CN101035534A - 氨基取代的芳氧基苄基哌啶衍生物 - Google Patents

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CN101035534A CNA2005800341804A CN200580034180A CN101035534A CN 101035534 A CN101035534 A CN 101035534A CN A2005800341804 A CNA2005800341804 A CN A2005800341804A CN 200580034180 A CN200580034180 A CN 200580034180A CN 101035534 A CN101035534 A CN 101035534A
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Abstract

本发明涉及氨基取代的芳氧基苄基哌啶衍生物，它们是MCH1受体的配位体。本发明提供含有治疗有效量的本发明的化合物和可药用的载体的药物组合物。本发明还提供通过混合治疗有效量的本发明的化合物和可药用的载体制备的药物组合物。本发明还提供制备药物组合物的方法，包括混合治疗有效量的本发明的化合物和可药用的载体。本发明提供治疗患有压抑和/或焦虑的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明还提供治疗患有肥胖的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。

Description

氨基取代的芳氧基苄基哌啶衍生物
技术领域
本发明涉及是MCH1受体的化合物，同样用于治疗压抑、焦虑或肥胖。
背景技术
在本申请中，各种出版物全文引用，这些出版物的公开内容因此列入本申请中作为参考以更完全地描述本发明涉及的现有技术状况。
黑素浓缩激素(MCH)是在大脑的侧下丘脑和zona incerta中由神经元产生的环19-氨基酸肽。哺乳动物MCH保存在大鼠、小鼠和人体之间，显示100％氨基酸同源性，MCH的效果通过属于G蛋白质偶合受体的视紫质总科的受体传递。最近，MCH的两种受体亚型已经在人体中确认，MCH1和MCH2。
MCH1和MCH对进食的效果间的连接由对MCH1分离小鼠的显型的报导建议。独立组产生具有MCH1受体目标删除的分离小鼠。这些小鼠的显型随着对饮食引起的肥胖的增加的耐受性而消瘦、贪食和高代谢(D.J.marsh等，Proc.Natl.Acad.Sci.2002，99，3240-3245)，这些观察证实MCH1拮抗剂在治疗肥胖方面是有效的。
为进一步探索MCH1受体小分子拮抗剂的生理学作用，在若干模型中评价SNAP-7941，一种选择性MCH1小分子拮抗剂(B.Borowsky等，Naturemedicine，2002，8，825-830)。用SNAP-7941的MCH1受体的药理学阻断在压抑和/或焦虑的动作模型：大鼠强迫游泳、大鼠社会交互作用和豚鼠母亲分离发声试验中产生了类似于临床使用的抗压抑和抗焦虑药的曲线。这观察证实MCH1拮抗剂用于治疗和焦虑。
基于市场了解目前对压抑、焦虑和肥胖的治疗，然而，许多患者不响应于于现有的治疗，因此，仍然需要其它的治疗方法。
发明概述
本发明的目的是提供化合物，它们是MCH1受体的配位体。本发明涉及式I的化合物。
                         式I
其中X1、X2、X3、X4和X5分别是CR1或N，其前提是如果一个X是N，则其它X为CR1；
其中每个Y1、Y2、Y3和Y4分别是CR7或N，其前提是如果一个Y是N，则其余的Y是CR7；
其中G是H或-C(O)D；
其中D由如下基团之一构成：
Figure A20058003418000072
其中Z是-N(R5)-或-O-；
其中每个A是H或直链或支链C1-C4烷基；
其中每个R1分别是H、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7氟代烷基、直链或支链C1-C7烷氧基、F、Cl、Br或I；
其中R2是H或直链或支链C1-C4烷基；
其中R3是H或直链或支链C1-C4烷基；
或其中R2基团、相邻于R2基团的氮原子、R3基团，和在R2基团和R3基团间形成的键形成：
Figure A20058003418000073
其中R4是直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4氟代烷基或F；
其中R5是H或直链或支链C1-C4烷基；
其中每个R6分别是直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7氟代烷基、直链或支链C1-C7烷氧基、F、Cl、Br或I；
其中每个R7分别是H、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7氟代烷基、直链或支链C1-C7烷氧基、F、Cl、Br或I；
其中R8是H、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4氟代烷基或F；
其中m是0-4的整数(含)；
其中n是0-2的整数(含)；
其中p是0-4的整数(含)；
其中q是0-3的整数(含)；
其中r是1或2；
其中s是0-4的整数(含)；
其中t是2-4的整数(含)；和
其中w是1-5的整数(含)；
或其可药用的盐。
在发明的单独实施方案中，化合物选自在实验部分公开的具体化合物之一。
此外，本发明提供含有治疗有效量的式I化合物和可药用的载体的药物组合物。本发明还提供制备药物组合物的方法，包括混合治疗有效量的式I化合物和可药用的载体。
另外，本发明提供治疗患有压抑的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的式I化合物。本发明还提供治疗患有焦虑的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的式I化合物。
发明详述
定义
在本发明中，术语“直链或支链C1-C7烷基”是指含有1-7个碳原子(含)的饱和烃基。该取代基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基和正庚基。同样，术语“直链或支链C1-C4烷基”是指含有1-4个碳原子(含)的饱和烃基。
术语“直链或支链C1-C7氟代烷基”是指含有1-7个碳原子(含)的被一个或多个氟原子取代的饱和烃基。该取代基的实例以怨报德，但不限于，三氟甲基、五氟乙基、1-氟代乙基、1，2-二氟代乙基和3，4-二氟代庚基。同样，术语“直链或支链C1-C4氟代烷基”是指含有1-4个碳原子(含)的被一个或多个氟原子取代的饱和烃基。
术语“直链或支链C1-C7烷氧基”是指含有1-7个碳原子(含)氧原子带有开放价的饱和烃基。该取代基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和正庚氧基。
本发明公开的具体化合物由它们的IUPAC名称确定，化合物的名称用程序Chemistry 4-D Draw NomenclatorTM Database(Version7.01c，Chemlnnovation Software，Inc.)产生。根据ChemlnnovationSoftware Inc.，NomenclatorTM根据IUPAC命名规则自动给予有机结构的系统名称。因此，根据IUPAC命名法，本申请公开式I包含的氨基取代的芳氧基苄基哌啶衍生物。
为举例说明，不是为限制发明，实施例1k的化合物具有如下结构：
Figure A20058003418000091
该化合物是其中每个X1、X2、X3、X4和X5分别是CR1；其中每个R1是H或F；其中m是0；其中每个Y1、Y2、Y3和Y4分别是CR7；其中每个R7分别是H或甲基；其中G是-C(O)D；其中D是D1；其中w是2；其中每个A是H；和其中R2基团、相邻于R2基团的氮原子、R3基团和在R2基团和R3基团间形成的键一起形成：
Figure A20058003418000092
和其中p是0的式I构成。
此外，本发明还提供如下描述的本发明的某些实施方案。
在发明的式I的一项实施方案中，化合物具有如下结构：
Figure A20058003418000101
在另一实施方案中，D是
Figure A20058003418000102
在另一实施方案中，D是
Figure A20058003418000103
和Z是-N(R5)-。
在另一实施方案中，t是2或3，和R2是H、甲基或乙基。
在另一实施方案中，D是
Figure A20058003418000104
在另一实施方案中，w是1或2，R3是H、甲基或乙基。
在另一实施方案中，R2是H、甲基或乙基。
在另一实施方案中，R2基团、相邻于R2基团的氮原子、R3基团和在R2基团和R3基团间形成的键形成：
和p是0。
在另一实施方案中，R2基团、相邻于R2基团的氮原子、R3基团和在R2基团和R3基团间形成的键形成：
Figure A20058003418000106
和p是0。
在另一实施方案中，D是
Figure A20058003418000107
n是0和R3是H或甲基。
在另一实施方案中，D是
Figure A20058003418000111
和p是0和R3是H或甲基。
在另一实施方案中，s是0或1。
在另一实施方案中，D是
和p是0和R3是H或甲基。
在另一实施方案中，D是
Figure A20058003418000113
和p是0和R3是H或甲基。
在另一实施方案中，D是
在另一实施方案中，R3是H或甲基，w是1或2和p是0。
在另一实施方案中，D是
Figure A20058003418000115
和p是0。
在另一实施方案中，R3是H或甲基，和s是0或1。
在另一实施方案中，G是H。
在另一实施方案中，式I的m是0或1，和R6是甲基、F或Cl。
在另一实施方案中，式I的每个X1、X2、X3、X4和X5是CR1；和每个Y1、Y2、Y3和Y4是CR7。
在另一实施方案中，式I的每个R1分别是H、甲基、F或Cl，和每个R7分别是H、F或甲基。
可药用的盐
本发明还包括化合物的盐，通常是可药用的盐。该盐包括可药用的酸加成盐，酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适的无机酸的代表实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、pamoic、二亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天门冬胺酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、p-氨基、谷氨酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。可药用的无机或有机酸加成盐的其它实例包括在S.m.Berge等，J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的可药用的盐，其内容列为本文参考文献。
此外，本发明的化合物可以未溶解以及与可药用的溶剂，例如水，乙醇等的溶剂化形式存在。对用于本发明，通常溶剂化形式被认为相当于未溶解形式。
外消旋形式通过已知方法可拆分成旋光相对体，例如用旋光活性酸分离非对映体盐，通过用碱处理释放旋光活性胺化合物，分离该非对映体可通过例如分馏结晶实现。适用于该用途的旋光活性酸可包括，但不限于，d-或l-酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸。拆分外消旋体成旋光相对体的另一种方法是基于在旋光活性基质上的色谱法。本发明的化合物还可通过由手性衍生试剂，例如手性烷基化或酰基化试剂的非对映体衍生物的形成和色谱法分离，然后断裂手性辅助部分而拆分。
