CN1735603A - 苯并吗啉衍生物 - Google Patents

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CN1735603A
CN1735603A CNA2003801082780A CN200380108278A CN1735603A CN 1735603 A CN1735603 A CN 1735603A CN A2003801082780 A CNA2003801082780 A CN A2003801082780A CN 200380108278 A CN200380108278 A CN 200380108278A CN 1735603 A CN1735603 A CN 1735603A
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大野道博
林亮司
矶谷昌文
上田宽
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Abstract

本发明涉及通式(VIII)化合物代表的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐以及含有该衍生物的血小板凝集抑制剂。本发明的化合物具有强抑制血小板凝集的作用，对治疗和预防涉及血栓的疾病有效。

Description

苯并吗啉衍生物
技术领域
本发明涉及对血小板凝集具有强抑制作用的苯并吗啉衍生物，以及含有该衍生物作为活性组分的药物。
背景技术
当血管遭到破坏并开始出血时，会出现凝结物覆盖血管的伤口从而止血。止血是生命延续必须的一种功能，凝结是很重要的生物防御反应。凝结首先通过血小板凝集而发生。但是，血管内的凝结即血栓过多时，抑制了血液循环，从而引起心肌梗塞、脑梗塞以及其它很多血栓疾病的发作。血栓疾病和癌症一样，是当今导致死亡的主要病因，迫切需要预防和治疗。为预防和治疗此类血栓疾病，需要使用能够强烈抑制血栓形成(特别是血小板凝集)的药物。
已经开发了各种抑制血小板凝集的化合物。具体如，阿司匹林、噻吩并吡啶衍生物(噻氯吡啶和氯吡格雷)等是公知的。但是，阿司匹林对血小板凝集的抑制作用很弱而且不足。而且，人们对阿司匹林的副作用也有些顾虑，如胃炎、胃溃疡等。
而且，对于噻吩并吡啶衍生物噻氯吡啶，其副作用如血栓形成的血小板紫癜和肝病也是公知的。因此，目前需要开发更安全更有效的新型血小板凝集抑制剂。
各种研究开发了能够强烈抑制血小板凝集的化合物，本发明人已经发现侧链具有酰胺结构的苯并吗啉衍生物具有强烈抑制血小板凝集的作用。
专利文献1已经公开了具有抑制血小板凝集作用的苯并吗啉衍生物。但是其对血小板凝集的抑制作用很弱，而且该文献没有具体公开具有酰胺结构的化合物，而具有酰胺结构的这种化合物正是本发明的特征化合物。
专利文献1
国际公布小册子No.00/07992
另外，专利文献2公开了含苯并吗啉环的氮杂双环化合物。但专利文献2从没有公开本申请的苯并吗啉衍生物。而且，专利文献2的化合物能抑制VCAM-1和VLA4之间的结合，但根本没有描述抗血小板作用。
专利文献2
国际公布小册子No.00/39103
发明内容
本发明的目的是提供具有抑制血小板凝集作用的新型化合物。即本发明包含以下发明。
下式I表示的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐
Figure A20038010827800071
其中
A是C2-4亚烷基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，
R1是：
(1)未取代的芳基或杂芳基，或以一个或多个独立选自下列的基团取代的芳基或杂芳基：
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8环烷基，d)C1-5卤代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羟基，h)C1-5羟基烷基，i)C1-5卤代烷氧基，j)氢硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5卤代烷硫基，m)卤素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)酰基，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺酰基，w)三氟甲磺酰基，x)甲苯磺酰基；或
(2)未取代的C1-5烷基，C3-8环烷基，C2-10烯基，C4-10环烯基或C2-10炔基，或以一个或多个独立选自下列的基团取代的C1-5烷基，C3-8环烷基，C2-10烯基，C4-10环烯基或C2-10炔基：a)苯基，b)羟基，c)C1-5烷基，d)C3-8环烷基，e)C1-5卤代烷基，和f)卤素；
R2是未取代的芳基或杂芳基或以一个或多个独立选自下列的基团取代的芳基或杂芳基，
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8环烷基，d)C1-5卤代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羟基，h)C1-5羟基烷基，i)C1-5卤代烷氧基，j)氧硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5卤代烷硫基，m)卤素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)酰基，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺酰基，w)三氟甲磺酰基，和x)甲苯磺酰基；
R3是氢，卤素，C1-5烷基或C1-5烷氧基；R4是-X-C(H2)n-COOR5，以及X是-O-，-S-或-CH2-；R5是氢或C1-5烷基；和n是整数1，2或3。
(B)以通式(II)表示的根据以上(A)的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐；
Figure A20038010827800081
其中A，R1，R2，R3和R4的定义如式(I)。
(C)根据以上(A)或(B)的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中A是亚乙基。
(D)以上(A)-(C)之一的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R1是未取代的芳基或杂芳基，或以一个或多个如(A)中定义的取代基取代的芳基或杂芳基。
(E)根据(D)的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或以一个或多个如(A)中定义的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
(F)根据(E)的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基，或吡啶基，或以一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基，呋喃基、噻吩基或吡啶基：
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5卤代烷基，d)羟基，e)C1-5卤代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5卤代烷硫基，h)卤素，i)氰基，j)C2-10二烷基氨基，k)酰基，l)C2-6烷氧基羰基，m)甲磺酰基，n)三氟甲磺酰基，和o)甲苯磺酰基。
(G)根据(F)的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R1是未取代的苯基、呋喃基，噻吩基或吡啶基，或以一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基，呋喃基，噻吩基或吡啶基；
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5卤代烷基，d)羟基，h)卤素和i)氰基。
(H)以上(A)-(G)的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或以一个或多个如(A)定义的取代基取代的苯基或吡啶基。
(I)以上(H)的吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或以一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基或吡啶基：
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5卤代烷基，d)羟基，e)C1-5卤代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5卤代烷硫基，h)卤素，i)氰基，j)氨基，k)C2-10二烷基氨基，l)酰基，m)C2-6烷氧基羰基，n)甲磺酰基，o)三氟甲磺酰基和p)甲苯磺酰基。
(J)以上(I)的吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或以一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基或吡啶基：
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5卤代烷基，d)C1-5卤代烷氧基，e)C1-5烷硫基，f)卤素和g)C2-10二烷基氨基。
(K)(A)-(J)之一的吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中X是-O-。
(L)含有(A)-(K)之一的吗啉衍生物作为活性组分的药物。
(M)血小板凝集抑制剂或预防剂，其含有(A)-(K)之一的吗啉衍生物作为活性组分。
(N)根据(M)的血小板凝集抑制剂或预防剂，其用于治疗或预防血栓症或伴随血栓的疾病。
(O)根据(N)的血小板凝集抑制剂或预防剂，其中血栓症是冠状动脉血栓、脑动脉血栓、外周动脉血栓或外周静脉血栓。
(P)根据(N)的血小板凝集抑制剂或预防剂，其中伴随血栓的疾病是心肌梗塞、不稳定心绞痛、脑梗塞、暂时局部缺血性发作或慢性动脉阻塞。
除非另有说明，本申请所用以下术语做如下定义。
除非另有说明，“苯并吗啉”指由吗啉环和苯环在吗啉环的2位和3位缩合得到的加氢杂环或缩合杂环化合物。
除非另有说明，“亚烷基”指含有碳和氢原子的二价直链或支链饱和烃基。实例包括但不限于亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基和乙基亚乙基。
除非另有说明，“亚烯基”指含有碳和氢原子并具有至少一个双键的二价直链或支链不饱和烃基。亚烯基包括由不对称碳原子得到的反-或顺-((E)或(Z))异构体。此类亚烯基的实例包括但不限于亚乙烯基，1-亚丙烯基，2-亚丙烯基和2-亚丁烯基。
除非另有说明，“亚炔基”指含有碳和氢原子并有至少一个叁键的二价直链或支链不饱和烃基。亚炔基的实例包括但不限于亚乙炔基、1-亚丙炔基和2-亚丙炔基。
“芳基”指具有一个或多个环，其中至少一个是芳环的一价芳烃基。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯基、茚满基、蒽基和菲基。
“杂芳基”指具有一个或多个环，且环中具有一个，二个或三个杂原子(选自氮、氧和硫)的一价芳基。杂芳基的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吡咯基和吡喃基。
除非另有说明，“烷基”是含有碳和氢原子的一价直链或支链饱和烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。
除非另有说明，“烯基”指含有碳和氢原子并有至少一个双键的一价直链或支链不饱和烃基。烯基包括由不对称碳原子得到的反或顺((E)或(Z))异构体。烯基的实例但不限于乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基和1，3-丁二烯基。
除非另有说明，“炔基”指含有碳和氢原子并有至少一个叁键的一价直链或支链不饱和烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、炔丙基(2-丙炔基)和3-丁炔基。
“烷氧基”指-OR基团，其中R是如上定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和t-丁氧基。
除非另有说明，“环烷基”指含有碳和氢原子并有至少一个或多个环的一价饱和环烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
除非另有说明，“环烯基”指含有碳和氢原子并有至少一个双键的一价不饱和环烃基。环烯基的实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
“卤代烷基”指以在任意位置上被一个或多个卤素原子取代的上述烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和2，2，2-三氯乙基。
“羟基烷基”指在任意位置上被一个或多个羟基取代的上述烷基。羟基烷基的实例包括但不限于羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基和3-羟丙基。
“卤代烷氧基”指在任意位置上被一个或多个卤素原子取代的上述烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
“烷硫基”指-SR基团，其中R是烷基。烷硫基的实例包括但不限于甲硫基和乙硫基。
“卤代烷硫基”指在任意位置上被一个或多个卤素原子取代的烷硫基基团。卤代烷硫基的实例包括但不限于氟代甲硫基、二氟代甲硫基、三氟代甲硫基和2，2，2-三氟代乙硫基。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“烷基氨基”指被本文定义的被一个烷基取代的氨基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和异丙基氨基。
“二烷基氨基”指被本文定义的被二个独立烷基取代的氨基。二烷基氨基的实例包括但不限于二甲基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基。
“酰基”指C1-6脂族酰基和芳酰基。C1-6脂族酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基。芳酰基的实例包括苯甲酰基和萘甲酰基。
“烷氧基羰基”指-COOR基团，其中R是如上定义的烷基。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
“药学可接受的”指通常安全，无毒，用于制备动物用药和人类用药的药物制剂，并在其它方面也没有生物学问题的目标物。
“药学可接受的盐”指药学可接受的并具有需要的母体化合物药学活性的盐。实例如下：
与无机酸产生的酸加成盐，无机酸如盐酸、硫酸、硝酸和磷酸；或与有机酸产生的酸加成盐，有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丁酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苯乙烯酸、苯基乙醇酸、甲磺酸、月桂酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和己二烯二酸；
以碱金属离子、碱土金属离子、铵阳离子等取代母体化合物中的酸质子得到的碱加成盐(其它金属离子如铝、锌或铁的盐当然也包含在本发明中)；或
以有机碱配位结合母体化合物中的酸质子得到的碱加成盐。
用于得到碱加成盐的无机碱的实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝和碳酸钠。
用于得到碱加成盐的有机碱的实例包括伯、仲、叔胺。适宜的胺的实例包括：甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁基胺、三异丙基胺、N-甲基己基胺、癸基胺、十二烷胺、烯丙胺、巴豆基胺、环戊基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、α-苯基乙胺、β-苯基乙胺、乙二胺和二乙三胺；
