WO2001023361A1

WO2001023361A1 - Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, et medicaments les contenant comme principe actif

Info

Publication number: WO2001023361A1
Application number: PCT/JP2000/006601
Authority: WO
Inventors: Tsutomu Kojima; Takanori Okada; Katsutoshi Hachiya; Takahiro Motoi; Shinsuke Hashimoto
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1999-09-27
Filing date: 2000-09-26
Publication date: 2001-04-05
Also published as: ZA200202426B; KR20020028232A; CA2385292A1; HUP0203835A2; CN1399632A; AU7444600A; BR0014319A; NO20021527D0; EP1219608A4; EP1219608A1; MXPA02003186A; NO20021527L; NZ517962A; HUP0203835A3

Description

明細書ピリミジン誘導体化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分とする医

技術分野

本発明は、新規なピリミジン誘導体に関する。さらに詳しくは、

(1) 医薬化合物の中間体および医薬化合物として有用な一般式（I)

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）

で示される新規ピリミジン誘導体またはその非毒性塩、

(2) それらの製造方法、

(3) それらを有効成分として含有する薬剤、および

(4) それらを用いた、医薬化合物として有用な一般式（E)

(式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるピリミジン誘導体またはその非毒性塩の製造方法に関する。

背景技術

医薬品として有用なピリミジン骨格を有する化合物としては、例えば、

(1) 特開平 5-286946号、特表平 7-505876号、特表平 7-505877号および J. Med. Chem., 2S, 98 (1995)には、エラス夕一ゼ阻害剤として有用であることが開示されている。

(2) WO98/24806 号には、セリンプロテアーゼ（特に、エラスターゼ）阻害剤として有用であることが開示されている。

(3) W096/33974号および WO98/09949号には、キマ一ゼ阻害剤として有用であることが開示されている。

( 4 ) 特表平 9-511249号および J. Med. Chem., 22, 2438 (1996)には、ィン夕一ロイキン— 1 変換酵素阻害剤として有用であることが開示されている。従って、 WO98/24806号で示される方法では、一般式（E) で示されるピリミジン誘導体は、一般式（X— 1) で示されるアミジン誘導体と式（Y) で示されるジェチルエトキシメチレンマロネートの反応から R^2Xがジメトキシメチル基またはジェトキシメチル基の場合は、 8段階で製造され、 R^2Xがビニル基の場合は、 9段階で製造されると考えられる。そこで、一般式 (E) で示されるピリミジン誘導体を工業的大量合成を行なうにおいては、もっと効率よい短段階で製造できる方法が望まれていた。

上記明細書には、一般式（X)

(式中、 R^1Xは種々の置換基を表わす。）で示される化合物（中間体）を経由して、種々の阻害剤が合成されている。従って、一般式（X) で示される化合物は、医薬品の製造中間体として非常に重要である。一般式（X) で示される化合物は、以下の反応工程式 1によって製造されることが記載されている。

反応工程式 1中、

R ^{1 X}は、種々の置換基を表わし、

R ^{2 X}は、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基またはビニル基を表わし、 E t ₃ Nはトリエチルァミンを表わし、

D P P Aはジフエ二ルリン酸アジドを表わし、

B n〇Hはべンジルアルコールを表わし、

C b zはベンジルォキシカルポ二ル基を表わす。

反応工程式

ル

反応工程式 1で示される従来法では、一般式（X— 3 ) で示される化合物から一般式（X— 5 ) で示される化合物を製造するために、クルチウス (Curtius) 転位反応を用いている。しかし、この転位反応では反応進行時に窒素ガスが大量に生成する。そのために実験室レベルでの少量合成では問題とならないが、工業的大量合成においては爆発等の危険があるという問題があった。このような点から、クルチウス転位反応を行なわないピリミジン誘導体の製造方法が望まれていた。

さらに、 WO98/24806号には、一般式（E )

[式中、 R ¹は水素原子またはフッ素原子を表わし、

R ⁴はメチル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t —ブチル基、フエニル基、 1 —メチルシクロプロピル基、ベンジル基、 3 —メチルベンジル基、 3 一トリフルォロメチルベンジル基、 3， 4—メチレンジォキシベンジル基、 , ひ—ジメチルベンジル基、 α，ひ—ジメチル— 3 _メチルベンジル基、 , α _ジメチルー 3 —トリフルォロメチルベンジル基または α，ひ一ジメチル— 3， 4ーメチレンジォキシベンジル基を表わす。 ]

で示されるピリミジン誘導体またはその非毒性塩がセリンプロテアーゼ（特に、エラス夕ーゼ）阻害剤として有用であることが開示されている。また、それらの製造方法としては、反応工程式 1で製造した一般式（X) の R ^{1 X}が水素原子またはフッ素原子を表わす一般式（E— 1 ) の化合物を用いて、以下に示す反応工程式 2の方法が記載されている。反応工程式 2中、

R¹または R⁴は前記と同じ意味を表わし、

£0(：は1ーェチル— 3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル] カルボジィミドを表わし、

ΗΟΒΤ ίΙ—ヒドロキシベンゾトリアゾールを表わし、

NMMは N—メチルモルホリンを表わし、

DMFはジメチルホルムアミドを表わす。

Dess Martinまたは

Swern酸化

AICI3,ァニソール

MeN0₂， CH₂CI₂

(E)

Hゥ N W

従って、 WO98/24806号に記載されている方法では、一般式（E) で示されるピリミジン誘導体は、一般式（X— 1) で示されるアミジン誘導体と式 (Y) で示されるジェチルエトキシメチレンマロネートの反応から、 R^2Xがジメトキシメチル基またはジエトキシメチル基の場合には 8工程で製造され、 R^2Xがビニル基の場合には 9工程で製造されている。そこで、一般式（E) で示されるピリミジン誘導体をより少ない工程で効率よく製造できる工業的大量合成に適した方法が望まれていた。発明の開示

本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を行なった結果、下記反応工程式 3で示される方法を見出した。

反応工程式 3中、 R¹は水素原子またはフッ素原子を表わし、

R²—八は— CH (OR³) ₂基、 t—ブトキシカルボニル基、 — CH=CH₂ 基またはフラン一 2—ィル基を表わし、

R ³はメチル基またはェチル基を表わし、

R ¹⁽⁵はメチル基またはェチル基を表わし、

R⁴はメチル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t一ブチル基、フエニル基、 1—メチルシクロプロピル基、ベンジル基、 3—メチルベンジル基、 3 —トリフルォロメチルベンジル基、 3， 4—メチレンジォキシベンジル基、 , α_ジメチルペンジル基、 α, α—ジメチル— 3 _メチルベンジル基、 a, a—ジメチルー 3 _トリフルォロメチルベンジル基または α， a—ジメチルー 3, 4—メチレンジォキシベンジル基を表わす。反応工程式 3

