KR20020028232A - 피리미딘 유도체 화합물, 그 제조 방법 및 그 화합물을유효성분으로 하는 의약 - Google Patents

피리미딘 유도체 화합물, 그 제조 방법 및 그 화합물을유효성분으로 하는 의약 Download PDF

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우에노 도시오
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Abstract

하기 화학식 I로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염에 관한 것이다. 이 화합물은 의약품의 합성 중간체 및/또는 의약품, 특히 엘라스타제 억제제로서 유용하다.
하기 화학식 I 중, R1은 H 또는 F를, R2는 -CH(OR3)2, CHO, COOH, 알콕시카르보닐, 푸란-2-일 등 또는 하기 화학식 II로 표시되는 기를, R3은 Me 또는 Et를, R4는 알킬, 페닐, (치환)벤질 등을 나타낸다.
화학식 I
화학식 II

Description

피리미딘 유도체 화합물, 그 제조 방법 및 그 화합물을 유효성분으로 하는 의약{PYRIMIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT}
의약품으로서 유용한 피리미딘 골격을 갖는 화합물로서는, 예컨대,
다음의 (1)-(4) 문헌에 개시된 것을 들 수 있다.
(1) 특개평 제5-286946호, 특표평 제7-505876호, 특표평 제7-505877호 및J. Med. Chem., 38 , 98(1995)에는 엘라스타제 억제제.
(2) WO98/24806호에는 세린프로테아제(특히, 엘라스타제) 억제제.
(3) WO96/33974호 및 WO98/09949호에는 키마아제(chymase) 억제제.
(4) 특표평 제9-511249호 및J. Med. Chem., 39 , 2438(1996)에는 인터류킨 1β 변환 효소 억제제.
상기 WO98/24806호로 표시되는 방법에 있어서, 화학식 E로 표시되는 피리미딘 유도체는 화학식 X-1로 표시되는 아미딘 유도체와 화학식 Y로 표시되는 디에틸에톡시메틸렌말로네이트의 반응으로부터 R2X가 디메톡시메틸기 또는 디에톡시메틸기의 경우는 8단계로 제조되고, R2X가 비닐기의 경우는 9단계로 제조된다고 생각된다. 그러므로, 화학식 E로 표시되는 피리미딘 유도체를 공업적 대량 합성을 행하는데있어서, 더욱 효율이 좋은 짧은 단계로 제조할 수 있는 방법이 요구되고 있었다.
상기 명세서에는 하기 화학식 X로 표시되는 화합물(중간체)을 경유하여 각종 억제제가 합성되고 있다.
(상기 식에서 R1X는 각종 치환기를 나타낸다.)
상기, 화학식 X로 표시되는 화합물은 의약품의 제조 중간체로서 매우 중요하다. 화학식 X로 표시되는 화합물은 이하에 기재된 반응식 1에 의해 제조된다.
반응식 1 중,
R1X는 각종 치환기를 나타내고,
R2X는 디메톡시메틸기, 디에톡시메틸기 또는 비닐기를 나타내며,
Et3N은 트리에틸아민을 나타내고,
DPPA는 디페닐인산아지드를 나타내며,
BnOH는 벤질알콜을 나타내고,
Cbz는 벤질옥시카르보닐기를 나타낸다.
반응식 1로 표시되는 종래법에서는, 화학식 X-3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 X-5로 표시되는 화합물을 제조하기 위해 컬티우스(Curtius) 전위 반응을 이용하고 있다. 그러나, 이 전위 반응에서는 반응 진행시에 질소 가스가 대량으로 생성된다. 그 때문에 실험실 규모로 소량 합성하는 경우에는 문제가 되지 않지만, 공업적으로 대량 합성하는 경우에는 폭발 등의 위험이 발생하는 문제가 있었다. 이러한 점에서, 컬티우스 전위 반응을 행하지 않는 피리미딘 유도체의 제조 방법이 요구되고 있었다.
또한, WO98/24806호에는 하기 화학식 E로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염이 세린프로테아제(특히, 엘라스타제) 억제제로서 유용하다고 개시되어 있다. 또한, 이 특허에는 이들의 제조 방법으로서, 반응식 1로 제조한 화학식 X의 R1X가 수소 원자 또는 불소 원자인 화학식 E-1의 화합물을 이용하는 반응식 2의 방법이 기재되어 있다.
화학식 E
(상기 식에서 R1은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
R4는 메틸기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 페닐기, 1-메틸시클로프로필기, 벤질기, 3-메틸벤질기, 3-트리플루오로메틸벤질기, 3,4-메틸렌디옥시벤질기, α, α-디메틸벤질기, α, α-디메틸-3-메틸벤질기, α, α-디메틸-3-트리플루오로메틸벤질기 또는 α, α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질기를 나타낸다.)
상기 반응식 2 중,
R1또는 R4는 상기와 동일한 의미를 나타내고,
EDC는 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드를 나타내며,
HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸을 나타내고,
NMM은 N-메틸모르폴린을 나타내며,
DMF는 디메틸포름아미드를 나타낸다.
상기 WO98/24806호에 기재되어 있는 방법에서는, 화학식 E로 표시되는 피리미딘 유도체는 화학식 X-1로 표시되는 아미딘 유도체와 식 Y로 표시되는 디에틸에톡시메틸렌말로네이트의 반응으로부터 R2X가 디메톡시메틸기 또는 디에톡시메틸기의 경우에는 8공정으로 제조되고, R2X가 비닐기의 경우에는 9공정으로 제조되어 있다. 그러므로, 화학식 E로 표시되는 피리미딘 유도체를 보다 적은 공정으로 효율적으로 제조할 수 있는 공업적 대량 합성에 알맞은 방법이 요구되고 있었다.
발명의 개시
본 발명의 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 하기 반응식 3으로 표시되는 방법을 발견하였다.
반응식 3 중, R1은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
R2-A는 -CH(OR3)2기, t-부톡시카르보닐기, -CH=CH2기 또는 푸란-2-일기를 나타내며,
R3은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
R10은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며,
R4는 메틸기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 페닐기, 1-메틸시클로프로필기, 벤질기, 3-메틸벤질기, 3-트리플루오로메틸벤질기, 3,4-메틸렌디옥시벤질기, α, α-디메틸벤질기, α, α-디메틸-3-메틸벤질기, α, α-디메틸-3-트리플루오로메틸벤질기 또는 α, α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질기를 나타낸다.
