4表示甲基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、1-甲基环丙基、苄基、3-甲基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4-亚甲基二氧苄基、α，α-二甲基苄基、α，α-二甲基-3-甲基苄基，α，α-二甲基-3-三氟甲基苄基或α，α-二甲基-3，4-亚甲基二氧苄基。]
2)其制备方法，
3)含有其作为有效成分的药物，和
4)使用其制造作为药物化合物有用的通式(E)(式中，所有符号定义同前。)所示的嘧啶衍生物或其非毒性盐的制备方法。
在本发明中，除非另有说明，对本领域技术人员来说是显而易见的，下述符号表示纸面另一侧(即α-构型)的键，表示纸面上(即，β-构型)的键，
Figure A0081630500182
表示键是α-、β-或它们的混合物，或E型、Z型或它们的混合物，表示α-构型和β-构型的混合物。
在本发明中，除非另有说明，包括所有这些异构体。例如，烷基、烷氧基和亚烷基中包括直链和支链的基团。另外，由双键、环、稠合环引起的异构体(E、Z、顺、反)、不对称碳原子引起的异构体(R、S体、α、β体、对映异构体、非对映异构体)，具有旋光性的光学活性体(D、L、d、1体)、色谱分离的极性体(高极性体、低极性体)、平衡化合物、它们任意比例的混合物，外消旋混合物，全都包括在本发明中。
[本发明化合物的制备方法]
通式(I)所示化合物及其非毒性盐，可用以下方法或实施例中记载的方法制备。
[1]通式(I)所示本发明化合物中，R2基表示-CH(OR3)2基、叔丁氧羰基、-CH＝CH2基或呋喃-2-基的化合物，即通式(I-A)化合物
Figure A0081630500184
(式中，R2-A表示-CH(OR3)2基、叔丁氧羰基、-CH＝CH2基或呋喃-2-基，其他符号定义同前。)，可通过使通式(II-A)(式中所有符号定义同前。)所示化合物与通式(III)(R10表示甲基或乙基。)所示的3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯反应制备。
如前所述，通式(II-A)所示的脒衍生物和通式(III)所示的3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯衍生物的反应是新的，例如，通过在有机溶剂(甲醇、苯、甲苯、二甲基甲酰胺等)中，在有或无添加物(醋酸钙、醋酸锰、氟化铯、氯化钙、氯化镁、或它们的混合物等)，在-20～150℃的温度进行反应。
[2]通式(I)所示化合物中，R2是-CHO基团的化合物，即通式(I-B)所示化合物(式中，所有符号定义同前。)，可通过下述(a)或(b)的方法制备。
(a)通式(I-B)所示化合物，可将按照前述方法制备的通式(I-A)中R2-A表示-CH(OR3)2基团的化合物，即通式(I-A-a)
Figure A0081630500201
(式中，所有符号定义同前。)所示的化合物通过酸水解反应制备。
酸水解反应是公知的，例如，在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、茴香醚等)、水或无溶剂条件下，在有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三甲基甲硅烷基碘)、或无机酸(盐酸、硫酸等)或它们的混合物(氢溴乙酸等)中，在0～100℃的温度进行。
(b)通式(I-B)所示化合物，可通过将前述方法制备的通式(I-A)中R2-A表示-CH＝CH2基的化合物，即通式(I-A-b)
Figure A0081630500202
(式中，所有符号定义同前。)所示的化合物氧化裂解制备。
氧化裂解反应是公知的，例如，在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、叔丁醇等)或它们的混合物中，使用氧化裂解剂(臭氧、高锰酸钾)在-78～50℃的温度进行。
本领域技术人员可容易地理解，作为上述反应的氧化裂解剂可以是上述以外的物质，对此没有特别的限制。例如，可使用“Comprehensive Organic Transformations”(Richard C.Larock，VCH Publishers Inc.，(1989)595-596)中记载的物质。
[3]通式(I)所示本发明化合物中，R2是-COOH基团的化合物，即通式(I-C)(式中，所有符号定义同前。)所示化合物，可通过下述(c)～(g)的方法制备。
(c)通式(I-C)所示化合物，可将按照前述方法制备的通式(I-A)中R2-A表示叔丁氧羰基的化合物，即通式(I-A-c)(式中，所有符号定义同前。)所示的化合物通过酸水解反应制备。
酸水解反应可按照前述方法进行。
(d)通式(I-C)所示化合物，可通过将前述制备的通式(I-A)中R2-A表示呋喃-2-基的化合物，即通式(I-A-d)(式中，所有符号定义同前。)所示的化合物氧化裂解制备。
氧化裂解可按照前述反应进行。
(e)通式(I-C)所示化合物，可通过将按照前述方法制备的通式(I-A)中R2-A表示-CH＝CH2基团的化合物，即通式(I-A-b)
Figure A0081630500221
(式中，所有符号定义同前。)所示化合物在氧化剂存在下氧化裂解制备。
在氧化剂存在下的氧化裂解反应是公知的，例如在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈等)或水或它们的混合物中，在氧化剂(氯化钌、四氧化钌、过氧化氢水溶液等)存在下，使用氧化裂解剂(过碘酸钠、臭氧、高锰酸钾等)，在-78～50℃的温度进行反应。
本领域技术人员可容易地理解，作为上述反应中使用的氧化裂解剂和氧化剂可以是上述以外的物质，对此没有特别的限制。例如，可使用“Comprehensive Organic Transformations”(Richard C.Larock，VCH Publishers Inc.，(1989)828-829)中记载的物质。
(f)通式(I-C)所示化合物，可通过将按照前述方法制备的通式(I-B)
Figure A0081630500222