可以使用本领域技术人员已知的其它用于拆分旋光异构体的方法，该方法包括由J.Jaques，A.Collet S.Wilen in Enantiomers，Racemates，和Resolutions，John Wiley和Sons，New York 1981讨论的方法。旋光活性化合物还可由旋光活性原料制备。
本发明还包括化合物的前药，它们在给药时通过代谢过程在转变为式I化合物的药物活性物质前进行。通常该前药是式I化合物的功能衍生物，它们容易地在体内转化炎式I的所需化合物。用于合适前药衍生物的选择和制备如Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中所描述。
药物组合物
本发明还提供药物组合物，其含有治疗有效量的式I化合物和可药用的载体。本发明还提供药物组合物，其含有治疗有效量的在实验部分公开的具体化合物的一种和可药用的载体。
本发明的化合物可单独地或与可药用的载体或赋形剂结合以单一或多次剂量给药。本发明的药物组合物可用可药用的载体或稀释剂以及其它已知辅料和赋形剂根据常规主，例如在Remington：The Science和Practice of Pharmacy，19th Edition，gennaro，Ed.，mack PublishingCo.，Easton，PA，1995中公开的方法配制。
药物组合物可特定配制用于通过任何合适途径，例如口腔、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、皮肤、脑池内、腹膜腔内、鞘和肠胃外(包括皮下、肌内、腹膜内、静脉内和皮层内)途径给药。应当理解途径将取决于所治疗的患者的一般症状和年龄、所治疗的症状的性质和活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂量形式，例如胶囊、片剂、糖衣丸、弹丸、糖锭、粉剂和粒剂。如果需要，组合物可制成带有涂层，例如肠溶性涂层或它们可配制成提供活性成分的可控释放，例如根据现有技术的已知方法的持续或延长的释放。用于口服给药的液体剂量包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌含有和非水可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及在使用前在无菌可注射溶液或分散液中重新配制的无菌粉末。
其它合适的给药形式包括，但不限于，栓剂、喷雾剂、软膏、乳油、凝胶、吸入剂、真皮斑点和输液。
典型口服剂量范围为每天约0.001-约100mg/kg体重，典型的口服剂量还可以是每天约0.01-约50mg/kg体重，典型口服剂量还可以是每天约0.05-约10mg/kg体重。口服剂量通常以每天一个或多个剂量，通常1-3次剂量给药。确切剂量将取决于给药的频率和模式、所治疗的患者的性别、年龄、体重和一般症状、所治疗的症状的严重程序和所治疗的任何伴随症状和对本领域技术人员明显的其它因素。
制剂可用本领域技术人员已知的方法配制成单位剂量形式，为举例说明，用于口腔给药的典型单位剂量可含有约0.01-约1000mg，约0.05-约500mg，或约0.5mg-约200mg。
用于肠胃外途径，例如静脉内、腹膜内、肌内和类似给药，典型剂量是口服给药所用剂量的约一半。
本发明还提供制备药物组合物的方法，其包括混合治疗有效量的式I化合物和可药用的载体。在本发明的实施方案中，在上述方法中使用的化合物是在实验部分所列出的具体化合物的一个。
本发明的化合物通常作为游离物质或作为可药用的盐使用，一个实例是带有游离碱的化合物的酸加成盐。当式I化合物含有游离碱时，盐以常规方法通过用摩尔当量的可药用酸处理式I的游离碱溶液或悬浮液制备。合适的有机和无机酸的代表性实例如上所述。
用于肠胃外给药，可采用在无菌水溶液、含水丙二醇、含水维生素E或芝麻或花生油中的式I化合物溶液。如果需要，该水溶液应合适地缓冲，用足够的盐水或葡萄糖首先使液体稀释剂等渗。水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜腔内给药。式I化合物可容易地用本领域技术人员已知的标准技术加入已知的无菌含水介质中。
合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、白明胶、琼脂、胶质、阿拉伯树胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括，但不限于，糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。同样，载体或稀释剂可包括任何本领域已知的延迟释放材料，例如甘油基单硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯，单独地或与石蜡混合。通过混合式I化合物和可药用的载体形成的药物组合物随后以适用于所公开的给药途径的各种剂量形式给药。制剂可用制药领域已知的方法方便地以单位剂量形式存在。
适用于口服给药的本发明的制剂可作为离散单位存在，例如胶囊或片剂，每个含有预定数量的活性成分和任选的合适赋形剂。此外，口服制剂可以是粉末或颗粒、在含水或非水液体中的溶液或悬浮液或在水包油或油包水液体乳液。
如果在口服给药中使用载体载体，制剂可以制成片剂、以粉末或丸形式放置在硬明胶胶囊中或可以是含片或糖锭形式。固体载体的数量可广泛变化，但将在每单位剂量约25mg-约1g的范围内。
如果使用液体载体，制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体，例如含水或非水液体悬浮液或溶液形式。
疾病治疗
如上所述，式I化合物是MCH 1受体的配位体，本发明提供治疗治疗患有压抑和/或焦虑的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明提供治疗治疗主要患有压抑和/或焦虑的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。本发明提供治疗治疗患有肥胖的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的本发明的化合物。在一项实施方案中，患者是人类。
本发明将由如下的实验细节更好地理解。然而，本领域技术人员将理解，本文讨论的具体方法和结果仅用于在随后的权利要求书中更完全描述的发明的举例说明。此外，在方案1-10中描写的变量与在发明概述中描述的变量相一致。为清楚起见，在实验方案中，变量X1、X2、X3、X4和X5称为变量X，此外，在实验方案中变量Y1、Y2、Y3和Y4称为变量Y。
在实验部分，使用标准首字母缩写词，该首字母缩写词的实例包括DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、NBS(N-溴琥珀酰亚胺)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)、mCPBA(3-氯过氧苯甲酸)、CbzCl(苯基氯甲酸酯)和BOC(叔丁氧基羰基)。此外，在某些情况下，制备本发明化合物的方法用提及代表性试剂，例如碱或溶剂一般描述。所确定的特定试剂是代表性的，并不排除或不以任何方式限制本发明。例如，代表性的碱包括，但不限于，K2CO3、Et3N或DIPEA(二异丙基乙胺)。
实验部分
制备式I化合物的方法
方案1
Figure A20058003418000151
                 R＝F，Cl或Br
(a)K2CO3/DMF或DMSO/回流6小时或微波炉在250℃5分钟。
式IV的4-(芳氧基)苯甲醛用作方案7的原料，它们是商业来源可获得的，或用Ullmann型反应由相应的酚II和活化的芳基卤III在碱存在下在回流或微波炉条件下制备。或者，4-(芳氧基)苯甲醛由相应的酚和芳基卤通过偶合反应用钯或铜催化剂制备(参见例如J.R.Dimmock等，J.Med.Chem.1996，39，3984-3997；Q.Wang等，Org.Lett.，2003，5，2169-2171；J.F.Hartwig等，Tetrahedron Lett.1997，38，8005-8008；S.L.Buchwald等，J.Am.Chem.Soc.1997，119，10539-10540；J.F.Hartwig，Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，2046-2067；J.S.Sawyer，Tetrahedron 2000，56，5045；S.V.Ley等，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400-5449和它们引用的参考文献)。
方案2
Figure A20058003418000161
(a)还原胺化或烷基化。(b)脱保护。(c)碱/Boc2O/DME。(d)水解。
             (e)HCOONH4/10％Pd-C/MeOH。
在方案8和方案10中用作原料的N-保护的伯或仲氨基酸VIII、叔氨基酸X和N-保护的哌啶羧酸XII是商业上可获得的或根据文献方法制备或如方案2所示制备。例如，N-保护的氨基酸VIII和叔氨基酸X由相应的酯V、VI、VII或羧酸IX制备。N-保护的哌啶羧酸XII可通过还原相应取代的吡啶或吡啶N-氧化物XI，随后如方案2中所示进行Boc保护制备。(作为制备旋光α-氨基酸方法的代表性参见：R.M.Williams，In Synthesis of Optically Activeα-氨基酸，J.E.Baldwin，Ed.；Organic Chemistry Series，Pergamon Press：Oxford，1989；R.M.Williams，Chem.Rev.1992，92，889；R.O.Duthaler，Tetrahedron1994，50，1539；C.Cativiela，Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，3517；C.Cativiela，Tetrahedron：Asymmetry 2000，11，645；M.J.O’Donnell，Aldrichimica Acta 2001，3，3-15；Enzyme Catalysis in OrganicSynthesis；K.Drauz，H.Waldmann，Eds.；Wiley-VCH：Weinheim，1995；Stereoselective Biocatalysis；R.N.Patel，Ed.；Marcel Dekker，New York，2000；和K.Maruoka，Chem.Rev.2003，103，3013-3028。作为制备β-氨基酸的代表性回顾，参见：Enantioselective Synthesis ofβ-氨基酸；E.Juaristi，Wiley-VCH，New York，1997；m.P.Sibi，Tetrahedron 2002，58，7991-8035；D.C.Cole，Tetrahedron 1994，50，9517-9582；E.Juaristi，Aldrichim.Acta 1994，27，3；g.Cardillo，Chem.Soc.Rev.1996，25，117-128；Y.Yamamoto，N.Asgo和W.Tsukada，Advances in Asymmetric Synthesis(Ed.：A.Hassner)，JAI Press，Stamford，1998，p.1。对azepane羧酸的制备方法，参见G.I.georg等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1991，1，125-128。对于哌啶羧酸的制备方法，参见B.Zacharie等，J.Org.Chem.2001，66，5264-5265。对吡咯烷羧酸的制备方法，参见R.Ling等，Tetrahedron 2001，57，6579-6588；B.C.J，van Esseveldt等，SynLett 2003，15，2354-2358。对吖丁啶羧酸的制备方法，参见S.Hanessian等，Bioorg.med.Chem.Lett.1999，9，1437-1442；R.A.Miller等，Synth.Commun.2003，33，3347-3353和其中的参考文献)。
