JP2008515888A - アミノが置換されたアリールオキシベンジルピペリジン誘導体 - Google Patents

アミノが置換されたアリールオキシベンジルピペリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

アミノが置換されたアリールオキシベンジルピペリジン誘導体
本発明は、MCH1受容体におけるリガンドであるアミノが置換されたアリールオキシベンジルピペリジン誘導体に関する。本発明は、治療的有効量の本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物を提供する。本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーを混合することにより製造される医薬調合物を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の本発明化合物および薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることを含む、医薬調合物の製造方法を提供する。本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、うつ病および／または不安を患っている対象者を治療する方法を提供する。本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、肥満を患っている対象者を治療する方法を提供する。

Description

本発明は、MCH1受容体におけるリガンドであり、うつ病、不安または肥満の治療に有用な化合物に関する。
本願においては、種々の刊行物を完全な引用により参照する。これらの開示される刊行物は、この発明に関連する技術水準をさらに完全に説明するために、参照することによりこの出願に組み込まれる。
メラニン凝集ホルモン（MCH）は、脳の視床下部外側野および不確体においてニューロンにより産生される、19個のアミノ酸からなる環状のペプチドである。哺乳類のMCHは、ラット、マウス、およびヒトの間で保存されており、100%のアミノ酸相同性を示し、そして、MCHの効果は、G蛋白質共役型受容体のロドプシンスーパーファミリーに属する受容体を通して仲介される。現在、MCHに関しては2つの受容体サブタイプ、MCH1およびMCH2がヒトにおいて同定されている。
MCH1と摂食におけるMCHの効果との間の関連性が、MCH1ノックアウトマウスの表現型に関する報告により提唱された。MCH1に目的とする欠失を有するノックアウトマウスが独立した各グループにより作製された。これらのマウスの表現型は、食餌誘導性肥満に対する抵抗性の増加を伴う、痩身、摂食亢進および代謝亢進であった（非特許文献1）。これらの観察結果は、MCH1アンタゴニストが肥満の治療に有用であることを示すものである。
MCH1受容体の生理的な役割をさらに調べるために、選択的なMCH1低分子アンタゴニストであるSNAP-7941に関して、いくつかの動物モデルにおいて評価が行われた（非特許文献2）。MCH1受容体をSNAP-7941で薬理的に遮断すると、うつ病および／または不安の行動モデル：ラットの強制水泳テスト、ラットの社会的相互作用テスト、およびモルモットの母子分離啼鳴反応テストにおいて、臨床的に使用される抗うつ薬および抗不安薬と類似のプロファイルが得られた。これらの観察結果は、MCH1アンタゴニストがうつ病および不安の治療に有用であることを示すものである。
D. J. Marsh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2002, 99, 3240-3245 B. Borowsky, et al., Nature Medicine, 2002, 8, 825-830
現在、うつ病、不安および肥満に対する治療薬が販売されている。しかし、現在の治療薬に対して応答性ではない数多くの患者が存在する。従って、代替的な治療方法が必要とされている。
本発明は、MCH1受容体のリガンドである化合物を提供することを目的とする。
本発明は、式I
Figure 2008515888
 で表される化合物であって、
式中、各X1、X2、X3、X4およびX5が独立してCR1またはNであり、ただし、1つのXがNである場合には、残りのXがそれぞれCR1であることを条件とし；
各Y1、Y2、Y3およびY4が独立してCR7またはNであり、ただし、1つのYがNである場合には、残りのYがそれぞれCR7であることを条件とし；
Gが水素または-C(O)Dであり；
Dが以下：
Figure 2008515888
 で表される部分のうちの1つからなり；
Zが-N(R5)-または-O-であり；
各Aが独立してHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
各R1が独立してH、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
R2がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
R3がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
または、R2部分、R2部分に隣接する窒素原子、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
Figure 2008515888
 を形成し；
R4が直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル、またはFであり；
R5がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
各R6が独立して直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
各R7が独立してH、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
R8がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル、またはFであり；
mが0〜4の整数であり；
nが0〜4の整数であり；
pが0〜4の整数であり；
qが0〜3の整数であり；
rが1または2であり；
sが0〜4の整数であり；
tが2〜4の整数であり；そして
wが1〜5の整数である、
前記の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明の別の実施態様において、前記化合物は、実施例欄において開示される特定の化合物のうちの1つから選択される。
さらに本発明は、治療的有効量の式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物を提供する。本発明はまた、治療的有効量の式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーを混合することを含む、医薬調合物を製造する方法を提供する。
さらに、本発明は、治療的有効量の式Iの化合物を対象者に投与することを含む、うつ病を患っている対象者を治療する方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の式Iの化合物を対象者に投与することを含む、不安を患っている対象者を治療する方法を提供する。
本発明の詳細な説明
＜定義＞
本発明において、「直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル」という語句は、1〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素を表す。このような置換基の例には、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-プロピルおよびn-ヘプチルが含まれるがこれらに限定はされない。同様に、「直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル」という語句は、1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素を表す。
「直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル」という語句は、1個またはそれ以上のフッ素原子で置換され、1〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素を表す。このような置換基の例には、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1-フルオロエチル、1,2-ジフルオロエチルおよび3,4ジフルオロヘプチルが含まれるがこれらに限定はされない。同様に、「直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル」という語句は、炭素原子あたり1個またはそれ以上のフッ素原子で置換され、1〜4個の炭素原子を有する飽和炭化水素を表す。
「直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ」という語句は、酸素上に空いている原子価（open valency）を有し、1〜7個の炭素原子を有する飽和アルコキシ基を表す。このような置換基の例には、メトキシ、エトキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシおよびn-ヘプチルオキシが含まれるがこれらに限定はされない。
本発明において開示される特定の化合物は、IUPAC名により特定される。化合物の名称は、プログラムChemistry 4-D Draw NomenclatorTMデータベース（Version 7.01c, ChemInnovation Software, Inc.製）を用いて命名した。ChemInnovation Software Inc.製のNomenclatorTMにより、IUPAC命名規則に従って、有機構造に系統名が自動的に付与される。従って、本願は、IUPAC命名規則に従って、式Iに包含されるアミノが置換されたアリールオキシピペリジン誘導体を開示するものである。
本発明を限定することなく説明するための実施例1kの化合物は、以下：
Figure 2008515888
 で表される構造を有する。
この化合物は、式Iであって、各X1、X2、X3、X4およびX5がCR1であり；各R1が独立してHまたはFであり；mが0であり、各Y1、Y2、Y3およびY4がCR7であり；各R7が独立してHまたはメチルであり；Gが-C(O)Dであり；DがD1であり；wが2であり；各AがHであり；R2部分、R2部分に隣接する窒素原子、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が、以下：
Figure 2008515888
 を形成するために一緒に結合し；そしてpが0である、前記の式Iから構成される。
さらに、本発明は、以下に記載される本発明の特定の実施態様を提供する。
本発明の式Iの1つの実施態様において、化合物は以下：
Figure 2008515888
 で表される構造を有する。
別の実施態様において、Dは以下：
Figure 2008515888
 で表される。
別の実施態様において、Dは以下：
Figure 2008515888
 で表され、Zは-N(R5)-である。
別の実施態様において、tは2または3であり、R2はH、メチルまたはエチルである。
別の実施態様において、Dは以下：
Figure 2008515888
 で表される。
別の実施態様において、wは1または2であり、R3はH、メチルまたはエチルである。
別の実施態様において、R2はH、メチルまたはエチルである。
別の実施態様において、R2部分、R2部分に隣接する窒素原子、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合は、以下：
Figure 2008515888
 を形成し；pは0である。
別の実施態様において、R2部分、R2部分に隣接する窒素原子、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合は、以下：
Figure 2008515888
 を形成し；pは0である。
別の実施態様において、Dは以下：
Figure 2008515888
 で表され；nは0であり、R3はHまたはメチルである。
別の実施態様において、Dは以下：
Figure 2008515888
 で表され；pは0であり、R3はHまたはメチルである。
別の実施態様において、sは0または1である。
別の実施態様において、Dは以下：
Figure 2008515888
 で表され；pは0であり、R3はHまたはメチルである。
別の実施態様において、Dは以下：
Figure 2008515888
 で表され；pは0であり、R3はHまたはメチルである。
別の実施態様において、Dは以下：
Figure 2008515888
 で表される。
別の実施態様において、R3はHまたはメチルであり、wは1または2であり、pは0である。
別の実施態様において、Dは以下：
Figure 2008515888
 で表され；pは0である。
別の実施態様において、R3はHまたはメチルであり、sは0または1である。
別の実施態様において、Gは水素である。
別の実施態様において、式Iのmは0または1であり、R6はメチル、FまたはClである。
別の実施態様において、式Iの各X1、X2、X3、X4およびX5はCR1であり、各Y1、Y2、Y3およびY4はCR7である。
別の実施態様において、式Iの各R1は独立してH、メチル、FまたはClであり、各R7は独立してH、Fまたはメチルである。
＜薬学的に許容される塩＞
本発明にはまた、本発明化合物の塩、典型的には薬学的に許容される塩が含まれる。このような塩には、薬学的に許容される酸付加塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸の塩ならびに有機酸の塩が含まれる。
好適な無機酸の代表的な例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等が含まれる。好適な有機酸の代表的な例には、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸（pamoic）、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸（theophylline acetic acids）ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモテオフィリン等が含まれる。薬学的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例には、参照することにより本明細書に組み込まれる「J. Pharm. Sci. 1977,66,2」に記載される薬学的に許容される塩が含まれる。