(式中，所有符号定义同前。)所示化合物进行氧化反应制备。
将醛变为酸的反应是公知的，例如，在有机溶剂(叔丁醇等)，水或缓冲液(磷酸2氢钠缓冲液，磷酸2氢钾缓冲液等)或它们的混合物中，在有或无烯烃化合物(2-甲基-2-丁烯、1-甲基-丙烯)存在下，使用氧化剂(二次氯酸钠水溶液、高锰酸钾等)，在0～50℃的温度进行。
本领域技术人员可容易地理解，作为上述反应中使用的氧化剂可以是上述以外的物质，对此没有特别的限制。例如，可使用“Comprehensive Organic Transformations”(Richard C.Larock，VCH Publishers Inc.，(1989)838-840)中记载的物质。
(g)通式(I-C)所示化合物，可通过使通式(II-B)(式中，R1定义同前。)所示化合物与通式(III)
Figure A0081630500232
(式中，R10定义同前。)所示的3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯衍生物反应制备。
通式(II-B)所示脒衍生物和通式(III)所示3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯衍生物的反应，可按照前述通式(II-A)所示脒衍生物与通式(III)所示3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯衍生物的反应同样进行。
[4]通式(I)所示本发明化合物中，R2基表示的化合物，即，通式(I-D)
Figure A0081630500242
(式中，所有符号定义同前。)所示化合物，可通过使按照前述方法制备的通式(I-C)所示化合物和通式(IV)
Figure A0081630500243
(式中，所有符号定义同前。)所示化合物进行酰胺化反应制备。
酰胺化反应是公知的，例如可列举1)使用酰卤的方法，2)使用混合酸酐的方法，3)使用缩合剂的方法等。
1)使用酰卤的方法是，例如，将通式(I-C)所示的化合物在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或在无溶剂条件下，与酰卤(草酰氯、亚硫酰氯等)在-20℃～回流温度反应，将所得酰卤在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)存在下，与通式(IV)所示化合物在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中，在-20～40℃反应进行的。
2)使用混合酸酐的方法是，例如，将通式(I-C)所示的化合物在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺等)中或在无溶剂条件下，在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉等)存在下，与酰卤(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)、或酸衍生物(氯甲酸乙酯(氯碳酸乙酯)、氯甲酸丁酯(氯碳酸异丁酯)等)，在-20～40℃反应，将所得混合酸酐在惰性有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中，与通式(IV)所示化合物在-20～40℃反应进行的。
3)使用缩合剂的方法是，例如将通式(I-C)所示的化合物在式(V)所示化合物在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃等)中或在无溶剂条件下，在有或无叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)存在下，使用缩合剂(1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺(EDC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)，2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓)等，使用或不使用1-羟基苯并三唑(HOBt)，在0～40℃反应进行的。
上述1)、2)和3)的反应，任何一个都优选在惰性气体(氩、氮等)氛围气下，在无水条件下进行。
作为通式(IV)所示化合物与通式(I-C)所示化合物的酰胺化反应，优选使用混合酸酐的方法。
[5]通式(E)
Figure A0081630500251
(式中，所有符号定义同前。)所示公知化合物可通过将通式(I-D)所示的本发明化合物进行还原反应制备。
硝基的还原反应是公知的，例如，可通过水解反应和使用有机金属的还原反应进行。
水解反应是公知的，通过水解的脱保护反应是，例如，在惰性溶剂[醚类(例如，四氢呋喃、二噁烷、二甲氧乙烷、乙醚等)、醇类(例如，甲醇、乙醇等)、苯类(例如，苯、甲苯等)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如，乙腈等)、酰胺类(例如，二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或它们2种以上的混合溶剂等]中，在氢化催化剂(例如，钯炭、钯黑、钯、氢氧化钯、二氧化铂、镍、阮内镍、氯化钌等)存在下，在有或无无机酸(例如，盐酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸等)或有机酸(例如，乙酸、对甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)存在下，在常压或加压下的氢气氛围气或甲酸铵存在下，在0～200℃的温度进行。在使用酸的情况下，也可使用其盐。
使用有机金属的还原反应是公知的，例如在水溶性溶剂(例如，乙醇、甲醇等)中，在有或无盐酸水溶液的存在下，使用有机金属(锌、铁、锡、氯化锡、氯化铁等)，在50～150℃的温度进行反应。
作为通式(I-D)所示化合物的还原反应，优选使用水解反应的方法。
通式(II-A)或(II-B)所示化合物，可用特开平5-286946号中记载的方法，或其类似方法制备。