方案3
Figure A20058003418000181
(a)K2CO3/PdCl2dppf/DMF/60-80℃过夜，(b)10％Pd/C/H2(50-60
                  psi)/EtOH/rt 24-72h。
中间体式XVI的叔丁基4-(3-氨基芳基)哌啶羧酸酯如方案3中所示由叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1，2，5，6-四氢吡啶羧酸酯XIII和N-Cbz保护的溴或碘苯胺或氨基吡啶XIV经Suzuki偶合，然后通过催化氢化同时还原四氢吡啶环中的双键和除去Cbz保护基团而制备。或者叔丁基4-(3-氨基芳基)哌啶羧酸酯XVI可由叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1，2，5，6-四氢吡啶羧酸酯XIII和溴或碘硝基苯或硝基吡啶XVII经Suzuki偶合，然后通过催化氢化同时还原双键和硝基而制备。(Suzuki偶合和氢化反应在如下参考文献中描述：A.Suzuki等，Chem.Rev.1995，95，2457；A.Suzuki，J.Organomet.Chem.1999，576(1-2)，147-168和其中所列的参考文献；和P.N.Rylander，Hydrogenation方法s(Best Synthetic方法s Series)，Academic Press，1990)。
在方案3中用作原料的叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1，2，5，6-四氢吡啶羧酸酯XIII根据由P.R.Eastwood，Tetrahedron Lett.2000，41，3705-3708和其中引用的参考文献中描述的方法制备。
方案4
Figure A20058003418000191
在方案3中所示的合成中用作原料的3-溴或3-碘硝基苯和硝基吡啶XVII是商业来源可获得的或可由相应的溴或碘苯和吡啶XIX通过硝化方法制备。有关芳香硝化的一般信息在如下参考文献中描述：J.g.Hoggett，R.B.Moodie，J.R.Penton和K.Schofield，Nitration和Aromatic Reactivity，Cambridge University Press，London，1971；K.Schofield，Aromatic Nitration，Cambridge University Press，London，1980；和G.A.Olah，R.Malhotra和S.C.Narang，Nitration：方法s andMechanism，(Ed.：H.Feuer)，VCH Publishers，New York，1989。
方案5
Figure A20058003418000192
(a)Br2。(b)POCl3/喹啉。(c)NaH/Et2O。
或者，取代的溴或碘硝基苯或硝基吡啶XVII可由商业获得的原料经本领域技术人员已知的一系列官能团转变过程制备。例如，3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶XXIV可如方案5中所示由5-硝基吡啶-2-醇XX制备和官能团化。
方案6
Figure A20058003418000201
(a)CbzCl/K2CO3/THF。(b)Curtius重排。
在方案3中所示的合成中用作原料的N-Cbz保护的溴或碘苯胺和氨基吡啶XIV可由商业可获得的原料通过各种条件制备。例如，商业可获得的溴或碘苯胺和氨基吡啶XXV的氨基可在碱存在下通过苄基氯甲酸酯直接保护。或者，N-Cbz保护的溴或碘苯胺和氨基吡啶XIV可如S.Yamada等，Tetrahedron 1974，30，2151-2157所述由相应的苯甲酸、异烟碱酸、烟碱酸或甲基吡啶酸XXVI用二苯基磷酰基叠氮化物以Curtius重排，随后用苄醇捕集异氰酸酯制备。
方案7
Figure A20058003418000211
(a)CbzCl/K2CO3/THF。(b)4M HCl 1，4-二氧杂环己烷中/rt 1h或TFA/CH2Cl2/rt 1-2h。(c)4-芳氧基苯甲醛IV/NaBH(OAc)3/HOAc/CH2Cl2或1，2-二氯乙烷。(d)10％Pd/C/H2/EtOH/rt过夜。
式XXIX的关键中间体如方案7中所示制备。叔丁基4-(3-氨基芳基)哌啶羧酸酯XVI在碱存在下用CbzCl酰基化得到叔丁基4-{3-[(苯基甲氧基)羰基氨基]芳基}哌啶羧酸酯XXVII。在酸性条件下除去Boc保护基团得到N-(3-(4-哌啶基)芳基)(苯基甲氧基)甲酰胺XXVIII。哌啶XXVIII与合适取代的4-(芳氧基)苯甲醛IV采用三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化，随后通过催化氢化除去Cbz基团得到3-{1-[(4-芳氧基苯基)甲基]-4-哌啶基}芳基胺XXIX。
方案8
Figure A20058003418000212
(a)氨基酸/HATU/DIPEA/DMF/rt(b)脱保护(当R3＝保护基团时)，(c)
                      还原胺化。
方案9
Figure A20058003418000221
(a)三光气/Et3N/PhMe 70℃。(b)芳基氯甲酸酯/吡啶/CH2Cl2。(c)胺或醇/碱/CH2Cl2。(d)胺或醇/二氧杂环己烷/加热或微波，(e)脱保护(当R3＝保护基团时)。(f)还原胺化。
式I的本发明化合物分别如方案8(D＝D1、D2或D3)和方案9(D＝D4、D5、D6、D7或D8)。3-{1-[(4-芳氧基苯基)甲基]-4-哌啶基}芳基胺XXIX在标准偶合条件下用N-保护的氨基酸(对伯和仲氨基酸)或氨基酸(对于叔氨基酸)酰基化得到酰胺衍生物(D＝D1、D2或D3，方案8)，随后如果需要，用标准条件脱保护。式I的脲或氨基甲酸酯(D＝D4、D5、D6、D7或D8)通过二胺或氨基醇(如果需要，单N-保护)与3-{1-[(4-芳氧基苯基)甲基]-4-哌啶基}芳基异氰酸酯XXX或N-[3-(1-{[4-芳氧基苯基]甲基}(4-哌啶基))芳基](4-硝基苯氧基)甲酰胺XXXI反应，随后除去保护基团(对于单-N-保护的二胺或氨基醇)得到其中D＝D4、D5、D6、D7或D8的式I制备。
方案10
Figure A20058003418000231
               R＝离去基团
               (OTs，OMs，I，Br或Cl)
(a)还原，(b)转化羟基为离去基团，(c)H2NR5。
在方案9中所示的合成中用作原料的二胺和氨基醇是商业来源可得到的或可由相应的氨基酸通过还原官能团转变和用NH2R5亲核取代得到所需的氨基醇和二胺，例如XXXII、XXXIV、XXXV和XXXVII(方案10)。用于羟基的官能团转变的一般信息可在教科书(R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，Inc.，NewYork，NY，1999)中找到。
3-{1-[(4-芳氧基苯基)甲基]-4-哌啶基}芳基异氰酸酯XXX由XXIX通过使用三光气在标准条件(方案9)下制备。式XXXI的活化苯基氨基甲酸酯由XXIX在标准条件下制备。
式I的伯和仲胺(R3＝1)可经还原胺化过程进一步转化为叔胺(R3＝烷基)。方案中的顺序的任何修改，包括对酰胺、脲、氨基甲酸酯形成采用其它保护基团或不同条件对本领域技术人员是显然的。用于氨基的保护/脱保护的一般信息可在教科书(T.green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.，NewYork，NY，1999)中找到。
一般方法：所有反应均在氮气环境下进行，试剂，纯的或在合适溶剂中的，用注射器或套管技术转移到反应容器中。含水溶剂由AldrichChemical Company购买，如常规使用。NMR光谱用Bruker Avance 400光谱仪或Varian Unity Inova 400光谱仪在CDCl3、CD3OD或D6-DMSO作为溶剂，四甲基硅烷作为内标测量，除非另有说明。化学位移(δ)以ppm表示，偶合常数(J)以Hz表示，分裂类型描述如下：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰、五重峰、六重峰、七重峰；br＝宽；m＝多重峰；dd＝双重双重峰；dt＝双重三重峰；td＝三重双重峰；dm＝双重多重峰；ddd＝双重双重双重峰。除非另有说明，质谱用电子喷雾电离(ESMS，Micromass Platform II或Quattro Micro)获得，以(M+H)+报导。薄层色谱法(TLC)在预先涂硅胶60F254(0.25mm，EM SeparationsTech.)的玻璃板上进行。制备性TLC在预先涂硅胶GF(2mm，Analtech)的玻璃薄片上进行。快速柱色谱法在Merck硅胶60(230-400mesh)上进行。熔点(mp)在开放毛细管中在Mel-Temp装置中测定，未校准。红外光谱用Avatar 360FT-IR仪收集。逆相高压液体色谱法纯化用包含C18-7μm，120埃硅胶的Genesis HPLC Column(Ref.16R10985，100mm×22.5mm)进行。微波实验用Biotage Emyrs OptimizerTM或Smithcreator进行。SCX Cartridge：溶质SCX固相提取柱，带有基于阳离子交换吸附剂的苯磺酸，由Argonaut Technologies提供。氨基键洗提柱：溶质NH2固相提取柱，带有共价键合于硅胶的氨基丙基硅烷，由ArgonautTechnologies提供。键洗提柱：溶质硅胶固相提取柱，带有在硅胶微粒表面上的硅烷醇，由Argonaut Technologies提供。Pall Life Robotic过滤漏斗：Pall Life Robotic过滤漏斗由VWR(目录编号28143-538)提供。
LCMS方法
  方法   A   B   C
  质谱   带有以正离子模式操作的电子喷雾源的Platform LCT。Waters 1525lc泵以1.0mL/min运行，HTS PAL自动取样器，100μL/min分裂至ESI源，带有内置254nm WatersUV2488Dual Wave-length UV检测器和Sedex ELS检测   带有以正和负离子模式操作的Platform LC或ZQ电子喷雾源。HP1100系统以2.0mL/min操作，200μL/min分裂至ESI源，带有内置HP1100检测和Sedex ELS检测   带有以正和负离子模式操作的Finnigan TSQ 700或ZQ电子喷雾源。HP1050系统以2.0mL/min操作，200μL/min分裂至ESI源，带有254nm内置HP1050单波长UV检测器
梯度   时间*  流量**  ％A  ％B0.00   1.0     95   51.00   1.0     95   515.00  1.0     5    9520.00  1.0     5    9522.00  1.0     95   525.00  1.0     95   5   时间*  流量** ％A  ％B0.00   2.0    95   50.50   2.0    95   54.50   2.0    5    955.50   2.0    5    956.00   2.0    95   5   时间*  流量**  ％A  ％B0.00   2.0     95   51.00   2.0     95   515.00  2.0     5    9517.00  2.0     5    9518.00  2.0     95   520.00  2.0     95   5