さらに、本発明の化合物は、例えば水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶剤に溶媒和された状態ならびに非溶媒和の状態で存在し得る。該して、本発明の目的においては溶媒和型は非溶媒型と同等であると考えられる。
ラセミ体は公知の方法、例えば、光学活性な酸でそのジアステレオマー塩を分離し、塩基処理で光学活性なアミン化合物を遊離させることにより光学対掌体に分割できる。このようなジアステレオマー塩の分離は、例えば分別結晶（fractional crystallization）によっても行うことができる。このために適している光学活性な酸には、限定はされないがd-もしくはl-酒石酸、マンデル酸またはカンファースルホン酸が含まれる。ラセミ体を光学対掌体に分割する別の方法は光学活性マトリックスでのクロマトグラフィーに基づくものである。本発明の化合物は、例えば、キラルアルキル化剤またはキラルアシル化剤のようなキラル誘導化試薬による、ジアステレオマー誘導体の形成およびクロマトグラフィーでの分離、それに続く、キラル補助基の切断によっても分割することができる。
当業者に公知である別の光学異性体の分割方法を使用することもできる。このような方法には「Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York 1981」でJ. Jaques、A. ColletおよびS. Wilenにより論じられているものが含まれる。光学活性化合物は、光学活性な出発物質から製造することもできる。
本発明はまた、投与において薬理的に活性な物質になる前に代謝過程による化学的変換を受ける、本発明化合物のプロドラッグも包含する。通常、前記プロドラッグは、式Iの所望の化合物にインビボで容易に変換できる一般式Iの化合物の機能的誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体を選択し、製造するための慣用的な方法は、例えば、「Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985」に記載されている。
＜医薬調合物＞
本発明はさらに、治療的有効量の式Iの化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物を提供する。本発明はまた、治療的有効量の実施例欄に開示される特定の化合物のうちの1種、および薬学的に許容されるキャリアーを含む医薬調合物を提供する。
本発明化合物は、単回または複数回の投与において、単独でまたは薬学的に許容されるキャリアーもしくは賦形剤と組み合わせて投与することができる。本発明の医薬調合物は、薬学的に許容されるキャリアーまたは希釈剤、ならびにその他の公知の佐剤および賦形剤とともに、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995」に開示されているような慣用の技術に従って製剤化することができる。
前記医薬調合物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内および舌下腺（sublingual）を含む）、経皮、嚢内（intracisternal）、腹腔内、膣および非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈および皮内を含む）経路のような適当な経路による投与に特定して製剤化することができる。経路が、治療される対象者の一般的な状態および年齢、治療される状態の性質、ならびに有効成分に依存することは認識されるだろう。
経口投与用の医薬調合物には、固体剤形、例えばカプセル剤、錠剤、糖衣剤（dragees）、丸剤（pills）、ロゼンジ（lozenges）、散剤および顆粒剤が含まれる。適当な場合には、当業者に公知の方法により、前記の調合物は腸溶コーティング（enteric coatings）のようなコーティングを施して製造することができ、またはそれらは有効成分を徐放もしくは持続放出のような制御放出（controlled release）をするように製剤化することもできる。経口投与のための液体の剤形には、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。
非経口投与のための医薬調合物には、使用する前に滅菌注射用溶液または分散剤で再構成される滅菌散剤と同様に、水系および非水系の滅菌された注射用溶液、分散剤、懸濁剤または乳剤が含まれる。
その他の適当な投与形態には、これらに限定はされないが、坐剤、スプレー剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、吸入剤、皮膚パッチ（dermal patches）、インプラント等が含まれる。
典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.001〜約100 mgの範囲内である。また、典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.01〜約50 mgの範囲内でもある。さらに、典型的な経口用量は、1日につき体重1 kgあたり約0.05〜約10 mgの範囲内である。経口投与は、通常、1日に1回またはそれ以上、典型的には1〜3回投与される。正確な用量は、投与の頻度や形態、治療される対象者の性別、年齢、体重および一般的な状態、治療される状態の性質および重篤度、および治療されるべき付随疾患および当業者にとって明らかなその他の因子に依存する。
製剤は、当業者に公知の方法により単位剤形（unit dosage form）で存在する。これを例証すると、経口投与のための典型的な単位剤形には、約0.01〜約1000 mg、約0.05〜約500 mg、または、約0.5 mg〜約200 mgが含まれる。
静脈内、髄腔内、筋肉内および類似の投与のような非経口経路のための用量は、通常、経口投与で必要とされる用量のほぼ約半分である。
本発明はまた、治療的有効量の式Iの化合物と薬学的に許容されるキャリアーとを混合することを含む、医薬調合物の製造方法にも関する。本発明の1つの実施態様において、上記の方法において利用される化合物は、実施例に開示される特定の化合物のうちの1つである。
本発明化合物は、通常、遊離物質として、またはその薬学的に許容される塩として使用される。1つの例としては、遊離塩基が有用性を有する化合物の酸付加塩が挙げられる。式Iの化合物が遊離塩基を含む場合には、このような塩は、慣用の方法で式Iの遊離塩基の溶液または懸濁液を、モル当量の薬学的に許容される酸で処理することにより製造される。適当な有機および無機酸の代表的な例は、上述のとおりである。
非経口投与においては、滅菌水溶液、プロピレングリコール水溶液、ビタミンE水溶液またはゴマもしくはピーナッツ油における、式Iの化合物の溶液を用いることができる。このような水溶液は必要な場合には適当に緩衝されるべきであり、そして十分な生理食塩水またはグルコースを用いて液体の希釈剤により、まず等張化されるべきである。前記水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与のために特に適している。式Iの化合物は、当業者に公知の標準的な技術を用いることにより、公知の滅菌水系媒体に容易に組み入れることができる。
適当な薬学的なキャリアーには、不活性な固体の希釈剤または増量剤（fillers）、滅菌水溶液および種々の有機溶剤が含まれる。固体キャリアーの例には、ラクトース、石膏、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア（acacia）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびセルロースの低級アルキルエーテルが含まれる。液体のキャリアーの例には、限定はされないが、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレンおよび水が含まれる。同様に、キャリアーまたは希釈剤には、単独のまたはワックスと混合したモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような当業者に公知の徐放性の物質が含まれる。式Iの化合物と薬学的に許容されるキャリアーを組み合わせることにより形成する医薬調合物は、その後、開示された投与経路に適した種々の剤形で容易に投与される。この調合物は、都合よくは、当業者に公知の方法により、単位剤形で存在することができる。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定の量の活性成分を含み、場合により適当な賦形剤を含む、個別の単位、例えばカプセル剤または錠剤として存在することができる。さらに、経口に利用できる製剤は、散剤または顆粒剤、水系または非水系液体における液剤または懸濁剤、または水中油もしくは油中水型の液体乳剤の形態でもよい。
経口投与に固体のキャリアーを使用する場合には、前記調合物は 散剤またはペレット（pellet）の形態で硬ゼラチンカプセルに収納される錠剤でよく、またはトローチ剤もしくはロゼンジの形態でもよい。固体のキャリアーの量は、投与単位あたり通常約25 mgから約1 gまで広く変化する。
液体のキャリアーが使用される場合には、前記調合物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは水系もしくは非水系液体の懸濁剤もしくは液剤のような滅菌された注射用液剤の形態でよい。
＜障害の治療＞
上述のように、式Iの化合物はMCH1受容体におけるリガンドである。本発明は、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、うつ病および／または不安を患う対象者を治療する方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、大うつ病および／または不安を患う対象者を治療する方法を提供する。本発明はまた、治療的有効量の本発明化合物を対象者に投与することを含む、肥満を患う対象者を治療する方法を提供する。本発明の1つの実施態様において、前記の対象者はヒトである。
本発明を以下の実施例においてさらに詳細に説明する。しかしながら、ここで議論される特定の方法および結果が、特許請求の範囲においてより完全に記載されている本発明の単なる例証であることは、当業者であれば容易に理解できるものである。さらに、スキーム1〜10に記載される変数は、本発明の説明において記載される変数と一致するものである。明瞭化のために、変数X1、X2、X3、X4およびX5は、実施例のスキームでは変数Xとして記載されている。さらに、変数Y1、Y2、Y3およびY4は、実施例のスキームでは変数Yとして記載されている。
実施例においては、標準的な頭字語を使用する。このような頭字語の例には、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；NBS (N-ブロモスクシンイミド）；HATU（O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；mCPBA（3-クロロパーオキシ安息香酸）；CbzCl（クロロギ酸ベンジル）；およびBOC（tert-ブトキシカルボニル）が含まれる。さらに、場合によっては、本発明化合物の製造方法は、概して、例えば、代表的な試薬、例えば、塩基または溶剤を参照することにより記載される。特定される個々の試薬は、代表的なものであり、包括的なものではなく、または、いかなる方法においても本発明を限定するものではない。例えば、代表的な塩基には、限定はされないが、K2CO3、Et3NまたはDIPEA（ジイソプロピルエチルアミン）が含まれる。
＜式Iの化合物の製造方法＞
スキーム1
Figure 2008515888
 式IVの4-(アリールオキシ)ベンズアルデヒドは、スキーム7において出発物質として使用され、市販のものを用いることができ、または、ウルマン型反応により、還流またはマイクロ波条件下、塩基の存在下において、対応するフェノールIIおよび活性化アリールハライドIIIから製造することができる。あるいは、4-(アリールオキシ)ベンズアルデヒドIVは、パラジウムまたは銅触媒を用いるカップリング反応により、対応するフェノールおよびアリールハライドから製造することができる（例えば、「J. R. Dimmock et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 3984-3997」；「Q. Wang et al., Org. Lett., 2003, 5, 2169 -2171」；「J. F. Hartwig et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8005-8008」；「S. L. Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 10539-10540」；「J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067」；「J. S. Sawyer, Tetrahedron 2000, 56, 5045; S. V. Ley et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 5400-5449」、およびこれらの中で引用される文献参照）。
スキーム2
Figure 2008515888