(I-D) (E) 反応工程式 3で示される製造方法によれば、一般式（E) で示される化合物をクルチウス転位反応を経由することなく製造することができる。

また、一般式（E) で示される化合物を一般式（II一 A) または（II一 B) で示されるアミジン誘導体と式（III) で示される 3—メトキシ— 2—二トロアクリル酸エステル誘導体の反応から 3〜 5工程で製造することができる。

この工程式中の一般式（ I 一 A) 、（I _ B ) 、（I— C ) および（I 一 D) で示される化合物は新規化合物であり、一般式（E) で示される公知のセリンプロテアーゼ（特にエラス夕ーゼ）阻害剤の重要な合成中間体である。また、一般式（I _ D) で示される化合物はエラス夕一ゼ阻害作用を有することをも見出した。

N原子に置換基をもたないアミジン化合物であるフエニルアミジンと 3— エトキシ— 2—ニトロアクリル酸メチルエステルとの反応は公知である（J. Heterocyclic Chem.， 22, 337 (1985)参照）。しかし、本発明の出発原料である一般式（I I一 A) および（I I— B ) 示されるような N原子に置換基をもつァミジン誘導体と一般式（III) で示される 3—メトキシ— 2—二トロアクリル酸エステル誘導体との反応は、これまで全く知られていない新規な反応である。

文献には、 1当量の 3—エトキシ— 2—ニトロアクリル酸メチルエステルに対し、 3当量のアミジン誘導体を反応させることよって、最も収率よく 5 —ニトロ— 6—ォキソ— 1 , 6—ジヒドロピリミジン誘導体が製造されることが記載されている。実際には、 3当量のフエニルアミジン溶液に 1当量の 3—エトキシ— 2—二トロアクリル酸メチルエステルを加えることによって、 5 9 %で 2—フエニル一 5—ニトロ一 6—ォキソ— 1， 6—ジヒドロピリミジンを製造している。

一方、本発明の反応によれば、 1.0〜； 1.1 当量のアミジン誘導体の溶液に対し、添加物の存在下または非存在下で、 1当量の 3—メトキシー 2—二トロアクリル酸エステル誘導体をゆつくり滴下することによって、副生成物の生成を抑え、収率よく 5—ニトロ— 6—ォキソ _ 1 , 6—ジヒドロピリミジン誘導体が製造される。すなわち、本発明は、

) 医薬化合物中間体および医薬化合物として有用な一般式（I)

[式中、 R¹は水素原子またはフッ素原子を表わし、

R²は一 CH (OR³) ₂基、 t—ブトキシカルボニル基、 _CH = CH₂基、フラン一 2—ィル基、 _CH〇基、 —COOH基または

を表わし、

R ³はメチル基またはェチル基を表わし、

R⁴はメチル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t一ブチル基、フエニル基、 1ーメチルシクロプロピル基、ベンジル基、 3—メチルベンジル基、 3 —トリフルォロメチルベンジル基、 3, 4—メチレンジォキシベンジル基、 , ひージメチルベンジル基、 a， α—ジメチル— 3 _メチルベンジル基、 , ひ一ジメチルー 3—トリフルォロメチルベンジル基または α， α—ジメチルー 3， 4—メチレンジォキシベンジル基を表わす。 ]

で示されるピリミジン誘導体またはその非毒性塩、

2) それらの製造方法、

3) それらを有効成分として含有する薬剤、および

4) それらを用いた、医薬化合物として有用な一般式（Ε)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示されるピリミ、：誘導体またはその非毒性塩の製造方法に関する。

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなよう ί 記号

.·,、、、、は紙面の向こう側（すなわち α—配置）に結合していることを表わし、

は紙面の手前側（すなわち 0—配置）に結合していることを表わし.

は α—、 —またはそれらの混合物であることを表わすか、または Ε体、 Ζ 体またはそれらの混合物であることを表わし、

は α—配置と β—配置の混合物であることを表わす。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、ひ、 /3体、ェナンチォマ一、ジァステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すベて本発明に含まれる。

[本発明化合物の製造方法]

一般式（I) で示される本発明化合物およびその非毒性塩は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造できる。

[1] 一般式（I ) で示される本発明化合物のうち、 R²基が一 CH (OR ³) ₂基、 t—ブトキシカルポニル基、一 CH=CH₂基またはフラン— 2— ィル基を表わす化合物、すなわち一般式（I _A)

(式中、 R²— Aは— CH (OR³) ₂基、 t—ブトキシカルボニル基、 —CH = CH₂基またはフラン— 2—ィル基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（II— A)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物と一般式（III)

(R^1Qはメチル基またはェチル基を表わす。）で示される 3—メトキシー 2 —ニトロァクリル酸エステル誘導体を反応させることによって製造することができる。

先述したように、一般式（II一 A) で示されるアミジン誘導体と一般式 (III) で示される 3—メトキシ— 2—ニトロァクリル酸エステル誘導体の反応は新規であり、例えば有機溶媒（メタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等）中、添加物（酢酸カルシウム、酢酸マンガン、フッ化セシウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、またはこれらの混合物等）の存在下または非存在下、 _20 150 の温度で反応させることにより行なわれる。

[2] 一般式（I) で示される本発明化合物のうち、 R²基が一 CH〇基を表わす化合物、すなわち一般式（I一 B)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す（a) または（b) の方法によって製造することができる。

(a) —般式（I一 B) で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（I—A) のうち R²— ^Aが _CH (OR³) ₂基を表わす化合物、すなわち一般式（ I— A— a)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸加水分解反応に付すことによつて製造することができる。

酸加水分解反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジォキサン、酢酸ェチル、ァニソール等）、水または無溶媒で、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸、ヨウ化トリメチルシリル等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素酢酸等）中、 0〜100 の温度で行なわれる。

(b) —般式（I一 B) で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（ I— A) のうち R²— Aが— CH=CH₂基を表わす化合物、すなわち一般式（I—A— b)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化開裂反応に付すことによって製造することができる。

酸化開裂反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、 tーブ夕ノール等）もしくはこれらの混合物中、酸化開裂剤（オゾン、過マンガン酸カリウム等）を用いて、 _ 78〜 5 0 の温度で行なわれる。

当業者には容易に理解できることであるが、上記の反応に用いられる酸化開裂剤としては、上記以外のものでもよく、特に限定されない。例えば、

「 Comprehensive Organic Transformations」 (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 595-596) に記載されたものが用いられる。

[3] 一般式（ I) で示される本発明化合物のうち、 R²基が— COOH基を表わす化合物、すなわち一般式（I—C)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す（C) 〜（g) の方法によって製造することができる。