  梯度   A：水(0.1％甲酸)B：乙腈(0.1％甲酸)   A：水(0.1％甲酸)B：乙腈(0.1％甲酸)   A：水(0.1％甲酸)B：乙腈(0.1％甲酸)
  柱   Higgins ClipeusC18，5μm，100×3.0mm   Luna 3μm C18(2)30×4.6mm   Higgins ClipeusC18，5μm，100×3.0mm
*分钟**mL/分钟
中间体制备
4-(芳氧基)苯甲醛合成：
式IV中间体
4-(芳氧基)苯甲醛，例如4-(3，4-二氟苯氧基)苯甲醛和4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯甲醛由式II的合适苯酚和式III的4-氟苯甲醛根据J.R.Dimmock等，J.Med.Chem.1996，39，3984-3997和Q.Wang等，Org.Lett.，2003，5，2169-2171描述的方法制备。
氨基酸合成：
2-[(叔丁氧基)-N-丙基羰基氨基]乙酸
式VI中间体
将四甲基铵三乙酰氧基硼氢化盐加入在CH2Cl2(20ml)中的N-苄基甘氨酸乙酯(1.87ml，10mmol)、丙醛(1.05ml，14mmol)和乙酸(0.6ml)中，得到的混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物在在含水碳酸钠(2M，100ml)和CH2Cl2(3×20ml)间分配，混合的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到2-[苄基丙基氨基]乙酸酯黄色油(2.25g，96％收率)。LCMS(方法B)：1.52min，236.0(M+H)+。
式VII中间体
将甲醛铵(2g，31mmol)加入2-[苄基丙基氨基]乙酸乙酯(1.05g，4.47mmol)在乙醇(15mL)和乙酸(1mL)中的溶液中。反应容器随后用氮气仔细冲洗，一次加入钯/碳(10％，300mg)，得到的混合物在氮气下在80℃加热3小时。使反应混合物冷却到室温，通过C盐过滤器过滤。滤液真空浓缩(与甲苯(20mL)共沸除去乙酸)，得到2-(丙基氨基)乙酸乙酯(定量粗收率)。1H NMR(CDCl3)δ4.14(q，J＝7.1Hz，2H)，3.30(s，2H)，2.60(dd，J＝7.4Hz，2H)，1.50(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。
式VIII中间体
将二叔丁基焦碳酸酸(1.2g，6.9mmol)溶解在二甲氧基乙烷(10mL)中，将溶液加入2-(丙基氨基)乙酸乙酯在含水NaOH(1m，10mL)中的搅拌溶液中。搅拌持续2.5h，随后加入盐酸(2N，30mL)，混合物用乙酸乙酯(2×20mL)提取。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到中间体酯黄色油。将油溶解在乙醇(10mL)中，加入LiOH(1m，20mL)，得到的溶液搅拌1小时。混合物用盐酸(2N)酸化，用乙酸乙酯(2×20mL)提取。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到标题化合物2-[(叔丁氧基)-N-丙基羰基氨基]乙酸粉色油，它在静置时结晶(398mg，由2-[苄基丙基氨基]乙酸乙酯为36％收率)。1H NMR(CDCl3)，δ3.87(m，2H)，3.18(m，2H)11.46(s，9H)，1.35(m，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)。
类似制备如下式VIII的化合物：
2-[(叔丁氧基)-N-乙基羰基氨基]乙酸
将在二甲氧基乙烷(30mL)中的二叔丁基焦碳酸酯(2.18g，12.5mmol)加入2-(乙基氨基)乙酸在Na2CO3(1.04g，10mmol水，30mL)中的搅拌溶液中，搅拌持续4小时，随后反应混合物用盐酸(1N，30mL)酸化，用乙酸乙酯(3×30mL)提取。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩以定量收率得到2-[{叔丁氧基}-N-乙基羰基氨基]乙酸无色油。1HNMR(CDCl3)，δ3.95(m，2H)，3.30(m，2H)，1.45(m，9H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)。
叔丁基4-(3-氨基芳基)哌啶羧酸酯合成：
式XIII中间体
根据P.R.Eastwood，Tetrahedron Lett.2000，41，19，3705-3708和其中引用的参考文献制备4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1，2，5，6-四氢吡啶羧酸酯。
式XVII中间体
1-溴-2，4-二氟-5-硝基苯：向1-溴-2，4-二氟苯(20.0g，11.7mL，0.100mol)和H2SO4(76.8mL)的0℃混合物中在45分钟内以内部温度＜7℃的速率加入HNO3(68.0mL)。得到的混合物在0℃搅拌1小时，倾入冰水(400ml)中，剧烈搅拌2-3分钟，用CH2Cl2(400mL)提取。有机层用盐水(1×500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和蒸发得到产物，黄色油(23.5g，95％收率)。1H NMR(CDCl3)δ8.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(ddd，J＝0.3，7.8，9.9Hz，1H)。
类似地制备如下式XVII中间体：
2-溴-5-氟-4-硝基甲苯：向硝基四氟硼酸盐(11.6g，87.0mmol)和CH2Cl2(60.0mL)的混合物中在5分钟加入2-溴-5-氟甲苯(15.0g，10.0mL，79.0mmol)。在回流4.5h后，将混合物冷却到室温，倾入冰水(150mL)。混合物用CH2Cl2(3×50mL)提取，合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到18.3g粗产物。粗产物用己烷处理，冷却到-70℃，随后由生成的固体中倾析己烷得到所需产物半固体(9.77g，53％收率)。母液蒸发，用柱色谱法(硅胶，在己烷中的2％EtOAc)纯化得到1.0g所需产物。1H NMR(CDCl3)δ8.26(d，J＝6.9Hz，1H)，7.20(d，J＝11.7Hz，1H)，2.48(s，3H)。
1-溴-3-硝基-2，4，6-三氟苯：向1-溴-2，4，6-三氟苯(30.0g，142mmol)和H2SO4(115mL)的冷却(1.3℃)混合物中在1.5小时内以使内部温度＜8℃的速率加入HNO3(68％，102mL)。在0℃搅拌2小时后，得到的混合物倾入冰水(1850mL)，剧烈搅拌30分钟，用CH2Cl2(3×600mL)提取。合并的有机层用水(2×600mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和浓缩得到所需产物，透明黄色油。(35.0g，99％收率)。1H NMR(CDCl3)δ7.01(ddd，J＝2.4，7.8，9.3Hz，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-116.20至-116.10，-107.73至-107.71，-93.80至-93.70。
3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶：
式XXI中间体
步骤1：将2-羟基-5-硝基吡啶(50g；0.358mol)和水(7L)的混合物温热到40℃，在约20分钟内滴加溴(21mL，0.393mol)。在40℃搅拌2.5小时后，将混合物冷却到10℃，过滤分离出粗产物。固体用水洗涤，真空干燥得到3-溴-2-羟基-5-硝基吡啶固体(70g，90％收率)。mp 212-214℃(分解)；1H NMR(CD3OD)δ8.66(d，J＝2.9Hz，1H)，8.64(d，J＝2.9Hz，1H)。
式XXII中间体：
步骤2：向3-溴-2-羟基-5-硝基吡啶(47g，0.214mol)和喹啉(13.7g，0.107mol)的冷却(0-5℃)混合物中在约10分钟内滴加POCl3(26mL，0.278mol)(混合物最初难以搅拌，但随着反应进程和混合物温热，变得不太粘稠)。在120搅拌3.5℃后，混合物冷却到100℃，加入水(90mL)。得到的混合物剧烈搅拌，期间冷却到0-5℃。过滤收集产物，用水洗涤，在45℃真空干燥得到42g 3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(82％收率)。1HNMR(CD3OD)δ9.19(d，J＝2.4Hz，1H)，8.93(d，J＝2.4Hz，1H)。
式XVII或XXIV中间体
步骤3：向二乙基丙二酸酯(8.8mL，58mmol)在乙醚(110mL)中的冷却(15℃)溶液中在5分钟内加入NaH(60％油分散液，2.32g，58mmol)，在约15分钟内分4批加入3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(12.5g，52.6mmol)(观察到放热至26℃)，随后真空除去乙醚得到红色油。在114℃搅拌得到的红色油1小时15分钟后，加入H2SO4(6M，67mL)。得到的混合物回流加热8小时，随后冷却到0℃，用25％KOH水溶液(135mL)调节pH值到7。得到的混合物在冰浴中搅拌25分钟，收集粗产物，通过过滤用水(50mL)洗涤。粗产物在CH2Cl2(350mL)中搅拌30分钟，过滤除去杂质。有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩得到11.1g不纯产物的红色油。将红色油溶解在CH2Cl2(100mL)和己烷(200mL)中，将得到的混合物过滤，有机部分浓缩得到9.3g 3-溴-2-甲基-5-硝基吡啶橙色结晶固体(81％收率)。1H NMR(CDCl3)δ9.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H)，2.80(s，3H)。
式XIV中间体
5-溴-3-吡啶基氨基甲酸苄酯：向5-溴烟碱酸(20.0g，99.0mmol)在甲苯(200ml)中的悬浮液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(25.6ml，118.8mmol)和Et3N(16.6mL，118.8mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入苄醇(15.4mL，148.5mmol)。混合物在室温下搅拌1小时，随后回流过夜。在冷却到室温后，反应混合物用水、饱和含水NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥和浓缩。以快速色谱法(己烷中的15-50％EtOAc)纯化得到22.2g(72.5mmol，73％收率)5-溴-3-吡啶基氨基甲酸苄酯。1HNMR(CDCl3)δ8.39-8.32(m，2H)，8.29(s，1H)，7.45-7.32(m，5H)，6.94(s，1H)，5.22(s，2H)；ESMS m/e：307.0(M+H)+。
式XVI中间体
根据M.R.Marzabadi等在PCT WO 2004/005257 A1(pp.48-82)中描述的方法制备叔丁基4-(3-氨基苯基)哌啶羧酸酯、叔丁基4-(3-氨基-4-氟苯基)哌啶羧酸酯和叔丁基4-(3-氨基-4，6-二氟苯基)哌啶羧酸酯。
类似地制备如下式XVI中间体：