通式(III)所示化合物，可按照J.Heterocyclic Chem.， 22，337(1985)中记载的方法制备。
通式(IV)所示化合物的外消旋体记载于特愿平11-066065号中，使用该化合物，可容易地制备通式(I-D)所示的嘧啶衍生物的外消旋体。另外，使用市售的光学活性缬氨酸衍生物，可使用与特愿平11-066065号中记载的同样方法，容易地制备光学活性的通式(IV)所示化合物。使用该光学活性的通式(IV)，可容易地制备光学活性的通式(I-D)所示的化合物。
各反应的生成物，可在各工序中分离、洗涤、干燥、纯化供给到下一反应，或者完全不进行这些操作，或在适当的阶段中止，进行下一工序。各反应中的生成物，可用常规的纯化手段，例如，在常压或减压下蒸镏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、柱色谱，通过洗涤，重结晶等方法可纯化。
本发明化合物，可用公知方法转化成盐。盐优选非毒性且水溶性的盐。作为合适的盐可列举，碱金属(钾、钠等)的盐、碱土金属(钙、镁等)的盐、铵盐、药学上允许的有机胺(四甲基铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐。
本发明化合物，可用公知方法转化为相应的酸加成盐。酸加成盐优选无毒、水溶性的盐。作为合适的酸加成盐，可列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等无机盐，或乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖酸盐等有机酸盐。
本说明书中记载的本发明化合物或其非毒性盐，可通过公知方法转化为水合物。[药理活性]
通式(I-D)所示的本发明化合物，对弹性蛋白酶具有抑制作用。对弹性蛋白酶的抑制作用，例如，在试验室中可通过下述筛选确认。
(1)对人痰弹性蛋白酶的抑制作用
将0.2mM HEPS缓冲液(pH 8.0)(0.5ml)、2.5M氯化钠水溶液(0.2ml)、1％聚乙二醇6000(0.1ml)、蒸馏水(0.13ml)、试验化合物的二甲基亚砜(DMSO)溶液(0.01ml)和0.8U/ml人痰弹性蛋白酶；简称HSE)(0.05ml)的混合液在37℃保温20分钟。向上述混合液中加入5mM MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA(DMSO溶液；0.01ml)，在37℃保温5分钟。向反应溶液中加入50％乙酸(0.1ml)停止反应后，在405nm测定游离的对硝基苯胺(pNA)的吸光度，用下式求出抑制率。
抑制率(％)＝[1-{(试验值-空白值)/(对照值-空白值)}]×100
其结果，实施例7(1)化合物的IC50为88nM。
(2)人痰弹性蛋白酶引起的对仓鼠弹性蛋白酶的抑制作用
对雄性叙利亚(Syrian)仓鼠(5只)，使用悬浮于0.5％羧甲基纤维素钠或80％乙二醇400或2％Tween80中的试验化合物口服给药。给药60分钟后，对在戊巴比妥钠(60mg/kg、i.p.)麻醉下剥离的支气管使用HSE(10U/100μl/肺)给药，引起肺伤害。给药60分钟后，放血致死，用生理盐水(2.5ml)将支气管肺泡洗净，回收支气管肺泡洗涤液(bronchoalveolar lavage fluid；缩写为BALF)。将回收的BALF(0.5ml)用2％碳酸钠水溶液稀释至4倍，进行10秒钟超声波处理。进一步用2％碳酸钠水溶液稀释2.5倍，将该溶液在414nm测定吸光度，通过标准曲线计算出BALF中的血液量。[毒性]
通式(I-D)所示本发明化合物的毒性十分低，被确认作为药物可十分安全的使用。产业上的可利用性[用作药品]
通式(I-D)所示本发明化合物或其非毒性盐是具有弹性蛋白酶抑制作用的化合物，对于哺乳动物，特别是人由弹性蛋白酶引起的弹性蛋白分解、胶原纤维的分解、和/或蛋白多糖分解的异常亢进引起的疾病，例如，肺气肿等慢性闭塞性肺病、慢性类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、成人呼吸窘迫症(ARDS)、肾小球性肾炎、心肌梗塞、溃疡性结肠炎、齿龈炎等的治疗和/或预防中是有用的。
通式(I-D)所示的本发明化合物或其非毒性盐在上述目的中使用时，通常可全身或局部，以口服或非口服的形式给药。
给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等不同，通常，成人每人1次在1mg～1000mg的范围内，1天1次至数次口服给药，或1天1次至数次非口服给药(优选，静脉给药)，或1天在1小时至24小时范围内连续静脉给药。
当然，如前所述，给药量可根据各种条件变化，因此，有比上述给药量少就足够的情况，也有需要超过上述给药量的情况。
使用本发明化合物给药时，为了口服给药，可以内服固体剂型、内服液体剂型和，为非口服给药的注射剂、外用剂、栓剂等形式使用。
口服给药的内服固体剂型包括，片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂等。胶囊剂中包括硬胶囊和软胶囊。
在这样的内服固体剂型中，一种或一种以上的活性物质可直接或与赋形剂(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、偏硅酸铝镁等)、崩解剂(纤维素羟乙酸钙等)、润滑剂(硬脂酸镁等)、稳定剂、溶解助剂(谷氨酸、天门冬氨酸等)等混合，按照常规方法制剂化使用。另外，根据需要可使用包衣剂(白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等)包衣，或用2层以上包衣。还包括明胶那样的可吸收物质的胶囊。
为口服给药的内服液体剂型，包括药剂中允许的水剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、酏剂等。在这样的液剂中，可将一种或一种以上的活性物质溶解、悬浮或乳化于一般所用的稀释剂(纯化水、乙醇或它们的混合溶液等)中。另外，该液剂可含有湿润剂、悬浊化剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂、缓冲剂等。