(c) 一般式（I—C) で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（I— A) のうち R² Aが t—ブトキシカルポ二ル基を表わす化合物、すなわち一般式（I _A_c)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸加水分解反応に付すことによつて製造することができる。酸加水分解反応は、前記した方法によつて行なわれる。

(d) 一般式（I一 C) で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（ I— A) のうち R²— Aがフラン一 2—ィル基を表わす化合物、すなわち一般式（I— A_d)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化開裂反応に付すことによつて製造することができる。

酸化開裂反応は前記した方法によって行なわれる。

(e) 一般式（I— C) で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（ I— A) のうち R²— Aが— CH=CH₂基を表わす化合物、すなわち一般式（I— A— b)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）示される化合物を酸化剤存在下での酸化開裂反応に付すことによつて製造することができる。

酸化剤存在下での酸化開裂反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジクロ口メタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ァセトニトリル等）または水もしくはこれらの混合物中、酸化剤（塩化ルテニウム、四酸化ルテニウム、過酸化水素水溶液等）の存在下、酸化開裂剤（過ヨウ素酸ナトリウム、オゾン、過マンガン酸カリウム等）を用いて、 — 7 8 〜 5 0での温度で行なわれる。

当業者には容易に理解できることであるが、上記の反応に用いられる酸化開裂剤または酸化剤としては、上記以外のものでもよく、特に限定されない。例んば、 I Comprehensive Organic Transformations J (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 828-829) に記載されたものが用いられる。

( f ) 一般式（I 一 C ) で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（I 一 B )

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）示される化合物を酸化反応に付すことによって製造することができる。

アルデヒドをカルボン酸への酸化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ t ーブ夕ノール等）、水または緩衝液（リン酸 2水素ナトリウム緩衝液、リン酸 2水素カリウム緩衝液等）もしくはこれらの混合物中、ォレフィン化合物

( 2—メチルー 2—ブテン、 1—メチル—プロペン等）の存在下または非存在下、酸化剤（ジ亜塩素酸ナトリウム水溶液、過マンガン酸カリウム等）を用いて、 0 〜 5 0での温度で行なわれる。

当業者には容易に理解できることであるが、上記の反応に用いられる酸化剤としては、上記以外のものでもよく、特に限定されない。例えば、

「 Comprehensive Organic TransformationsJ (Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 838-840) に記載されたものが用いられる。

( g ) 一般式（I 一 C ) で示される化合物は、一般式（Π— B )

(式中、 R¹は前記と同じ意味を表わす。）

で示される化合物と一般式（III)

(山)

(式中、 R^1Gは前記と同じ意味を表わす。）で示される 3—メトキシ— 2— ニトロァクリル酸エステル誘導体を反応させることにより製造することがでさる。

一般式（II一 B) で示されるアミジン誘導体と一般式（ΠΙ) で示される 3 ーメトキシ— 2—ニトロァクリル酸エステル誘導体の反応は、前記した一般式（II_A) で示されるアミジン誘導体と一般式（III) で示される 3 _メトキシ— 2—ニトロァクリル酸エステル誘導体の反応と同様の方法によって行なわれる。

[4] 一般式（I) で示される本発明化合物のうち、 R²基が

を表わす化合物、すなわち一般式（I _D)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記した方法によって製造した一般式（I— C ) で示される化合物と一般式 (IV)

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をァミド化反応に付すことによって製造することができる。

アミド化反応は公知であり、例えば

1 ) 酸ハライドを用いる方法、

2 ) 混合酸無水物を用いる方法、

3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

1 ) 酸ハライドを用いる方法は、例えば一般式（I _ C ) で示される化合物を不活性有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド（ォキザリルクロライド、チォニルクロライド等）と—2 0 〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下、一般式（IV) で示される化合物と不活性有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 — 20〜40でで反応させることにより行なわれる。

2) 混合酸無水物を用いる方法は、例えば一般式（I一 C) で示される化合物を不活性有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等）中または無溶媒で、三級ァミン（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルアミノピリジン、 N—メチルモルホリン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド、メシルク口ライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸ェチル（クロ口炭酸ェチル）、クロロギ酸イソブチル（クロ口炭酸ィソブチル）等）と、一 20〜4 Otで反応させ、得られた混合酸無水物を不活性有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジェチルェ一テル、テトラヒドロフラン等）中、一般式（IV) で示される化合物と— 20〜40 で反応させることにより行なわれる。

3) 縮合剤を用いる方法は、例えば一般式（I一 C) で示される化合物と式（V) で示される化合物を、有機溶媒（クロ口ホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジメチルァミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 、 1—ェチル—3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル] カルポジイミド（EDC) 、 1, 1 ' 一カルボニルジイミダゾ一ル（CD I ) 、 2—クロ口— 1—メチルピリジニゥムヨウ素等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾ一ル（H〇B t) を用いてまたは用いないで、 0〜40でで反応させることにより行なわれる。

これら 1) 、 2) および 3) の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件下で行なうことが好ましい。

一般式（IV) で示される化合物と一般式（I— C) で示される化合物のァミド化反応として好ましくは、混合酸無水物を用いる方法である。 [ 5 ] —般式（E )

(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される公知化合物は、一般式（I 一 D) で示される本発明化合物を還元反応に付すことによつて製造することができる。

二ト口基の還元反応は公知であり、例えば加水素分解反応および有機金属を用いた還元反応によって行なわれる。

加水素分解反応は公知であり、加水素分解による脱保護反応は、例えば不活性溶媒 [エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系 (例えば、アセトン、メチルェチルケトン等）、二トリル系（例えば、ァセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等] 中、水素化触媒（例えば、パラジウム—炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、無機酸 (例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルォロホウ酸等）または有機酸（例えば、酢酸、 P—トルエンスルホン酸、シユウ酸、トリフルォロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 O :の温度で行なわれる。酸を用いる場合には、その塩を用いてもよい。有機金属を用いた還元反応は公知であり、例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール等）中、塩酸水溶液の存在下または非存在下、有機金属 (亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄等）を用いて、 5 0〜1 5 0での温度で行なわれる。

一般式（I— D) で示される化合物の還元反応としては、好ましくは加水素分解反応を用いる方法である。

一般式（I I一 A) または（I I— B ) で示される化合物は、特開平 5-286946 号に記載されている方法、または記載されている方法に準じて製造することができる。

一般式 (III) で示される化合物は、 J. Heterocyclic Chem., 22, 337 (1985)に記載されている方法に準じて製造することができる。

一般式（IV) で示される化合物のラセミ体は、特願平 11-066065号に記載されており、この化合物を用いると、一般式（I—D) で示されるピリミジン誘導体のラセミ体も容易に製造することができる。さらに、市販されている光学活性なバリン誘導体を用いて、特願平 11-066065号に記載の方法と同様にして、光学活性な一般式（IV) で示される化合物を容易に製造することができる。この光学活性な一般式（IV) を用いれば、光学活性な一般式（I 一 D) で示される化合物を容易に製造することができる。