 スキーム8およびスキーム10において出発物質として使用されるN-保護第一級または第二級アミノ酸VIII、第三級アミノ酸X、およびN-保護ピペリジンカルボン酸XIIは、市販のものを利用するか、または文献による方法に従って製造するか、またはスキーム2に記載されるように製造することができる。例えば、N-保護アミノ酸VIIIおよび第三級アミノ酸Xは、対応するエステルV、VI、VIIまたはカルボン酸IXから製造される。N-保護ピペリジンカルボン酸XIIは、スキーム2に示されるように、対応する置換されたピリジンまたはピリジンN-オキシドXIの還元、それに続く、Boc保護により製造することができる（光学活性α-アミノ酸の製造の代表的な概説に関しては、以下を参照のこと： R. M. Williams, In Synthesis of Optically Active a-amino Acids, J. E. Baldwin, Ed.; Organic Chemistry Series, Pergamon Press: Oxford, 1989; R. M. Williams, Chem. Rev. 1992, 92, 889; R. O. Duthaler, Tetrahedron 1994, 50, 1539; C. Cativiela, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 3517; C. Cativiela, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 645; M. J. O'Donnell, Aldrichimica Acta 2001, 3, 3-15; Enzyme Catalysis in Organic Synthesis; K. Drauz, H. Waldmann, Eds.; Wiley-VCH: Weinheim, 1995; Stereoselective Biocatalysis; R. N. Patel, Ed.; Marcel Dekker, New York, 2000; and K. Maruoka, Chem. Rev. 2003, 103, 3013-3028。光学活性β-アミノ酸の製造の概説に関しては、以下を参照のこと：Enantioselective Synthesis of b-amino Acids; E. Juaristi, Wiley-VCH, New York, 1997; M. P. Sibi, Tetrahedron 2002, 58, 7991-8035; D. C. Cole, Tetrahedron 1994, 50, 9517-9582; E. Juaristi, Aldrichim. Acta 1994, 27, 3; G. Cardillo, Chem. Soc. Rev. 1996, 25, 117-128; Y. Yamamoto, N. Asgo and W. Tsukada, Advances in Asymmetric Synthesis (Ed.: A. Hassner), JAI Press, Stamford, 1998, p. 1。アゼパンカルボン酸の製造に関しては、「G. I. Georg et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, 125-128」を参照のこと。ピペリジンカルボン酸の製造に関しては、「B. Zacharie et al., J. Org. Chem. 2001, 66, 5264-5265」を参照のこと。ピロリジンカルボン酸の製造に関しては、以下を参照のこと：R. Ling et al., Tetrahedron 2001, 57, 6579-6588; B.C.J. van Esseveldt et al., SynLett 2003, 15, 2354-2358。アゼチジンカルボン酸の製造に関しては、以下を参照のこと：S. Hanessian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 1437-1442; R. A. Miller et al., Synth. Commun. 2003, 33, 3347-3353およびこれらの中で引用される文献）。
スキーム3
Figure 2008515888
 式XVIで表される中間体tert-ブチル 4-(3-アミノアリール)ピペリジンカルボキシレートは、スキーム3に記載されるように、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンカルボキシレート XIIIおよびN-Cbz保護ブロモまたはヨードアニリンまたはアミノピリジンXIVから、鈴木カップリング、それに続く、接触水素化による同時の、テトラヒドロピリジン環における二重結合の還元およびCbz保護基の除去によって、製造することができる。あるいは、tert-ブチル 4-(3-アミノアリール)ピペリジンカルボキシレート XVIは、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンカルボキシレート XIIIおよびブロモまたはヨードニトロベンゼンまたはニトロピリジンXVIIから、鈴木カップリング、それに続く、接触水素化による同時の二重結合およびニトロ基の還元によって、製造することができる。（鈴木カップリングおよび水素化反応は、以下の文献に記載されている：「A. Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457」；「A. Suzuki, J. Organomet. Chem. 1999, 576(1-2), 147-168」；およびこれらの中で引用される文献；および「P. N. Rylander, Hydrogenation Methods (Best Synthetic Methods Series), Academic Press, 1990」。）
スキーム3における出発物質として使用されるtert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンカルボキシレートXIIIは、「P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 3705-3708」およびその中で引用された文献に記載される方法に従って製造される。
スキーム4
Figure 2008515888
 スキーム3に記載される合成用の出発物質として使用される3-ブロモまたは3-ヨードニトロベンゼンおよびニトロピリジンXVIIは、市販のものを使用することができ、あるいは、対応するブロモまたはヨードベンゼンおよびピリジンXIXからニトロ化法により製造することができる。芳香族ニトロ化に関する概説は、以下の文献に記載されている：「J. G. Hoggett, R. B. Moodie, J. R. Penton and K. Schofield, Nitration and Aromatic Reactivity, Cambridge University Press, London, 1971」；「K. Schofield, Aromatic Nitration, Cambridge University Press, London, 1980」；および「G. A. Olah, R. Malhotra and S. C. Narang, Nitration: Methods and Mechanism, (Ed.: H. Feuer), VCH Publishers, New York, 1989」。
スキーム5
Figure 2008515888
 あるいは、置換されたブロモまたはヨードニトロベンゼンまたはニトロピリジンXVIIは、当業者に公知の一連の官能基変換法により、市販されている物質から製造することができる。例えば、3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジン XXIVは、スキーム5に示されるように5-ニトロピリジン-2-オールXXから製造し、官能基化することができる。
スキーム6
Figure 2008515888
 スキーム3で概説された合成における出発物質として使用される、N-Cbzで保護されたブロモまたはヨードアニリンおよびアミノピリジンXIVは、種々の条件により、市販されている物質から製造することができる。例えば、市販されているブロモまたはヨードアニリンおよびアミノピリジンXXVのアミノ基は、塩基の存在下でクロロギ酸ベンジルにより直接保護することができる。あるいは、N-Cbzで保護されたブロモまたはヨードアニリンおよびアミノピリジンXIVは、ジフェニルホスホリルアジドを用いるCurtius型の転位、それに続く、「S. Yamada et al., Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157」に記載されるようなベンジルアルコールを用いるイソシアネートのトラッピング（trapping）により、対応する安息香酸、イソニコチン酸、ニコチン酸またはピコリン酸XXVIから製造することができる。
スキーム7
Figure 2008515888
 式XXIXで表される重要な中間体は、スキーム7で示されるように製造される。tert-ブチル 4-(3-アミノアリール)ピペリジンカルボキシレート XVIを塩基の存在下でアシル化することにより、tert-ブチル 4-{3-[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]アリール}ピペリジンカルボキシレートXXVIIが得られる。Boc保護基を酸性条件下で除去することにより、N-(3-(4-ピペリジル)アリール)(フェニルメトキシ)カルボキサミドXXVIIIが得られる。ピペリジンXXVIIIを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて、適当に置換された4-(アリールオキシ)ベンズアルデヒド IVと共に還元アミノ化し、引き続き、接触水素化によりCbz基を除去することにより、3-{1-[(4-アリールオキシフェニル)メチル]-4-ピペリジル}アリールアミンXXIXが得られる。
スキーム8
Figure 2008515888
 スキーム9
Figure 2008515888
 式Iの本発明化合物は、それぞれ、スキーム8（D = D1、D2またはD3）およびスキーム9（D = D4、D5、D6、D7またはD8）に記載されるように製造される。標準的なカップリング条件下で、N-保護アミノ酸（第一級および第二級アミノ酸に関して）またはアミノ酸（第三級アミノ酸に関して）を用いて、3-{1-[(4-アリールオキシフェニル)メチル]-4-ピペリジル}アリールアミンXXIXをアシル化することにより、アミド誘導体（D = D1、D2またはD3、スキーム8）が得られ、必要な場合には、引き続き、標準的な条件を用いてN-脱保護を行う。式Iのウレアおよびカルバメート（D = D4、D5、D6、D7またはD8）は、ジアミンまたはアミノアルコール（必要な場合には、モノ-N-保護）の3-{1-[(4-アリールオキシフェニル)メチル]-4-ピペリジル}アリールイソシアネートXXXまたはN-[3-(1-{[4-アリールオキシフェニル]メチル}(4-ピペリジル))アリール](4-ニトロフェノキシ)カルボキサミドXXXIとの反応、それに続く、保護基の除去（モノ-N−保護ジアミンまたはアミノアルコールに関して）により製造することができ、D = D4、D5、D6、D7またはD8である式Iが得られる。
スキーム10
Figure 2008515888
 スキーム9に記載される合成の出発物質として使用されるジアミンおよびアミノアルコールは、市販のものを利用するか、または、還元、官能基変換およびNH2R5を用いる求核置換により、対応するアミノ酸から製造することができ、所望のアミノアルコールおよびジアミン、例えば、XXXII, XXXIV, XXXVおよびXXXVII（スキーム10）が得られる。ヒドロキシル基の官能基変換に関する概説は、教科書（R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY, 1999）に記載されている。
3-{1-[(4-アリールオキシフェニル)メチル]-4-ピペリジル}アリールイソシアネートXXXは、標準的な条件下でトリホスゲンを用いることにより、XXIXから製造することができる（スキーム9）。活性化した式XXXIのフェニルカルバメートは、標準的な条件下でXXIXから製造することができる。
式Iの第一級および第二級アミン（R3 = H）はさらに、還元アミノ化法により第三級アミン（R3=アルキル）に転化することができる。アミド、フレア、カルバメートの形成に関する他の保護基または異なる条件の使用を含む、スキーム中の順序の改変は、いずれも当業者にとって明らかなものである。アミノ基の保護／脱保護に関する概要は、教科書（T. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1999）に記載されている。
方法の全般：全ての反応は、窒素雰囲気下で行い、シリンジおよびカニューレ技術により、試薬、適切なまたは必要な場合には溶剤を反応容器に移した。無水の溶剤は、Aldrich Chemical社から購入し、受け取ったままの状態で使用した。NMRスペクトルは、特に定めのない限り、Bruker製 Avance 400スペクトロメーターまたはVarian製Unity Inova 400スペクトロメーターにおいて、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、溶剤としてのCDCl3、CD3ODまたはD6-DMSOで測定した。化学シフト（δ）はppmで表し、結合定数（J）はHzで表し、分割パターンは以下のように記載する：s =シングレット（singlet）；d =ダブレット（doublet）； t =トリプレット（triplet）；q = カルテット（quartet）；クインテット（quintet）；ゼクテット（sextet）；セプテット（septet）；br = ブロード；m = マルチプレット（multiplet）；dd = ダブレットのダブレット（doublet of doublets）；dt =トリプレットのダブレット（doublet of triplets）；td = ダブレットのトリプレット（triplet of doublets）；dm = マルチプレットのダブレット（doublet of multiplets）；ddd = ダブレットのダブレットのダブレット（doublet of doublet of doublets）。特に定めのない限り、エレクトロスプレーイオン化（ESMS、Micromass Platform IIまたはQuattro Micro）を用いてマススペクトルを採取し、(M + H)+を報告する。薄層クロマトグラフィー（TLC）は、シリカゲル60 F254（0.25 mm, EM Separations Tech.製）でプレコートされたガラスプレート上で行った。分取TLCは、シリカゲルGF（2 mm, Analtech製）でプレコートされたガラスシート上で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、Merck製シリカゲル60（230〜400メッシュ）において行った。融点（mp）は、Mel-Temp装置においてオープンキャピラリーチューブで測定し、補正は行っていない。赤外スペクトルは、Avatar 360 FT-IR装置で測定した。逆相高速液体クロマトグラフィー精製は、C18-7μm、120オングストロームのシリカを含むGenesis HPLCカラム（Ref. 16R10985, 100 mm x 22.5 mm）を用いて行った。マイクロ波実験は、Biotage Emyrs OptimizerOまたはSmithcreatorを用いて行った。SCXカートリッジ：ベンゼンスルホン酸を基礎とする陽イオン交換収着剤を有するIsolute SCX固相抽出カートリッジは、Argonaut Technologies社から入手する。アミノボンドエルートカートリッジ：シリカにアミノプロピルシランが共有結合しているIsolute NH2固相抽出カートリッジは、Argonaut Technologies社から入手する。ボンドエルートカートリッジ：シリカ粒子の表面にシラノール基を有するIsolute silica固相抽出カートリッジは、Argonaut Technologies社から入手する。Pall Life Roboticフィルタファネル：Pall Life Robotic フィルタファネル（1.2 μm バーサポア）はVWR社から入手する（カタログ番号28143-538）。