叔丁基4-(3-氨基-6-甲基苯基)哌啶羧酸酯
1H NMR(CDCl3)δ6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(d，J＝2.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.4，8.1Hz，1H)，4.30-4.18(m，2H)，3.53(br s，2H)，2.86-2.51(m，3H)，2.23(s，3H)，1.77-1.68(m，2H)，1.50-1.63(m，2H)，1.49(s，9H)。
叔丁基4-(3-氨基-6-氟苯基)哌啶羧酸酯
1H NMR(CDCl3)δ6.85-6.76(m，1H)，6.51-6.44(m，2H)，4.30-4.15(m，2H)，3.51(br s，2H)，2.98-2.73(m，3H)，1.82-1.73(m，2H)，1.66-1.50(m，2H)，1.48(s.9H)。
叔丁基4-(3-氨基-4-氟-6-甲基苯基)哌啶羧酸酯
1H NMR(CDCl3)δ6.77(d，J＝12.0Hz，1H)，6.60(d，J＝9.0Hz，1H)，4.32-4.16(m，2H)，3.86-3.52(br，2H)，2.86-2.67(m，3H)，2.22(s，3H)，1.69(m，2H)，1.60-1.43(m，11H)。
叔丁基4-(3-氨基-2，4，6-三氟苯基)哌啶羧酸酯
1H NMR(CDCl3)δ6.67-6.54(m，1H)，4.32-4.15(m，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.10-2.97(m，1H)，2.84-2.68(m，2H)，2.06-1.88(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.46(s，9H)。
叔丁基4-(5-氨基-3-吡啶基)哌啶羧酸酯
1H NMR(CDCl3)δ8.01-7.95(m，1H)，7.89(s，1H)，6.83(s，1H)，4.39-4.09(br，2H)，3.90-3.50(br，2H)，2.88-2.68(m，2H)，2.67-2.52(m，1H)，1.88-1.71(m，2H)，1.68-1.49(m，2H)，1.48(s，9H)；ESMS m/e：278.3(M+H)+。
叔丁基4-(5-氨基-2-甲基-3-吡啶基)哌啶羧酸酯
1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝2.7Hz，1H)，6.80(d，J＝2.7Hz，1H)，4.33-4.17(m，2H)，3.57-3.50(br，2H)，2.88-2.70(m，3H)，2.46(s，3H)，1.79-1.70(m，2H)，1.61-1.43(m，11H)。
3-{1-[(4-芳氧基苯基)甲基]-4-哌啶基}苯基胺合成：
根据方案7由式XVI中间体合成4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺。
式XXVII中间体
步骤1：将氯甲酸苄酯(95％，4.52ml，30.06mmol)滴加到叔丁基4-(3-氨基-6-甲基苯基)哌啶羧酸酯(6.99g，24.05mmol)和K2CO3(3.66g，26.45mmol)在四氢呋喃(350ml)中的搅拌混合物中。在氮气气氛下持续搅拌18小时，随后加入二氯甲烷，得到的混合物用NaHCO3溶液(饱和)和水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩得到油。经快速柱色谱法(硅胶60)，用环己烷∶乙酸乙酯(87∶13)洗脱得到叔丁基4-{2-甲基-5-[(苯基甲氧基)羰基氨基]苯基}哌啶羧酸酯(7.9g，77％收率)白色泡沫。LCMS(方法B)：4.36min，425.0(M+H)+。
式XXVIII中间体
步骤2：将叔丁基4-{2-甲基-5-[(苯基甲氧基)羰基氨基]苯基}哌啶羧酸酯(7.5g，17.6mmol)溶解在CH2Cl2(120mL)中，加入氯化氢溶液(4M二氧杂环己烷，52mL)，搅拌持续1小时。混合物真空浓缩，重新溶解在CH2Cl2中。加入含水Na2CO3溶液(1M)，两相混合物搅拌20分钟，分离。有机层再用水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)(苯基甲氧基)甲酰胺(5.61g，98％收率)白色固体。LCMS(方法B)：2.22min，326.0(M+H)+。
步骤3：将N-(4-甲基-3-(4-哌啶基)苯基)(苯基甲氧基)甲酰胺(3.19g，9.81mmol)和4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯甲醛(2.48g，9.81mmol)溶液在二氯乙烷(110ml)和乙酸(1.12ml，13.62mmol)中，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.2g，13.5mmol)。在氮气气氛中在室温下持续搅拌18小时，加入NaHCO3和CH2Cl2。分离混合物，有机层用水洗涤，用NaSO4干燥和真空浓缩。经快速柱色谱法(硅胶60)，用环己烷∶乙酸乙酯(85∶15随后7∶3)洗脱得到N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基](苯基甲氧基)甲酰胺(4.89g，88％收率)白色泡沫。LCMS(方法B)：2.93min，562.0(M+H)+。
式XXIX中间体
步骤4：将N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基](苯基甲氧基)甲酰胺(4.88g，8.68mmol)溶解在乙醇(150ml)中，用钯/碳(10％，980mg)存在下氢化2.5h。反应混合物通过C盐过滤，用乙醇洗涤，滤液真空浓缩。经快速柱色谱法(硅胶60)，用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1随后1∶4)洗脱得到4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺(3.71g，100％收率)。LCMS(方法B)：2.14min，427.0(M+H)+；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.63(d，2H，J＝7.2Hz)，7.41-7.33(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，2H，J＝8.0Hz)，4.36(s，2H)，3.61(d，2H，J＝12.0Hz)，3.22(t，3H，J＝12.0Hz)，2.42(s，3H)，2.15-2.02(m，4H)。
类似制备如下中间体：
3-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-4-甲基苯基胺：LCMS(方法A)：6.84min，409.0(M+H)+。
5-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-2-氟-4-甲基苯基胺：LCMS(方法A)：8.45min，427.2(M+H)+。
5-(1-{l4-(3，4-二氟苯氧基)苯基}甲基)-4-哌啶基)-3-吡啶基胺：LCMS(方法A)：6.75min，396.2(M+H)+。
6-甲基-5-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-3-吡啶基胺：LCMS(方法A)：5.87min，428.2(M+H)+。
3-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-2，4，6-三氟苯基胺：LCMS(方法A)：8.65min，449.2(M+H)+。
5-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-2，4-二氟苯基胺：LCMS(方法A)：8.97min，431.3(M+H)+。
2-氟-4-甲基-5-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺：LCMS(方法A)：8.45min，445.2(M+H)+。
2，4-二氟-5-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺：LCMS(方法A)：8.97min，449.2(M+H)+。
5-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}-4-哌啶基)-3-吡啶基胺：LCMS(方法A)：6.70min，414.2(M+H)+。
2，4，6-三氟-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺：LCMS(方法A)：8.62min，467.2(M+H)+。
5-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-6-甲基-3-吡啶基胺：LCMS(方法A)：5.85min，410.3(M+H)+。
实施例
实施例1a 2-(甲基氨基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]乙酰胺二盐酸盐：
向4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺(271mg，0.64mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中加入2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙酸(361mg，1.91mmol)，随后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，728mg，1.91mmol)和二异丙基乙基胺(328mg，2.54mmol)。在室温下搅拌21小时后，反应混合物在CH2Cl2(30mL)和饱和含水NaHCO3(30ml)间分配。有机层用水(3×30mL)和盐水(30ml)洗涤，用MgSO4干燥和真空浓缩得到粗产物。在硅胶(硅胶60，40mL)上纯化，用CH2Cl2，随后用在CH2Cl2中的3％甲醇洗脱得到2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]乙酰胺(345mg，0.58mmol，90％收率)白色固体。LCMS(方法B)：2.81min，598.3(M+H)+。
将2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]乙酰胺溶解在CH2Cl2(15mL)，向搅拌溶液中滴加三氟乙酸(5mL)。搅拌持续30分钟，随后真空浓缩反应混合物得到胶状物。将其在CH2Cl2(2×30mL)和饱和含水NaHCO3(30mL)间分配，合并有机层，用MgSO4干燥和真空浓缩，得到游离碱。将其溶解在甲醇盐酸(1.6m，5mL)中，真空浓缩得到2-(甲基氨基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]乙酰胺二盐酸盐(292mg，88％收率)白色固体。LCMS(方法A)：7.35min，498.3(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)δ11.20(br s，1H)，10.68(s，1H)，9.03(m，2H)，7.84(td，J＝10.7，7.7Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.59(dt，J＝11.0，8.0Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09(m，2H)，4.27(d，J＝5.1Hz，2H)13.90(t，J＝5.7Hz，2H)13.39(d，J＝11.8Hz，2H)，3.06(m，2H)，2.95(m，1H)，2.61(t，J＝5.4Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.04(m，2H1)，1.86(d，J＝13.4Hz，2H)。