各反応の生成物は、工程ごとに単離、洗浄、乾燥、精製を行ない次の反応に供してもよいし、またそれらの操作をまったく行なわないか、あるいは適当な段階で中止し、次の工程に進んでもよい。各反応における反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはゲイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ、洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。

本発明化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩は、非毒性でかつ水溶性であるものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニゥム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニゥム、トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノェ夕ノ一ルァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、リジン、アルギニン、 N—メチル—D—ダルカミン等）の塩が挙げられる。本発明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クェン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ダルクロン酸塩、ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

本明細書に記載した本発明化合物またはその非毒性の塩は、公知の方法により、水和物に変換することもできる。

[薬理活性]

一般式（I _ D) で示される本発明化合物は、エラス夕ーゼに対して阻害作用を有する。エラス夕ーゼに対する阻害作用は、例えば実験室において以下に述べるスクリーニング系により確認された。

( 1 ) ヒト顆粒球エラスターゼに対する阻害作用

0.2m M H E P Sバッファ一（ρ Η8·0) (0.5m l ) 、 2.5M塩化ナトリウム水溶液（0.2m l ) 、 1 %ポリエチレングリコール 6000 (0.1m l ) 、蒸留水（0.13m l ) 、試験化合物のジメチルスルホキシド（D M S O ) 溶液 (0.01 m 1 ) 、および 0.8U/m 1ヒト顆粒球エラスタ一ゼ（human sputum elastase； H S Eと略記する。）（0.05m 1 ) の混合溶液を、 3 7 °Cで 2 0分間、プレインキュベーションした。 5mMMe O— S u c— A 1 a—A 1 a -P r o-Va 1 -pNA (DM S〇溶液； 0.01m 1 ) を、上記混合溶液に加え、 37 で 5分間、インキュベーションした。反応溶液に、 50%酢酸 (O.lm 1 ) を加えて反応を停止させた後、遊離した p—二トロアニリド (pNA) を 405 nmの吸光度で測定し、次式によって阻害率を求めた。阻害率（％) = [1— { (検体値—ブランク値） Z (コントロール値—ブランク値） } ] X 1 00

その結果、実施例 7 (1) 化合物は I C₅。が 88 nMであった。

(2) ヒト顆粒球エラス夕ーゼ惹起ハムスターにおけるエラスターゼ阻害作用

雄性シリアン（Syrian) ハムスター（ 5匹）に、 0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウムあるいは 80%ポリエチレングリコール 400あるいは 2 Twe e n 80に懸濁した試験化合物を経口投与した。投与 60分後、ペントバルビタールナトリウム（e OmgZkg, に p. ) 麻酔下で剥離した気管支内に HSE (1 0U/100 l /Lung) を投与して、肺傷害を惹起した。惹起 60分後、放血致死させ、生理食塩水（2.5m l ) で気管支肺胞を洗浄し、気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage fluid； BAL Fと略記する。）を回収した。回収した BALF (0.5m 1 ) を、 2 %炭酸ナトリウム水溶液で 4倍に希釈し、超音波処理を 10秒間行なった。さらに、 2 %炭酸ナトリゥム水溶液で 2.5倍に希釈した液を、 414 nmの吸光度で測定し、検量線により BALF中の血液量を算出した。

[毒性]

一般式（I一 D) で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として十分安全に使用できることが確認された。産業上の利用可能性 [医薬品への適用]

一般式（I—D) で示される本発明化合物またはそれらの非毒性塩は、ェラスターゼ阻害作用を有する化合物であり、哺乳動物、特にヒトにおけるェラスターゼによるエラスチン分解、コラーゲン繊維の分解、および Zまたはプロテオダリカン分解の異常亢進に起因する疾患、例えば、肺気腫等の慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、ァテローム性動脈硬化、成人呼吸窮迫症 (A R D S ) 、糸球体腎炎、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎、歯根膜病等の治療および Zまたは予防に有用である。

一般式（I—D) で示される本発明化合物またはその非毒性塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、 1回につき、 O.lm gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

本発明化合物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。

このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコ —ル、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。

スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および同 3,095,355号に詳しく記載されている。発明を実施するための最良の形態

以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。 NM Rの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

実施例 1

1一（2， 2—ジメトキシェチル） — 6 —ォキソ— 2 —フエ二ルー 5—二トロ— 1， 6 —ジヒドロピリミジンの製造

N _ ( 2， 2—ジメトキシェチル）フエニルアミジン（1.42 g ) のメ夕ノ —ル（40m l) 溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、 3—メトキシ— 2— ニトロアクリル酸ェチルエステル（l g) のメタノール（23ml) 溶液をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で 17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1〜1 ： 1) で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物 (0.824 g) を得た。

T L C ： R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 、

NMR (CDC1₃) ： δ 8.97 (lH, s), 7.60-7.50 (5H, m), 4.86 (lH, t, J=5.4Hz), 4.24 (2H, d, J=5.4Hz)， 3.33 (6H， s)。実施例 2

1 - (2 _プロぺニル） —6—ォキソ—2—フエニル— 5—ニトロ— 1， 6—ジヒドロピリミジンの製造

N- (2—プロぺニル）フエニルアミジン（2.18g) のトルエン（62m 1) 溶液に、アルゴン雰囲気下、 30 で 3—メトキシ— 2—ニトロァクリル酸メチルエステル（2.0g) のトルエン（62m l) 溶液を 2時間かけて滴下した。反応混合物を 3 Ot:で 2時間撹拌した。反応混合物にメタノール (15m l) を加え、 1 N塩酸水溶液（70ml) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30m l ) 、水（30m l ) および飽和塩化ナトリウム水溶液 (30m l ) で順次洗浄し、濃縮した。得られた固体を酢酸ェチル（8.1m 1) に加熱して溶解し、再結晶化した。析出した結晶をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、下記の物性値を有する本発明化合物（2.48g) を得た。

T L C： R f 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 7 : 3) 、

NMR (CDC1₃) ： δ 8.96 (1H， s)， 7.65-7.50 (5H， m), 5.90 (1H， m)， 5.30 (1H， dd, J=10.2， 0.8Hz)， 5.04 (lH, dd， J=16.6， 0.8Hz)， 4.67 (2H, dt， J=5.4， 0.8 Hz)。実施例 3 (1)