作为用于非口服给药的注射剂，包括溶液、悬浮液、乳浊液和使用时在溶剂中溶解或悬浮后使用的固体注射剂。注射剂可将一种或一种以上活性物质溶解、悬浮或乳化在溶剂中使用。作为溶剂，可使用例如，注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等醇类和它们组合使用。另外，注射剂中还可含有稳定剂、溶解助剂(谷氨酸、天门冬氨酸、吐温80(注册商标)等)、悬浊化剂、乳化剂、无痛化试剂、缓冲剂、防腐剂等。它们可在最后工序中灭菌或通过无菌操作法制造，配制。另外，无菌的固体制剂，例如，制备冷冻干燥品，在其使用前无菌化或溶于无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂后使用。
作为用于非口服给药的其他制剂，包括将一种或一种以上活性物质，按照常规处方的外用液剂、软膏剂、涂布剂、吸入剂、喷雾剂、栓剂和阴道内给药的阴道栓等。
喷剂，除了一般使用的稀释剂以外，还可含有亚硫酸钠等稳定剂和赋于等渗性的缓冲剂、例如氯化钠、柠檬酸钠或柠檬酸等等渗剂。喷雾剂的制造方法，在例如美国专利2,868,691号和3,095,355号中详细记载。
实施发明的最佳方式
下面，通过参考例和实施例对本发明进行详述，但本发明并不限于这些实施例。
在色谱分离时，TLC中所示的括号内的溶剂，表示使用的溶剂或展开溶剂，比例用体积比表示。NMR中所示的括号内的溶剂表示测定时使用的溶剂。实施例1
1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶的制备
在氩气氛围下，室温，向N-(2，2-二甲氧乙基)苯基脒(1.42g)的甲醇(40ml)溶液中，慢慢滴加入3-甲氧基-2-硝基丙烯酸乙酯(1g)的甲醇(23ml)溶液。将反应混合物在室温搅拌17小时。浓缩反应混合物，所得残渣用硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)，得到具有下述物性值的本发明化合物(0.824g)。TLC：Rf 0.57(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)、
NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，7.60-7.50(5H，m)，4.86(1H，t，J＝5.4Hz)，4.24(2H，d，J＝5.4Hz)，3.33(6H，s)。实施例2
1-(2-丙烯基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶的制备
在氩气氛围下，30℃，向N-(2-丙烯基)苯基脒(2.18g)的甲苯(62ml)溶液中，用2小时滴加入3-甲氧基-2-硝基丙烯酸甲酯(2.0g)的甲苯(62ml)溶液。将反应混合物在30℃搅拌2小时。向反应混合物中加入甲醇(15ml)、依次用1N盐酸水溶液(70ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)洗涤，浓缩。所得固体在乙酸乙酯(8.1ml)中加热溶解，重结晶。过滤析出的结晶，用水洗涤，干燥，得到具有下述物性值的本发明化合物(2.48g)。TLC：Rf 0.30(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)、
NMR(CDCl3)：δ8.96(1H，s)，7.65-7.50(5H，m)，5.90(1H，m)，5.30(1H，dd，J＝10.2，0.8Hz)，5.04(1H，dd，J＝16.6，0.8Hz)，4.67(2H，dt，J＝5.4，0.8Hz)。实施例3(1)
1-(叔丁氧羰基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶的制备
向碳酸钠(25g)的水(145ml)和甲苯(70ml)混合溶液中加入N-(叔丁氧羰基甲基)苯基脒·盐酸盐(6.5g)。将反应混合物在室温搅拌5分钟。将反应混合物用甲苯(70ml)萃取2次。萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，得到游离的N-(叔丁氧羰基甲基)苯基脒的甲苯溶液。在氩气氛围下，向该溶液中，用1小时滴加入3-甲氧基-2-硝基丙烯酸甲酯(3.17g)的甲苯(40ml)溶液。将反应混合物在30℃搅拌1小时，在50℃搅拌1.5小时。向反应混合物中加入甲醇(15ml)、用1N盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得残渣用异丙醇重结晶，得到具有下述物性值的本发明化合物(4.2g)。TLC：Rf 0.23(己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)、
NMR(CDCl3)：δ9.00(1H，s)，7.70-7.50(5H，m)，4.63(2H，s)，1.46(9H，s)。实施例3(2)
1-(叔丁氧羰基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶的制备
Figure A0081630500321
向脱气的碳酸钠(272g)水溶液(1500ml)中加入N-(叔丁氧羰基甲基)苯基脒·盐酸盐(72g)，用甲苯(300ml)萃取3次。萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，得到游离N-(叔丁氧羰基甲基)苯基脒的甲苯溶液。将该溶液加热至30℃后，用约50分钟滴加入3-甲氧基-2-硝基丙烯酸甲酯(35.6g)的甲苯(300ml)溶液。滴加完成后，将内温升温至45～50℃搅拌约1小时。用HPLC确认反应完成后，冷却至室温，加入甲醇(约50ml)溶解析出的油。将该反应溶液依次用1N盐酸水溶液(600ml×2次)、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗生成物的1-(叔丁氧羰基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶(69g)。