상기 반응식 3으로 표시되는 제조 방법에 따르면, 화학식 E로 표시되는 화합물을 컬티우스 전위 반응을 경유하지 않고 제조할 수 있다.
또한, 화학식 E로 표시되는 화합물은 화학식 II-A 또는 II-B로 표시되는 아미딘 유도체와 화학식 III로 표시되는 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체의 반응으로부터 3∼5 공정에 의해 제조할 수 있다.
이 공정식 중의 화학식 I-A, I-B, I-C 및 I-D로 표시되는 화합물은 신규 화합물로서, 화학식 E로 표시되는 공지의 세린프로테아제(특히 엘라스타제) 억제제의 중요한 합성 중간체이다.
또한, 화학식 I-D로 표시되는 화합물은 엘라스타제 억제 작용을 갖는 것도 발견하였다.
N 원자에 치환기를 갖지 않는 아미딘 화합물인 페닐아미딘과 3-에톡시-2-니트로아크릴산메틸에스테르와의 반응은 공지되어 있다(J. Heterocyclic Chem., 22 , 337(1985) 참조). 그러나, 본 발명의 출발 원료인 화학식 II-A 및 II-B로 표시되는 바와 같은 N 원자에 치환기를 가진 아미딘 유도체와 화학식 III로 표시되는 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체와의 반응은 지금까지 전혀 알려져 있지 않은 신규한 반응이다.
문헌에는 1당량의 3-에톡시-2-니트로아크릴산메틸에스테르에 대하여, 3당량의 아미딘 유도체를 반응시킴으로써, 가장 높은 수율로 5-니트로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘 유도체가 제조되는 것이 기재되어 있다. 실제로는 3당량의 페닐아미딘 용액에 1당량의 3-에톡시-2-니트로아크릴산메틸에스테르를 첨가함으로써 59%로 2-페닐-5-니트로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘을 제조하고 있다.
한편, 본 발명의 반응에 따르면, 1.0∼1.1당량의 아미딘 유도체의 용액에 대하여 첨가물의 존재하 또는 비존재하에 1당량의 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체를 서서히 적가함으로써 부생성물의 생성을 억제하여 5-니트로-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘 유도체를 좋은 수율로 제조한다.
즉, 본 발명은 다음의 1)-4)에 관한 것이다.
1) 의약 화합물 중간체 및 의약 화합물로서 유용한 하기 화학식 I로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염,
화학식 I
(상기 식에서 R1은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
R2는 -CH(OR3)2기, t-부톡시카르보닐기, -CH=CH2기, 푸란-2-일기, -CHO기, -COOH기 또는를 나타내며,
R3은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고,
R4는 메틸기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 페닐기, 1-메틸시클로프로필기, 벤질기, 3-메틸벤질기, 3-트리플루오로메틸벤질기, 3,4-메틸렌디옥시벤질기, α, α-디메틸벤질기, α, α-디메틸-3-메틸벤질기, α, α-디메틸-3-트리플루오로메틸벤질기 또는 α, α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질기를 나타낸다)
2) 이들의 제조 방법,
3) 이들을 유효성분으로서 함유하는 약제 및
4) 이들을 이용한 의약 화합물로서 유용한 하기 화학식 E로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 E
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
본 발명에 있어서는, 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이 기호는 지면의 반대쪽(즉 α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고,는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내며,는 α-, β- 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내거나 또는 E체, Z체 또는 이들의 혼합물인 것을 나타내고,는 α-배치와 β-배치의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄인 것 및 분지쇄인 것이 포함된다. 또한, 이중결합, 고리, 축합고리에 있어서의 이성체(E, Z, 시스, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R, S체, α, β체, 거울상 이성체, 부분 입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체), 크로마토그래피 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 및 그 비독성염은 이하의 방법 또는 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다.
[1] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, R2기가 -CH(OR3)2기, t-부톡시카르보닐기, -CH=CH2기 또는 푸란-2-일기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II-A로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III로 표시되는 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서 R2-A는 -CH(OR3)2기, t-부톡시카르보닐기, -CH=CH2기 또는 푸란-2-일기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
상기 식에서 R10은 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.
전술한 바와 같이, 화학식 II-A로 표시되는 아미딘 유도체와 화학식 III로 표시되는 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체의 반응은 신규한 것으로서, 예컨대 유기용매(메탄올, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등) 중 첨가물(아세트산칼슘, 아세트산망간, 불화세슘, 염화칼슘, 염화마그네슘, 또는 이들의 혼합물 등)의 존재하 또는 비존재하에 -20∼150℃의 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
[2] 화학식 l로 표시되는 본 발명 화합물 중, R2기가 -CHO기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-B로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 (a) 또는 (b)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(a) 화학식 I-B로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-A 중 R2-A가 -CH(OR3)2기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-a로 표시되는 화합물을 산 가수분해 반응시키므로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
산 가수분해 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름,디옥산, 아세트산에틸, 아니솔 등), 물 또는 무용매로 유기산(아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 요오드화트리메틸실릴 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 혹은 이들 혼합물(브롬화수소아세트산 등) 중, O∼100℃의 온도에서 행해진다.
(b) 화학식 I-B로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-A 중 R2-A가 -CH=CH2기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-b로 표시되는 화합물을 산화 개열 반응시키므로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
산화 개열 반응은 공지이며, 예컨대 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, t-부탄올 등) 혹은 이들의 혼합물 중 산화 개열제(오존, 과망간산칼륨 등)를 이용하여 -78∼50℃의 온도에서 행해진다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 일이지만, 상기 반응에 이용되는 산화 개열제로서는 상기 이외의 것이어도 좋고, 특별히 한정되지 않는다. 예컨대,「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 595-596)에 기재된 것을 이용해도 된다.
[3] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, R2기가 -COOH기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-C로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 (c)∼(g)의 방법에 의해 제조할 수 있다.
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(c) 화학식 I-C로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-A 중 R2-A가 t-부톡시카르보닐기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-c로 표시되는 화합물을 산 가수분해 반응시키므로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
산 가수분해 반응은 전술한 방법에 의해 행해진다.