1— ( t一ブトキシカルボニルメチル） _ 6—ォキソ— 2—フエ二ルー 5 —ニトロ— 1， 6—ジヒドロピリミジンの製造

炭酸ナトリウム（25 g) の水（145ml) とトルエン（70m l) 混合溶液に N— （ t一ブトキシカルボニルメチル）フエニルアミジン ·塩酸塩 (6.5 g) を加えた。反応混合物を室温で 5分間撹拌した。反応混合物をトルェン（70ml) で 2回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、フリーの N— ( t—ブトキシカルボニルメチル）フエニルアミジンのトルエン溶液を得た。この溶液に、アルゴン雰囲気下、 3—メトキシー 2 —ニトロアクリル酸メチルエステル（3.17g) のトルエン（40m l) 溶液を 1時間かけて滴下した。反応混合物を 30 で 1時間、 50 で 1.5 時間撹拌した。反応混合物にメタノール（15ml) を加え、 1N塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をイソプロパノールで再結晶化し、下記の物性値を有する本発明化合物（4.2g) を得た。

TLC： R f 0.23 (へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) 、 NMR (CDCI3) ： δ 9.00 (1H， s)， 7.70-7.50 (5H， m) , 4.63 (2H， s)， 1.46 (9H, i) , 実施例 3 (2)

1— ( t—ブトキシカルボニルメチル）一 6—ォキソ— 2 _フエ二ルー 5 —ニトロ— 1， 6—ジヒドロピリミジンの製造

脱気した炭酸ナトリウム（272 g) の水溶液（1500m l) に N_ (t _ ブトキシカルボニルメチル）フエニルアミジン ·塩酸塩（72 g) を加え、トルエン（300ml) で 3回抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、フリーの N— ( t—ブトキシカルポニルメチル）フエニルァミジンのトルエン溶液を得た。この溶液を 30 に加熱した後、 3—メトキシ— 2—ニトロアクリル酸メチルエステル（35.6g) のトルエン（300m 1) 溶液を約 50分かけて滴下した。滴下終了後、内温を 45〜50 に上げ約 1時間撹拌した。反応終了を HPLCで確認後、室温まで冷却し、メ夕ノ —ル（約 50m l) を加え、析出したオイルを溶かした。この反応溶液を 1 N塩酸水溶液（600m I X 2回）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物の 1— ( t _ブトキシカルボニルメチル） — 6—ォキソ一 2 _フエニル— 5—二トロ— 1， 6—ジヒドロピリミジン（69 g) を得た。

粗生成物にイソプロパノール（500ml) を加え、加熱溶解し、室温で 2時間撹拌後、 5でで 5時間撹拌した。析出した結晶を、ろ取し、冷イソプロパノール（ 300m l ) で洗浄後、減圧乾燥（室温）して、実施例 3 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物（45.4g) を得た。実施例 4

1 - (フラン一 2—ィルメチル） 6—ォキソ一 2 _フエニル一 5—ニト口一 1, 6—ジヒドロピリミジン

N- (フラン _ 2 _ィルメチル）フエニルアミジン（10.32g) のトルェン（300m 1 ) 溶液に、アルゴン雰囲気下、 10 Ot:で 3—メトキシ— 2 —ニトロアクリル酸ェチルエステル（9.03g) のトルエン（250m l ) 溶液をゆっくり滴下した。反応混合物を 100でで 2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、 1N塩酸水溶液（150ml) 、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（150ml) 、水（150ml) および飽和塩化ナトリゥム水溶液（150ml) で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体を酢酸ェチル（100m l) で、再結晶化した。析出した結晶をろ過し、酢酸ェチルで洗浄し、乾燥し、下記の物性値を有する本発明化合物（7.6 g) を得た。

T L C： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) 、

NMR (CDC1₃) ： δ 8.94 (lH, s), 7.66-7.53 (5H, m), 7.32 (lH, t, J=1.5Hz), 6.31 (2H, d， J=1.5Hz)， 5.28 (2H， s)。実施例 5 (1)

1— (ホルミルメチル） — 6—ォキソ _ 2—フエニル— 5—二トロー 1, 6—ジヒドロピリミジンの製造

実施例 1で製造した化合物（l O Omg) の水（0.1m l ) とトリフルォ口酢酸（0.4m l ) 溶液をアルゴン雰囲気下、室温で 30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、下記の物性値を有する本発明化合物（84mg) を得た。

TLC： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 、

NMR (CDC1₃) ： δ 9.65 (1H， s)， 9.10 (1H， s)， 7.75-7,40 (5H， m) , 4.96 (2H， s)。実施例 5 (2)

1一（ホルミルメチル） — 6 _ォキソ— 2 _フエニル— 5 _ニトロ— 6—ジヒドロピリミジンの製造

実施例 2で製造した化合物（514mg) のジクロロメタン（18m l ) とメタノール（2m l) の混合溶液に— 7 で反応溶液が青くなるまでォゾンを吹き込んだ。反応混合物に一 7 Ot:でアルゴンを吹き込み、さらにジメチルスルフイド（0.179ml) を加えた。反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物に、水（1m l) と tーブ夕ノール（10ml) を加えて濃縮した。得られた残渣をァセトニトリルで再結晶化し、実施例 5 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物（400mg) を得た。実施例 5 (3)

1 - (ホルミルメチル） — 6 _ォキソ— 2 _フエ二ルー 5—ニトロ 6—ジヒドロピリミジンの製造

実施例 2で製造した化合物（11.78g) をジクロロメタン（900m l ) に溶解した後、 t—ブタノール（23ml) を加え、一 70でで反応溶液が青くなるまでオゾンを吹き込んだ。ついでメタノール（2ml ) を滴下し、白色沈殿物が形成された。一 70 :で、酸素を約 30分間およびアルゴンを約 30分間順次吹き込むことにより、残っていたオゾンを除去した後、ジメチルスルフイド（4.1m l ) を加えた。反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物に tーブ夕ノール（50ml) および水 (lml) を加えた後、約 22 "Cで減圧下留去することにより、粗生成物の 1— (ホルミルメチル）一 6—ォキソ一 2—フエニル一 5—ニトロ一 1 6—ジヒドロピリミジン (12.23 g) を得た。粗生成物をァセトニトリル（45m l ) によって再結晶し、実施例 5 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物 (7.7 g) を得た。さらに、濃縮した母液をァセトニトリル（10m l ) および酢酸ェチル（25m l ) の混合溶媒によって再結晶し、 l.Ogの本発明化合物を得た。実施例 6 (1)

2 - (6—ォキソ _ 2—フエ二ルー 5—二トロ一 1 6—ジヒドロピリジン一 1一ィル）酢酸の製造

実施例 3 (1) または 3 (2) で製造した化合物（5 g) のトリフルォロ酢酸（10m l) 溶液を室温で 4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸ェチルで洗浄し、下記の物性値を有する本発明化合物（3.8g) を得た。