含有至多18个碳原子的伯、仲或叔胺的脂族胺、脂环族胺和杂环族胺，如1-甲基哌啶、4-乙基吗啉、1-异丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌嗪；水溶性胺或含亲水基的胺，如单-、二-或三乙醇胺、乙基二乙胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羟甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺、N-苯基二乙醇胺、半乳糖胺、甲基葡胺(N-甲基葡糖胺)、N-甲基半乳糖胺、麻黄素、苯肾上腺素和普鲁卡因；以及碱性氨基酸如赖氨酸和精氨酸。
在本发明的以通式(I)或(II)表示的苯并吗啉衍生物中，关于A，C2-4亚烷基的实例包括亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基和乙基亚乙基。C2-4亚烯基的实例包括亚乙烯基、1-亚丙烯基、2-亚丙烯基和2-亚丁烯基。C2-4亚炔基的实例包括亚乙炔基、1-亚丙炔基和2-亚丙炔基。其中，优选亚乙基、三亚甲基和四亚甲基。更优选亚乙基、三亚甲基。最优选亚乙基。
关于R1，芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基和茚满基。杂芳基的实例包括咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吡咯基和吡喃基。C1-5烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。C3-8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。C2-10烯基包括乙烯基、1，3-丁二烯基和烯丙基。C4-10环烯基的实例包括1-环戊烯基、1-环己烯和环亚己基甲基。C2-10炔基的实例包括乙炔基、炔丙基和3-丁炔基。其中，优选苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、环丙基、乙烯基、乙炔基、1-环戊烯基、1-环己烯基和环亚己基甲基。更优选苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、乙烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基和环亚己基甲基。特别优选呋喃基、噻吩基、吡啶基、乙烯基和1-环己烯基。
当R1是芳基或杂芳基时，关于取代基，C1-5烷基的实例包括甲基和异丙基。C1-5烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。C3-8环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基和环庚基。C1-5卤代烷基的实例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。C1-5羟烷基的实例包括羟甲基和2-羟乙基。C1-5卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。C1-5烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基。C1-5卤代烷硫基的实例包括三氟甲硫基和2，2，2-三氟乙硫基。卤素的实例包括氟、氯、溴和碘。C1-5烷氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基和异丙基氨基。C2-10二烷基氨基的实例包括二甲基氨基、二乙基氨基和乙基甲基氨基。在酰基中，C1-6脂族酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基。芳酰基的实例包括苯甲酰基和萘甲酰基。C2-6烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。而且，取代基的其它实例包括苯基、苯氧基、羟基、氢硫基、氰基、硝基、氨基、羰基、甲磺酰基(甲基磺酰基)、三氟甲磺酰基和甲苯磺酰基。其中，优选1-3个相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基、氟、氯、溴、氰基、二甲氨基、乙酰基、甲氧基羰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基取代基。更优选1-3个相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基、氟、氯、溴和氰基取代基。特别优选1-3个相同或不同的三氟甲基、氟、和氯取代基。
当R1是C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-10烯基、C4-10环烯基或C2-10炔基，关于取代基，C1-5烷基的实例包括甲基和乙基。C3-8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。C1-5卤代烷基的实例包括三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。卤素的实例包括氟、氯和溴。而且，取代基的其它实例包括苯基和羟基。其中优选1-3个相同或不同的苯基、羟基、甲基、环己基、三氟甲基、氟和氯取代基。更优选1-3个相同或不同的甲基、环己基、三氟甲基、氟和氯取代基。特别优选1-3个相同或不同的甲基、三氟甲基、氟和氯取代基。
关于R2，芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基和茚满基。杂芳基的实例包括咪唑基、噁唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吡咯基和吡喃基。其中优选苯基、萘基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和吲哚基。更优选苯基、噻吩基、呋喃基和吡啶基。特别优选苯基和吡啶基。当R2是芳基或杂芳基时，取代基与R1是芳基或杂芳基时类似。其中优选1-3个相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、羟基、三氟甲氧基、甲硫基、三氟甲硫基、氟、氯、溴、碘、氰基、氨基、二甲氨基、乙酰基、甲氧基羰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基取代基。更优选1-3个相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、氟、氯、溴、碘和二甲氨基取代基。特别优选1-3个相同或不同的甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、氟、氯和溴取代基。
R3的实例包括氢和卤素，如氟、氯、溴和碘。C1-5烷基的实例包括甲基、乙基和异丙基。C1-5烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。其中优选氢和1-3个相同或不同的氟、氯、溴、甲基、异丙基、甲氧基和异丙氧基取代基。更优选氢和1-3个相同或不同的氟、氯、甲基和甲氧基取代基。特别优选1-3个相同或不同的氟和甲基取代基。
关于R4，X优选是-O-和-CH2-，更优选是-O-。R5的实例包括氢和C1-5烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基和叔丁基。其中优选氢、甲基、乙基和丁基。更优选氢和甲基。特别优选氢。N优选是1或2，优选是1。
药学可接受的盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、甲铵盐、二甲铵盐、三乙胺盐、α-苯基乙胺盐、β-苯基乙胺盐、乙二胺盐、单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐和甲葡胺盐。优选钠盐、钾盐、钙盐、甲铵盐、二甲铵盐、三乙胺盐、α-苯基乙胺盐、β-苯基乙胺盐、二乙醇胺盐和甲葡胺盐。特别优选钠盐、钾盐、二乙醇胺盐和甲葡胺盐。
在本发明的苯并吗啉衍生物中，当衍生物的分子之中存在不对称碳原子时，可有各种光学异构体。而且，当衍生物存在至少两个不对称碳原子时，可有各种非对映异构体。本发明还包括这些光学异构体和非对映异构体。而且本发明还包括顺反异构体。本发明的通式(I)或(II)表示的苯并吗啉衍生物的具体实例见表1-7，但本发明并不局限于此。
Figure A20038010827800161
表1
    R6      R7     R6      R7   R6       R7
    4-F     H     3-F     H   2-F      H
    4-Cl    H     3-Cl    H   2-Cl     H
    4-Br    H     3-Br    H   2-Br     H
    4-I     H     3-I     H   2-I      H
    4-Me    H     3-Me    H   2-Me     H
    4-Et    H     3-Et    H   2-Et     H
    4-n-Pr  H     3-n-Pr  H   2-n-Pr   H
    4-iPr   H     3-iPr   H   2-iPr    H
    4-t-Bu  H     3-t-Bu  H   2-t-Bu   H
    4-CF3   H     3-CF3   H   2-CF3    H
    4-CN    H     3-CN    H   2-CN     H
    4-NO2   H     3-NO2   H   2-NO2    H
    4-OMe   H     3-OMe   H   2-OMe    H
    4-OH    H     3-OH    H   2-OH     H
    4-SMe   H     3-SMe   H   2-SMe    H
    4-SH    H     3-SH    H   2-SH     H
    4-Ph    H     3-Ph    H   2-Ph     H
    4-OPh   H     3-OPh   H   2-OPh    H
    4-OCF3  H     3-OCF3  H   2-OCF3   H
    4-SCF3  H     3-SCF3  H   2-SCF3   H
    4-NMe2  H     3-NMe2  H   2-NMe2   H
    4-乙酰基H     3-乙酰基H   2-乙酰基 H
    4-Piv   H     3-Piv   H   2-Piv    H
    4-Bz    H     3-Bz    H   2-Bz     H
    4-Ms    H     3-Ms    H   2-Ms     H
    4-Ts    H     3-Ts    H   2-Ts     H
    4-Tf    H     3-Tf    H   2-Tf     H
    4-COOH  H     3-COOH  H   2-COOH   H
    4-COOMe H     3-COOMe H   2-COOMe  H
    4-NMe2  H     3-NMe2  H   2-NMe2   H
Figure A20038010827800171
表2
    R6   R7     R6   R7     R6   R7
    H    4-F     H    3-F     H    2-F
    H    4-Cl     H    3-Cl     H    2-Cl
    H    4-Br     H    3-Br     H    2-Br
    H    4-I     H    3-I     H    2-I
    H    4-Me     H    3-Me     H    2-Me
    H    4-Et     H    3-Et     H    2-Et
    H    4-n-Pr     H    3-n-Pr     H    2-n-Pr
    H    4-iPr     H    3-iPr     H    2-iPr
    H    4-t-Bu     H    3-t-Bu     H    2-t-Bu
    H    4-CF3     H    3-CF3     H    2-CF3
    H    4-CN     H    3-CN     H    2-CN
    H    4-NO2     H    3-NO2     H    2-NO2
    H    4-OMe     H    3-OMe     H    2-OMe
    H    4-OH     H    3-OH     H    2-OH
    H    4-SMe     H    3-SMe     H    2-SMe
    H    4-SH     H    3-SH     H    2-SH
    H    4-Ph     H    3-Ph     H    2-Ph
    H    4-OPh     H    3-OPh     H    2-OPh
    H    4-OCF3     H    3-OCF3     H    2-OCF3
    H    4-SCF3     H    3-SCF3     H    2-SCF3
    H    4-NMe2     H    3-NMe2     H    2-NMe2
    H    4-乙酰基     H    3-乙酰基     H    2-乙酰基
    H    4-Piv     H    3-Piv     H    2-Piv
    H    4-Bz     H    3-Bz     H    2-Bz
    H    4-Ms     H    3-Ms     H    2-Ms
    H    4-Ts     H    3-Ts     H    2-Ts
    H    4-Tf     H    3-Tf     H    2-Tf
    H    4-COOH     H    3-COOH     H    2-COOH
    H    4-COOMe     H    3-COOMe     H    2-COOMe
    H    4-NMe2     H    3-NMe2     H    2-NMe2
Figure A20038010827800181
表3
    R6      R7     R6      R7     R6      R7
    4-Br    4-F     4-Br    3-F     4-Br    2-F
    4-Br    4-Cl     4-Br    3-Cl     4-Br    2-Cl
    4-Br    4-Br     4-Br    3-Br     4-Br    2-Br
    4-Br    4-I     4-Br    3-I     4-Br    2-I
    4-Br    4-Me     4-Br    3-Me     4-Br    2-Me
    4-Br    4-Et     4-Br    3-Et     4-Br    2-Et
    4-Br    4-n-Pr     4-Br    3-n-Pr     4-Br    2-n-Pr
    4-Br    4-iPr     4-Br    3-iPr     4-Br    2-iPr
    4-Br    4-t-Bu     4-Br    3-t-Bu     4-Br    2-t-Bu
    4-Br    4-CF3     4-Br    3-CF3     4-Br    2-CF3
    4-Br    4-CN     4-Br    3-CN     4-Br    2-CN
    4-Br    4-NO2     4-Br    3-NO2     4-Br    2-NO2