向粗生成物中加入异丙醇(500ml)，加热溶解，在室温搅拌2小时后，在5℃搅拌5小时。过滤析出的结晶，用冷的异丙醇(300ml)洗净后，减压干燥(室温)，得到具有与实施例3(1)制造的化合物相同物性值的本发明化合物(45.4g)。实施例4
1-(呋喃-2-基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶的制备
在氩气氛围下，100℃，向N-(呋喃-2-基甲基)苯基脒(10.32g)的甲苯(300ml)溶液中，慢慢滴加入3-甲氧基-2-硝基丙烯酸乙酯(9.03g)的甲苯(250ml)溶液。将反应混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，依次用1N盐酸水溶液(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)、水(150ml)和饱和氯化钠水溶液(150ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得固体用乙酸乙酯(100ml)重结晶。过滤析出的结晶，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到具有下述物性值的本发明化合物(7.6g)。TLC：Rf 0.42(己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)、
NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，s)，7.66-7.53(5H，m)，7.32(1H，t，J＝1.5Hz)，6.31(2H，d，J＝1.5Hz)，5.28(2H，s)。实施例5(1)
1-(甲酰基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶的制备
Figure A0081630500332
在氩气氛围下，室温，搅拌实施例1制备的化合物(100mg)的水(0.1ml)和三氟乙酸(0.4ml)溶液30分钟。浓缩反应混合物，得到具有下述物性值的本发明化合物(84mg)。TLC：Rf 0.26(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)、
NMR(CDCl3)：δ9.65(1H，s)，9.10(1H，s)，7.75-7.40(5H，m)，4.96(2H，s)。实施例5(2)
1-(甲酰基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶的制备
Figure A0081630500341
在-70℃，向实施例2制备的化合物(514mg)的二氯甲烷(18ml)和甲醇(2ml)的混合溶液中吹入臭氧直到反应液变蓝为止。在-70℃向反应混合物中吹入氩气，进一步加入二甲基硫化物(0.179mg)。将反应混合物升温至室温。向反应混合物中加入水(1ml)和叔丁醇(10ml)，浓缩。所得残渣用乙腈重结晶，得到与实施例5(1)制备的化合物具有相同物性值的本发明化合物(400mg)。实施例5(3)
1-(甲酰基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶的制备
Figure A0081630500351
向实施例2制备的化合物(11.78g)溶于二氯甲烷(900ml)后，加入叔丁醇(23ml)，在-70℃，向反应溶液中吹入臭氧直到反应液变蓝为止。在-70℃通过依次向反应混合物中吹入氧30分钟和氩气30分钟，除去残留的臭氧，之后加入二甲基硫化物(4.1ml)。将反应混合物升温至室温。向反应混合物中加入叔丁醇(50ml)和水(1ml)后，在约22℃减压蒸镏，得到粗产物1-(甲酰基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶(12.23g)。将所得粗产物用乙腈(45ml)重结晶，得到与实施例5(1)制备的化合物具有相同物性值的本发明化合物(7.7g)。另外，浓缩的母液用乙腈(10ml)和乙酸乙酯(25ml)的混合溶剂重结晶，得到1.0g本发明化合物。实施例6(1)
2-(6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酸的制备
将实施例3(1)或3(2)制备的化合物(5g)的三氟乙酸(10ml)溶液在室温搅拌4小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯洗净，得到具有下述物性值的本发明化合物(3.8g)。TLC：Rf 0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸＝90∶10∶1)、NMR(DMSO-d6)：δ9.07(1H，s)，7.70-7.55(5H，m)，4.59(2H，s)。实施例6(2)
2-(6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酸的制备
在氩气氛围下，室温(20℃)，向实施例3(1)或3(2)制备的化合物(43g)中加入4N氯化氢-乙酸(129ml)，搅拌5小时。用HPLC确认原料消失后，加入叔丁基甲基醚(200ml)，在水浴中搅拌30分钟。过滤析出的结晶，用叔丁基甲基醚(100ml)洗涤2次，通过减压干燥(室温)，得到粗结晶的6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基甲基羧酸(41g)。
将粗结晶悬浮于叔丁基甲基醚(600ml)中，加热回流。回流1小时后，蒸出叔丁基甲基醚(100ml)。向反应混合物中加入叔丁基甲基醚(150ml)，加热回流6小时。将反应混合物用冰冷却30分钟后，过滤结晶，用叔丁基甲基醚洗净，减压干燥(室温、16小时)，得到与实施例6(1)制备的化合物具有相同物性值的本发明化合物(35.4g)。实施例6(3)
2-(6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酸的制备