(d) 화학식 I-C로 표시되는 화합물은 전술한 방법에 의해 제조한 화학식 I-A 중 R2-A가 푸란-2-일기를 나타내는 화합물, 즉 화학식 I-A-d로 표시되는 화합물을 산화 개열 반응시키므로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
산화 개열 반응은 상기한 방법에 의해 행해진다.
(e) 화학식 I-C로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-A 중 R2-A가 -CH=CH2기를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-A-b로 표시되는 화합물을 산화제 존재하에서의 산화 개열 반응시키므로써 제조할 수 있다.
화학식 I-A-b
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
산화제 존재하에서의 산화 개열 반응는 공지이며, 예컨대 유기용매(디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 아세토니트릴 등) 또는 물 혹은 이들의 혼합물 중 산화제(염화루테늄, 사산화루테늄, 과산화수소수 용액 등)의 존재하에 산화 개열제(과요오드산나트륨, 오존, 과망간산칼륨 등)를 이용하여 -78∼50℃의 온도에서행해진다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 일이지만, 상기한 반응에 이용되는 산화 개열제 또는 산화제로서는 상기 이외의 것이어도 좋고, 특별히 한정되지 않는다. 예컨대,「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 828-829)에 기재된 것을 이용할 수도 있다.
(f) 화학식 I-C로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 하기 화학식 I-B로 표시되는 화합물을 산화 반응시키므로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
알데히드를 카르복실산으로 산화 반응 시키는 것은 공지이며, 예컨대 유기용매(t-부탄올 등), 물 또는 완충액(인산2수소나트륨 완충액, 인산2수소칼륨 완충액 등) 혹은 이들의 혼합물 중, 올레핀 화합물(2-메틸-2-부텐, 1-메틸-프로펜 등)의 존재하 또는 비존재하에 산화제(디아염소산나트륨 수용액, 과망간산칼륨 등)를 이용하여 0∼50℃의 온도에서 행해진다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 일이지만, 상기 반응에 이용되는 산화제로서는 상기 이외의 것이어도 좋고, 특별히 한정되지 않는다. 예컨대,「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock, VCH Publishers,Inc., (1989) page 838-840)에 기재된 것이 이용된다.
(g) 화학식 I-C로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II-B로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III로 표시되는 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서 R1은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식 III
(상기 식에서 R10은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식 II-B로 표시되는 아미딘 유도체와 화학식 III으로 표시되는 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체의 반응은 상기한 화학식 II-A로 표시되는 아미딘 유도체와 화학식 III로 표시되는 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체의 반응과 같은 방법에 의해 수행된다.
[4] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물 중, R2기가
를 나타내는 화합물, 즉 하기 화학식 I-D로 표시되는 화합물은 상기한 방법에 의해 제조한 화학식 I-C로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시키므로써 제조할 수 있다.
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
아미드화 반응은 공지이며, 예컨대 다음과 같은 방법 등을 들 수 있다.
1) 산할라이드를 이용하는 방법
2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법
3) 축합제를 이용하는 방법
1) 산할라이드를 이용하는 방법은 예컨대 화학식 I-C로 표시되는 화합물을 불활성 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로 산할라이드(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시켜 얻어진 산할라이드를 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하에 화학식 IV로 표시되는 화합물과 불활성 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, -20∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
2) 혼합 산무수물을 이용하는 방법은, 예컨대 화학식 I-C로 표시되는 화합물을 불활성 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 등) 중 또는 무용매로 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린 등)의 존재하에 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산유도체(클로로포름산에틸(클로로탄산에틸), 클로로포름산이소부틸(클로로탄산이소부틸) 등)와, -20∼40℃에서 반응시켜 얻어진 혼합 산무수물을 불활성 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 화학식 IV로 표시되는 화합물과 -20∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
3) 축합제를 이용하는 방법은, 예컨대 화학식 I-C로 표시되는 화합물과 화학식 V로 표시되는 화합물을 유기용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 또는 무용매로 3급 아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하에 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드 등)을 이용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 이용하거나 또는 이용하지 않고서 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 1), 2) 및 3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하에 무수 조건하에서 행하는 것이 바람직하다.
화학식 IV로 표시되는 화합물과 화학식 I-C로 표시되는 화합물의 아미드화 반응으로서 바람직하게는, 혼합 산무수물을 이용하는 방법이다.
[5] 하기 화학식 E로 표시되는 공지 화합물은 화학식 I-D로 표시되는 본 발명 화합물을 환원 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화학식 E
(상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다)
니트로기의 환원 반응은 공지이며, 이는 예컨대 가수소 분해 반응 및 유기금속을 이용한 환원 반응에 의해 행해진다.
가수소 분해 반응은 공지이며, 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대불활성 용매[에테르계(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알콜계(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예컨대, 아세토니트릴 등), 아미드계(예컨대, 디메틸포름아미드 등), 물, 아세트산에틸, 아세트산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등] 중, 수소화 촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 니켈, 라니-니켈, 염화루테늄 등)의 존재하에 무기산(예컨대, 염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, p-톨루엔설폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등)의 존재하 또는 비존재하에 상압 또는 가압하의 수소 분위기하에 또는 포름산암모늄 존재하에 0∼200℃의 온도에서 행해진다. 산을 이용하는 경우에는 그의 염을 이용하여도 좋다.
유기금속을 이용한 환원 반응은 공지이며, 예컨대 물에 혼화하는 용매(에탄올, 메탄올 등) 중, 염산 수용액의 존재하에 또는 비존재하에 유기금속(아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철 등)을 이용하여 50∼150℃의 온도에서 행해진다.
화학식 I-D로 표시되는 화합물의 환원 반응으로서는, 바람직하게는 가수소 분해 반응을 이용하는 방법이다.
화학식 II-A 또는 II-B로 표시되는 화합물은 특개평 제5-286946호에 기재되어 있는 방법, 또는 기재되어 있는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화학식 III로 표시되는 화합물은J. Heterocyclic Chem., 22 , 337(1985)에 기재되어 있는 방법에 준하여 제조할 수 있다.