    4-Br    4-OMe     4-Br    3-OMe     4-Br    2-OMe
    4-Br    4-OH     4-Br    3-OH     4-Br    2-OH
    4-Br    4-SMe     4-Br    3-SMe     4-Br    2-SMe
    4-Br    4-SH     4-Br    3-SH     4-Br    2-SH
    4-Br    4-Ph     4-Br    3-Ph     4-Br    2-Ph
    4-Br    4-OPh     4-Br    3-OPh     4-Br    2-OPh
    4-Br    4-OCF3     4-Br    3-OCF3     4-Br    2-OCF3
    4-Br    4-SCF3     4-Br    3-SCF3     4-Br    2-SCF3
    4-Br    4-NMe2     4-Br    3-NMe2     4-Br    2-NMe2
    4-Br    4-乙酰基     4-Br    3-乙酰基     4-Br    2-乙酰基
    4-Br    4-Piv     4-Br    3-Piv     4-Br    2-Piv
    4-Br    4-Bz     4-Br    3-Bz     4-Br    2-Bz
    4-Br    4-Ms     4-Br    3-Ms     4-Br    2-Ms
    4-Br    4-Ts     4-Br    3-Ts     4-Br    2-Ts
    4-Br    4-Tf     4-Br    3-Tf     4-Br    2-Tf
    4-Br    4-COOH     4-Br    3-COOH     4-Br    2-COOH
    4-Br    4-COOMe     4-Br    3-COOMe     4-Br    2-COOMe
    4-Br    4-NMe2     4-Br    3-NMe2     4-Br    2-NMe2
Figure A20038010827800191
表4
  R6       R7   R6       R7   R6       R7
  4-CF3    4-F   4-CF3    3-F   4-CF3    2-F
  4-CF3    4-Cl   4-CF3    3-Cl   4-CF3    2-Cl
  4-CF3    4-Br   4-CF3    3-Br   4-CF3    2-Br
  4-CF3    4-I   4-CF3    3-I   4-CF3    2-I
  4-CF3    4-Me   4-CF3    3-Me   4-CF3    2-Me
  4-CF3    4-Et   4-CF3    3-Et   4-CF3    2-Et
  4-CF3    4-n-Pr   4-CF3    3-n-Pr   4-CF3    2-n-Pr
  4-CF3    4-iPr   4-CF3    3-iPr   4-CF3    2-iPr
  4-CF3    4-t-Bu   4-CF3    3-t-Bu   4-CF3    2-t-Bu
  4-CF3    4-CF3   4-CF3    3-CF3   4-CF3    2-CF3
  4-CF3    4-CN   4-CF3    3-CN   4-CF3    2-CN
  4-CF3    4-NO2   4-CF3    3-NO2   4-CF3    2-NO2
  4-CF3    4-OMe   4-CF3    3-OMe   4-CF3    2-OMe
  4-CF3    4-OH   4-CF3    3-OH   4-CF3    2-OH
  4-CF3    4-SMe   4-CF3    3-SMe   4-CF3    2-SMe
  4-CF3    4-SH   4-CF3    3-SH   4-CF3    2-SH
  4-CF3    4-Ph   4-CF3    3-Ph   4-CF3    2-Ph
  4-CF3    4-OPh   4-CF3    3-OPh   4-CF3    2-OPh
  4-CF3    4-OCF3   4-CF3    3-OCF3   4-CF3    2-OCF3
  4-CF3    4-SCF3   4-CF3    3-SCF3   4-CF3    2-SCF3
  4-CF3    4-NMe2   4-CF3    3-NMe2   4-CF3    2-NMe2
  4-CF3    4-乙酰基   4-CF3    3-乙酰基   4-CF3    2-乙酰基
  4-CF3    4-Piv   4-CF3    3-Piv   4-CF3    2-Piv
  4-CF3    4-Bz   4-CF3    3-Bz   4-CF3    2-Bz
  4-CF3    4-Ms   4-CF3    3-Ms   4-CF3    2-Ms
  4-CF3    4-Ts   4-CF3    3-Ts   4-CF3    2-Ts
  4-CF3    4-Tf   4-CF3    3-Tf   4-CF3    2-Tf
  4-CF3    4-COOH   4-CF3    3-COOH   4-CF3    2-COOH
  4-CF3    4-COOMe   4-CF3    3-COOMe   4-CF3    2-COOMe
  4-CF3    4-NMe2   4-CF3    3-NMe2   4-CF3    2-NMe2
Figure A20038010827800201
表5
Figure A20038010827800202
Figure A20038010827800211
表6
Figure A20038010827800212
Figure A20038010827800221
表7
Figure A20038010827800222
表1-7中的缩写意义如下：
Piv：三甲基乙酰基，Bz：苯甲酰基，Ms：甲磺酰基(SO2Me)，Ts：甲苯磺酰基，Tf：三氟甲磺酰基(以下缩写意义相同)。
可以按照如下反应路线制备本发明的苯并吗啉衍生物。制备这些物质的原材料和试剂可商购或以本领域技术人员公知的，如Organic Reaction(Wiley& Sons)，Fieser and Fieser’s Reagent for Organic Synthesis(Wiley & Sons)等公开的方法合成。以下反应路线仅示意可制备本发明苯并吗啉的一些方法，但本发明的范围并不局限于此。
除非特别说明，这些反应是在常压，-100℃-150℃的温度下进行，更优选在-20℃-125℃，特别优选在0℃-100℃的温度下进行。
在通式(I)表示的苯并吗啉衍生物中，例如，以通式(Ia)表示的苯并吗啉衍生物中，
Figure A20038010827800231
其中，符号含义如上。即以通式(I)表示的苯并吗啉衍生物可由通式(V)表示的化合物(其中R6表示C1-5烷基，其它符号如上定义)在碱性条件下水解得到，其中A是亚乙基，X是O，R5是氢以及n是1。碱性条件下的酯水解法是公知的，在-10℃-70℃，使用碱水溶液，如氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液于易与水混溶的有机溶剂，如四氢呋喃，二噁烷、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷或其混合溶剂中进行酯水解。
可由通式(III)表示的酰胺化合物(其中符号定义如上)与通式(IV)表示的苯并吗啉衍生物(其中Y表示卤素、甲苯磺酰基氧基、或甲磺酰基氧基，其他符号如上定义)反应得到通式(V)表示的苯并吗啉衍生物(式中符号定义如上)。
酰胺的N-烷基化反应是公知的，通常在-20℃-70℃的温度下，于二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷或其混合溶剂中，以碱如氢化钠、氢化钾、叔丁氧基钾或二异丙基胺化锂(LDA)处理通式(III)表示的酰胺化合物，然后加入通式(IV)表示的苯并吗啉衍生物而进行。
而且，当Y是甲磺酰基氧基时，通式(IV)表示的苯并吗啉衍生物，如通式(IVa)表示的苯并吗啉衍生物可由通式(VII)表示的苯并吗啉衍生物的甲磺酰化反应得到(通式中的符号定义如上)(其中苯并吗啉衍生物(IVa)中的Ms表示甲磺酰基)。
O-甲磺酰化反应是公知的，在-20℃-70℃的温度下，反应在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷或其混合溶剂中，在如三乙胺或吗啉的碱存在下进行，以甲磺酰氯或甲磺酸酐处理通式(VII)表示的苯并吗啉衍生物而进行。
另外，也可由通式(VI)表示的苯并吗啉衍生物的酰基化反应得到通式(V)表示的苯并吗啉衍生物(通式中的符号定义如上)。
N-酰基化反应是公知的，在-20℃-70℃的温度下，反应在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、丙酮、二甲氧基乙烷或其混合溶剂中，在如三乙胺或吗啉的碱存在下，以相应的酰氯(R1COCl)或酸酐((R1CO)2O)处理通式(VI)表示的苯并吗啉衍生物而进行。或者，反应在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或其混合溶剂中，在合适的缩合剂如二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，以相应的羧酸(R1COOH)处理通式(VI)表示的苯并吗啉衍生物而进行。
可由伯胺与通式(IVa)表示的苯并吗啉衍生物的N-烷基化反应得到通式(VI)表示的苯并吗啉衍生物(通式中的符号如上定义)。
Figure A20038010827800252
N-烷基化反应是公知的，在-20℃-150℃的温度下，反应在二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或其混合溶剂中，在如三乙胺或二异丙基乙胺的碱存在下，以通式(IVa)表示的苯并吗啉衍生物处理伯胺而进行。
通式(III)，(IV)和(VII)表示的化合物和试剂可由公知方法制备得到，或由本领域技术人员经过不证自明的方法制备得到。苯并吗啉衍生物(VII)的制备方法见WO00/07992。在该说明书的每个反应中，反应产物可以常规纯化方法提纯，如在常压或减压下蒸馏；高性能液相色谱、薄层色谱或使用硅胶或硅酸镁的柱色谱；或用洗涤或再结晶的方式提纯。每步反应后可进行纯化，或完成几个反应后进行纯化。
本发明的苯并吗啉衍生物可用作药物。例如，由于其对血小板凝集的强烈抑制作用，本发明的苯并吗啉衍生物或含本发明苯并吗啉衍生物的组合物对预防和治疗各种由哺乳动物特别是人类的血栓引起的疾病有效。
更具体地，本发明的苯并吗啉衍生物可用作血栓症的治疗剂和预防剂，特别是冠状动脉血栓、脑动脉血栓或外周动脉血栓，或伴随血栓的疾病。
所述血栓症的实例包括动脉血栓症，如冠状动脉血栓和肺部血栓；静脉血栓，如深静脉血栓；心脏血栓如壁血栓；以及体外循环血栓。伴随血栓的疾病的实例包括心肌梗塞、不稳定心绞痛、脑梗塞、暂时局部缺血性发作、急性和慢性动脉阻塞、PTCA后再狭窄、播散性血管内凝血(DIC)、脑栓塞和肺部栓塞。
本发明还包括药物组合物，其含有苯并吗啉衍生物的药学可接受盐，一种或多种药学可接受的载体以及视情况而定的用于治疗和/或预防的其它组分。
通常，本发明的吗啉衍生物可按照任何可接受的类似用途药物的给药方式，以治疗有效量进行给药。本发明的苯并吗啉衍生物通常以静脉内注射、动脉内注射、肌肉注射、皮下注射、经皮给药、经肺给药、鼻腔给药、滴注、直肠给药或口服给药。
当经皮给药、经肺给药、鼻腔给药、鼻内注入、直肠给药或口服给药时，衍生物的给药范围是0.1μg/kg/天-100mg/kg/天，每天给药1-4次。当静脉内滴注或动脉内滴注给药时，衍生物给药范围为1ng/kg/分钟-1mg/kg/分钟时得到优选结果。当采用通常的静脉注射、动脉注射、肌肉注射和皮下注射时，衍生物的给药范围是0.1μg/kg/天-100mg/kg/天，每天给药1-4次。当采用以上给药方式时，考虑年龄、性别、每个病人的症状、给药次数等从以上范围选择剂量。
如果需要，可向本发明的苯并吗啉衍生物中加入药学可接受的添加剂。该衍生物可以固体形式口服给药，除了含有赋形型剂，该固体含有如淀粉、乳糖、蔗糖、D-甘露醇、山梨糖醇或微晶纤维素、粘合剂、崩解剂、包衣剂、稳定剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、润滑剂等。本发明的苯并吗啉林衍生物可以无菌药物制剂的形式进行肠胃外给药，可含有的添加剂有等渗剂如氯化钠、D-甘露醇、木糖醇或葡萄糖，pH调节剂和稳定剂。由于本发明的苯并吗啉衍生物具有化学结构稳定性，相关的药物产品的形式不受具体限定，只要是可用于给药的药学可接受的形式均可。可选择大范围的制剂。实例包括上述口服给药的药物制剂，如片剂、粉剂、粒剂、胶囊、软胶囊和糖浆、各种注射液、栓剂、药膏、凝胶、气溶胶、悬浮液、液体制剂、胶带和洗剂。
本发明的苯并吗啉衍生物可与其它抗血栓形成药物或与其它预防或治疗其它疾病(例如高血压、糖尿病、高脂血和冠状血管扩张)的药物组合使用。
其他抗血栓形成的药物实例包括ADP受体拮抗剂如塞氯匹定、氯吡格雷和CS-747，磷酸二脂酶抑制剂如西洛他唑(cilostazol)、己酮可可碱和双嘧达莫(dipyridamole)，5HT受体拮抗剂如沙伯格来、GpIIb/IIIa拮抗剂如阿昔单抗(abciximab)、替罗非班(tirofiban)和罗西非班(roxifiban)，凝血噁烷合酶抑制剂如奥扎格雷，Xa因子抑制剂如戊聚糖(fondaparinux)，凝血酶抑制剂如阿加曲班，低分子肝磷脂如肝素(enoxaparin)和瑞肝素(reviparin)，血栓溶解剂如t-PA、尿激酶和链激酶。还包括阿司匹林、肝素等。
高血压的预防或治疗剂的实例包括α阻滞剂如多沙唑嗪和哌唑嗪，钙拮抗剂如氨氯地平和硝苯地平，血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利和咪唑普利，血管紧张素受体拮抗剂如洛沙坦(losartan)、康得沙坦(Candesartan)和缬沙坦(valsartan)，β阻滞剂如阿替洛尔，以及利尿药如呋塞咪(furosemide)。
糖尿病的预防和治疗剂的实例包括胰岛素敏化剂如吡格列酮、曲格列酮和罗格列酮，胰岛素分泌促进剂如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列苯脲、格列齐特、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈，双呱如二甲双呱和丁基双胍，α-葡糖苷酶抑制剂如胰岛素、阿卡波糖、伏格列波糖、miglitor和乙格列酯，β3肾上腺素能受体激动剂如SR-58611-A、SB-226552和AZ40140，麦角宁(ergoset)、普兰林肽、瘦素和BAY-27-9955。
高脂血症的预防和治疗剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂如普伐他汀和阿伐他汀，阴离子交换树脂如消胆胺，贝特类(fibrate)药如苯扎贝特，烟酸衍生物如戊四烟酯(niceritrol)和普罗布考(probucol)。
冠状动脉扩张剂的实例包括硝酸盐，如硝化甘油。
附图说明
图1是口服本发明的苯并吗啉衍生物后得到的结果。
本说明书包括日本专利申请2002-355544说明书和/或附图所公开的部分或全部内容，该申请是本申请的优先权文件。
最佳实施方式
本发明将以实施例和参考实施例的方式具体说明。
(参考实施例1)甲磺酰化反应
在0℃下，向4-(2-羟乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧乙酸甲酯(15.7g，58.7mmol)和三乙胺(29.5g，211.7mmol)的二氯甲烷(360ml)溶液中加入甲磺酰氯(4.6ml，58.3mmol)，然后搅拌1小时。将反应溶液加入到5％柠檬酸水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后浓缩得到甲磺酰基化产物(17.8g，51.5mmol)。该甲磺酰基化产物无需纯化可直接用于下一步反应。