Figure A0081630500371
在-70℃，向实施例4制备的化合物(297mg)的二氯甲烷(18ml)和甲醇(7ml)的混合溶液中，吹入臭氧直到反应液变蓝为止。在-70℃，向反应混合物中吹入氩气，进一步加入二甲基硫化物(1.0ml)。将反应混合物升温至室温。浓缩反应混合物。所得残渣用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1～二氯甲烷∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)，得到与实施例6(1)制备的化合物具有相同物性值的本发明化合物(48mg)。实施例6(4)
2-(6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酸的制备
向实施例2制备的化合物(257mg)的四氯化碳(3ml)和乙腈(3ml)的混合溶液中，加入水(3ml)和高碘酸钠(1.07g)和三氯化钌(0.2mg)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩。向所得残渣中加入己烷∶乙酸乙酯＝2∶3的溶液，过滤析出的固体，干燥，得到与实施例6(1)制备的化合物具有相同物性值的本发明化合物(107mg)。实施例6(5)
2-(6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酸的制备
Figure A0081630500381
向实施例5(1)、5(2)或5(3)制备的化合物(5.91g)的叔丁醇(22.8ml)和水(5.7ml)混合溶液中，在室温加入磷酸2氢钠缓冲液[磷酸2氢钠·2水合物(3.28g)的水(9.12ml)溶液]和2-甲基-2-丁烯(7.2g)。冷却至5℃，加入次氯酸钠水溶液[次氯酸钠(6.19g，含有80％的水(11.4ml)水溶液]。将反应混合物在室温搅拌4小时。向反应混合物中加入4N氢氧化钠水溶液(5.7ml)，浓缩。向所得残渣中加入2N盐酸水溶液(17.1ml)和叔丁醇(9.6ml)，过滤析出的结晶。所得结晶用2N盐酸水溶液(17.1ml)搅拌2.5小时，过滤结晶，干燥，得到与实施例6(1)制备的化合物具有相同物性值的本发明化合物(5.82g)。实施例6(6)
2-(6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基)乙酸的制备
将氢氧化钠(44mg)在甲醇(0.8ml)中加热溶解，加入N-(2-羧甲基)苯基脒(196mg)，溶解后，与甲苯进行共沸。将残渣在异丙醇(0.5ml)中加热溶解后，过滤，慢慢加入异丙醚(0.8ml)，搅拌的同时放冷至30℃。过滤析出的结晶，通过真空干燥，得到N-(2-羧甲基)苯基脒的钠盐(220g)。接着，在30℃向所得钠盐的二甲基甲酰胺(10ml)悬浮液中，慢慢滴加3-甲氧基-2-硝基丙烯酸甲酯(161mg)的甲苯(1ml)溶液，搅拌1小时。将反应混合物倒入2N盐酸水溶液(15ml)中，用乙酸乙酯(30ml)萃取3次。萃取物依次用2N盐酸水溶液(15ml×2次)和饱和食盐水(15ml×2次)洗净后，用无水硫酸镁干燥，浓缩。残渣用叔丁基甲基醚(10ml)在30℃加热搅拌(50℃)，在室温过滤生成的结晶，得到与实施例6(1)制备的化合物具有相同物性值的本发明化合物(151mg)。实施例7(1)
N-[(1RS)1(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基]-2-[6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺的制备
Figure A0081630500391
在-20℃，向实施例6(1)、6(2)、6(3)、6(4)、6(5)或6(6)制备的化合物(1.1g)的四氢呋喃(20ml)溶液中，加入N-甲基吗啉(0.44ml)。在-20℃向混合物中加入氯甲酸乙酯(434mg)。将反应混合物在同温度搅拌30分钟。向反应混合物中加入(1RS)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基胺·盐酸盐(1.05g)和N-甲基吗啉(0.44ml)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液洗净，用无水硫酸镁干燥、浓缩。所得残渣用乙醇重结晶，得到具有下述物性值的本发明化合物(79mg)。TLC：Rf 0.20(己烷∶乙酸乙酯＝11∶9)NMR(CDCl3)：δ8.97(1H，s)，7.75-7.45(5H，m)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，5.28(1H，dd，J＝8.6，5.9Hz)，4.91(1H，d，J＝15.7Hz)，4.75(1H，d，J＝15.7Hz)，2.60-2.35(1H，m)，1.45(9H，s)，1.03(3H，d，J＝6.7Hz)，0.89(3H，d，J＝6.7Hz)。实施例7(2)
N-[(1RS)1(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基]-2-[6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺的制备
在氩气氛温下，将实施例6(1)、6(2)、6(3)、6(4)、6(5)或6(6)制备的化合物(28g)溶于二甲基甲酰胺(203ml)后，冷却至-20℃，加入N-甲基吗啉(12.6ml)。保持在-20℃～-18℃向混合物中滴加入氯甲酸乙酯(10.7ml)，并在该温度搅拌1小时。向反应混合物中加入(1RS)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基胺·盐酸盐(31.4g)，保持在-20℃～-19℃滴加入N-甲基吗啉(12.6ml)。将反应混合物在约-20℃搅拌1小时后，加入二甲基甲酰胺(50ml)，用约2小时升温至0℃。向反应混合物中加入乙酸乙酯(1200ml)，依次用1N盐酸水溶液(300ml)、水(300ml)、饱和碳酸氢钠水溶液、水(300ml)和饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到粗品N-[(1RS)1(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基]-2-[6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺(54g)。向粗产物中加入乙醇(700ml)，在室温(18℃～20℃)搅拌2小时，进一步在5℃搅拌2小时。过滤析出的结晶，用乙醇(约200ml)洗净后，减压干燥(室温，12小时)，得到与实施例7(1)制备的化合物具有相同物性值的本发明化合物(41.5g)。实施例8(1)