화학식 IV로 표시되는 화합물의 라세미체는 특원평 제11-066065호에 기재되어 있는데, 이 화합물을 이용하면, 화학식 I-D로 표시되는 피리미딘 유도체의 라세미체도 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 시판되고 있는 광학 활성인 발린 유도체를 이용하여 특원평 제11-066065호에 기재된 방법과 동일하게 하여 광학 활성인 화학식IV로 표시되는 화합물을 용이하게 제조할 수 있다. 이 광학 활성인 화학식 IV를 이용하면, 광학 활성인 화학식 I-D로 표시되는 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
각 반응의 생성물은 공정마다 단리, 세정, 건조, 정제를 행하고 다음 반응에 제공하여도 좋으며, 또한 이들의 조작을 전혀 행하지 않거나 혹은 적당한 단계에서 중지하고, 다음 공정으로 진행되어도 좋다. 각 반응에 있어서의 반응생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다.
본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 염으로 변환된다. 염은 비독성이고 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 염으로서는, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨 등)의 염, 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염, 약학적으로 허용되는 유기아민(테트라메틸암모늄, 트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염을 들 수 있다.
본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 해당하는 산부가염으로 변환된다. 산부가염은 독성이 없는 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 산부가염으로는 염산염,브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염과 같은 무기산염, 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 유산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 안식향산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염, 글루콘산염과 같은 유기산염을 들 수 있다.
본 명세서에 기재한 본 발명 화합물 또는 그 비독성의 염은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환할 수도 있다.
[약리 활성]
화학식 I-D로 표시되는 본 발명 화합물은 엘라스타제에 대하여 억제 작용을 갖는다. 엘라스타제에 대한 억제 작용은 예컨대 실험실에 있어서 이하에 기술하는 스크리닝계에 의해 확인되었다.
(1) 인간 과립구 엘라스타제에 대한 억제 작용
0.2 mM HEPS 버퍼(pH 8.0)(0.5 ㎖), 2.5 M 염화나트륨 수용액(0.2 ㎖), 1% 폴리에틸렌글리콜 6000(0.1 ㎖), 증류수(0.13 ㎖), 시험 화합물의 디메틸설폭시드(DMSO) 용액(0.01 ㎖) 및 0.8 U/㎖ 인간 과립구 엘라스타제(human sputum elastase; HSE라 약기함)(0.05 ㎖)의 혼합 용액을 37℃에서 20분간 프리인큐베이션하였다. 5 mM MeO-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-pNA(DMSO 용액: 0.01 ㎖)를 상기 혼합 용액에 첨가하여 37℃에서 5분간 인큐베이션하였다. 반응 용액에 50% 아세트산(O.1 ㎖)을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 유리한 p-니트로아닐리드(pNA)를 405 ㎚의 흡광도로 측정하고, 다음 식에 의해 억제율을 구하였다.
억제율(%)=[1-{(검체값-블랭크값)/(컨트롤값-블랭크값)}]×100
그 결과, 실시예 7(1) 화합물은 IC50이 88 nM이었다.
(2) 인간 과립구 엘라스타제 야기 햄스터에 있어서의 엘라스타제 억제 작용
웅성 시리안(Syrian) 햄스터(5마리)에 0.5% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 혹은 80% 폴리에틸렌글리콜 400 혹은 2% Tween80에 현탁한 시험 화합물을 경구 투여하였다. 투여 60분 후, 펜토바르비탈나트륨(60 ㎎/㎏, i. p.) 마취하에서 박리한 기관지내에 HSE(10 U/100 ㎕/Lung)를 투여하여 폐 상해를 야기하였다. 야기 60분 후, 방혈 치사시켜, 생리식염수(2.5 ㎖)로 기관지 폐포를 세정하고, 기관지 폐포 세정액(bronchoalveolar lavage fluid; BALF라 약기함)을 회수하였다. 회수한 BALF(0.5 ㎖)를 2% 탄산나트륨 수용액으로 4배로 희석하여 초음파 처리를 10초간 행하였다. 또한, 2% 탄산나트륨 수용액으로 2.5배로 희석한 액을 414 nm의 흡광도로 측정하여 검량선에 의해 BALF 중의 혈액량을 산출하였다.
[독성]
화학식 I-D로 표시되는 본 발명 화합물의 독성은 충분히 낮은 것으로, 의약품으로서 충분히 안전하게 사용할 수 있는 것이 확인되었다.
본 발명은 신규의 피리미딘 유도체에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 다음의 (1)-(4)에 관한 것이다.
(1) 의약 화합물의 중간체 및 의약 화합물로서 유용한 화학식 I로 표시되는 신규 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염,
(상기 식에서 모든 기호는 후술하는 것과 동일한 의미를 나타낸다.)
(2) 이들의 제조 방법,
(3) 이들을 유효성분으로서 함유하는 약제 및
(4) 이들을 이용한 의약 화합물로서 유용한 화학식 E로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염의 제조 방법.
(상기 식에서 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소, TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다. NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
실시예 1
1-(2,2-디메톡시에틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘의 제조
N-(2,2-디메톡시에틸)페닐아미딘(1.42 g)의 메탄올(40 ㎖) 용액에 아르곤 분위기하에 실온에서 3-메톡시-2-니트로아크릴산에틸에스테르(1 g)의 메탄올(23 ㎖) 용액을 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 17시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1∼1:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(0.824 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.57(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3): δ 8.97(1H, s), 7.60-7.50(5H, m), 4.86(1H, t, J=5.4Hz), 4.24(2H, d, J=5.4Hz), 3.33(6H, s).
실시예 2
1-(2-프로페닐)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘의 제조
N-(2-프로페닐)페닐아미딘(2.18 g)의 톨루엔(62 ㎖) 용액에 아르곤 분위기하에 30℃에서 3-메톡시-2-니트로아크릴산메틸에스테르(2.0 g)의 톨루엔(62 ㎖) 용액을 2시간 걸려 적가하였다. 반응혼합물을 30℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올(15 ㎖)을 첨가하여 1N 염산 수용액(70 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖), 물(30 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(30 ㎖)으로 순차 세정하고, 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸(8.1 ㎖)로 가열하여 용해하고, 재결정화하였다. 석출한 결정을 여과하여 물로 세정하고, 건조시켜 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(2.48 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산:아세트산에틸=7:3),
NMR(CDCl3): δ 8.96(1H, s), 7.65-7.50(5H, m), 5.90(1H, m), 5.30(1H, dd, J=10.2, 0.8Hz), 5.04(1H, dd, J=16.6, 0.8Hz), 4.67(2H, dt, J=5.4, 0.8Hz).