LCMS法
Figure 2008515888
 ＜中間体の製造＞
4-(アリールオキシ)ベンズアルデヒドの合成:
式IVの中間体
式IIの適当なフェノールおよび式IIIの4-フルオロベンズアルデヒドから、「J. R. Dimmock et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 3984-3997」および「Q. Wang et al. Org. Lett., 2003, 5, 2169 -2171」に記載される方法に従って、4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドおよび4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドのような4-(アリールオキシ) ベンズアルデヒドを製造した。
アミノ酸合成：
2-[(tert-ブトキシ)-N-プロピルカルボニルアミノ]酢酸
式VIの中間体
テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライドを、CH2Cl2（20 mL）におけるN-ベンジルグリシンエチルエステル（1.87 mL, 10 mmol）、プロピオンアルデヒド（1.05 mL, 14 mmol）および酢酸（0.6 mL）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。該反応混合物をNa2CO3（2 M, 100 mL）およびCH2Cl2（3 x 20 mL）の間で分配し、有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、エチル2-[ベンジルプロピルアミノ]アセテートを黄色の油状物（2.25 g, 収率96 %）として得た。LCMS（方法B）：1.52分, 236.0 (M + H)+。
式VIIの中間体
ギ酸アンモニウム（2 g, 31 mmol）をエタノール（15 mL）および酢酸（1 mL）におけるエチル 2-[ベンジルプロピルアミノ]アセテート（1.05 g, 4.47 mmol）の溶液に添加した。その後、反応容器を慎重に窒素ガスでフラッシュした。炭素パラジウム（10 %, 300 mg）を一度に添加し、得られた混合物を窒素下において80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトろ過補助剤を通してろ過した。ろ過液を減圧下で濃縮することにより、（酢酸を除去するために、トルエン（20 mL）と共沸）、エチル 2-(プロピルアミノ)アセテートを黄色の油状物（定量可能な粗製収量）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.14 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.60 (dd, J=7.4Hz, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.89 (t, J=7.4Hz, 3H)。
式VIIIの中間体
ジ-tert-ブチルジカルボネート（1.2 g, 6.9 mmol）をジメトキシエタン（10 mL）に溶解し、この溶液を、NaOH水溶液（1 M, 10 mL）におけるエチル 2-(プロピルアミノ)アセテートの溶液を撹拌しながらそこに添加した。撹拌を2.5時間継続し、その後、塩酸（2 N, 30 mL）を添加して、該混合物を酢酸エチル（2 x 20 mL）で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、中間体エステルを黄色油状物として得た。この黄色油状物をエタノール（10 mL）に溶解し、LiOH（1 M, 20 mL）を添加して、得られた溶液を1時間撹拌した。該混合物を塩酸（2 N）で酸性化し、酢酸エチル（2 x 20 mL）で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物2-[(tert-ブトキシ)-N-プロピルカルボニルアミノ]酢酸をピンク色の油状物が得られ、これを静置状態で結晶化させた（398 mg、エチル 2-[ベンジルプロピルアミノ]アセテートから収率36 %）。1H NMR (CDCl3), δ 3.87 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (m, 2H), 0.82 (t, J=7.4Hz, 3H)。
以下の式VIIIの化合物を同様に製造した。
2-[(tert-ブトキシ)-N-エチルカルボニルアミノ]酢酸
ジメトキシエタン（30 mL）におけるジ-tert-ブチルジカルボネート（2.18 g, 12.5 mmol）の溶液を、撹拌中のNa2CO3（1.04 g、水において10 mmol、30 mL）における2-(エチルアミノ)酢酸の溶液に添加した。撹拌を4時間継続し、その後、反応混合物を塩酸（1 N, 30 mL）で酸性化して、酢酸エチル（3 x 30 mL）で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、2-[(tert-ブトキシ)-N-エチルカルボニルアミノ]酢酸を無色の油状物として定量可能な量で得た。1H NMR (CDCl3), δ 3.95 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.45 (m, 9H), 1.12 (t, J=7.2Hz, 3H)。
tert-ブチル 4-(3-アミノアリール)ピペリジンカルボキシレートの合成:
式XIIIの中間体
tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジンカルボキシレートを「P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 19, 3705-3708」に記載される方法およびその中で引用される方法に従って製造した。
式XVIIの中間体
1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン：1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン（20.0 g, 11.7 mL, 0.100 mol）およびH2SO4（76.8 mL）の0℃の混合物に、内部温度が7℃より小さくなるような速度でHNO3（68.0 mL）を45分間かけて添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水（400 mL）に加え、激しく2〜3分間撹拌して、CH2Cl2（400 mL）で抽出した。有機層をブライン（1 X 500 mL）で洗浄し、Na2SOで乾燥し、ろ過し、蒸発させることにより、生成物を黄色油状物（23.5 g、収率95 %）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.14 (ddd, J=0.3, 7.8, 9.9Hz, 1H)。
以下の式XVIIの中間体を同様に製造した：
2-ブロモ-5-フルオロ-4-ニトロトルエン：テトラフルオロホウ酸ニトロニウム（11.6 g, 87.0 mmol）およびCH2Cl2（60.0 mL）の混合物に、2-ブロモ-5-フルオロトルエン（15.0 g, 10.0 mL, 79.0 mmol）を5分間かけて添加した。4.5時間還流した後に、混合物を室温に冷却し、氷水（150 mL）に加えた。該混合物をCH2Cl2（3 X 50 mL）で抽出した。有機層を合わせてブライン（100 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮することにより、18.3 gの粗製生成物を得た。粗製生成物をヘキサンで処理し、-70℃に冷却し、その後、ヘキサンを得られた固体から傾瀉により除くことにより、所望の生成物を半固体（9.77 g、収率53 %）として得た。母液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサンにおいて2 % EtOAc）により精製することによって、所望の生成物を1.0 g得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.20 (d, J=11.7Hz, 1H), 2.48 (s, 3H)。
1-ブロモ-3-ニトロ-2,4,6-トリフルオロベンゼン：冷却（1.3℃）した1-ブロモ-2,4,6-トリフルオロベンゼン（30.0 g, 142 mmol）およびH2SO4（115 mL）の混合物に、HNO3（68 %, 102 mL）を、内部温度が8℃未満となるような速度で1.5時間かけて添加した。0℃で2時間撹拌後、得られた混合物を氷水（1850 mL）に加え、30分間激しく撹拌し、CH2Cl2（3 X 600 mL）で抽出した。有機層を合わせて水（2 X 600 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして、濃縮することにより、所望の生成物を透明な黄色の油状物（35.0 g, 収率99 %）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.01 (ddd, J=2.4, 7.8, 9.3Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3) δ-116.20 to -116.10, -107.73 to -107.71, -93.80 to - 93.70。
3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジン:
式XXIの中間体
段階1：2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン（50 g; 0.358 mol）および水（7 L）の混合物を40℃に温め、臭素（21 mL, 0.393 mol）を20分以内の時間で滴加した。40℃で2.5時間撹拌した後に、混合物を10℃に冷却し、粗製生成物をろ過により単離した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジンを固体（70 g、収率90 %）として得た。mp 212-214℃（分解を伴う）; 1H NMR (CD3OD) δ 8.66 (d, J=2.9Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.9Hz, 1H)。
式XXIIの中間体
段階2：冷却（0〜5℃）した3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン（47 g, 0.214 mol）およびキノリン（13.7 g, 0.107 mol）の混合物に、10分以内にPOCl3（26 mL, 0.278 mol）を滴加した（混合物は最初は撹拌しにくいが、反応が進行し、混合物が温まるにつれて粘性が低くなる）。120℃で3.5時間撹拌した後、混合物を100℃に冷却し、水（90 mL）を添加した。得られた混合物を、0〜5℃に冷却しながら激しく撹拌した。生成物をろ過により回収し、水で洗浄し、減圧下において45℃で乾燥することにより、42 gの3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン（収率82 %）を得た。1H NMR (CD3OD) δ 9.19 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.93 (d, J=2.4Hz, 1H)。
式XVIIまたはXXIVの中間体
段階3：冷却（15℃）したマロン酸ジエチル（8.8 mL, 58 mmol）のジエチルエーテル（110 mL）溶液に、NaH（60 %の油中分散型として, 2.32 g, 58 mmol）を5分間かけて添加し、3-ブロモ-2-クロロ-5-ニトロピリジン（12.5 g, 52.6 mmol）を15分以内に4回に分けて添加し（26℃までの発熱が観察された。）、引き続き、減圧下でジエチルエーテルを除去することにより、赤色の油状物を得た。得られた赤色油状物を114℃で1時間15分間撹拌した後、H2SO4（6M, 67 mL）を添加した。得られた混合物を8時間加熱還流し、その後、0℃に冷却して、25 % KOH水溶液（135 mL）でpH値を7に調節した。得られた混合物を氷浴中で25分間撹拌し、ろ過により粗製生成物を回収して、水（50 mL）で洗浄した。粗製生成物をCH2Cl2（350 mL）中で30分間撹拌し、不純物をろ過により除去した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮することにより、11.1 gの非純粋な生成物を赤色油状物として得た。該赤色油状物をCH2Cl2（100 mL）およびヘキサン（200 mL）に溶解した。得られた混合物をろ過し、有機画分を濃縮することにより、9.3 gの3-ブロモ-2-メチル-5-ニトロピリジンを橙色の結晶質の固体（収率81 %）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 9.25 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.3Hz, 1H), 2.80 (s, 3H)。
式XIVの中間体