N-[(1RS)1(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基]-2-[6-氧代-2-苯基-5-氨基-1，6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺的制备
向实施例7(1)或7(2)制备的化合物(22mg)的乙酸乙酯(0.5ml)溶液中，加入10％钯炭(3mg)。在室温，将反应混合物在氢气氛围下搅拌24小时。向反应混合物中加入甲醇，通过硅藻土过滤(Celite商品名)，浓缩滤液。所得残渣用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醇＝10∶10∶1)，得到具有下述物性值的本发明化合物(11mg)。TL：Rf 0.6(二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙醇＝10∶10∶1)NMR(CDCl3)：δ7.60-7.35(6H，m)，6.92(1H，d，J＝8.2Hz)，5.44(1H，dd，J＝8.2，4.9Hz)，4.68(1H，d，J＝15.4Hz)，4.58(1H，d，J＝15.4Hz)，2.64-2.40(1H，m)，1.48(9H，s)，1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，0.88(3H，d，J＝6.8Hz)。实施例8(2)
N-[(1RS)1(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基]-2-[6-氧代-2-苯基-5-氨基-1，6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺的制备
Figure A0081630500421
向实施例7(1)或7(2)制备的化合物(4.5g)中加入四氢呋喃(27.9ml)，加热至50℃溶解后，加入水(3.1ml)。将反应混合物在5 0℃用氩气置换后，加入10％钯炭(900mg)，在氢气氛围下(5大气压)400rpm搅拌2小时。滤除钯炭，用四氢呋喃洗净后，浓缩滤液。在室温向残渣中加入乙酸乙酯(20ml)，搅拌约分钟后，加入甲苯(40ml)。进一步，以20分钟的间隔加入甲苯(20ml)2次后，搅拌30分钟。过滤析出的结晶，用甲苯洗净，通过减压干燥(室温，12小时)，得到粗结晶N-[(1RS)1(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基]-2-[6-氧代-2-苯基-5-氨基-1，6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺(2.92g)。
将该粗结晶在甲醇(55ml)中加热溶解(40℃)后，冷却至30℃，加入水(55ml)和晶种，搅拌约1小时。将反应混合物在并冷却下搅拌3小时。过滤析出的结晶，用水洗涤，通过减压干燥(室温3小时，60℃15小时)，得到与实施例8(1)制备的化合物具有相同物性值的本发明化合物(2.54g)。[制剂例]制剂例1
将以下各组分用常规方法混合打片，得到1片中含有50mg活性成分的片剂100片。·N-[(1RS)1(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基]-2-[6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺(实施例7(1)化合物)                          ......5.0g·羧甲基纤维素钙(崩解剂)                    ......0.2g·硬脂酸镁(润滑剂)                          ......0.1g·微晶纤维素                                    ......4.7g制剂例2
将以下各组分用常规方法混合后，将溶液用常规方法灭菌，在每个安瓿中填充5ml，用常规方法冷冻干燥，得到1安瓿含有20mg活性成分的安瓿100支。·N-[(1RS)1(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基]-2-[6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺(实施例7(1)化合物)                              ......2.0g·甘露糖醇                                      ......20g·蒸馏水                                        ......500ml

Claims (23)

1.通式(I)所示嘧啶衍生物或其非毒性盐：式中，R1表示氢原子或氟原子，
R2表示-CH(OR3)2基，叔丁氧羰基，-CH＝CH2或呋喃-2-基，-CHO基、-COOH基或
Figure A0081630500022
R3表示甲基或乙基，
R4表示甲基、异丙基、正丁基、叔丁基、苯基、1-甲基环丙基、苄基、3-甲基苄基、3-三氟甲基苄基、3，4-亚甲基二氧苄基、α，α-二甲基苄基、α，α-二甲基-3-甲基苄基，α，α-二甲基-3-三氟甲基苄基或α，α-二甲基-3，4-亚甲基二氧苄基。