(实施例1)缩合反应(常规步骤)：
将N-苯甲酰苯胺(15mmol)的DMF(30ml)溶液加入NaH(15mmol)中，然后在室温下搅拌30分钟。
然后，加入参考实施例1得到的4-(2-甲磺酰氧基乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-8-基氧乙酸甲酯的DMF(15ml)溶液，然后在80℃下搅拌5小时。减压除去溶剂，然后将剩余物加入到5％的柠檬酸中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后浓缩。将剩余物在AcOEt/n-己烷中再结晶，得到目标产物。
可由类似的反应和步骤合成各种衍生物。原料和产物见表8-16，光谱数据见表17-25。
表8
Figure A20038010827800291
表9
表10
Figure A20038010827800311
表11
Figure A20038010827800321
表12
表13
Figure A20038010827800341
表14
Figure A20038010827800351
表15
表16
Figure A20038010827800371
表17
实施例1-1
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)3.25(t，J＝4.0Hz，2H)，3.52(t，J＝7.0Hz，2H)，3.95～4.05(m，4H)，4.52(s，2H)，6.17(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，6.39(dd，J＝1.0，8.0Hz，1H)，6.60(t，J＝8.0Hz，1H)，6.70～7.30(m，10H)，12.86(bs，1H)MS(EI)432(M+)
实施例1-3
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.03(d，J＝6.8Hz，6H)，2.45(q，J＝6.8Hz，1H)，3.29(t，J＝4.4Hz，2H)，3.49(t，J＝7.1，2H)，3.84(t，J＝7.1Hz，2H)，4.19(t，J＝4.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，6.32(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.49(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.73(t，J＝8.2Hz，1H)，7.11～7.15(m，2H)，7.35～7.47(m，3H)MS(EI)398(M+)
实施例1-5
1H NMR(ppm)(300MHz，D2O)3.18～3.30(m，2H)，3.50～3.62(m，2H)，3.96～4.15(m，4H)，4.44(s，2H)，6.27～6.36(m，2H)，6.44～6.48(m，1H)，6.77～6.85(m，2H)，7.11～7.15(m，1H)，7.28～7.41(m，8H)，7.45～7.54(m，1H)MS(FAB)445(M+)
实施例1-7
1H NMR(ppm)(300MHz，D2O)3.23(t，J＝4.5Hz，1H)，3.37(m，2H)，3.47(t，J＝6.0Hz，1H)，3.71(t，J＝6.0Hz，1H)，3.95(t，J＝4.4Hz，1H)，4.21(m，2H)，4.42(s，1H)，4.45(s，1H)，6.29(t，J＝8.0Hz，1H)，6.50(d，J＝8.0Hz，0.5H)，6.56(d，J＝8.0Hz，0.5H)，6.77～6.90(m，3H)，7.16(m，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.51(m，1H)，7.59(m，0.5H)，7.71(m，0.5H)，7.86～7.97(m，1H)，8.28(d，J＝5.2Hz，0.5H)，8.55(d，J＝5.2Hz，0.5H)MS(FAB)455(M+)
实施例1-2
1H NMR(ppm)(300MHz，CD3OD)3.31～3.42(m，2H)，3.60(dd，J＝7.0，7.0Hz，2H)，4.08(dd，J＝7.0，7.0Hz，2H)，4.18～4.26(m，2H)，6.33(d，J＝8.1Hz，1H)，6.42～6.53(m，1H)，6.74(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.83～7.00(m，2H)，7.11～7.29(m，7H)，7.40～7.55(m，1H)，8.29～8.40(m，1H)，MS(EI)467(M+)
实施例1-4
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)7.32～7.23(5H，m)，7.09～6.95(4H，m)，6.75(1H，t，J＝8.1Hz)，6.50(1H，d，J＝8.1Hz)，6.34(1H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，4.64(2H，s)，4.22(2H，t，J＝4.4Hz)，4.10(2H，t，J＝6.9Hz)，3.65(2H，t，J＝6.9Hz)，3.38(2H，t，J＝4.4Hz)MS(EI)516(M+)
实施例1-6
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.34(brs，2H)，3.65(t，J＝6.8Hz，2H)，4.12(t，J＝6.8Hz，2H)，4.18(brs，2H)，4.61(s，2H)，6.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98～7.02(m，2H)，7.16～7.24(m，3H)，7.32～7.43(m，7H)，7.48～7.54(m，2H)MS(EI)508(M+)
实施例1-8
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)7.30～7.17(5H，m)，7.15-7.03(4H，m)，6.63(1H，t，J＝8.1Hz)，6.47～6.37(1H，m)，6.18(1H，dd，J＝8.1，0.9Hz)，4.55(2H，s)，4.07～3.93(4H，m)，3.54(2H，t，J＝6.6Hz)，3.25(2H，t，J＝4.1Hz)MS(EI)450(M+)
表18
实施例1-9
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34～7.20(7H，m)，6.63(1H，t，J＝8.1Hz)，6.41(1H，d，J＝8.1Hz)，6.19(1H，dd，J＝8.1，0.9Hz)，4.55(2H，s)，4.10～4.02(2H，m)，4.02～3.95(2H，m)，3.55(2H，t，J＝6.6Hz)，3.24(2H，t，J＝4.4Hz)MS(EI)500(M+)
实施例1-11
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.33(brs，2H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，4.18(brs，2H)，4.62(s，2H)，6.34(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.52(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.75(t，J＝8.2Hz，1H)，6.92～7.01(m，4H)，7.18～7.34(m，5H)MS(EI)516(M+)
实施例1-13
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)7.45～7.37(2H，m)，7.33～7.20(5H，m)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，6.63(1H，t，J＝8.4Hz)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，6.18(1H，dd，J＝8.4，0.9Hz)，4.55(2H，s)，4.07～3.94(4H，m)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.24(2H，t，J＝4.1Hz)MS(EI)510(M+)
实施例1-15
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，4.20(t，J＝4.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.31～6.47(m，3H)，6.62(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，6.73(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.6，8.2Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.17(m，1H)，7.26～7.35(m，3H)，10.90(brs，1H)MS(EI)448(M+)
实施例1-10
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.33(brs，2H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，4.17(brs，2H)，4.61(s，2H)，6.33(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.52(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.75(t，J＝8.2Hz，1H)，6.84(t，J＝8.8Hz，1H)，6.94(m，2H)，7.17～7.32(m，5H)MS(EI)450(M+)
实施例1-12
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.40(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63(brs，2H)，4.14(brs，2H)，4.25(t，J＝4.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.35(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.48(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.74(t，J＝8.2Hz，1H)，7.03～7.07(m，3H)，7.11～7.23(m，3H)，7.26～7.34(m，2H)，7.56(m，1H)MS(EI)500(M+)
实施例1-14
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)7.33～7.21(7H，m)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，6.63(1H，t，J＝8.4Hz)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，6.18(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，4.55(2H，s)，4.05～3.95(4H，m)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.24(2H，t，J＝4.4Hz)MS(EI)466(M+)
实施例1-16
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)7.29～7.15(5H，m)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.1Hz)，6.62(1H，t，J＝8.4Hz)，6.41(1H，d，J＝8.4Hz，6.18(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，4.55(2H，s)，4.04(2H，t，J＝4.1Hz)，3.96(2H，t，J＝6.9Hz)，3.52(1H，t，J＝6.9Hz)，3.26(2H，t，J＝4.1Hz)，2.21(3H，s)MS(EI)446(M+)
表19
实施例1-17
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.25(s，3H)，3.33(brs，2H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H)，4.16(brs，2H)，4.60(s，2H)，6.32(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.53(brd，J＝8.2Hz，1H)，6.74(t，J＝8.2Hz，1H)，6.93～6.97(m，4H)，7.14～7.25(m，5H)MS(EI)446(M+)
实施例1-19
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.34(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63(t，J＝7.0Hz，2H)，4.10(t，J＝7.0Hz，2H)，4.19(t，J＝4.4Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.35(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.52(brd，J＝8.2Hz，1H)，6.76(t，J＝8.2Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.07(d，J＝5.3Hz，2H)，7.19～7.25(m，4H)，7.33(m，1H)MS(EI)466(M+)
实施例1-21
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.33(t，J＝4.4Hz，2H)，3.64(t，J＝7.1Hz，2H)，4.12(t，J＝7.1Hz，2H)，4.18(t，J＝4.4Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(t，J＝8.2Hz，1H)，6.93(m，2H)，7.22(m，3H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)MS(EI)457(M+)
实施例1-23
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)2.85(s，6H)，3.24(t，J＝4.1Hz，2H)，3.49(t，J＝7.4Hz，2H)，3.94(t，J＝7.4Hz，2H)，4.01(m，2H)，4.53(s，2H)，6.16(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.39(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝9.1Hz，1H)，6.58(t，J＝8.2Hz，1H)，7.03～7.19(m，5H)，7.25(t，J＝7.5Hz，2H)MS(EI)475(M+)
实施例1-18
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.22(s，3H)，3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.64(t，J＝6.9Hz，2H)，4.10(t，J＝6.9Hz，2H)，4.19(t，J＝4.4Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.34(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.54(brd，J＝8.2Hz，1H)，6.75(t，J＝8.2Hz，1H)，6.91～7.07(m，5H)，7.12～7.24(m，4H)MS(EI)446(M+)