실시예 3(1)
1-(t-부톡시카르보닐메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘의 제조
탄산나트륨(25 g)의 물(145 ㎖)과 톨루엔(70 ㎖) 혼합 용액에 N-(t-부톡시카르보닐메틸)페닐아미딘·염산염(6.5 g)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 반응혼합물을 톨루엔(70 ㎖)으로 2회 추출하였다. 추출물을 무수황산나트륨으로 건조시켜 여과하면 유리된 N-(t-부톡시카르보닐메틸)페닐아미딘의 톨루엔 용액을 얻었다. 이 용액에 아르곤 분위기하에 3-메톡시-2-니트로아크릴산메틸에스테르(3.17 g)의 톨루엔(40 ㎖) 용액을 1시간 걸려 적가하였다. 반응혼합물을 30℃에서 1시간, 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올(15 ㎖)을 첨가하여 1N 염산 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 이소프로판올로 재결정화하여 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(4.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(헥산:아세트산에틸=7:3),
NMR(CDCl3): δ 9.00(1H, s), 7.70-7.50(5H, m), 4.63(2H, s), 1.46(9H, S).
실시예 3(2)
1-(t-부톡시카르보닐메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘의 제조
탈기한 탄산나트륨(272 g)의 수용액(1500 ㎖)에 N-(t-부톡시카르보닐메틸)페닐아미딘·염산염(72 g)을 첨가하여 톨루엔(300 ㎖)으로 3회 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하고, 유리된 N-(t-부톡시카르보닐메틸)페닐아미딘의 톨루엔 용액을 얻었다. 이 용액을 30℃로 가열한 후, 3-메톡시-2-니트로아크릴산메틸에스테르(35.6 g)의 톨루엔(300 ㎖) 용액을 약 50분 걸려 적가하였다. 적가 종료후, 내부 온도를 45∼50℃로 올려 약 1시간 교반하였다. 반응 종료를 HPLC로 확인한 후, 실온까지 냉각하고, 메탄올(약 50 ㎖)을 첨가하여 석출한 오일을 녹였다. 이 반응 용액을 1N 염산 수용액(600 ㎖×2회), 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하고, 조생성물의 1-(t-부톡시카르보닐메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘(69 g)을 얻었다.
조생성물에 이소프로판올(500 ㎖)을 첨가하여 가열 용해하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 5℃에서 5시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 냉이소프로판올(300 ㎖)로 세정한 후, 감압 건조(실온)시켜 실시예 3(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(45.4 g)을 얻었다.
실시예 4
1-(푸란-2-일메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘
N-(푸란-2-일메틸)페닐아미딘(10.32 g)의 톨루엔(300 ㎖) 용액에 아르곤 분위기하에 100℃에서 3-메톡시-2-니트로아크릴산에틸에스테르(9.03 g)의 톨루엔(250 ㎖) 용액을 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온까지 냉각한 후, 1N 염산 수용액(150 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(150 ㎖), 물(150 ㎖) 및 포화 염화나트륨 수용액(150 ㎖)으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸(100 ㎖)로 재결정화하였다. 석출한 결정을 여과하여 아세트산에틸로 세정하고, 건조시켜 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(7.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산:아세트산에틸=3:2),
NMR(CDCl3): δ 8.94(1H, s), 7.66-7.53(5H, m), 7.32(1H, t, J=1.5Hz), 6.31(2H, d, J=1.5Hz), 5.28(2H, s).
실시예 5(1)
1-(포르밀메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘의 제조
실시예 1에서 제조한 화합물(100 ㎎)의 물(O.1 ㎖)과 트리플루오로아세트산(0.4 ㎖) 용액을 아르곤 분위기하에 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하여 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(84 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.26(헥산:아세트산에틸=1:1),
NMR(CDCl3): δ 9.65(1H, s), 9.10(1H, s), 7.75-7.40(5H, m), 4.96(2H, S).
실시예 5(2)
1-(포르밀메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘의 제조
실시예 2에서 제조한 화합물(514 ㎎)의 디클로로메탄(18 ㎖)과 메탄올(2 ㎖)의 혼합 용액에 -70℃에서 반응 용액이 푸르게 될 때까지 오존을 불어넣었다. 반응혼합물에 -70℃에서 아르곤을 불어넣고, 또한 디메틸설피드(0.179 ㎖)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온까지 승온하였다. 반응혼합물에 물(1 ㎖)과 t-부탄올(10 ㎖)을 첨가하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴로 재결정화하여 실시예 5(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(400 ㎎)을 얻었다.
실시예 5(3)
1-(포르밀메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘의 제조
실시예 2에서 제조한 화합물(11.78 g)을 디클로로메탄(900 ㎖)에 용해한 후, t-부탄올(23 ㎖)을 첨가하여 -70℃에서 반응 용액이 푸르게 될 때까지 오존을 불어넣었다. 이어서 메탄올(2 ㎖)을 적가하여 백색 침전물이 형성되었다. -70℃에서,산소를 약 30분간 및 아르곤을 약 30분간 순차 불어넣음으로써 남아 있던 오존을 제거한 후, 디메틸설피드(4.1 ㎖)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온까지 승온하였다. 반응혼합물에 t-부탄올(50 ㎖) 및 물(1 ㎖)을 첨가한 후, 약 22℃에서 감압하에 증류 제거함으로써 조생성물의 1-(포르밀메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘(12.23 g)을 얻었다. 조생성물을 아세토니트릴(45 ㎖)에 의해 재결정하고, 실시예 5(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(7.7 g)을 얻었다. 또한, 농축한 모액을 아세토니트릴(10 ㎖) 및 아세트산에틸(25 ㎖)의 혼합 용매에 의해 재결정하여 1.0 g의 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예 6(1)
2-(6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일)아세트산의 제조
실시예 3(1) 또는 3(2)에서 제조한 화합물(5 g)의 트리플루오로아세트산(10 ㎖) 용액을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물을 농축하고, 아세트산에틸로 세정하여 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(3.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.16(클로로포름:메탄올:아세트산=90:10:1),
NMR(DMSO-d6): δ 9.07(1H, s), 7.70-7.55(5H, m), 4.59(2H, s).