类似地制备如下化合物：
实施例1b N-[5-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-2，4-二氟苯基]-4-哌啶基甲酰胺二盐酸盐：
ESMS m/e：542.3(M+H)+。
实施例1c(1-甲基(4-哌啶基))-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法C)：4.94min，552.0(M+H)+。
实施例1d N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]-4-哌啶基甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.65min，538.1(M+H)+。
实施例1e 2-(二甲基氨基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]乙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法C)：5.59min，512.0(M+H)+。
实施例1f 2-((2S)吡咯烷-2-基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]乙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法C)：4.71min，538.0(M+H)+。
实施例1g N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]-3-哌啶基丙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.60min，566.2(M+H)+。
实施例1h 3-(二甲基氨基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]丙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.75min，526.2(M+H)+。
实施例1i N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]-2-吗啉-4-基乙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.88min，554.2(M+H)+。
实施例1j(1-甲基(2-哌啶基))-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.97min，552.2(M+H)+。
实施例1k N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]-3-吗啉-4-基丙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.85min，568.2(M+H)+。
实施例1l((2R)吡咯烷-2-基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法C)：4.54min，524.0(M+H)+。
实施例1m((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法C)：4.57min，538.0(M+H)+。
实施例1n N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]-2-哌啶基甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.66min，538.1(M+H)+。
实施例1o(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]丁酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法C)：4.53min，540.0(M+H)+。
实施例1p N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]-3-哌啶基甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法C)：4.49min，538.0(M+H)+。
实施例1q(2S)-2-(甲基氨基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]丙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.67min，512.4(M+H)+。
实施例1r N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]-2-(4-哌啶基)乙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.86min，552.2(M+H)+。
实施例1s((2S)吡咯烷-2-基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.75min，524.1(M+H)+。
实施例1t N-[3-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-4-甲基苯基](1-甲基(4-哌啶基))甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：8.47min，534.1(M+H)+。
实施例1u N-[3-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-4-甲基苯基]-4-哌啶基甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：8.19min，520.1(M+H)+。
实施例1v 2-(乙基氨基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]乙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：8.31min，512.1(M+H)+。
实施例1w N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]-2-(丙基氨基)乙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法C)：4.98min，526.0(M+H)+。
实施例2a(1-甲基(3-哌啶基))-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐
将4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺(70mg，0.164mmol)、哌啶-1，3-二羧酸1-叔丁基酯(113mg，0.492mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，188mg，0.492mmol)和二丙基乙基胺(85mg，0.657mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。混合物在水(20mL)和CH2Cl2(2×20mL)间分配，合并的有机层用水(2×20mL)和饱和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到胶状固体。将其溶解在甲醇(3mL)中，加入甲醇盐酸(1M，4mL)，持续搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩得到胶。将其溶解在CH2Cl2中，加入SCX柱(5g)，用CH2Cl2∶甲醇，1∶1，随后用甲醇氨水(1.6M)∶CH2Cl2，1∶1洗脱得到N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]-3-哌啶基甲酰胺(88mg，100％收率)。将其溶解在乙腈(2mL)和水(1mL)和甲醛(37％，75μL，0.921mmol)和氰基硼氢化钠(11mg，0.184mmol)，得到的混合物在室温下搅拌1小时。将其在CH2Cl2(2×10mL)和饱和含水NaHCO3(20mL)间分配。合并的有机层用MgSO4干燥，真空浓缩得到粗产物，将其加入SCX柱(5g)，用CH2Cl2∶甲醇(1∶1)，随后用甲醇氨水洗脱。在硅胶(硅胶60，约20mL)上纯化，用CH2Cl2∶甲醇∶三乙胺，195∶4∶1洗脱得到游离碱玻璃状固体。将其溶解在甲醇(2mL)中，加入甲醇盐酸(1.25M，4mL)。溶液真空浓缩得到(1-甲基(3-哌啶基))-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐(45mg，50％收率)胶状固体。LCMS(方法A)：6.91min，552.3(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)δ10.94(br s，1H)，10.72(br s，1H)，10.29(s，1H)，7.84(td，J＝10.8，7.7Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.60(dt，J＝11.0，7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.09(m，3H)，4.28(d，J＝5.1Hz，2H)，3.40(m，4H)，3.04(m，4H)，2.91(m，2H)，2.74(d，J＝4.8Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.00(m，3H)，1.86(m，4H)，1.48(m，1H)。
类似制备如下化合物：
实施例2b 2-(1-甲基(4-哌啶基))-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]乙酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：6.83min，567.2(M+H)+。
实施例3a{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐
在70℃氮气气氛下将三光气一次加入4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺(100mg，0.235mmol)和三乙胺(60μL)在无水甲苯(1.5ml)中的溶液中。在该温度下持续搅拌4小时，使其冷却到室温，用乙醚(10ml)稀释，通过Pall Life自动过滤漏斗(1.2mmVersapor)过滤。滤液真空浓缩得到4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯异氰酸酯(约100mg)无色油(IR：N＝C＝O在2261cm-1伸展)。将N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)-N-甲基甲酰胺(90μL，0.4mmol)加入4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯异氰酸酯(90mg，0.2mmol)和三乙胺(100μL)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中，在氮气下搅拌持续18小时。混合物加入氨基键洗脱柱(5g)，用乙醚，随后用乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)，最后用乙酸乙酯洗脱得到({2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙基}氨基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺乳状泡沫(48mg，38％收率)。LCMS(方法B)：2.61min，627.0(M+H)+。将({2-[(叔丁氧基)-N-甲基羰基氨基]乙基}氨基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺溶解在CH2Cl2(0.5mL)和三氟乙酸(0.5mL)中，持续搅拌30分钟。蒸发溶剂，得到的混合物直接加入氨基键洗脱柱(2g)，用乙醚，随后用乙酸乙酯洗脱得到游离碱。将其溶解在甲醇(1mL)中，加入盐酸(1M，2mL)。得到的混合物真空浓缩得到胶状物，用乙醚研制得到{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐(38mg，87％收率)白色固体。LCMS(方法A)：6.97min，527.3(M+H)+；1H NMR(D6-DMSO)δ10.85(br s，1H)，8.91(s，1H)，8.73(br s，2H)，7.84(td，J＝10.7，7.7Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.60(dt，J＝11.0，7.9Hz，1H)，7.24(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.3Hz，2.2Hz，1H)，7.10(m，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.58(t，J＝5.9Hz，1H)，4.28(d，J＝5.0Hz，2H)，3.38(m，4H)，3.07(m，2H)，2.97(m，2H)，2.91(m，1H)，2.55(t，J＝5.4Hz，3H)，2.21(s，3H)，2.00(m，2H)，1.84(d，J＝13.7Hz，2H)。
类似地制备如下化合物：
实施例3b{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：7.63min，541.3(M+H)+。
实施例3c{[2-(二甲基氨基)-异丙基]氨基}-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：7.22min，555.3(M+H)+。
实施例3d(4-甲基哌嗪基)-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：7.00min，553.3(M+H)+。
实施例3e N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]哌嗪基甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：7.00min，539.3(M+H)+。
实施例3f N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基](吡咯烷-3-基氨基)甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：7.11min，539.3(M+H)+。
实施例4a N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基](2-吗啉-4-基乙氧基)甲酰胺二盐酸盐：
将4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯异氰酸酯(110mg，0.243mmol)、2-吗啉乙醇(44μL，0.366mmol)和氯仿(10mL)的溶液回流加热18小时。混合物真空浓缩，重新溶解在二氧杂环己烷(10mL)中，回流加热3小时。反应混合物在微波炉中在100℃加热10分钟，然后是30分钟。反应混合物随后真空浓缩，用HPLC(0.1％三氟乙酸的5-95％乙腈，超过30min)纯化。将得到的三氟乙酸盐冻干，重新溶解在盐酸(1M，3mL)中，混合物进一步冻干得到N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基](2-吗啉-4-基乙氧基)甲酰胺二盐酸盐(15.9mg，11％收率)白色固体。LCMS(方法A)：6.75min，584.3(M+H)+；1H NMR(CD3OD).δ7.61(m，2H)，7.40(td，J＝10.4，7.4Hz，1H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.09(m，3H)，4.53(m，2H)，4.35(s，2H)，4.07(d，J＝13.0Hz，2H)，3.89(t，J＝13.0Hz，2H)，3.61(t，J＝13.0Hz，4H1)，3.54(m，2H)，3.24(m，4H)，3.12(m，1H)，2.31(s，3H)，2.03(m，4H)。
实施例5a N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基][(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲酰胺二盐酸盐
将氯甲酸苯酯(118μL，0.938mmol)和吡啶(114μL，1.407mmol)加入4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺(200mg，0.469mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中。得到的混合物回流加热5小时，随后真空浓缩。残余物用键洗脱柱(10g-进行两次)纯化，用CH2Cl2∶甲醇(19∶1)洗脱得到N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]苯氧基甲酰氨基))苯基]甲酰胺(140mg，54％收率)。LCMS(方法B)：3.01min，547.0(M+H)+。
将N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基]苯氧基甲酰氨基))苯基]甲酰胺(70mg，0.128mmol)溶解在二氧杂环己烷(5mL)中，加入4-(2-氨基乙基)吗啉(34μL，0.25mmol)。得到的混合物回流加热20小时，真空浓缩得到粗产物。用HPLC(2-95％乙腈，超过30min)纯化得到三氟乙酸盐，将其溶解在盐酸(1M，3mL)中，冻干得到N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基][(2-吗啉-4-基乙基)氨基]甲酰氨基))苯基]甲酰胺二盐酸盐(37.5mg，45％收率)白色固体。LCMS(方法A)：7.39min，583.3(M+H)+；1HNMR(CD3OD)δ7.59(m，2H)，7.40(td，J＝10.4，7.5Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.18(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，7.09(m，3H)，4.35(s，2H)，4.06(m，2H)，3.82(m，2H)，3.62(m，6H)，3.31(t[隐藏在CHD2OD下]，2H)，3.18(m，4H)，3.10(m，1H)，2.31(s，3H)，2.03(m，4H)。
类似于制备实施例5b：
实施例5b N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2l4l5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基][(2-吡咯烷基乙基)氨基]甲酰胺二盐酸盐：
LCMS(方法A)：7.00min，567.4(M+H)+。
实施例6a{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基)苯基)甲酰胺二盐酸盐：
将4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺(54mg，0.126mmol)、p-硝基苯基氯甲酸酯(51mg，0.25mmol)和吡啶(31μL，0.378mmol)在无水CH2Cl2(3ml)中的混合物回流加热5小时。将反应混合物真空浓缩，残余物用戊烷研制得到N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基](4-硝基苯氧基)甲酰胺白色固体(93.2mg，定量初收率)。LCMS(方法B)：2.77min，592.0(M+H)+。将N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基](4-硝基苯氧基)甲酰胺43.2mg，0.073mmol)和N，N，N-三甲基乙二胺(20μL，0.146mmol)在二氧杂环己烷(1.5mL)中的悬浮液在微波炉中在100℃加热10分钟。将反应混合物真空浓缩得到粗产物，它用HPLC(含有0.1％三氟乙酸的5-95％乙腈，超过30min)纯化，冻干得到不纯的三氟乙酸盐。将其溶解在含水盐酸(1M，3mL)中，真空浓缩。残余物在乙酸乙酯(30mL)和含水饱和NaHCO3(饱和，30mL)间分配，有机层用含水NaCl(饱和，30mL)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩得到不纯的游离碱。将其再在含水盐酸(1M，3mL)和乙酸乙酯(30mL)间分配，水层用含水饱和NaHCO3碱化，随后用乙酸乙酯(30mL)提取。合并的有机层用MgSO4干燥，真空浓缩得到纯化的游离碱。向其中加入盐酸(1M，3mL)，得到的混合物真空浓缩，冻干得到{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}-N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基)苯基)甲酰胺二盐酸盐(31mg，67％收率)白色固体。LCMS(方法A)：6.60min，555.3(M+H)+；1H NMR(CD3OD)δ7.60(m，2H)，7.40(td，J＝10.4，7.5Hz，1H)，7.34(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(dt，J＝10.8，7.8Hz，1H)，7.17(1H，dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.09(m，3H)，4.34(s，2H)，3.73(t，J＝5.7Hz，2H)，3.59(m，2H)，3.35(t，J＝5.7Hz，2H)，3.18(m，2H)，3.11(m，4H)，2.98(s，6H)，2.32(s，3H)，2.05(m，4H)。
实施例7a 4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺：