TL C ： R f 0.16 (クロ口ホルム：メタノール：酢酸 = 90 : 1 0 : 1)

NMR (DMSO-d₆) ： δ 9.07 (lH, s) 7.70-7.55 (5H m) , 4.59 (2H s) 実施例 6 (2)

2 _ (6—ォキソ一 2—フエニル _ 5 —ニトロ一 1 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）酢酸の製造

アルゴン下、室温（20で）で実施例 3 (1) または 3 (2) で製造した化合物（43 g) に 4N塩化水素—酢酸（129m l) を加え、 5時間撹拌した。 HPLC で原料消失を確認後、 t—プチルメチルエーテル（200m 1) を加え、水浴中で 30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、 t—プチルメチルエーテル（100ml) で 2回洗浄し、減圧乾燥（室温）することにより、粗結晶の 6—ォキソ— 2—フエニル— 5—ニトロ— 1， 6—ジヒド口ピリミジン— 1—ィルメチルカルボン酸（41 g) を得た。

粗結晶を t一ブチルメチルエーテル（600m l) に懸濁し、加熱還流した。 1時間還流した後、 t一ブチルメチルエーテル（100m l) を留去した。反応混合物に t—ブチルメチルエーテル（150ml) を加え、 6時間加熱還流した。反応混合物を 30分間氷冷した後、結晶をろ取し、 t一プチルメチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥（室温、 16時間）することにより、実施例 6 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物（35.4 g) を得た。実施例 6 (3)

2 - (6 _ォキソ一 2 _フエニル一 5 _ニトロ一 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル）酢酸の製造

実施例 4で製造した化合物（297mg) のジクロロメタン（18m l) とメタノール（7m l) の混合溶液に、 — 70 で反応溶液が青くなるまでオゾンを吹き込んだ。反応混合物に一 70 でアルゴンを吹き込み、さらにジメチルスルフイド（1.0ml) を加えた。反応混合物を室温まで昇温した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (ジクロロメタン：メタノール = 10 ： 1〜ジクロロメタン：メタノ一ル：酢酸 =20 : 2 : 1) で精製し、実施例 6 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物（48mg) を得た。実施例 6 (4)

2 - (6—ォキソ— 2—フエ二ルー 5—ニトロ 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル）酢酸の製造

実施例 2で製造した化合物（257mg) の四塩化炭素（3ml) とァセトニトリル（3ml) の混合溶液に、水（3ml) と過ヨウ素酸ナトリウム (1.07 g) と三塩化ルテニウム（0.2m g) を加えた。反応混合物を室温で 1.5 時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣にへキサン：酢酸ェチル =2 ： 3溶液を加え、析出した固体をろ過し、乾燥し、実施例 6 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物（107mg) を得た。実施例 6 (5)

2 - (6—ォキソ一 2—フエニル— 5 —ニトロ一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル）酢酸の製造

実施例 5 (1) 、 5 (2) または 5 (3) で製造された化合物（5.91g) の t—ブ夕ノール（22.8m l) と水（5.7ml) 混合溶液に、室温でリン酸 2 水素ナトリウム緩衝液 [リン酸 2水素ナトリウム · 2水和物（3.28g) の水

(9.12m l) 溶液] と 2—メチル—2—ブテン（7.2 g) を加えた。 5°Cに冷却し、亜塩素酸ナトリウム水溶液 [亜塩素酸ナトリウム（6.19g、 80%含有）の水（11.4ml) 溶液] を加えた。反応混合物を室温で 4時間撹拌した。反応混合物に 4 N水酸化ナトリウム水溶液（5.7m l ) を加え、濃縮した。得られた残渣に、 2N塩酸水溶液（17.1ml) と t—ブ夕ノール（9.6m l) を加え、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を 2 N塩酸水溶液（n.lm

1) で 2.5 時間撹拌し、結晶をろ過し、乾燥し、実施例 6 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物（5.82g) を得た。実施例 6 (6)

2 _ (6 _ォキソ一 2—フエニル一 5—ニトロ一 1， 6—ジヒドロピリジン— 1—ィル）酢酸の製造

水酸化ナトリウム（44mg) をメタノール（0.8m l ) に加熱溶解し. N- (2—カルボキシメチル）フエニルアミジン（196mg) を加え、溶解した後、トルエンで共沸を行なった。残渣をイソプロパノール（0.5m 1 ) に加熱溶解後、ろ過し、ジイソプロピルエーテル（0.8m l ) をゆつくり加え、撹拌しながら、 30でまで放冷した。析出した結晶をろ取し、真空乾燥することにより、 N_ (2—カルボキシメチル）フエニルアミジンのナトリウム塩 (220 g) を得た。ついで、得られたナトリウム塩のジメチルホルムアミド（10m l) 懸濁液に 30 で、 3—メトキシー 2 _二トロアクリル酸メチルエステル（16 lmg) のトルエン（1m l) 溶液をゆつくり滴下し、 1時間撹拌した。反応混合物を 2N塩酸水溶液（15m l) にあけ、酢酸ェチル（30ml) で 3回抽出した。抽出物を 2 N塩酸水溶液（1 5 m 1 X 2回）および飽和食塩水（ 15 m 1 X 2回）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を t一ブチルメチルエーテル（1 0m l) で 30分間加熱撹拌（50 ）し、生じた結晶を室温でろ取し、実施例 6 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物（151 mg) を得た。実施例 7 (1)

N- [ (1 RS) 一 1一 (5 (t—プチル） — 1， 3， 4—ォキサジァゾールー 2—ィルカルボニル） 2—メチルプロピル] —2— [6—ォキソ - 2 _フエニル— 5—ニトロ一 , 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル] ァセトアミドの製造

実施例 6 (1) 、 6 (2) 、 6 (3) 、 6 (4) 、 6 (5) または 6 (6) で製造した化合物（l.lg) のテトラヒドロフラン（20m l ) 溶液に、一 20でで N—メチルモルホリン（0.44m l) を加えた。混合物に一 2 0 でクロ口蟻酸ェチル（434mg) を加えた。反応混合物を同温度で 3 0分間撹拌した。反応混合物に（1 RS) - 1 - (5— （t—プチル） — 1, 3， 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィルカルボニル） —2—メチルプロピルァミン ·塩酸塩（1.05 g) と N_メチルモルホリン（0.44m l ) を加えた。反応混合物を 0 で 2時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルで希釈し、 1N 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をェ夕ノールで再結晶化し、下記の物性値を有する本発明化合物（79mg) を得た。