실시예 6(2)
2-(6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일)아세트산의 제조
아르곤하에 실온(20℃)에서 실시예 3(1) 또는 3(2)에서 제조한 화합물(43 g)에 4N 염화수소-아세트산(129 ㎖)을 첨가하여 5시간 교반하였다. HPLC로 원료 소실을 확인한 후, t-부틸메틸에테르(200 ㎖)를 첨가하여 수욕중에서 30분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, t-부틸메틸에테르(100 ㎖)로 2회 세정하고, 감압 건조(실온)시킴으로써 조결정의 6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일메틸카르복실산(41 g)을 얻었다.
조결정을 t-부틸메틸에테르(600 ㎖)에 현탁하여 가열 환류하였다. 1시간 환류한 후, t-부틸메틸에테르(100 ㎖)를 증류 제거하였다. 반응혼합물에 t-부틸메틸에테르(150 ㎖)룰 첨가하여 6시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 30분간 빙냉한 후, 결정을 여과하여 취하고, t-부틸메틸에테르로 세정하여 감압 건조(실온, 16시간)시킴으로써 실시예 6(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(35.4 g)을 얻었다.
실시예 6(3)
2-(6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일)아세트산의 제조
실시예 4에서 제조한 화합물(297 ㎎)의 디클로로메탄(18 ㎖)과 메탄올(7 ㎖)의 혼합 용액에 -70℃에서 반응 용액이 푸르게 될 때까지 오존을 불어넣었다. 반응혼합물에 -70℃에서 아르곤을 불어넣고, 또한 디메틸설피드(1.0 ㎖)를 첨가하였다. 반응혼합물을 실온까지 승온하였다. 반응혼합물을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=10:1∼디클로로메탄:메탄올:아세트산=20:2:1)로 정제하여 실시예 6(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(48 ㎎)을 얻었다.
실시예 6(4)
2-(6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일)아세트산의 제조
실시예 2에서 제조한 화합물(257 ㎎)의 사염화탄소(3 ㎖)와 아세토니트릴(3 ㎖)의 혼합 용액에 물(3 ㎖)과 과요오드산나트륨(1.07 g)과 삼염화루테늄(0.2 ㎎)을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하여, 여과액을 아세트산에틸로 희석하고, 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하며,무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산:아세트산에틸=2:3 용액을 첨가하여 석출한 고체를 여과하여 건조시켜 실시예 6(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(107 ㎎)을 얻었다.
실시예 6(5)
2-(6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일)아세트산의 제조
실시예 5(1), 5(2) 또는 5(3)에서 제조된 화합물(5.91 g)의 t-부탄올(22.8 ㎖)과 물(5.7 ㎖) 혼합 용액에 실온에서 인산2수소나트륨 완충액[인산2수소나트륨·2수화물(3.28 g)의 물(9.12 ㎖) 용액]과 2-메틸-2-부텐(7.2 g)을 첨가하였다. 5℃로 냉각하고, 아염소산나트륨 수용액[아염소산나트륨(6.19 g, 80% 함유)의 물(11.4 ㎖) 용액]을 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 4N 수산화나트륨 수용액(5.7 ㎖)을 첨가하여 농축하였다. 얻어진 잔류물에 2N 염산 수용액(17.1 ㎖)과 t-부탄올(9.6 ㎖)을 첨가하여 석출한 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 2N 염산 수용액(17.1 ㎖)으로 2.5시간 교반하고, 결정을 여과하여, 건조시켜 실시예 6(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(5.82 g)을 얻었다.
실시예 6(6)
2-(6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일)아세트산의 제조
수산화나트륨(44 ㎎)을 메탄올(0.8 ㎖)에 가열 용해하고, N-(2-카르복시메틸)페닐아미딘(196 ㎎)을 첨가하여 용해한 후, 톨루엔으로 공비를 행하였다. 잔류물을 이소프로판올(0.5 ㎖)에 가열 용해한 후, 여과하고, 디이소프로필에테르(0.8 ㎖)를 천천히 가하여 교반하면서 30℃까지 방냉하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 진공 건조시킴으로써 N-(2-카르복시메틸)페닐아미딘의 나트륨염(220 g)을 얻었다. 이어서, 얻어진 나트륨염의 디메틸포름아미드(10 ㎖) 현탁액에 30℃로 3-메톡시-2-니트로아크릴산메틸에스테르(161 ㎎)의 톨루엔(1 ㎖) 용액을 천천히 적가하여 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 2N 염산 수용액(15 ㎖)에 쏟아 아세트산에틸(30 ㎖)로 3회 추출하였다. 추출물을 2N 염산 수용액(15 ㎖×2회) 및 포화 식염수(15 ㎖×2회)로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 t-부틸메틸에테르(10 ㎖)로 30분간 가열 교반(50℃)하여, 발생한 결정을 실온에서 여과하여 취하고, 실시예 6(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(151 ㎎)을 얻었다.
실시예 7(1)
N-[(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필]-2-[6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드의 제조
실시예 6(1), 6(2), 6(3), 6(4), 6(5) 또는 6(6)에서 제조한 화합물(1.1 g)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 -20℃에서 N-메틸모르폴린(0.44 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물에 -20℃에서 클로로포름산에틸(434 ㎎)을 첨가하였다. 반응혼합물을 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물에 (1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필아민·염산염(1.05 g)과 N-메틸모르폴린(0.44 ㎖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸로 희석하여 1N 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정화하여 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(79 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.20(헥산:아세트산에틸=11:9),
NMR(CDCl3): δ 8.97(1H, s), 7.75-7.45(5H, m), 7.06(1H, d, J=8.6Hz, 5.28(1H, dd, J=8.6, 5.9Hz), 4.91(1H, d, J=15.7Hz), 4.75(1H, d, J=15.7Hz), 2.60-2.35(1H, m), 1.45(9H, s), 1.03(3H, d, J=6.7Hz), 0.89(3H, d, J=6.7Hz).