2.权利要求1记载的化合物，是通式(I-A)所示的化合物，式中，R2-A表示-CH(OR3)2基，叔丁氧羰基，-CH＝CH2或呋喃-2-基，R1与权利要求1中定义相同。
3.权利要求1记载的化合物是通式(I-B)所示的化合物式中，R1与权利要求1中定义相同。
4.权利要求1记载的化合物是通式(I-C)所示的化合物式中，R1与权利要求1中定义相同。
5.权利要求1记载的化合物是通式(I-D)所示的化合物
Figure A0081630500033
式中，所有符号与权利要求1中定义相同。
6.权利要求2记载的化合物是
(1)1-(2，2-二甲氧乙基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶
(2)1-(叔丁氧羰基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶
(3)1-(2-丙烯基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶或
(4)1-(呋喃-2-基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶
7.权利要求3记载的化合物是1-(甲酰基甲基)-6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶。
8.权利要求4记载的化合物是6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基甲基羧酸。
9.权利要求5记载的化合物是N-[(1RS)-1-(5-(叔丁基)-1，3，4-噁二唑-2-基羰基)-2-甲基丙基]-2-[6-氧代-2-苯基-5-硝基-1，6-二氢嘧啶-1-基]乙酰胺。
10.权利要求2记载的通式(I-A)所示嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，通过使通式(II-A)式中所有符号定义同权利要求2；所示化合物与通式(III)
Figure A0081630500042
式中，R10表示甲基或乙基；所示的3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯反应。
11.权利要求3记载的通式(I-B)所示嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，可将权利要求2记载的通式(I-A)中R2-A表示-CH(OR3)2基团的通式(I-A-a)式中，所有符号定义同权利要求1；所示的化合物通过酸水解反应制备。
12.权利要求3记载的通式(I-B)所示嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，可将权利要求2记载的通式(I-A)中R2-A表示-CH＝CH2基团的通式(I-A-b)
Figure A0081630500052
式中，所有符号定义同权利要求1；所示的化合物通过氧化裂解制备。
13.权利要求4记载的通式(I-C)所示嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，可将权利要求2记载的通式(I-A)中R2-A表示叔丁氧羰基的基团的通式(I-A-c)式中，所有符号定义同权利要求1；所示的化合物通过酸水解反应制备。
14.权利要求4记载的通式(I-C)所示嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，可将权利要求2记载的通式(I-A)中R2-A表示呋喃-2-基的通式(I-A-d)式中，所有符号定义同权利要求1；所示的化合物通过氧化裂解制备。
15.权利要求4记载的通式(I-C)所示嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，可将权利要求2记载的通式(I-A)中R2-A表示-CH＝CH2基团的通式(I-A-b)
Figure A0081630500062
式中，所有符号定义同权利要求1；所示的化合物在氧化剂存在下进行氧化裂解反应。
16.权利要求4记载的通式(I-C)所示嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，使权利要求3记载的通式(I-B)化合物进行氧化反应。
17.权利要求4记载的(I-C)所示嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，使通式(II-B)式中，R1定义同前；所示化合物与通式(III)
Figure A0081630500072
式中，R10定义同前；所示的3-甲氧基-2-硝基丙烯酸酯衍生物反应。
18.权利要求5记载的通式(I-D)所示嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，使权利要求4记载的通式(I-C)所示化合物和通式(IV)
Figure A0081630500073
式中，所有符号定义同权利要求1；所示化合物进行酰胺化反应。
19.通式(E)
Figure A0081630500074
式中，所有符号定义同权利要求1；所示的嘧啶衍生物或其非毒性盐的制备方法，其特征在于，使权利要求5记载的通式(I-D)所示化合物进行还原反应。
20.含有权利要求5记载的通式(I-D)所示嘧啶衍生物或其非毒性盐作为有效成分的药物。
21.含有权利要求5记载的通式(I-D)所示嘧啶衍生物或其非毒性盐作为有效成分的弹性蛋白酶抑制剂。
22.含有权利要求5记载的通式(I-D)所示嘧啶衍生物或其非毒性盐作为有效成分的，弹性蛋白酶引起的弹性蛋白分解、胶原纤维的分解、和/或蛋白多糖分解的异常亢进引起的疾病的治疗和/或预防剂。
23.权利要求22记载的疾病的治疗和/或预防剂，其中疾病是，肺气肿、慢性闭塞性肺病、慢性类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、成人呼吸窘迫症(ARDS)、肾小球性肾炎、心肌梗塞、溃疡性结肠炎、或齿龈炎。
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