实施例1-20
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.33(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，4.18(t，J＝4.4Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.23(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.52(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.75(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(m，2H)，7.11～7.25(m，7H)MS(EI)466(M+)
实施例1-22
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.35(t，J＝4.1Hz，2H)，3.66(t，J＝6.9Hz，2H)，4.14(t，J＝6.9Hz，2H)，4.19(t，J＝4.1Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.35(brd，J＝8.2Hz，1H)，6.52(brd，J＝8.2Hz，1H)，6.76(t，J＝8.2Hz，1H)，6.94(m，2H)，7.22(m，3H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，8.02(d，J＝8.8Hz，2H)MS(EI)477(M+)
实施例1-24
1H NMR(ppm)(300Hz，DMSO-d6)7.79～7.72(2H，m)，7.34～7.18(5H，m)，7.18～7.10(2H，m)，6.63(1H，t，J＝8.4Hz)，6.42(1H，d，J＝8.4Hz)，6.18(1H，dd，J＝8.4，1.2Hz)，4.54(2H，s)，4.10～3.96(4H，m)，3.55(2H，t，J＝6.8Hz)，3.24(2H，t，J＝4.4Hz)MS(EI)476(M+)
表20
实施例1-25
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)10.12(1H，s)，7.97～7.90(2H，m)，7.70～7.57(2H，m)，7.61～7.47(3H，m)，6.96～6.60(2H，m)，6.66(1H，t，J＝8.3Hz)，6.47(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，6.20(1H，dd，J＝8.3，1.2Hz)，4.55(2H，s)，4.17～4.10(4H，m)，3.66(2H，t，J＝5.7Hz)，3.47(2H，t，J＝4.2Hz)MS(EI)448(M+)
实施例1-27
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)7.27～7.15(5H，m)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，6.62(1H，t，J＝8.1Hz)，6.53(2H，d，J＝9.0Hz)，6.18(1H，d，J＝8.1Hz)，4.55(2H，s)，4.08(2H，t，J＝3.6Hz)，3.90(2H，t，J＝6.6Hz)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz)，3.35～3.25(2H，m)，2.83(6H，s)MS(EI)475(M+)
实施例1-29
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)7.32～7.22(4H，m)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，6.98(2H，d，J＝8.1Hz)，6.62(1H，t，J＝8.4Hz)，6.45～6.37(1H，m)，6.22～6.15(1H，m)，4.55(2H，s)，4.06～4.01(2H，m)，3.96(2H，t，J＝7.1Hz)，3.51(2H，t，J＝7.1Hz)，3.30～3.23(2H，m)，2.23(3H，s)MS(EI)480(M+)
实施例1-31
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36～3.38(2H，m)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.74(3H，s)，4.05(2H，t，J＝7.1Hz)，4.21(2H，t，J＝4.1Hz)，4.63(2H，s)，6.29～6.33(1H，m)，6.51～6.53(3H，m)，6.87(2H，d，J＝8.7Hz)，7.14～7.28(5H，m)MS(EI)462(M+)
实施例1-26
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.41(t，J＝4.1Hz，2H)，3.64(t，J＝7.1Hz，2H)，4.12(t，J＝7.1Hz，2H)，4.25(t，J＝4.1Hz，2H)，4.62(s，2H)，6.35(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，6.51(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，6.74(t，J＝8.2Hz，1H)，7.01～7.13(m，3H)，7.18～7.25(m，3H)，7.31～7.35(m，2H)MS(EI)501(M+)
实施例1-28
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，6.95(2H，d，J＝8.4Hz)，6.61(1H，t，J＝8.1Hz)，6.41(1H，d，J＝8.1Hz)，6.18(1H，dd，J＝8.1，0.9Hz)，4.54(2H，s)，4.06～4.00(2H，m)，3.94(2H，t，J＝6.6Hz)，3.50(2H，t，J＝6.6Hz)，3.26(2H，t，J＝4.2Hz)，2.22(3H，s)，2.21(3H，s)MS(EI)460(M+)
实施例1-30
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)7.36～7.28(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.7Hz)，7.17～7.10(1H，m)，7.07(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，6.62(1H，t，J＝8.1Hz)，6.45～6.37(1H，m)，6.22～6.15(1H，m)，4.55(2H，s)，4.08～4.02(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.51(2H，t，J＝6.6Hz)，3.28～3.23(2H，m)，2.23(3H，s)MS(EI)480(M+)
实施例1-32
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.67(t，J＝6.7Hz，2H)，4.12(t，J＝6.7Hz，2H)，4.18(t，J＝4.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.35(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.53(d，J＝7.4Hz，1H)，6.73～6.80(m，2H)，6.85～6.90(m，1H)，6.98～7.04(m，1H)，7.16～7.23(m，3H)，7.24～7.32(m，3H)MS(EI)516(M+)
表21
实施例1-33
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.35(t，J＝4.4Hz，2H)，3.68(t，J＝6.7Hz，2H)，4.08～4.19(m，4H)，4.63(s，2H)，6.34(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.51(d，J＝7.4Hz，1H)，6.76(t，J＝8.4Hz，1H)，6.99～7.04(m，1H)，7.15～7.30(m，7H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)MS(EI)532(M+)
实施例1-35
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)3.25-3.36(m，2H)，3.46-3.54(m，2H)，3.89-3.98(m，2H)，4.03～4.10(m，2H)，4.54(s，2H)，6.18(d，J＝7.1Hz，1H)，6.40(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46-6.65(m，4H)，7.01(t，J＝8.1Hz，1H)，7.19-7.32(m，5H)，9.46-9.62(m，1H)MS(EI)448(M+)
实施例1-37
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.68(s，3H)，3.36(t，J＝4.1Hz，2H)，3.72(t，J＝6.3Hz，2H)，4.11～4.21(m，4H)，4.65(s，2H)，6.34(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.53(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(t，J＝8.4Hz，1H)，7.16～7.27(m，6H)，7.37(t，J＝1.8Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)MS(EI)510(M+)
实施例1-39
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.25(s，9H)，3.39(t，J＝4.5Hz，2H)，3.64(t，J＝6.9Hz，2H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，4.21(t，J＝4.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.34(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13～7.30(m，7H)MS(EI)488(M+)
实施例1-34
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.66(t，J＝6.7Hz，2H)，4.10～4.20(m，4H)，4.63(s，2H)，6.34(dd，J＝1.1，8.0Hz，1H)，6.49(d，J＝7.4Hz，1H)，6.75(t，J＝8.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15～7.24(m，2H)，7.24～7.33(m，3H)，7.47(d，J＝8.2Hz，2H)MS(EI)532(M+)
实施例1-36
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝3.7Hz，2H)，3.65(t，J＝6.6Hz，2H)，4.10(t，J＝6.6Hz，2H)，4.20(t，J＝3.7Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73～6.81(m，2H)，6.98(s，1H)，7.05～7.17(m，2H)，7.17～7.24(m，2H)，7.24～7.33(m，3H)MS(EI)466(M+)
实施例1-38
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.67(t，J＝6.7Hz，2H)，4.11(t，J＝6.7Hz，2H)，4.21(t，J＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.36(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.50(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(t，J＝8.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.3，8.7Hz，1H)，7.21～7.34(m，7H)MS(EI)534(M+)
实施例1-40
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.43(s，3H)，3.37～3.40(m，2H)，3.64(t，J＝7.1Hz，2H)，4.08(t，J＝7.0Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15～7.30(m，5H)MS(EI)478(M+)
表22
实施例1-41
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.19(s，3H)，3.36～3.39(m，2H)，3.64(t，J＝7.0Hz，2H)，4.09(t，J＝6.9Hz，2H)，4.18～4.21(m，2H)，4.62(m，2H)，6.34(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71～6.78(m，3H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.16～7.29(m，5H)MS(EI)446(M+)
实施例1-43
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.15(s，3H)，3.36(t，J＝4.5Hz，2H)，3.68(t，J＝6.9Hz，2H)，4.09～4.17(m，4H)，4.63(s，2H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.2Hz，1H)，6.67(br，1H)，6.72(brd，1H)，6.78(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.99(d，J＝7.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.16～7.29(m，5H)MS(EI)478(M+)
实施例1-45
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.17(s，3H)，3.38～3.43(m，2H)，3.59～3.72(m，3H)，4.27(t，J＝4.3Hz，2H)，4.33(br，1H)，4.64(s，2H)，6.34(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.57(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.01(d，J＝7.1Hz，1H)，7.02～7.28(m，8H)MS(EI)446(M+)
实施例1-47