TLC： R f 0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 1 1 : 9) 、

NMR (CDC1₃) ： δ 8.97 (1H， s)， 7.75-7.45 (5H， m) , 7.06 (1H, d， J=8.6Hz)， 5.28 (1H， dd, J=8.6, 5.9Hz)， 4.91 (1H， d, J=15.7Hz)， 4.75 (1H， d, J=15.7Hz)， 2.60- 2.35 (1H， m)， 1.45 (9H, s) , 1.03 (3H， d， J=6.7Hz) , 0.89 (3H, d, J=6.7Hz)。実施例 7 (2)

N- [ (IRS) - 1 - (5— (t—ブチル） _ 1， 3， 4ーォキサジァゾ一ル— 2—ィルカルポニル） —2—メチルプロピル] —2— [6—ォキソ一 2—フエ二ルー 5—ニトロ一 1, 6—ジヒドロピリミジン— 1—ィル] ァセトアミドの製造

アルゴン下、実施例 6 (1) 、 6 (2) 、 6 (3) 、 6 (4) 、 6 (5) または 6 (6) で製造した化合物（28 g) をジメチルホルムアミド（20 3m l ) に溶解後、 — 20 に冷却し、 N—メチルモルホリン（12.6m l) を加えた。混合物にクロ口蟻酸ェチル（10.7m l ) を一 20 から一 18でを保つように滴下し、その温度で約 1時間撹拌した。反応混合物に、（1 R S) - 1 - (5 - (t—プチル） _ 1， 3， 4 _ォキサジァゾ一ルー 2—ィルカルポニル） _ 2—メチルプロピルアミン，塩酸塩（31.4g) を加え、 N —メチルモルホリン（12.6m l) を一 20 から— 19 を保つように滴下した。反応混合物を約— 20でで約 1時間撹拌後、ジメチルホルムアミド

(50m l) を加え、約 2時間かけて 0 まで昇温した。反応混合物に酢酸ェチル（1200m 1 ) を加え、 1 N塩酸水溶液（300ml) 、水（300m 1) 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（300ml) および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、粗生成物の N—

[ (1 RS) - 1 - (5 - (t—プチル）一 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ル一 2—ィルカルポニル）一 2—メチルプロピル] —2— [6—ォキソ一 2— フエニル— 5—ニトロ— 1， 6—ジヒドロピリミジン _ 1—ィル] ァセトァミド（54 g) を得た。粗生成物にエタノール（700m l) を加え、室温

(18 〜 20 ）で 2時間撹拌し、さらに 5 :で 2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール（約 200m l) で洗浄後、減圧乾燥（室温、 12時間）することにより、実施例 7 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物（41.5 g) を得た。実施例 8 (1)

N- [ (1 RS) — 1— (5— （t一プチル） — 1， 3， 4—ォキサジァゾールー 2—^ Γルカルポニル） —2—メチルプロピル] _2— [6—ォキソ —2—フエニル一 5—ァミノ一 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1 Γル] ァセトアミドの製造

実施例 7 (1) または 7 (2) で製造した化合物（22mg) の酢酸ェチル（0.5m l ) 溶液に、 10%パラジウム—炭素（3mg) を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で 24時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、セライト（商品名）を通してろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸ェチル：エタノール = 10 : 10 : 1) で精製し、下記の物性値を有する本発明化合物（llmg) を得た。

TL C： R f 0.60 (ジクロロメタン：酢酸ェチル：エタノ一ル = 10 ： 10 : 1) 、

NMR (CDC1₃) ： δ 7.60-7.35 (6H， m)， 6.92 (1H， d, J=8.2Hz)， 5.44 (1H， dd, J=8.2, 4.9Hz)， 4.68 (1H， d， J=15.4Hz) , 4.58 (1H， d， J=15.4Hz)， 2.64-2.40 (IH, m) , 1.48 (9H, s)， 1.07 (3H， d， J=6.8Hz)， 0.88 (3H, d， J=6.8Hz)。実施例 8 (2)

N- [ (I RS) — 1— (5 (t—プチル） _ 1， 3， 4—ォキサジァゾールー 2ーィルカルポニル） 2—メチルプロピル] —2— [6—ォキソ - 2—フエ二ルー 5—ァミノ一， 6—ジヒドロピリミジン _ 1—ィル] ァセトアミドの製造 Hゥ N

実施例 7 ( 1) または 7 (2) で製造した化合物（4.5g) にテトラヒド口フラン（27.9m l ) を加え、 5 まで加熱して溶解後、水（3.1m l ) を加えた。反応混合物を、 5 Ot:でアルゴン置換した後、 1 0%パラジウム— 炭素（90 Omg) を加え、水素雰囲気下（5気圧）、 400 r pmで 2時間撹拌した。パラジウム—炭素をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄後、ろ液を濃縮した。残渣に室温で酢酸ェチル（20m l ) を加え、約 20分間撹拌した後、トルエン（40m l ) を加えた。さらに、 20分間隔でトルエン (20m l) を 2回加えた後、 30分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、トルエンで洗浄し、減圧乾燥（室温、 1 2時間）することにより、粗結晶の N- [ (1 RS) - 1 - (5— ( t—ブチル） — 1, 3， 4—ォキサジァゾ —ル— 2—ィルカルボニル） — 2—メチルプロピル] —2— [6—ォキソ— 2—フエニル一 5—ァミノ一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1 _ィル] ァセ卜アミド（2.92 g) を得た。

この粗結晶をメタノール（5 5m l ) に加熱溶解（40 ）した後、 3 Ot:まで冷却し、水（55m l ) および種晶を加え、約 1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下、 3時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥（室温で 3時間、 60でで 1 5時間）することにより、実施例 8 (1) で製造した化合物と同じ物性値を有する本発明化合物（2.54g) を得た。

[製剤例]

製剤例 1 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 5 Omgの活性成分を含有する錠剤 100錠を得た。

• N— [ (1 RS) - 1 - (5- (t—プチル） — 1， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2—^ Γルカルポニル） — 2 _メチルプロピル] —2— [6—ォキソ —2—フエニル一 5—二トロ— 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル] ァセトアミド（実施例 7 (1) の化合物） 5.0g

•カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） 0.2g

•ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） O.lg

•微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 2

以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活性成分を含有するアンプル 100本を得た。

• N— [ (1 RS) — 1— (5 - (t—プチル） — 1， 3, 4—ォキサジァゾール _ 2—ィルカルボニル） —2—メチルプロピル] 一 2— [6_ォキソ一 2—フエニル一 5—ニトロ— 1， 6—ジヒドロピリミジン— 1—ィル] ァセトアミド（実施例 7 (1) の化合物） 2.0 g

'マンニトール 20 g

•蒸留水 500ml

Claims

求の範囲一般式（ I )