ベンジル 5-ブロモ-3-ピリジニルカルバメート：トルエン（200 mL）における5-ブロモニコチン酸（20.0 g, 99.0 mmol）の懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（25.6 mL, 118.8 mmol）およびEt3N（16.6 mL, 118.8 mmol）を添加した。室温で30分間撹拌した後に、ベンジルアルコール（15.4 mL, 148.5 mmol）を添加した。該混合物を室温で1時間撹拌し、その後、一晩還流した。室温に冷却後、反応混合物をH2O、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして、濃縮した。クロマトグラフィー（ヘキサン中の15〜50 % EtOAc）による精製によって、22.2 g（72.5 mmol, 収率73 %）のベンジル 5-ブロモ-3-ピリジニルカルバメートを得た： 1H NMR (CDCl3) δ 8.39-8.32 (m, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 7.45-7.32 (m, 5 H), 6.94 (s, 1 H), 5.22 (s, 2 H); ESMS m/e: 307.0 (M + H)+。
式XVIの中間体
tert-ブチル 4-(3-アミノフェニル)ピペリジンカルボキシレート、tert-ブチル 4-(3-アミノ-4-フルオロフェニル) ピペリジンカルボキシレート、tert-ブチル 4-(3-アミノ-4,6-ジフルオロフェニル)ピペリジンカルボキシレートをMarzabadi等による国際公開第2004/005257号パンフレット（pp. 48-82）に記載される方法に従って製造した。
以下の式XVIの中間体を同様に製造した：
tert-ブチル 4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ 6.93 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.4, 8.1Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 2H), 3.53 (br s, 2H), 2.86-2.51 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
tert-ブチル 4-(3-アミノ-6-フルオロフェニル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ6.85 -6.76 (m, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.51 (br s, 2H), 2.98-2.73 (m, 3H), 1.82 -1.73 (m, 2H), 1.66 -1.50 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
tert-ブチル 4-(3-アミノ-4-フルオロ-6-メチルフェニル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ6.77 (d, J=12.0Hz, 1H), 6.60 (d, J=9.0Hz, 1H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.86-3.52 (br, 2H), 2.86-2.67 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 11H)。
tert-ブチル 4-(3-アミノ-2,4,6-トリフルオロフェニル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ6.67-6.54 (m, 1H), 4.32-4.15 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
tert-ブチル 4-(5-アミノ-3-ピリジル) ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ8.01-7.95 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.39-4.09 (br, 2H), 3.90-3.50 (br, 2H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 2H), 1.68-1.49 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); ESMS m/e: 278.3 (M + H)+。
tert-ブチル 4-(5-アミノ-2-メチル-3-ピリジル)ピペリジンカルボキシレート
1H NMR (CDCl3) δ7.87 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.7Hz, 1H), 4.33-4.17 (m, 2H), 3.57-3.50 (br, 2H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.61-1.43 (m, 11H)。
3-{1-[(4-アリールオキシフェニル)メチル]-4-ピペリジル}フェニルアミン合成:
スキーム7に従って、式XVIの中間体から4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミンを合成した：
式XXVIIの中間体
段階1：クロロギ酸ベンジル（95 %, 4.52 mL, 30.06 mmol）を、テトラヒドロフラン（350 mL）におけるtert-ブチル 4-(3-アミノ-6-メチルフェニル)ピペリジンカルボキシレート（6.99 g, 24.05 mmol）およびK2CO3（3.66 g, 26.45 mmol）の混合物に撹拌しながら滴加した。窒素下で18時間撹拌を継続し、その後、CH2Cl2を添加して、得られた混合物をNaHCO3溶液（飽和）で洗浄し、引き続き水で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、油状物を得た。シクロヘキサン：酢酸エチル（87:13）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60）により、tert-ブチル 4-{2-メチル-5-[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]フェニル}ピペリジンカルボキシレート（7.9 g,収率77 %）を白色の泡状物質として得た。LCMS (方法B): 4.36分, 425.0 (M + H)+。
式XXVIIIの中間体
段階2：tert-ブチル 4-{2-メチル-5-[(フェニルメトキシ)カルボニルアミノ]フェニル}ピペリジンカルボキシレート（7.5 g, 17.6 mmol）をCH2Cl2（120 mL）に溶解し、塩化水素溶液（ジオキサン中4 M, 52 mL）を添加し、撹拌を1時間継続した。該混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2に再溶解した。Na2CO3水溶液（1 M）を添加し、二相性の混合物を20分間撹拌し、その後、分離した。有機層をさらに水で洗浄し、その後、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、N-(4-メチル-3-(4-ピペリジル)フェニル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド（5.61 g, 収率98 %）を白色固体として得た。LCMS (方法B): 2.22分, 326.0 (M + H)+。
段階3：N-(4-メチル-3-(4-ピペリジル)フェニル)(フェニルメトキシ)カルボキサミド（3.19 g, 9.81 mmol）および4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)ベンズアルデヒド（2.48 g, 9.81 mmol）をジクロロエタン（110 mL）および酢酸（1.12 mL, 13.62 mmol）に溶解し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.2 g, 13.5 mmol）を少量ずつ添加した。撹拌を窒素下、室温において18時間継続し、その後、飽和NaHCO3水溶液およびCH2Cl2を添加した。混合物を分離し、有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル（85:15、その後7:3）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60）により、N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル] (フェニルメトキシ)カルボキサミド（4.89 g, 収率88 %）を白色の泡状物質として得た。LCMS (方法B): 2.93分, 562.0 (M + H)+。
式XXIXの中間体
段階4：N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル] (フェニルメトキシ)カルボキサミド（4.88 g, 8.68 mmol）をエタノール（150 mL）に溶解し、パラジウム炭素（10 %, 980 mg）上で2.5時間水素化した。反応混合物をセライトろ過補助剤を通してろ過し、エタノールで洗浄し、ろ過液を減圧下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル（1:1、その後1:4）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60）により、4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン（3.71 g, 収率100 %）が得られた。LCMS (方法B): 2.14分, 427.0 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.0Hz), 4.36 (s, 2H), 3.61 (d, 2H, J=12.0Hz), 3.22 (t, 3H, J=12.0Hz), 2.42 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 4H)。
以下の中間体を同様に製造した：
3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン:LCMS (方法A): 6.84分, 409.0 (M + H)+。
5-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミン: LCMS (方法A): 8.45分, 427.2 (M + H)+。
5-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}-4-ピペリジル)-3-ピリジルアミン: LCMS (方法A): 6.75分, 396.2 (M + H)+。
6-メチル-5-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-3-ピリジルアミン: LCMS (方法A): 5.87分, 428.2 (M + H)+。
3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-2,4,6-トリフルオロフェニルアミン: LCMS (方法A): 8.65分, 449.2 (M + H)+。
5-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-2,4-ジフルオロフェニルアミン: LCMS (方法A): 8.97分, 431.3 (M + H)+。
2-フルオロ-4-メチル-5-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン: LCMS (方法A): 8.45分, 445.2 (M + H)+。
2,4-ジフルオロ-5-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン: LCMS (方法A): 8.97分, 449.2 (M + H)+。
5-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}-4-ピペリジル)-3-ピリジルアミン: LCMS (方法A): 6.70分, 414.2 (M + H)+。
2,4,6-トリフルオロ-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン: LCMS (方法A): 8.62分, 467.2 (M + H)+。
5-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-6-メチル-3-ピリジルアミン: LCMS (方法A): 5.85分, 410.3 (M + H)+。
＜実施例＞
実施例 1a 2-(メチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル] メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミドジヒドロクロリド:
撹拌中のジメチルホルムアミド（15 mL）における4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン（271 mg, 0.64 mmol）の溶液に、2-[(tert-ブトキシ)-N-メチルカルボニルアミノ]酢酸（361 mg, 1.91 mmol）を添加し、引き続き、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU, 728 mg, 1.91 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（328 mg, 2.54 mmol）を添加した。室温で21時間撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2（30 mL）および飽和NaHCO3水溶液（30 mL）の間で分配させた。有機層を水（3 x 30 mL）およびブライン（30 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物を得た。CH2Cl2、その後、CH2Cl2における3%メタノールで溶出するシリカゲル（シリカゲル60, 40 mL）での精製により、2-[(tert-ブトキシ)-N-メチルカルボニルアミノ]-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミド（345 mg, 0.58 mmol, 収率90 %）を白色の固体として得た。LCMS (方法B): 2.81分, 598.3 (M + H)+。