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.18(6H，d，J＝6.8Hz)，2.82(1H，qq，J＝6.8，6.8Hz)，3.37(2H，t，J＝4.4Hz)，3.63(2H，t，J＝7.1Hz)，4.08(2H，t，J＝7.1Hz)，4.20(2H，t，J＝4.Hz)，4.63(2H，s)，6.32(1H，dd，J＝1.1，8.2Hz)，6.51(1H，d，J＝8.2Hz)，6.72(1H，t，J＝8.2Hz)，6.87(2H，d，J＝8.2Hz)，7.05(2H，d，J＝8.2Hz)，7.13～7.29(5H，m)MS(EI)474(M+)
实施例1-42
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.5Hz，2H)，3.68(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13～4.19(m，4H)，4.63(s，2H)，6.36(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16～7.31(m，7H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)MS(EI)500(M+)
实施例1-44
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.37(t，J＝4.7Hz，2H)，3.71(t，J＝6.3Hz，2H)，4.15(t，J＝4.7Hz，2H)，4.18(dd，J＝6.3Hz，2H)，4.53(s，2H)，6.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.06(br，1H)，7.17～7.37(m，12H)MS(EI)508(M+)
实施例1-46
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.53～3.56(m，2H)，3.78(t，J＝5.9Hz，2H)，4.31～4.34(m，2H)，4.61(t，J＝5.8Hz，2H)，4.65(s，2H)，6.36(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.4，8.5Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.20～7.36(m，6H)，7.62(brd，1H)MS(EI)500(M+)
实施例1-48
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.31～3.82(5H，m)，4.20～4.26(3H，m)，4.63(2H，s)，6.33(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，6.76(1H，t，J＝8.2Hz)，6.98～7.37(9H，m)MS(EI)466(M+)
表23
实施例1-49
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.35～3.81(5H，m)，4.17～4.24(3H，m)，4.64(2H，s)，6.34(1H，d，J＝8.2Hz)，6.60(1H，d，J＝8.2Hz)，6.77(1H，t，J＝8.2Hz)，6.93(1H，d，J＝8.2Hz)，7.09(1H，d，J＝8.2Hz)，7.16～7.38(7H，m)MS(EI)500(M+)
实施例1-51
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.30～3.39(m，3H)，3.49～3.58(m，1H)，3.74～3.84(m，1H)，4.20～4.32(m，3H)，4.64(s，2H)，6.33(dd，J＝1.1，8.2Hz，1H)，6.58(brd，1H)，6.76(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.04～7.50(m，14H)MS(EI)508(M+)
实施例1-53
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.30～3.46(m，2H)，3.50～3.65(m，2H)，3.80～4.00(m，2H)，4.17～4.28(m，2H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48～6.62(m，1H)，6.75(t，J＝8.1Hz，1H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，7.15～7.37(m，6H)，7.46(t，J＝7.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.1Hz，1H)MS(EI)457(M+)
实施例1-55
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.33～3.49(m，2H)，3.50～3.61(m，2H)，3.83(s，3H)，3.73～3.97(m，2H)，4.18～4.33(m，2H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(t，J＝8.4Hz，1H)，7.07～7.32(m，7H)，7.44(t，J＝6.9Hz，1H)，7.77(d，J＝6.6Hz，1H)MS(EI)490(M+)
实施例1-50
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.44(s，3H)，3.33～3.47(m，2H)，3.63～3.72(m，3H)，4.26(br，3H)，4.63(s，2H)，6.34(d，J＝8.5Hz，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.12～7.37(m，7H)MS(EI)478(M+)
实施例1-52
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.54(s，3H)，3.33(t，J＝4.1Hz，2H)，3.67(t，J＝6.7Hz，2H)，4.08～4.19(m，4H)，4.64(s，2H)，6.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(t，J＝8.2Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.5Hz，2H)，7.15～7.23(m，2H)，7.24～7.32(m，3H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)MS(EI)474(M+)
实施例1-54
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.31～3.37(m，2H)，3.71(t，J＝6.0Hz，2H)，4.13～4.21(m，4H)，4.64(s，2H)，6.36(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(t，J＝8.2Hz，1H)，7.17～7.35(m，6H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.78(d，J＝7.4Hz，1H)MS(EI)564(M+)
实施例1-56
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.69(t，J＝6.9Hz，1H)，3.88(s，3H)，4.14(t，J＝6.9Hz，2H)，4.20(t，7＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.34(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76(t，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13～7.29(m，6H)，7.73(t，J＝1.8Hz，1H)，7.81(dt，J＝1.4，8.0Hz，1H)MS(EI)490(M+)
表24
实施例1-57
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.30～3.46(m，2H)，3.54～3.83(m，2H)，4.17～4.41(m，4H)，4.68(s，2H)，6.29(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝7.7Hz，1H)，6.72(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06～7.38(m，6H)，7.47(t，J＝7.1Hz，1H)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H)MS(EI)476(M+)
实施例1-59
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36～3.39(m，2H)，3.56(s，3H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，4.11(t，J＝6.8Hz，2H)，4.18～4.21(m，2H)，4.64(s，2H)，6.32(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.44(dd，J＝2.2，2.2Hz，1H)，6.52～6.56(m，2H)，6.68(ddd，J＝0.8，2.5，8.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.15～7.32(m，5H)MS(EI)462(M+)
实施例1-61
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，3.34(t，J＝4.4Hz，2H)，3.71(t，J＝6.5Hz，2H)，4.13～4.17(m，4H)，4.64(s，2H)，6.33(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，6.55(brd，1H)，6.77(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，7.06(brd，1H)，7.14～7.28(m，6H)，7.52(dd，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)MS(EI)474(M+)
实施例1-63
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.40(br，2H)，3.54(br，1H)，3.75(br，1H)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H)，4.25(t，J＝4.2Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.57(br，1H)，6.77(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.1，10.0Hz，1H)，7.18～7.30(m，5H)MS(EI)484(M+)
实施例1-58
1H NMR(ppm)(300MHz，DMSO-d6)3.23～3.37(m，2H)，3.46～3.57(m，2H)，3.96～4.08(m，4H)，4.53(s，2H)，6.17(d，J＝7.1Hz，1H)，6.34～6.42(m，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17～7.37(m，7H)，7.65～7.73(m，2H)MS(EI)476(M+)
实施例1-60
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36～3.58(m，3H)，3.67(s，3H)，3.70～3.78(m，1H)，3.93～4.00(m，2H)，4.25(t，J＝4.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.32(dd，1H)，6.55(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71～6.84(m，3H)，6.99(brd，1H)，7.10～7.30(m，6H)MS(EI)462(M+)
实施例1-62
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.16(s，6H)，2.24(s，3H)，3.44(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63～3.69(m，2H)，3.83～3.89(m，2H)，4.29(t，J＝4.5Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.34(dd，J＝1.3，8.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.82(s，2H)，7.12～7.29(m，5H)MS(EI)474(M+)
实施例1-64
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.43(t，J＝4.4Hz，2H)，3.60～3.65(m，2H)，3.89～3.94(m，2H)，4.28(t，J＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，7.04(brd，2H)，7.21～7.35(m，5H)MS(EI)546(M+)
表25
实施例1-65
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.15(s，3H)，3.38～3.42(m，2H)，3.55～3.73(m，3H)，4.27～4.32(m，3H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，9.76(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15～7.30(m，7H)MS(EI)524(M+)
实施例1-67
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.28(s，3H)，3.40(br，2H)，3.53(br，1H)，3.75(br，1H)，3.98(t，J＝7.0Hz，2H)，4.24(br，2H)，4.63(s，2H)，6.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.58(brd，1H)，6.73～6.86(m，4H)，7.15～7.31(m，5H)MS(EI)464(M+)
实施例1-69
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.38(t，J＝4.2Hz，2H)，3.66(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.04(t，J＝6.9Hz，2H)，4.24(t，J＝4.2Hz，2H)，4.65(s，2H)，6.33(dd，1H)，6.55(br，1H)，6.59(d，J＝9.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，7.14～7.28(m，6H)，7.76(br，1H)MS(EI)463(M+)
实施例1-66
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.12(s，3H)，2.26(s，3H)，3.39～3.42(m，2H)，3.52～3.72(m，3H)，4.26～4.35(m，3H)，4.64(s，2H)，6.33(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，6.57(brd，1H)，6.75(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.88～6.93(m，3H)，7.12～7.28(m，5H)MS(EI)460(M+)