실시예 7(2)
N-[(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필]-2-[6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드의 제조
아르곤하에 실시예 6(1), 6(2), 6(3), 6(4), 6(5) 또는 6(6)에서 제조한 화합물(28 g)을 디메틸포름아미드(203 ㎖)에 용해한 후, -20℃로 냉각하고, N-메틸모르폴린(12.6 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물에 클로로포름산에틸(10.7 ㎖)을 -20℃에서 -18℃를 유지하도록 적가하고, 그 온도에서 약 1시간 교반하였다. 반응혼합물에 (1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필아민·염산염(31.4 g)을 첨가하여 N-메틸모르폴린(12.6 ㎖)을 -20℃에서 -19℃를 유지하도록 적가하였다. 반응혼합물을 -20℃에서 약 1시간 교반한 후, 디메틸포름아미드(50 ㎖)를 첨가하여 약 2시간에 걸쳐 0℃까지 승온하였다. 반응혼합물에 아세트산에틸(1200 ㎖)을 첨가하여 1N 염산 수용액(300 ㎖), 물(300 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물(300 ㎖) 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축하여 조생성물의 N-[(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)
-2-메틸프로필]-2-[6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드(54 g)를 얻었다. 조생성물에 에탄올(700 ㎖)을 첨가하여 실온(18℃∼20℃)에서 2시간 교반하고, 또한 5℃에서 2시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 에탄올(약 200 ㎖)로 세정한 후, 감압 건조(실온, 12시간)시킴으로써 실시예7(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(41.5g)을 얻었다.
실시예 8(1)
N-[(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필]-2-[6-옥소-2-페닐-5-아미노-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드의 제조
실시예 7(1) 또는 7(2)에서 제조한 화합물(22 ㎎)의 아세트산에틸(0.5 ㎖) 용액에 10% 팔라듐-탄소(3 ㎎)를 첨가하였다. 반응혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 24시간 교반하였다. 반응혼합물에 메탄올을 첨가하여 셀라이트(상품명)를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세트산에틸:에탄올=10:10:1)로 정제하여 하기의 물성치를 갖는 본 발명 화합물(11 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.60(디클로로메탄:아세트산에틸:에탄올=10:10:1),
NMR(CDCl3): δ 7.60-7.35(6H, m), 6.92(1H, d, J=8.2Hz), 5.44(1H, dd, J=8.2, 4.9Hz), 4.68(1H, d, J=15.4Hz), 4.58(1H, d, J=15.4Hz), 2.64-2.40(1H, m), 1.48(9H, s), 1.07(3H, d, J=6.8Hz), 0.88(3H, d, J=6.8Hz).
실시예 8(2)
N-[(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필]-2-[6-옥소-2-페닐-5-아미노-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드의 제조
실시예 7(1) 또는 7(2)에서 제조한 화합물(4.5 g)에 테트라히드로푸란(27.9 ㎖)을 첨가하고, 50℃까지 가열하여 용해한 후, 물(3.1 ㎖)을 첨가하였다. 반응혼합물을 50℃에서 아르곤 치환한 후, 10% 팔라듐탄소(900 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하(5 기압)에 400 rpm으로 2시간 교반하였다. 팔라듐-탄소를 여과하여 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정한 후, 여과액을 농축하였다. 잔류물에 실온으로 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 약 20분간 교반한 후, 톨루엔(40 ㎖)을 첨가하였다. 또한, 20분 간격으로 톨루엔(20 ㎖)을 2회 첨가한 후, 30분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 톨루엔으로 세정하여 감압 건조(실온, 12시간)시킴으로써 조결정의 N-[(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필]-2-[6-옥소-2-페닐-5-아미노-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드(2.92 g)를 얻었다.
이 조결정을 메탄올(55 ㎖)에 가열 용해(40℃)한 후, 30℃까지 냉각하고, 물(55 ㎖) 및 종결정을 가하여 약 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 빙냉하에 3시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정하여 감압 건조(실온에서 3시간, 60℃ 15시간)시킴으로써 실시예 8(1)에서 제조한 화합물과 동일한 물성치를 갖는 본 발명 화합물(2.54 g)을 얻었다.
[제제예]
제제예 1
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 50 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·N-[(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필]-2-[6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드(실시예 7(1)의 화합물)‥‥‥ 5.0 g
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제)‥‥‥ 0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제)‥‥‥ 0.1 g
·미결정 셀룰로오스‥‥‥ 4.7 g
제제예 2
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상적인 방법에 의해 멸균하고, 5 ㎖씩 앰플에 충전하여 통상적인 방법에 의해 동결 건조시켜 1 앰플 속에 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·N-[(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필]-2-[6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드(실시예 7(1)의 화합물)‥‥‥ 2.0 g
·만니톨‥‥‥ 20 g
·증류수‥‥‥ 500 ㎖
[의약품에의 적용]
화학식 I-D로 표시되는 본 발명 화합물 또는 이들의 비독성염은 엘라스타제 억제 작용을 갖는 화합물로서, 포유동물, 특히 인간에게 있어서의 엘라스타제에 의한 엘라스틴 분해, 콜라겐 섬유의 분해 및/또는 프로테오글리칸 분해의 이상 항진에 기인하는 질환, 예컨대, 폐기종 등의 만성 폐색성 폐질환, 만성 관절 류머티즘, 아테롬성 동맥 경화, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 사구체 신장염, 심근 경색, 궤양성 대장염, 치근막병 등의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화학식 I-D로 표시되는 본 발명 화합물 또는 그 비독성염을 상기 목적으로 이용하기 위해서 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상, 성인 1인당, 1회에 대해, 1 ㎎에서 1000 ㎎ 범위에서 1일 1회에서 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당, 1회에 대해, O.1 ㎎에서 100 ㎎ 범위에서, 1일 1회에서 수회 비경구 투여(바람직하게는, 정맥내 투여)되거나 또는 1일 1시간에서 24시간의 범위에서 정맥내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이, 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 초과하여 필요한 경우도 있다.
본 발명 화합물을 투여할 때에는, 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 이용된다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는, 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질은 그대로이거나 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 윤활제(스테아린산마그네슘 등), 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산 등) 등과 혼합되고, 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복하여도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복하여도 좋다. 추가로 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼합액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 더욱이 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서, 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알콜류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 더욱이 이 주사제는 안정제, 용해 보조제(글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트80(등록상표) 등), 현탁화제, 유화제, 무통화제, 완충제, 보존제 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조, 조제된다. 또한 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용전에 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 기타 제제는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하며, 통상적인 방법에 의해 처방되는 외용 액제, 연고제, 도포제, 흡입제, 분무제, 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
분무제는 일반적으로 이용되는 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 혹은 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있어도 좋다. 분무제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 동 제3,095,355호에 상세히 기재되어 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염.