2-[(tert-ブトキシ)-N-メチルカルボニルアミノ]-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ) フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミドをCH2Cl2（15 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（5 mL）を撹拌中の該溶液に滴加した。撹拌を30分間継続し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮することにより、粘性物質を得た。これをCH2Cl2（2 x 30 mL）および飽和NaHCO3水溶液（30 mL）の間で分配した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、遊離塩基を得た。これをメタノール性塩化水素（1.6 M, 5 mL）に溶解し、減圧下で濃縮することにより、2-(メチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミドジヒドロクロリド（292 mg, 収率88 %）を白色固体として得た。LCMS (方法A): 7.35分, 498.3 (M + H)+; 1H NMR (D6-DMSO) δ11.20 (br s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.03 (m, 2H), 7.84 (td, J=10.7, 7.7Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.59 (dt, J=11.0, 8.0Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.09 (m, 2H), 4.27 (d, J=5.1Hz, 2H), 3.90 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.39 (d, J=11.8Hz, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.61 (t, J=5.4Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.04 (m, 2H,), 1.86 (d, J=13.4Hz, 2H)。
以下の化合物を同様に製造した：
実施例1b N-[5-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-2,4-ジフルオロフェニル]-4-ピペリジルカルボキサミドジヒドロクロリド:
ESMS m/e: 542.3 (M + H)+。
実施例1c (1-メチル(4-ピペリジル))-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル] カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法C): 4.94分, 552.0 (M + H)+。
実施例1d N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-4-ピペリジルカルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.65分, 538.1 (M + H)+。
実施例1e 2-(ジメチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法C): 5.59分, 512.0 (M + H)+。
実施例1f 2-((2S)ピロリジン-2-イル)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法C): 4.71分, 538.0 (M + H)+。
実施例1g N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-3-ピペリジルプロパンアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.60分, 566.2 (M + H)+。
実施例1h 3-(ジメチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]プロパンアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.75分, 526.2 (M + H)+。
実施例1i N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-2-モルホリン-4-イルアセトアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.88分, 554.2 (M + H)+。
実施例1j (1-メチル(2-ピペリジル))-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.97分, 552.2 (M + H)+。
実施例1k N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-3-モルホリン-4-イルプロパンアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.85分, 568.2 (M + H)+。
実施例1l ((2R)ピロリジン-2-イル)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法C): 4.54分, 524.0 (M + H)+。
実施例1m ((2S)-1-メチルピロリジン-2-イル)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法C): 4.57分, 538.0 (M + H)+。
実施例1n N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-2-ピペリジルカルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.66分, 538.1 (M + H)+。
実施例1o (2S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]ブタンアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法C): 4.53分, 540.0 (M + H)+。
実施例1p N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-3-ピペリジルカルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法C): 4.49分, 538.0 (M + H)+。
実施例1q (2S)-2-(メチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]プロパンアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.67分, 512.4 (M + H)+。
実施例1r N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-2-(4-ピペリジル)アセトアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.86分, 552.2 (M + H)+。
実施例1s ((2S)ピロリジン-2-イル)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.75分, 524.1 (M + H)+。
実施例1t N-[3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル](1-メチル(4-ピペリジル))カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 8.47分, 534.1 (M + H)+。
実施例1u N-[3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニル]-4-ピペリジルカルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 8.19分, 520.1 (M + H)+。
実施例1v 2-(エチルアミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 8.31分, 512.1 (M + H)+。
実施例1w N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-2-(プロピルアミノ)アセトアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法C): 4.98分, 526.0 (M + H)+。
実施例2a (1-メチル(3-ピペリジル))-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド
ジメチルホルムアミド（5 mL）における4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン（70 mg, 0.164 mmol）、ピペリジン-1,3-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル（113 mg, 0.492 mmol）、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU, 188 mg, 0.492 mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（85 mg, 0.657 mmol）の混合物を室温で18時間撹拌した。該混合物を水（20 mL）およびCH2Cl2（2 x 20 mL）の間で分配した。有機層を合わせて水（2 x 20 mL）および飽和ブライン（20 mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粘着性の固体を得た。これをメタノール（3 mL）に溶解し、メタノール性塩化水素（1 M, 4 mL）を添加して、撹拌を18時間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより粘性物質を得た。これをCH2Cl2に溶解してSCXカートリッジ（5 g）に使用し、CH2Cl2：メタノール（1：1）、その後にメタノール性アンモニア（1.6 M）：CH2Cl2（1：1）で溶出することにより、N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]-3-ピペリジルカルボキサミド（88 mg, 収率100 %）を得た。これをアセトニトリル（2 mL）および水（1 mL）およびホルムアルデヒド（37 %, 75μL, 0.921 mmol）に溶解し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（11 mg, 0.184 mmol）に溶解して、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。これをCH2Cl2（2 x 10 mL）および飽和NaHCO3水溶液（20 mL）の間で分配させた。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物が得られ、これをSCXカートリッジ（5 g）に使用し、CH2Cl2：メタノール（1：1）、その後にメタノール性アンモニアで溶出することにより、粘性物質を得た。CH2Cl2：メタノール：トリエチルアミン（195:4:1）で溶出するシリカでの精製（シリカゲル60、約20 mL）により、遊離塩基をガラス状の固体として得た。これをメタノール（2 mL）に溶解し、メタノール性塩化水素（1.25 M, 4 mL）を添加した。該溶液を減圧下で濃縮することにより、(1-メチル(3-ピペリジル))-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド（45 mg, 収率50 %）を粘着性（gummy）の固体として得た。LCMS (方法A): 6.91分, 552.3 (M + H)+; 1H NMR (D6-DMSO) δ 10.94 (br s, 1H), 10.72 (br s, 1H), 10.29 (s, 1H), 7.84 (td, J=10.8, 7.7Hz, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.60 (dt, J=11.0, 7.9Hz, 1H,), 7.42 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 4.28 (d, J=5.1Hz, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.74 (d, J=4.8Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (m, 3H), 1.86 (m, 4H), 1.48 (m, 1H)。
以下の化合物を同様に製造した：
実施例2b 2-(1-メチル(4-ピペリジル))-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]アセトアミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 6.83分, 567.2 (M + H)+。
実施例3a {[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド
窒素下、70℃で、少量のトリホスゲンを乾燥トルエン（1.5 mL）における4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン（100 mg, 0.235 mmol）およびトリエチルアミン（60μL）の溶液に添加した。撹拌をこの温度で4時間継続し、その後、室温に冷却し、ジエチルエーテル（10 mL）で希釈し、Pall Life製のロボティックフィルターファネル（1.2 mmバーサポア）によりろ過した。ろ過液を減圧下で濃縮することにより、4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))ベンゼンイソシアネート（約100 mg）を無色の油状物（IR: 2261 cm-1にN=C=Oストレッチ）として得た。N-(2-アミノエチル)(tert-ブトキシ)-N-メチルカルボキサミド（90μL, 0.4 mmol）を、CH2Cl2（2 mL）における4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))ベンゼンイソシアネート（90 mg, 0.2 mmol）およびトリエチルアミン（100μL）の攪拌中の溶液に添加し、窒素下で18時間撹拌を継続した。該混合物を、ジエチルエーテル、その後にジエチルエーテル：酢酸エチル（1：1）、その後に酢酸エチルで溶出するアミノボンドエルートカートリッジ（5 g）に直接用いることにより、({2-[(tert-ブトキシ)-N-メチルカルボニルアミノ]エチル}アミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミド（48 mg, 収率38 %）をクリーム色の泡状物質として得た。LCMS (方法B): 2.61分, 627.0 (M + H)+。({2-[(tert-ブトキシ)-N-メチルカルボニルアミノ]エチル}アミノ)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル] メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドをCH2Cl2（0.5 mL）およびトリフルオロ酢酸（0.5 mL）に溶解し、撹拌を30分間継続した。溶剤を蒸発させ、得られた混合物を、ジエチルエーテル、その後に酢酸エチルで溶出するアミノボンドエルートカートリッジ（2 g）に直接用いることにより遊離塩基を得た。これをメタノール（1 mL）に溶解し、塩酸（1 M, 2 mL）を添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮して残った粘性物質をジエチルエーテルと一緒に粉砕することにより、{[2-(メチルアミノ)エチル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド（38 mg, 収率87 %）を白色の固体として得た。LCMS (方法A): 6.97分, 527.3 (M + H)+; 1H NMR (D6-DMSO) δ 10.85 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.73 (br s, 2H), 7.84 (td, J=10.7, 7.7Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.60 (dt, J=11.0, 7.9Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.3Hz, 2.2Hz, 1H,), 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.58 (t, J=5.9Hz, 1H), 4.28 (d, J=5.0Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.07 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.55 (t, J=5.4Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (d, J=13.7Hz, 2H)。
以下の化合物を同様に製造した：
実施例3b {[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 7.63分, 541.3 (M + H)+。
実施例3c {[2-(ジメチルアミノ)-イソプロピル]アミノ}-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド: LCMS (方法A): 7.22分, 555.3 (M + H)+。
実施例3d (4-メチルピペラジニル)-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 7.00分, 553.3 (M + H)+。
実施例3e N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]ピペラジニルカルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 7.00分, 539.3 (M + H)+。
実施例3f N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル](ピロリジン-3-イルアミノ)カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 7.11分, 539.3 (M + H)+。
実施例4a N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル](2-モルホリン-4-イルエトキシ)カルボキサミドジヒドロクロリド:
4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル)) ベンゼンイソシアネート（110 mg, 0.243 mmol）、2-モルホリンエタノール（44μL, 0.366 mmol）およびクロロホルム（10 mL）の溶液を18時間加熱還流した。該混合物を減圧下で濃縮し、ジオキサン（10 mL）に再溶解して、3時間加熱還流した。反応混合物をマイクロ波において100℃で10分間加熱し、引き続いてさらに30分間加熱した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮し、HPLC（0.1％トリフルオロ酢酸を含む5〜95％アセトニトリル、30分間かけて）により精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩を凍結乾燥し、塩酸（1 M, 3 mL）に再溶解した。該混合物をさらに凍結乾燥することにより、N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル](2-モルホリン-4-イルエトキシ)カルボキサミドジヒドロクロリド（15.9 mg、収率11 %）を白色固体として得た。LCMS (方法A): 6.75分, 584.3 (M + H)+; 1H NMR (CD3OD)δ7.61 (m, 2H), 7.40 (td, J=10.4, 7.4Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.09 (m, 3H), 4.53 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.07 (d, J=13.0Hz, 2H), 3.89 (t, J=13.0Hz, 2H), 3.61 (t, J=13.0Hz, 4H,), 3.54 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.12 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03 (m, 4H)。
実施例5a N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル)) フェニル][(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]カルボキサミドジヒドロクロリド
クロロギ酸フェニル（118μL, 0.938 mmol）およびピリジン（114μL, 1.407 mmol）を、撹拌している乾燥CH2Cl2（5 mL）における4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン（200 mg, 0.469 mmol）の溶液に添加した。得られた混合物を5時間加熱還流し、その後、減圧下で濃縮した。残渣を、CH2Cl2:：メタノール（19:1）で溶出するボンドエルートカートリッジ（10 g− 2回実施）で精製することにより、N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]フェノキシカルボキサミドフェノキシカルボキサミドリジル))フェニル]カルボキサミド（140 mg, 収率54 %）を得た。LCMS (方法B): 3.01分, 547.0 (M + H)+。
N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]フェノキシカルボキサミドリジル))フェニル]カルボキサミド（70 mg, 0.128 mmol）をジオキサン（5 mL）に溶解し、4-(2-アミノエチル)モルホリン（34μL, 0.25 mmol）を添加した。得られる混合物を20時間加熱還流し、減圧下で濃縮することにより、粗製生成物を得た。HPLCによる精製（30分間かけて2〜95%のアセトニトリル）によりトリフルオロ酢酸塩が得られ、それを塩酸（1 M, 3 mL）に溶解し、凍結乾燥することによりN-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル)) フェニル][(2-モルホリン-4-イルエチル)アミノ]カルボキサミドイル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド（37.5 mg, 収率45 %）を白色固体として得た。LCMS (方法A): 7.39分, 583.3 (M + H)+; 1H NMR (CD3OD) δ7.59 (m, 2H), 7.40 (td, J=10.4, 7.5Hz, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (dd, J=8.2, 2.3Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.62 (m, 6H,), 3.31 (t [hidden under CHD2OD], 2H), 3.18 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.03 (m, 4H)。
実施例5bを同様に製造した：
実施例5b N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル][(2-ピロリジニルエチル)アミノ]カルボキサミドジヒドロクロリド:
LCMS (方法A): 7.00分, 567.4 (M + H)+。
実施例6a {[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド:
乾燥CH2Cl2（3 mL）における4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル)) フェニルアミン（54 mg, 0.126 mmol）、p-ニトロフェニルクロロホルメート（51 mg, 0.25 mmol）およびピリジン（31μL, 0.378 mmol）の混合物を5時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をペンタンと一緒に粉砕することにより、N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル](4-ニトロフェノキシ)カルボキサミドを白色固体（93.2 mg、定量可能な粗製収量）として得た。LCMS（方法B）： 2.77分, 592.0 (M + H)+。ジオキサン（1.5 mL）におけるN-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル](4-ニトロフェノキシ) カルボキサミド（43.2 mg, 0.073 mmol）およびN,N,N-トリメチルエチレンジアミン（20μL, 0.146 mmol）の懸濁液をマイクロ波中において100℃で10分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮することにより粗製生成物を得、これをHPLC（0.1%のトリフルオロ酢酸を含む5〜95%アセトニトリル、30分かけて）により精製し、その後凍結乾燥することにより、不純物を含むトリフルオロ酢酸塩を得た。これを塩酸水溶液（1 M, 3 mL）に溶解し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（30 mL）および飽和NaHCO3水溶液（飽和、30 mL）の間で分配し、有機層をNaCl水溶液（飽和、30 mL）で洗浄し、その後、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃縮することにより、不純物を含む遊離塩基を得た。これをさらに、塩酸水溶液（1 M, 3 mL）および酢酸エチル（30 mL）の間で分配した。水性層を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、その後、酢酸エチル（30 mL）で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮することにより精製遊離塩基を得た。これに塩酸（1 M, 3 mL）を添加し、得られた混合物を減圧下で濃縮して凍結乾燥することにより、{[2-(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}-N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル]カルボキサミドジヒドロクロリド（31 mg, 収率67 %）を白色固体として得た。LCMS (方法A): 6.60分, 555.3 (M + H)+; 1H NMR (CD3OD) δ7.60 (m, 2H), 7.40 (td, J=10.4, 7.5Hz, 1H), 7.34 (d, J=2.2Hz, 1H), 7.25 (dt, J=10.8, 7.8Hz, 1H), 7.17 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz, 1H), 7.09 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.73 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.35 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.98 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (m, 4H)。