实施例1-68
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.30～3.84(m，5H)，4.17～4.28(m，3H)，4.65(s，2H)，6.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.2Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16～7.30(m，6H)，7.53(brd，1H)MS(EI)544(M+)
实施例1-70
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.40(br，2H)，3.61～3.66(m，2H)，3.92～3.97(m，2H)，4.25(br，2H)，4.60(s，2H)，6.32(d，J＝7.6Hz，1H)，6.58(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，6.81～6.86(m，2H)，7.13～7.36(m，6H)MS(EI)468(M+)
(参考实施例2)N-烷基化反应
将4-溴苯胺(440mg，2.6mmol)加入参考实施例1得到的甲磺基化产物(0.52mmol)的乙腈(10ml)溶液中，然后回流加热48小时。向反应溶液中加入饱和NaHCO3水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后浓缩。用柱色谱(硅胶，洗脱液：AcOEt/n-己烷＝1∶1)纯化剩余物，得到白色晶体的N-烷基化产物(熔点76℃-79℃之间)。
得到的N-烷基化产物的1H NMR数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.30-3.40(m，4H)，3.48(t，J＝2.9Hz，2H)，3.8(s，3H)，4.28(dd，J＝2.0，2.0Hz，2H)，4.68(s，2H)，6.27(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.50(d，J＝8.9Hz，2H)，6.73(t，J＝8.2Hz，2H)，7.26(d，J＝8.9Hz，2H)
(实施例2)酰胺化反应：
将3-氟苯甲酰氯(1.3mmol)加入到参考实施例2得到的N-烷基化产物(0.92mmol)和三乙胺(1.8mmol)的THF(6ml)溶液中，然后再室温下搅拌3小时。将反应混合物加入水中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后浓缩。将剩余物从AcOEt/n-己烷中再结晶得到目标产物甲酯。
然后，将2.0N氢氧化钠水溶液(3.0当量)加入到甲酯的乙醇(5ml)和THF(5ml)溶液中，然后在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，然后将剩余物加入到1N-HCl水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，然后浓缩。将剩余物从AcOEt/n-己烷中再结晶得到目标产物。
可由类似的反应和步骤合成各种衍生物。原料和产物见表26-29，光谱数据见表30-33。
表26
Figure A20038010827800481
表27
表28
Figure A20038010827800501
表29
Figure A20038010827800511
表30
实施例2-1
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.7Hz，2H)，4.07(t，J＝6.7Hz，2H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93～7.21(m，4H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)MS(EI)529(M+)
实施例2-3
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，4.09(t，J＝6.6Hz，2H)，4.22(t，J＝4.2Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(d，1H)，6.50(brd，1H)，6.76(dd，J＝8.3，8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34～7.38(m，4H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)MS(ESI)579((M+H)+)
实施例2-5
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.31(s，3H)，3.37(m，2H)，3.61(m，2H)，4.11(m，2H)，4.22(t，J＝4.2Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(m，1H)，6.75～6.82(m，3H)，6.95(m，2H)，7.06～7.12(m，2H)，7.26(m，2H)MS(EI)523((M-H)-)
实施例2-7
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.39(t，J＝4.4Hz，2H)，3.64(t，J＝6.4Hz，2H)，4.10(t，J＝6.7Hz，2H)，4.24(t，J＝4.4Hz，2H)，6.36(d，1H)，6.54(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.07～7.22(m，4H)，7.30(d，J＝8.5Hz，2H)MS(ESI)545((M+H)+)
实施例2-2
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.37(t，J＝4.0Hz，2H)，3.60(s，3H)，3.62(t，J＝6.5Hz，2H)，4.07(t，J＝6.5Hz，2H)，4.23(t，J＝4.0Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，6.55(d，J＝7.3Hz，1H)，6.63(d，J＝8.5Hz，1H)，6.73～6.88(m，4H)，7.14～7.30(m，4H)MS(ESI)541((M+H)+)
实施例2-4
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)2.28(s，3H)，3.36～3.39(m，2H)，3.62(t，J＝7.2Hz，2H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，4.22(t，J＝4.2Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，6.52(d，J＝7.9Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.16(d，J＝7.9Hz，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)MS(ESI)525((M+H)+)
实施例2-6
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.37(br，2H)，3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，4.08(brt，2H)，4.23(t，J＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(d，1H)，6.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75～6.87(m，4H)，7.04(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，7.21～7.30(m，4H)MS(ESI)529((M+H)+)
实施例2-8
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.7Hz，2H)，3.62(t，J＝6.9Hz，2H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，4.22(t，J＝4.2Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(t，J＝8.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.19(d，J＝2.6Hz，4H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)MS(EI)543((M-H)-)
表31
实施例2-9
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.35(t，J＝4.2Hz，2H)，3.61(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06(t，J＝7.0Hz，2H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.36(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71～6.79(m，4H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39(dd，J＝1.8，2.1Hz，2H)MS(EI)545((M-H)-)
实施例2-11
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.37(t，J＝4.8Hz，2H)，3.64(t，J＝6.5Hz，2H)，4.09(t，J＝6.7Hz，2H)，4.23(t，J＝4.3Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30～7.59(m，6H)MS(ESI)579((M+H)+)
实施例2-13
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63(t，J＝7.2Hz，2H)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.36(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(brd，1H)，7.25(brd，1H)，7.31(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)MS(ESI)597((M+H)+)
实施例2-15
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.7Hz，2H)，4.06(t，J＝6.7Hz，2H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.33(d，J＝7.0Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，6.68～6.95(m，5H)，7.22～7.39(m，4H)MS(EI)528(M+)
实施例2-10
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.37(t，J＝4.1Hz，2H)，3.62(t，J＝6.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.05(t，J＝6.7Hz，2H)，4.22(t，J＝4.1Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝7.9Hz，1H)，6.51(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.5Hz，2H)，6.75(t，J＝7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)MS(ESI)541((M+H)+)
实施例2-12
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.37(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63(t，J＝7.2Hz，2H)，3.69(s，3H)，4.07(t，J＝6.9Hz，2H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，6.52(d，J＝8.5Hz，1H)，6.74～6.85(m，6H)，7.08(dd，J＝7.6，7.6Hz，1H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)MS(ESI)541((M+H)+)
实施例2-14
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.35(t，J＝4.4Hz，2H)，3.65(t，J＝6.9Hz，2H)，4.11(t，J＝6.9Hz，2H)，4.22(t，J＝4.2Hz，2H)，4.65(s，2H)，6.33(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，7.68(s，2H)，7.77(s，1H)MS(EI)646(M+)
实施例2-16
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.38(t，J＝4.4Hz，2H)，3.61(t，J＝7.0Hz，2H)，4.06(t，J＝7.0Hz，2H)，4.23(t，J＝4.39Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，6.42～6.47(m，2H)，6.63(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，6.75(t，J＝8.2Hz，1H)，6.90～6.97(m，3H)，7.21(td，J＝1.5，8.8Hz，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，10.69(s，1H)MS(EI)525((M-H)-)
表32
实施例2-17
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.40(s，2H)，3.40～3.60(m，1H)，3.60～3.70(m，1H)，3.60～3.70(m，1H)，4.09(t，J＝6.7Hz，2H)，4.23(t，J＝4.3Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，6.51(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(t，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，2H)，7.30～7.59(m，6H)MS(ESI)597((M+H)+)
实施例2-19
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.70(d，J＝0.88Hz，3H)，2.14(d，J＝1.2Hz，3H)，3.33(t，J＝4.4Hz，2H)，3.51(t，J＝7.0Hz，2H)，3.89(t，J＝7.0Hz，2H)，4.20(t，J＝4.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，5.38(bs，1H)，6.32(d，J＝8.2Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72(t，J＝8.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)MS(EI)488(M+)