    화학식 I
    (상기 식에서 R1은 수소 원자 또는 불소 원자를 나타내고,
    R2는 -CH(OR3)2기, t-부톡시카르보닐기, -CH=CH2기, 푸란-2-일기, -CHO기, -COOH기 또는를 나타내고,
    R3은 메틸기 또는 에틸기를 나타내며,
    R4는 메틸기, 이소프로필기, n-부틸기, t-부틸기, 페닐기, 1-메틸시클로프로필기, 벤질기, 3-메틸벤질기, 3-트리플루오로메틸벤질기, 3,4-메틸렌디옥시벤질기, α, α-디메틸벤질기, α, α-디메틸-3-메틸벤질기, α, α-디메틸-3-트리플루오로메틸벤질기 또는 α, α-디메틸-3,4-메틸렌디옥시벤질기를 나타낸다.)
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-A로 표시되는 화합물.
    화학식 I-A
    (상기 식에서 R2-A는 -CH(OR3)2기, t-부톡시카르보닐기, -CH=CH2기 또는 푸란-2-일을 나타내고, R1은 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-B로 표시되는 화합물.
    화학식 I-B
    (상기 식에서 R1은 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-C로 표시되는 화합물.
    화학식 I-C
    (상기 식에서 R1은 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-D로 표시되는 화합물.
    화학식 I-D
    (상기 식에서 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  6. 제2항에 있어서, 화합물이 하기 (1)∼(4)인 화합물:
    (1) 1-(2,2-디메톡시에틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘,
    (2) 1-(t-부톡시카르보닐메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘,
    (3) 1-(2-프로페닐)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘, 또는
    (4) 1-(푸란-2-일메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘.
  7. 제3항에 있어서, 화합물이 1-(포르밀메틸)-6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘인 화합물.
  8. 제4항에 있어서, 화합물이 6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일메틸카르복실산인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, 화합물이 N-[(1RS)-1-(5-(t-부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐)-2-메틸프로필]-2-[6-옥소-2-페닐-5-니트로-1,6-디히드로피리미딘-1-일]아세트아미드인 화합물.
  10. 하기 화학식 II-A로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III로 표시되는 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 제2항에 기재한 화학식 I-A로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조 방법.
    화학식 II-A
    (상기 식에서 모든 기호는 제2항과 동일한 의미를 나타낸다.)
    화학식 III
    (상기 식에서 R10은 메틸기 또는 에틸기를 나타낸다.)
  11. 제2항에 기재한 화학식 I-A 중의 R2-A가 -CH(OR3)2기를 나타내는 하기 화학식 I-A-a로 표시되는 화합물을 산 가수분해 반응시키는 것을 특징으로 하는 제3항에 기재한 화학식 I-B로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조 방법.
    화학식 I-A-a
    (상기 식에서 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  12. 제2항에 기재한 화학식 I-A 중의 R2-A가 -CH=CH2기를 나타내는 하기 화학식 1-A-b로 표시되는 화합물을 산화 개열 반응시키는 것을 특징으로 하는 제3항에 기재한 화학식 I-B로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조 방법.
    화학식 I-A-b
    (상기 식에서 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  13. 제2항에 기재한 화학식 I-A 중의 R2-A가 t-부톡시카르보닐기를 나타내는 하기 화학식 I-A-c로 표시되는 화합물을 산 가수분해 반응시키는 것을 특징으로 하는 제4항에 기재한 화학식 I-C로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조 방법.
    화학식 I-A-c
    (상기 식에서 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  14. 제2항에 기재한 화학식 I-A 중의 R2-A가 푸란-2-일기를 나타내는 하기 화학식 I-A-d로 표시되는 화합물을 산화 개열 반응시키는 것을 특징으로 하는 제4항에 기재한 화학식 I-C로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조 방법.
    화학식 I-A-d
    (상기 식에서 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  15. 제2항에 기재한 화학식 I-A 중의 R2-A가 -CH=CH2기를 나타내는 하기 화학식 1-A-b로 표시되는 화합물을 산화제 존재하에서 산화 개열 반응시키는 것을 특징으로 하는 제4항에 기재한 화학식 I-C로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조 방법.
    화학식 I-A-b
    (상기 식에서 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  16. 제3항에 기재한 화학식 I-B로 표시되는 화합물을 산화 반응시키는 것을 특징으로 하는 제4항에 기재한 화학식 I-C로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조 방법.
  17. 하기 화학식 II-B로 표시되는 화합물과 하기 화학식 III로 표시되는 3-메톡시-2-니트로아크릴산에스테르 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 제4항에 기재한 화학식 I-C로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조 방법.
    화학식 II-B
    화학식 III
    (상기 식에서 R1과 R10은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
  18. 제4항에 기재한 화학식 I-C로 표시되는 화합물과 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 아미드화 반응시키는 것을 특징으로 하는 제5항에 기재한 화학식 I-D로 표시되는 피리미딘 유도체의 제조 방법.
    화학식 IV
    (상기 식에서 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  19. 제5항에 기재한 화학식 I-D로 표시되는 화합물을 환원 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 E로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염의 제조 방법.
    화학식 E
    (상기 식에서 모든 기호는 제1항과 동일한 의미를 나타낸다.)
  20. 제5항에 기재한 화학식 I-D로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 약제.
  21. 제5항에 기재한 화학식 I-D로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염을 유효성분으로서 함유하는 엘라스타제 억제제.
  22. 제5항에 기재한 화학식 I-D로 표시되는 피리미딘 유도체 또는 그 비독성염을 유효성분으로서 함유하는, 엘라스타제에 의한 엘라스틴 분해, 콜라겐 섬유의 분해 및/또는 프로테오글리칸 분해의 이상 항진에 기인하는 질환의 치료 및/또는 예방제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 질환이 폐기종, 만성 폐색성 폐질환, 만성 관절 류머티즘, 아테롬성 동맥 경화, 성인 호흡 곤랑 증후군(ARDS), 사구체 신장염, 심근 경색, 궤양성 대장염 또는 치근막병인 치료 및/또는 예방제
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