実施例7a 4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン:
N-[4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニル] (フェニルメトキシ)カルボキサミド（4.88 g, 8.68 mmol）をエタノール（150 mL）に溶解し、パラジウム炭素（10 %, 980 mg）で2．5時間水素化を行った。反応混合物をセライトろ過補助剤を通してろ過し、エタノールで洗浄し、ろ過液を減圧下で濃縮した。シクロヘキサン：酢酸エチル（1:1、その後1:4）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル60）により、4-メチル-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン（3.71 g, 100 %）を得た。LCMS (方法B): 2.14分, 427.0 (M + H)+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.15 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.09 (d, 2H, J=8.0Hz), 4.36 (s, 2H), 3.61 (d, 2H, J=12.0Hz), 3.22 (t, 3H, J=12.0Hz), 2.42 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 4H)。
実施例7b 3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-4-メチルフェニルアミン: LCMS (方法A): 6.84分, 409.0 (M + H)+。
実施例7c 5-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-2-フルオロ-4-メチルフェニルアミン：LCMS (方法A): 8.45分, 427.2 (M + H)+。
実施例7d 5-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}-4-ピペリジル)-3-ピリジルアミン：LCMS (方法A): 6.75分, 396.2 (M + H)+ 。
実施例7e 6-メチル-5-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-3-ピリジルアミン：LCMS (方法A): 5.87分, 428.2 (M + H)+。
実施例7f 3-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-2,4,6-トリフルオロフェニルアミン：LCMS (方法A): 8.65分, 449.2 (M + H)+。
実施例7g 5-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-2,4-ジフルオロフェニルアミン：LCMS (方法A): 8.97分, 431.3 (M + H)+。
実施例7h 2-フルオロ-4-メチル-5-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン：LCMS (方法A): 8.45分, 445.2 (M + H)+。
実施例7i 2,4-ジフルオロ-5-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン：LCMS (方法A): 8.97分, 449.2 (M + H)+。
実施例7j 5-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}-4-ピペリジル)-3-ピリジルアミン：LCMS (方法A): 6.70分, 414.2 (M + H)+。
実施例7k 2,4,6-トリフルオロ-3-(1-{[4-(2,4,5-トリフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))フェニルアミン：LCMS (方法A): 8.62分, 467.2 (M + H)+。
実施例7l 5-(1-{[4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル]メチル}(4-ピペリジル))-6-メチル-3-ピリジルアミン：LCMS (方法A): 5.85分, 410.3 (M + H)+。
＜製剤化＞
本発明の医薬調合物は、本技術分野で慣用される方法により製造することができる。
例えば、錠剤は、活性成分を通常の佐剤および／または希釈剤と混合して、引き続き慣用の打錠機において該混合物を圧縮することにより製造することができる。佐剤または希釈剤の例には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が含まれる。このような目的のために通常使用される他の佐剤または添加剤、例えば、着色剤（colourings）、フレーバー（flavourings）、防腐剤等はいずれも、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
1) 遊離塩基として計算した場合に5.0mgの化合物1kを含む錠剤：
化合物1k 5.0 mg
ラクトース 60 mg
メイズスターチ 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.4 mg
微晶性セルロース 19.2 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 2.4 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.84 mg
2) 遊離塩基として計算した場合に0.5mgの化合物1kを含む錠剤：
化合物1k 0.5 mg
ラクトース 46.9 mg
メイズスターチ 23.5 mg
ポビドン 1.8 mg
微晶性セルロース 14.4 mg
クロスカルメロースナトリウムタイプA 1.8 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.63 mg
3） 1ミリリットルあたりに25 mgの化合物1kを含むシロップ剤：
化合物1k 25 mg
ソルビトール 500 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 15 mg
グリセロール 50 mg
メチル-パラベン 1 mg
プロピル-パラベン 0.1 mg
エタノール 0.005 mL
フレイバー 0.05 mg
サッカリン 0.5 mg
水 1 mL
＜インビトロに関する方法＞
本発明の化合物の薬理的特性の評価を、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第6,727,264号明細書に開示されるプロトコールを用いて、クローン化ラットMCH1受容体で行った。
このプロトコールを用いて、前記化合物による、クローン化ラットMCH1受容体を発現するCHO細胞から回収した膜への放射性標識リガンド（トリチウム化SNAP-7941）の結合の阻害をインビトロで測定した。トリチウム化SNAP-7941に関する放射性試薬の合成は、Amersham Pharmacia Biotech社（カーディフ、ウェールズ）によって行われた。
簡単に言及すると、ラットMCH1を発現する膜においてトリチウム化SNAP-7941に取って代わる能力によって、化合物のアフィニティーを測定した。化合物および放射性リガンドを膜と一緒に25℃で90分間インキュベートした。洗浄バッファーとして50 nM Tris（pH 7.4）を用いる、予め5 % PEIに浸漬させたGF/Cガラスファイバーフィルター上での急速な真空ろ過により、インキュベーションを終了させた。全ての実験において、非特異的な結合を10 pMのトリチウム化SNAP-7941を用いて決定した。
上記で示された本発明化合物のMCH1受容体における結合アフィニティーを測定したところ、200 nM以下であった。大部分の化合物においてKi値が100 nM以下であり、多くの化合物において、Ki値が10 nM以下であった。

Claims (21)

  1. 以下の構造：
    Figure 2008515888
     を有する化合物であって、
    式中、各X1、X2、X3、X4およびX5が独立してCR1またはNであり、ただし、1つのXがNである場合には、残りのXがそれぞれCR1であることを条件とし；
    各Y1、Y2、Y3およびY4が独立してCR7またはNであり、ただし、1つのYがNである場合には、残りのYがそれぞれCR7であることを条件とし；
    Gが水素または-C(O)Dであり；
    Dが以下：
    Figure 2008515888
     であり；
    Zが-N(R5)-または-O-であり；
    各Aが独立してHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
    各R1が独立してH、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
    R2がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
    R3がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
    または、R2部分、R2部分に隣接する窒素原子、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
    Figure 2008515888
     を形成し；
    R4が直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル、またはFであり；
    R5がHまたは直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキルであり；
    各R6が独立して直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
    各R7が独立してH、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7フルオロアルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C7アルコキシ、F、Cl、BrまたはIであり；
    R8がH、直鎖もしくは分岐C1〜C4アルキル、直鎖もしくは分岐C1〜C4フルオロアルキル、またはFであり；
    mが0〜4の整数であり；
    nが0〜2の整数であり；
    pが0〜4の整数であり；
    qが0〜3の整数であり；
    rが1または2であり；
    sが0〜4の整数であり；
    tが2〜4の整数であり；そして
    wが1〜5の整数である、
    前記の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 以下の構造：
    Figure 2008515888
     を有する、請求項1記載の化合物。
  3. mが0または1であり、R6がメチル、FまたはClである、請求項2記載の化合物。
  4. 各X1、X2、X3、X4およびX5がCR1であり、各Y1、Y2、Y3およびY4がCR7である、請求項3記載の化合物。
  5. 各R1が独立してH、メチル、FまたはClであり、各R7が独立してH、Fまたはメチルである、請求項4記載の化合物。
  6. Dが以下：
    Figure 2008515888
     である、請求項5記載の化合物。
  7. Dが以下：
    Figure 2008515888
     であり、Zが-N(R5)-である、請求項6記載の化合物。
  8. tが2または3であり、R2がH、メチルまたはエチルである、請求項7記載の化合物。
  9. Dが以下：
    Figure 2008515888
     である、請求項6記載の化合物。
  10. wが1または2であり、R3がH、メチルまたはエチルである、請求項9記載の化合物。
  11. R2がH、メチルまたはエチルである、請求項10記載の化合物。
  12. R2部分、R2部分に隣接する窒素原子、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
    Figure 2008515888
     を形成し；そして、pが0である、請求項6記載の化合物。
  13. R2部分、R2部分に隣接する窒素原子、R3部分、およびR2部分とR3部分との間で形成される結合が以下：
    Figure 2008515888
     を形成し；そして、pが0である、請求項6記載の化合物。
  14. Gが水素である、請求項1記載の化合物。
  15. mが0または1であり、R6がメチル、FまたはClである、請求項14記載の化合物。
  16. 各X1、X2、X3、X4およびX5がCR1であり、各Y1、Y2、Y3およびY4がCR7である、請求項15記載の化合物。
  17. 各R1が独立してH、メチル、FまたはClであり；各R7が独立してH、Fまたはメチルである、請求項16記載の化合物。
  18. 治療的有効量の請求項1記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアーを含む、医薬調合物。
  19. 治療的有効量の請求項1記載の化合物および薬学的に許容されるキャリアーを混合することを含む、医薬調合物の製造方法。
  20. 治療的有効量の請求項1記載の化合物を対象者に投与することを含む、うつ病を患っている対象者を治療する方法。
  21. 治療的有効量の請求項1記載の化合物を対象者に投与することを含む、不安を患っている対象者を治療する方法。
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