实施例2-21
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.3Hz，2H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，4.08(t，J＝6.9Hz，2H)，4.22(t，J＝4.3Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，6.73～6.83(m，3H)，7.28～7.59(m，6H)MS(ESI)536((M+H)+)
实施例2-23
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.35(t，J＝4.1Hz，2H)，3.61(t，J＝6.7Hz，2H)，4.06(t，J＝6.7Hz，2H)，4.21(t，J＝4.1Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.34(d，J＝8.5Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.13(d，J＝7.9Hz，2H)，7.29～7.41(m，4H)MS(EI)588(M+)
实施例2-18
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.43(brd，2H)，3.70(brd，2H)，4.25(brd，4H)，4.64(s，2H)，6.35(brd，1H)，6.60(brd，1H)，6.78(brd，3H)，7.10～8.05(m，9H)MS(ESI)561((M+H)+)
实施例2-20
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.72(t，J＝7.6Hz，3H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，3.37(t，J＝4.1Hz，2H)，3.62(t，J＝6.5Hz，2H)，4.06(t，J＝6.5Hz，2H)，4.22(t，J＝4.1Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.35(d，J＝8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(t，J＝7.9Hz，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)MS(ESI)539((M+H)+)
实施例2-22
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.35(t，J＝4.4Hz，2H)，3.62(t，J＝6.7Hz，2H)，4.06(t，J＝6.9Hz，2H)，4.21(t，J＝4.2Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.35(d，J＝8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72～6.79(m，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.24(d，J＝5.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)MS(ESI)551((M+H)+)
实施例2-24
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)3.36(t，J＝4.4Hz，2H)，3.63(t，J＝6.4Hz，2H)，4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，4.22(t，J＝4.4Hz，2H)，4.64(s，2H)，6.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.49(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.2，8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28～7.41(m，4H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)MS(EI)535(M+)
表33
实施例2-25
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.77(s，3H)，3.32(t，J＝4.2Hz，2H)，3.48(t，J＝7.3Hz，2H)，3.91(t，J＝7.3Hz，2H)，4.22(t，J＝4.2Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.36(d，J＝9.4Hz，1H)，6.42(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(t，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(d，J＝8.8Hz，2H)MS(EI)472(M+)
实施例2-27
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)1.44～1.46(m，4H)，1.91～1.93(m，4H)，3.33(t，J＝4.4Hz，2H)，3.52(t，J＝6.9Hz，2H)，3.91(t，J＝6.9Hz，2H)，4.20(t，J＝4.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，5.84(m，1H)，6.33(d，J＝8.2Hz，1H)，6.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75(t，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)MS(EI)514(M+)
实施例2-26
1H NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)0.60～0.77(m，2H)，0.98～1.15(m，2H)，1.23～1.37(m，1H)，3.31(t，J＝4.4Hz，2H)，3.48(t，J＝6.7Hz，2H)、3.87(t，J＝6.7Hz，2H)，4.21(t，J＝4.4Hz，2H)，4.63(s，2H)，6.33(d，J＝7.6Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.5，8.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.55(d，J＝8.5Hz，2H)MS(EI)474(M+)
(实施例3)人血小板凝集抑制实验：
将从人的肘正中静脉收集的血液在800rpm下离心10分钟。收集产物的上层部分作为富含血小板的血浆(PRP)。将血浆分配到小试管中，向其中加入5μM的ADP引发血小板凝集。用血小板凝集计(Hematracer 1，Nikobioscience)测定作为浊度改变值得血小板凝集程度。在加入ADP1分钟前加入每种化合物，用IC50值(抑制50％凝集的浓度)进行计算。
评价本发明化合物活性的结果见表34。该表揭示了与专利文献1的实施例21所用的化合物相比，本发明的苯并吗啉衍生物具有更强的抑制血小板凝集的作用。
化合物的实施例           血小板凝集抑制作用IC50
序号                               (nM)
1-31                                31
1-14                                13
1-16                                5.3
1-28                                5.9
1-31                                14
1-40                                14
1-49                                18
1-63                                8.8
2-4                                 27
2-27                                55
专利文献*实施例21的化合物           1,800
*WO00/07992
(实施例4)猴血小板凝集抑制实验：
在猴椅中固定雄性食蟹猴(4-6Kg)。适应环境30分钟后，用导管(16Fr)口服给药实施例1-13的化合物。
用事先装有3.8％柠檬酸钠溶液的注射器通过大隐静脉在给药前、给药后30分钟、60分钟、120分钟和180分钟分别收集血液，该事先装有的柠檬酸钠溶液的体积是收集的血液体积的十分之一。
将收集的血液在1000rpm下离心10分钟。收集上层部分作为富含血小板的血浆(PRP)。将PRP按比例分配到小试管中，加入10μM的ADP引发血小板凝集。用血小板凝集计(Hematracer 1，Nikobioscience)测定作为浊度改变值得血小板凝集程度。
口服给药后用上述方法评价本发明的苯并吗啉衍生物的活性，结果见图1。对猴口服给药，本发明的苯并吗啉衍生物具有很强的抑制血小板凝集作用。
本文提到的所有的出版物、专利和专利申请均全文引入作为参考。
工业应用性
本发明的化合物对血小板凝集具有强抑制作用，可有效地用作涉及血栓形成的疾病的预防剂和治疗剂。

Claims (16)

1.通式(I)表示的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，
其中：
A是C2-4亚烷基，C2-4亚烯基，或C2-4亚炔基，
R1是：
(1)未取代的芳基或杂芳基，或以一个或多个独立选自下列的基团取代的芳基或杂芳基：
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8环烷基，d)C1-5卤代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羟基，h)C1-5羟基烷基，i)C1-5卤代烷氧基，j)氢硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5卤代烷硫基，m)卤素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)酰基，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺酰基，w)三氟甲磺酰基，x)甲苯磺酰基；或
(2)未取代的C1-5烷基，C3-8环烷基，C2-10烯基，C4-10环烯基或C2-10炔基，或以一个或多个独立选自下列的基团取代的C1-5烷基，C3-8环烷基，C2-10烯基，C4-10环烯基或C2-10炔基：a)苯基，b)羟基，c)C1-5烷基，d)C3-8环烷基，e)C1-5卤代烷基，和f)卤素；
R2是未取代的芳基或杂芳基或以一个或多个独立选自下列的基团取代的芳基或杂芳基，
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C3-8环烷基，d)C1-5卤代烷基，e)苯基，f)苯氧基，g)羟基，h)C1-5羟基烷基，i)C1-5卤代烷氧基，j)氢硫基，k)C1-5烷硫基，l)C1-5卤代烷硫基，m)卤素，n)氰基，o)硝基，p)氨基，q)C1-5烷基氨基，r)C2-10二烷基氨基，s)酰基，t)羧基，u)C2-6烷氧基羰基，v)甲磺酰基，w)三氟甲磺酰基，和x)甲苯磺酰基；
R3是,卤素，C1-5烷基或C1-5烷氧基；R4是-X-C(H2)n-COOR5,以及X是-O-，-S-或-CH2-；R5是氢或C1-5烷基；和n是整数1，2或3。
2.根据权利要求1的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，以通式(II)表示，
Figure A2003801082780003C1
其中A，R1，R2，R3和R4的定义如权利要求1。
3.根据权利要求1的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中A是亚乙基。
4.根据权利要求1的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R1是未取代的芳基或杂芳基，或是以一个或多个如权利要求1定义的取代基取代的芳基或杂芳基。
5.根据权利要求4的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或是以一个或多个如权利要求1定义的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。
6.根据权利要求5的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或是以一个或多个选自下列的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基：
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5卤代烷基，d)羟基，e)C1-5卤代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5卤代烷硫基，h)卤素，i)氰基，j)C2-10二烷基氨基，k)酰基，l)C2-6烷氧基羰基，m)甲磺酰基，n)三氟甲磺酰基和o)甲苯磺酰基。
7.根据权利要求6的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R1是未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或是以一个或多个选自下列的取代基取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基：
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5卤代烷基，d)羟基，h)卤素和i)氰基。
8.根据权利要求1的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或是以一个或多个如权利要求1定义的取代基取代的苯基或吡啶基。
9.根据权利要求8的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或是以一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5卤代烷基，d)羟基，e)C1-5卤代烷氧基，f)C1-5烷硫基，g)C1-5卤代烷硫基，h)卤素，i)氰基，j)氨基，k)C2-10二烷基氨基，l)酰基，m)C2-6烷氧基羰基，n)甲磺酰基，o)三氟甲磺酰基和p)甲苯磺酰基。
10.根据权利要求9的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中R2是未取代的苯基或吡啶基，或是以一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基或吡啶基：
a)C1-5烷基，b)C1-5烷氧基，c)C1-5卤代烷基，d)C1-5卤代烷氧基，e)C1-5烷硫基，f)卤素和g)C2-10二烷基氨基。
11.根据权利要求1的苯并吗啉衍生物或其药学可接受的盐，其中X是-O-。
12.药物，其含有权利要求1的苯并吗啉衍生物作为活性成分。
13.血小板凝集抑制剂或预防剂，其含有权利要求1的苯并吗啉衍生物作为活性成分。
14.根据权利要求13的血小板凝集抑制剂或预防剂，其用于治疗或预防血栓症或伴随血栓的疾病。
15.根据权利要求14的血小板凝集抑制剂或预防剂，其中所述血栓症是冠状动脉血栓、外周动脉血栓或外周静脉血栓。
16.根据权利要求14的血小板凝集抑制剂或预防剂，其中所述伴随血栓的疾病是心肌梗塞、不稳定心绞痛、脑梗塞、暂时局部缺血性发作或慢性动脉阻塞。
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