将N-[4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基](苯基甲氧基)甲酰胺(4.88g，8.68mmol)溶解在乙醇(150mL)中，在钯/碳(10％，980mg)上氢化2.5h。反应混合物通过C盐过滤器过滤，用乙醇洗涤，滤液真空浓缩。经快速柱色谱法(硅胶60)，用环己烷∶乙酸乙酯(1∶1，随后1∶4)洗脱得到4-甲基-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺(3.71g，100％)。LCMS(方法B)：2.14min，427.0(M+H)+；1H NMR(400mHz，CD3OD)δ7.63(d，2H，J＝7.2Hz)，7.41-7.33(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，7.15(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，2H，J＝8.0Hz)，4.36(s，2H)，3.61(d，2H，J＝12.0Hz)，3.22(t，3H，J＝12.0Hz)，2.42(s，3H)，2.15-2.02(m，4H)。
实施例7b 3-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))4-甲基苯基胺：
LCMS(方法A)：6.84min，409.0(M+H)+。
实施例7c 5-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-2-氟-4-甲基苯基胺：
LCMS(方法A)：8.45min，427.2(M+H)+。
实施例7d 5-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}-4-哌啶基)-3-吡啶基胺：
LCMS(方法A)：6.75min，396.2(M+H)+。
实施例7e 6-甲基-5-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-3-吡啶基胺：
LCMS(方法A)：5.87min，428.2(M+H)+。
实施例7f 3-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-2，4，6-三氟苯基胺：
LCMS(方法A)：8.65min，449.2(M+H)+。
实施例7g 5-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-2，4-二氟苯基胺：
LCMS(方法A)：8.97min，431.3(M+H)+。
实施例7h 2-氟-4-甲基-5-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺：
LCMS(方法A)：8.45min，445.2(M+H)+。
实施例7i 2，4-二氟-5-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺：
LCMS(方法A)：8.97min，449.2(M+H)+。
实施例7j 5-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}-4-哌啶基)-3-吡啶基胺：
LCMS(方法A)：6.70min，414.2(M+H)+。
实施例7k 2，4，6-三氟-3-(1-{[4-(2，4，5-三氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))苯基胺：
LCMS(方法A)：8.62min，467.2(M+H)+。
实施例7l 5-(1-{[4-(3，4-二氟苯氧基)苯基]甲基}(4-哌啶基))-6-甲基-3-吡啶基胺：
LCMS(方法A)：5.85min，410.3(M+H)+。
制剂
本发明的药物制剂可用本领域的常规方法制备。
例如，片剂可通过混合活性成分与常规辅料和/或稀释剂，随后以在常规压片机中压制制成片剂。辅料或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、胶等。任何常用于该用途的其它辅料或添加剂，例如涂料、香料、防腐剂等可以使用，只要它们与活性成分相容即可。
1)含有作为游离碱计算的5.0mg化合物1k的片剂：
化合物1k                        5.0mg
乳糖                            60mg
玉米淀粉                        30mg
羟基丙基纤维素                  2.4mg
微晶纤维素                      19.2mg
Croscarmellose钠型A             2.4mg
硬脂酸镁                        0.84mg
2)含有作为游离碱计算的0.5mg化合物1k的片剂：
化合物1k                        0.5mg
乳糖                            46.9mg
玉米淀粉                        23.5mg
Povidone                        1.8mg
微晶纤维素                      14.4mg
Croscarmellose钠型A             1.8mg
硬脂酸镁                        0.63mg
3)每ml含有25mg化合物1k的糖浆：
化合物1k                        25mg
山梨糖醇                        500mg
羟基丙基纤维素                  15mg
甘油                            50mg
对羟基苯甲醛甲酯                1mg
对羟基苯甲醛丙酯                0.1mg
乙醇                            0.005mL
香料                            0.05mg
糖精                            0.5mg
水                              1mL
体外方法
本发明化合物的药理学性质用US6,727,264中描述的方案用克隆大鼠MCH1受体评价，该专利的内容列为本文参考文献。
采用该方案，在体外测定化合物对放射标记的配位体(氚示踪的SNAP-7941)与由表达克隆大鼠MCH1受体的CHO细胞收获的膜的结合的抑制。氚示踪的SNAP-7941的放射化学合成由AmershamPharmacia Biotech，Cardiff，Wales进行。简言之，化合物的亲合力由其从大鼠MCH1表达膜替换氚示踪的SNAP-7941的能力测定。化合物和放射用膜在25℃培养90分钟，培养过滤通过用5％PEI预浸的GF/C玻璃纤维过滤器快速真空过滤停止，使用50nM Tris pH 7.4为洗涤缓冲液。在所有实验中，非特异结合用10pM氚示踪的SNAP-7941定义。
如上举例的本发明的俄对MCH1受体的结合亲合力经测定为200nM或更低。对大多数化合物，Ki值为100nM或以下，对大量的化合物，Ki为10nM或以下。

Claims (21)

1.式I的化合物。
Figure A2005800341800002C1
其中X1、X2、X3、X4和X5分别是CR1或N，其前提是如果一个X是N，则其它X为CR1；
其中每个Y1、Y2、Y3和Y4分别是CR7或N，其前提是如果一个Y是N，则其余的Y是CR7；
其中G是H或-C(O)D；
其中D由如下基团之一构成：
Figure A2005800341800002C2
其中Z是-N(R5)-或-O-；
其中每个A是H或直链或支链C1-C4烷基；
其中每个R1分别是H、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7氟代烷基、直链或支链C1-C7烷氧基、F、Cl、Br或I；
其中R2是H或直链或支链C1-C4烷基；
其中R3是H或直链或支链C1-C4烷基；
或其中R2基团、相邻于R2基团的氮原子、R3基团，和在R2基团和R3基团间形成的键形成：
Figure A2005800341800002C3
其中R4是直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4氟代烷基或F；
其中R5是H或直链或支链C1-C4烷基；
其中每个R6分别是直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7氟代烷基、直链或支链C1-C7烷氧基、F、Cl、Br或I；
其中每个R7分别是H、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7氟代烷基、直链或支链C1-C7烷氧基、F、Cl、Br或I；
其中R8是H、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链C1-C4氟代烷基或F；
其中m是0-4的整数(含)；
其中n是0-2的整数(含)；
其中p是0-4的整数(含)；
其中q是0-3的整数(含)；
其中r是1或2；
其中s是0-4的整数(含)；
其中t是2-4的整数(含)；和
其中w是1-5的整数(含)；
或其可药用的盐。
2.权利要求1的化合物，具有结构：
Figure A2005800341800003C1
3.权利要求2的化合物，其中m是0或1，R6是甲基、F或Cl。
4.权利要求3的化合物，其中每个X1、X2、X3、X4和X5分别是CR1；其中每个Y1、Y2、Y3和Y4分别是CR7。
5.权利要求4的化合物，其中每个R1是H、甲基、F或Cl，每个R7分别是H、F或甲基。
6.权利要求5的化合物，其中D是：
Figure A2005800341800003C2
7.权利要求6的化合物，其中D是
Figure A2005800341800004C1
和Z是-N(R5)-。
8.权利要求7的化合物，其中t是2或3，和R2是H、甲基或乙基。
9.权利要求6的化合物，其中D是
10.权利要求9的化合物，其中w是1或2，R3是H、甲基或乙基。
11.权利要求10的化合物，其中R2是H、甲基或乙基。
12.权利要求6的化合物，其中R2基团、相邻于R2基团的氮原子、R3基团和在R2基团和R3基团间形成的键形成：
Figure A2005800341800004C3
和p是0。
13.权利要求6的化合物，其中R2基团、相邻于R2基团的氮原子、R3基团和在R2基团和R3基团间形成的键形成：
Figure A2005800341800004C4
和p是0。
14.权利要求1的化合物，其中G是H。
15.权利要求14的化合物，其中m是0或1，和R6是甲基、F或Cl。
16.权利要求15的化合物，其中每个X1、X2、X3、X4和X5是CR1；和每个Y1、Y2、Y3和Y4是CR7。
17.权利要求16的化合物，其中每个R1分别是H、甲基、F或Cl，和每个R7分别是H、F或甲基。
18.药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用的载体。
19.制备药物组合物的方法，包括混合治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用的载体。
20.治疗患有压抑的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
21.治疗患有焦虑的患者的方法，其包括向患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
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