[式中、 R¹は水素原子またはフッ素原子を表わし、

R²は— CH (OR³) ₂基、 t—ブトキシカルボニル基、 —CH = CH₂基、フラン一 2—ィル基、 — CHO基、 —COOH基または

を表わし、

R ³はメチル基またはェチル基を表わし、

R ⁴はメチル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t _ブチル基、フエニル基、 1ーメチルシクロプロピル基、ベンジル基、 3—メチルベンジル基、 3 —トリフルォロメチルベンジル基、 3， 4—メチレンジォキシベンジル基、 , ひ—ジメチルベンジル基、 α, ひ—ジメチルー 3 _メチルベンジル基、 , α—ジメチルー 3—トリフルォロメチルベンジル基または α， α—ジメチル— 3， 4ーメチレンジォキシベンジル基を表わす。 ]

で示されるピリミジン誘導体またはその非毒性塩。

2. —般式（I一 Α)

(式中、 R²— ^Aは— CH (OR³) ₂基、 t—ブトキシカルボニル基、 _CH = CH₂基またはフラン— 2—ィルを表わし、 R¹は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）

で示される請求の範囲 1記載の化合物。 3. 一般式（I一 B)

(式中、 R¹は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）

で示される請求の範囲 1記載の化合物。

4. 一般式 (I -C)

(式中、 R¹は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）

で示される請求の範囲 1記載の化合物。

5. 一般式（I一 D)

(式中、すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）

で示される請求の範囲 1記載の化合物。

6. 化合物が

(1) 1— (2, 2—ジメトキシェチル）一 6 _ォキソ— 2—フエニル _ 5 - ニトロ一 1, 6—ジヒドロピリミジン、

(2) 1 - ( t—ブトキシカルボニルメチル） — 6—ォキソ一 2—フエ二ル- 5—二トロー 1， 6—ジヒドロピリミジン、

(3) 1— (2—プロぺニル）一 6—ォキソ _ 2 _フエニル— 5—二トロ— 1 6—ジヒドロピリミジン、または

(4) 1 - (フラン— 2 _ィルメチル）一 6 _ォキソ— 2—フエ二ルー 5—：トロ— 1， 6—ジヒドロピリミジンである請求の範囲 2記載の化合物。

7. 化合物が 1— (ホルミルメチル） — 6 _ォキソ _ 2—フエニル— 5· ニトロ— 1, 6—ジヒドロピリミジンである請求の範囲 3記載の化合物。

8. 化合物が 6—ォキソ— 2—フエニル _ 5—二トロ _ 1 , 6—ジヒドロピリミジン— 1 _ィルメチルカルポン酸である請求の範囲 4記載の化合物。

9. 化合物が Ν― [ (1 RS) - 1 - (5— ( t -プチル） — 1， 3， 4 —ォキサジァゾールー 2—ィルカルポニル） —2—メチルプロピル] 一 2— [6 _ォキソ一 2—フエニル一 5—ニトロ一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル] ァセトアミドである請求の範囲 5記載の化合物。

0. 一般式（II— A)

(画謹- A)

(式中、すべての記号は請求の範囲 2と同じ意味を表わす。）

で示される化合物と一般式（III)

(式中、 R^1Qはメチル基またはェチル基を表わす。）で示される 3—メトキシー 2—二トロアクリル酸エステル誘導体を反応させることを特徴とする請求の範囲 2記載の一般式（I一 A) で示されるピリミジン誘導体の製造方法。

1 1. 請求の範囲 2記載の一般式（ I _A) 中の R²— Aが— CH (OR ³) ₂基を表わす一般式（I— A— a)

(式中、すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸加水分解反応に付すことを特徴とする請求の範囲 3記載の一般式 (I -B) で示されるピリミジン誘導体の製造方法。

12. 請求の範囲 2記載の一般式（ I _A) 中の R²_^Aがー CH=CH₂ 基を表わす一般式（I一 A— b)

(式中、すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化開裂反応に付すことを特徴とする請求の範囲 3記載の一般式（I -B) で示されるピリミジン誘導体の製造方法。

13. 請求の範囲 2記載の一般式（I—A) 中の R²_^Aが t _ブトキシカルポ二ル基を表わす一般式（I一 A— c)

(式中、すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸加水分解反応に付すことを特徴とする請求の範囲 4記載の一般式 ( I -C) で示されるピリミジン誘導体の製造方法。

14. 請求の範囲 2記載の一般式（ I— A) 中の R²— ^Aがフラン— 2—ィル基を表わす一般式（I一 A— d)

(式中、すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化開裂反応に付すことを特徵とする請求の範囲 4記載の一般式（ I 一 C) で示されるピリミジン誘導体の製造方法。

1 5. 請求の範囲 2記載の一般式（ I _A) 中の R²— Aが— CH = CH₂ 基を表わす一般式（I一 A— b)

(式中、すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化剤存在下での酸化開裂反応に付すことを特徴とする請求の範囲 4 記載の一般式（I一 C) で示されるピリミジン誘導体の製造方法。

16. 請求の範囲 3記載の一般式（I一 B) で示される化合物を酸化反応に付すことを特徴とする請求の範囲 4記載の一般式（I一 C) で示されるピリミジン誘導体の製造方法。

7. 一般式（II— B)

(式中、 R¹は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式 (III)

(式中、 R^1Qは前記と同じ意味を表わす。）で示される 3—メトキシ—2_ ニトロァクリル酸エステル誘導体を反応させることを特徴とする請求項 4記載の一般式（I一 C) で示されるピリミジン誘導体の製造方法。

18. 請求の範囲 4記載の一般式（ I一 C) で示される化合物と一般式 (IV)

(式中、すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すことを特徴とする請求の範囲 5記載の一般式（I -D) で示されるピリミジン誘導体の製造方法。 19. 請求の範囲 5記載の一般式（I一 D) で示される化合物を還元反応に付すことを特徴とする一般式（E)

(式中、すべての記号は請求の範囲 1と同じ意味を表わす。）で示されるピリミジン誘導体またはその非毒性塩の製造方法。

20. 請求の範囲 5記載の一般式（I _D) で示されるピリミジン誘導体またはその非毒性塩を有効成分として含有する薬剤。

21. 請求の範囲 5記載の一般式（I _D) で示されるピリミジン誘導体またはその非毒性塩を有効成分として含有するエラス夕ーゼ阻害剤。

22. 請求の範囲 5記載の一般式（I— D) で示されるピリミジン誘導体またはその非毒性塩を有効成分として含有するエラス夕ーゼによるエラスチン分解、コラーゲン繊維の分解、およびまたはプロテオダリカン分解の異常亢進に起因する疾患の治療および Zまたは予防剤。

23. 疾患が、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患、慢性関節リウマチ、ァテローム性動脈硬化、成人呼吸窮迫症（ARDS) 、糸球体腎炎、心筋梗塞、潰瘍性大腸炎または歯根膜病である請求の範囲 22に記載の疾患の治療および/ または予防。